NL8902982A

NL8902982A - Cyaanhydreringskatalysator en werkwijze.

Info

Publication number: NL8902982A
Application number: NL8902982A
Authority: NL
Original assignee: Bromine Compounds Ltd
Priority date: 1988-12-07
Filing date: 1989-12-04
Publication date: 1990-07-02
Also published as: IL88618A0; HU896447D0; HUT52713A; GB8927501D0; HU207000B; FR2639943B1; GB2227429B; IL88618A; GB2227429A; JPH02265650A; US5057477A; FR2639943A1

Description

Cyaanhydreringskatalysator en werkwijze

Gebied van de uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bereiding van een katalysator op drager voor de asymmetrische cyaanhydrering van n-fenoxybenzaldehyde (m-PBA) en op een werkwijze voor het uitvoeren van de asymmetrische cyaanhydrering.

Bekende stand van de techniek

De verbinding (s)-m-fenoxybenzaldehydecyaanhydrine (m-PBAC) is een belangrijk tussenprodukt bij de synthese van insecticide pyrethroides. De bestaande industriële methodes ervoor zijn onpraktisch en kostbaar, en dus heeft men lange tijd pogingen gedaan om geschikte en industrieel praktische syntheses voor deze verbinding te vinden. De asymmetrische synthese van deze cyaanhydri-nes door de additie van cyaanwaterstof aan het overeenkomstige benzaldehyde is uitgevoerd door Oku et al., in aanwezigheid van een synthetische dipeptidekatalysator (J.C.S.Chem. Com., blz. 229-230 £1981$, Oku et al., Makromol. Chem. 183, 579-586 £1982$, en andere publica-• ties). De bereiding en toepassing van verschillende katalysatoren wordt ook beschreven in verschillende andere publicaties en octrooischriften, zoals ÜS octrooi 4.569.793, US octrooi 4.594.196, US octrooi 4.681.947 en GB 2 143 823. Al deze methodes hebben echter verschillende nadelen. Op de eerste plaats is de reactie, zoals uitgevoerd volgens de bekende stand van de techniek, erg langzaam en de gebruikte methodes zijn ongeschikt vanuit een industrieel oogpunt. Verder zijn de vereisten voor zuiverheid van het produkt buitengewoon hoog, en bijgevolg is het verkrijgen van een zeer zuiver produkt volgens de bekende stand van de techniek moeilijk.

Samenvatting van de uitvinding

Het is daarom een doel van de uitvinding te voorzien in een katalysator door middel waarvan men de asymmetrische cyaanhydrering van n-PBA gemakkelijk, goedkoop en op een industriële schaal kan uitvoeren. Het is een ander doel van de uitvinding te voorzien in een werkwijze, waarbij men een katalysator gebruikt, door middel waarvan men een zeer zuiver produkt kan verkrijgen.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

De katalysator volgens de uitvinding bestaat uit een enantiomeer cyclo(fenylalanyl-histidine) (CPH) op een vaste drager, bestaande uit een niet-ionische polymere hars. De genoemde harsen bestaan bij voorkeur uit styreen-difenylbenzeencopolymeren.

Voorbeelden van enkele gewoonlijk gebruikte styreen-difenylbenzeencopolymeren, nuttig voor het uitvoeren van de uitvinding, zijn de XAD harsen, de Diaion HP harsen en Sepabeads SP207. De XAD harsen, ook Amberlite polymere adsorbentia genoemd, worden in detail beschreven in verscheidene technische bulletins van de Rohm &

Haas Company, bijvoorbeeld het bulletin gedateerd 1978, en in de verwante octrooischriften, verleend aan Rohm &

Haas Amberlitepolymere adsorbentia zijn harde onoplosbare bolletjes van een poreus polymeer met een hoog specifiek oppervlak. Zij voorzien gewoonlijk in een nominale mesh-afmeting van 20-60 en zijn beschikbaar in een variëteit van polariteiten en oppervlakte-eigenschappen. Onder hun verschillende toepassingen worden Amberlite XAD-2 en XAD-4 bijvoorbeeld gebruikt bij gevoelige analytische procedures om de aanwezigheid van pesticides en andere organische stoffen in de omgeving op te sporen, te identificeren en te meten. Zij worden ook gebruikt om narcotica in bloed en urine te ontdekken. XAD-4 wordt ook gebruikt voor het behandelen van slachtoffers van een overdosis aan verdovingsmiddelen over de gehele wereld door het bloed van de te behandelen persoon door een patroon te voeren, dat de hars bevat. De fysische eigenschappen van de amberliet adsorbentia zijn samengevat in tabel 1 zoals ontleend aan het genoemde bulletin van 1978 van Rohm & Haas. Onder de verschillende XAD harsen wordt xad- 4 als de meest geschikte beschouwd, daar zij voorziet in omzettingen tot maximaal 96% met enantiomere uitschieters tot maximaal 98,5%. Andere XAD harsen, zoals XAD-7, XAD-16, XAD-1180 zijn geschikt voor het uitvoeren van de uitvinding, hoewel de genoemde XAD-4 de voorkeur verdient.

Tabel I:

Typische eigenschappen van Amberlite polymere adsorben- tia

Sepabeads SP207, evenals de Diaion HP harsen, zoals HP-20, HP-30 en HP-40 polymeren (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.), zijn nuttig bij dergelijke toepassingen, bijvoorbeeld voor het ontdekken van aminozuren uit mengsels ervan (US octrooi 4.740.615).

Verrassenderwijze werd nu gevonden, dat het bereiden van een CPH op vaste dragers, die men gewoonlijk toepast voor katalysatorbereiding, zoals geactiveerde kool, aluminiumoxyde enz., leidt tot een katalysator, die niet of zeer weinig actief is.

Een ander doel van de uitvinding is de asymmetrische cyaanhydrering van n-PBA, gekatalyseerd door (L,L) of (D,D)-CPH uit te voeren. Enkele belangrijke factoren , die in beschouwing moeten worden genomen, bij het uitvoeren van deze reactie, zijn (a) de concentratie van de katalysator, (b) de concentratie van m-PBA, en (c) de temperatuur, waarbij de reactie plaatsvindt. Andere factoren van belang zijn de volgorde van toevoeging van de reagentia,de overmaat van HCN, het oplosmiddel van de reactie, en de wijze van werken (discontinu of in kringloop met bijv. recirculatie over een stationaire katalysator). De typische chemische en optische EE opbrengsten van m-PBAC, verkregen volgens de werkwijze van de uitvinding, liggen in het traject van tenminste 82 tot tenminste 98%, en de overwegende configuratie die men verkrijgt is tegengesteld aan die van het enantiomere CPH gebruikt bij de reactie.

De molaire overmaat HCN moet bij voorkeur in het traject liggen van 1,7-2,57, maar kleinere overmaten zijn ook mogelijk.

De hoeveelheid van de enantiomere katalysator, uitgedrukt in mol% CPH net Intrekking tot m-PBA gebruikt bij de reactie, moet bij voorkeur liggen in het traject van 0,75-2. Concentraties beneden 0,75 leveren geen omzettingen, die hoog genoeg zijn, zelfs onder langdurige periodes , zoals 8 uur. Onder deze omstandigheden zal de omzetting gewoonlijk niet meer bedragen dan 90%, terwijl hogere waarden van CPH leiden tot praktisch volledige omzetting. Hoge enantiomere overmaten worden echter verkregen zowel bij lage als hoge katalysatorconcentratie.

Hogere katalysatorconcentraties kunnen anderzijds de enantiomere overmaat ongunstig beïnvloeden vanwege mededinging van racemisatie.

De concentratie van m-PBA in het reactiemengsel beïnvloedt de reactiesnelheid ongunstig, evenals de omzetting en de enantiomere overmaat. Concentraties aan m-PBA beneden 15 vol.% leiden tot omzettingen lager dan 90% en EE hoger dan 90%, tussen 15 vol.% en 23 vol.% worden omzettingen van 95-100% verkregen, bij EE van meer dan ongeveer 95-98%, en tussen 34-84 vol.% is de opbrengst ongeveer 100%, en de EE daalt tot 85-26%.

Hoge omzettingen worden verkregen bij de reactie volgens de uitvinding bij nagenoeg alle praktische temperaturen. De reactie verloopt in hoge omzettingen bij -5°C evenals +25°C. Des te lager de temperatuur is, des te hoger is de enantiomere overmaat. Bij kamertemperatuur is de te verkrijgen enantiomere overmaat van de orde van 74-75%, bij 10°C zijn EE waarden ongeveer 90%, en bij 0°C en daarbeneden worden 95% of hogere waarden verkregen. Zoals duidelijk zal zijn aan deskundigen , is dit ook te wijten aan de ongewenste reactie van het produkt in aanwezigheid van de katalysator, die wordt bevorderd door hogere temperaturen.

Het voorkeursoplosmiddel voor de reactie is tolueen. Men kan echter andere oplosmiddelen gebruiken, zoals duidelijk zal zijn aan deskundigen, zoals benzeen, ethers, bijvoorbeeld diethyl- of diisopropylether, en hun mengsels met tolueen. Koolwaterstofoplosmiddelen, zoals benzine-ether geven zeer hoge opbrengsten, maar zeer lage EE.

Men kan ook gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals tetrachloorkoolstof, gebruiken maar dit leidt meestal tot onvoldoende omzettingen en EE.

Men kan de katalysatoren bereiden op een wijze bekend aan deskundigen door het cyclische dipeptide (CPH) vanuit een geschikte oplossing, te adsorberen op het XAD. Een voorkeurswijze om dit te doen is de oplossing van C PH door een kolom te voeren , die de vaste drager bevat . Oplossingen met zeer lage concentraties (bv.

0,1% CPH in water) kan men gebruiken. Nadat de vereiste hoeveelheid CPH is geadsorbeerd op het XAD, kan men de kolom wassen met een niet-reactieve oplossing, om niet-geadsorbeerd materiaal te verwijderen, en daarna drogen. De temperatuur, waarbij de kolom wordt gedroogd, mag niet boven 100°C komen en de verkregen katalysator is klaar en onbeweeglijk gemaakt in de kolom.

Voor verdere details van deze standaardprocedures wordt verwezen naar het bovengenoemde bulletin van Rohm & Haas.

Opgemerkt kan worden , dat bij de verkregen katalytische systemen het CHP op vaste drager bestaat uit een moleculaire laag van cyclo(fenylalanylhistidine) op de vaste drager. Gemeend wordt dat deze adsorptie voorziet in een geactiveerde monolaag van enkelvoudige moleculen, en dat deze verantwoordelijk is voor de hoge doelmatigheid en selectiviteit van de katalysator op vaste drager.

Verder heeft de aldus bereide katalysator een groot voordeel boven de tot nog toe bekende katalysatoren.

De bekende katalysatoren voorzien in een niet consequent gedrag, mogelijk vanwege een fysische verandering gedurende de reactie. Het is dus moeilijk een reactie , waarbij de katalysatoractiviteit aanzienlijk verandert met de tijd, te regelen. Daarentegen is de vaste katalysator of drager voor 100% actief van het eerste begin, ondergaat geen fysische veranderingen in enige aanzienlijke mate, en is daarom nagenoeg constant m gedrag.

Verder werd verrassenderwijze gevonden, dat de totale reactieduren verkregen bij de katalysator volgens de uitvinding, aanzienlijk korter zijn dan die van de bekende stand van de techniek, die het uitvoeren van continue of half continue reacties mogelijk maakt, waarbij de katalysator wordt geïmmobiliseerd eerder dan gesuspendeerd. Zoals kan worden ontleend aan de volgende voorbeelden leidt het werken volgens de uitvinding met recirculatie tot omzettingen van 95-96,5% na 205 uur bij 0°C, met een EE van 97,6-86,7%. Deze toonaangevende resultaten kunnen worden vergeleken met bijvoorbeeld Amerikaans octrooischrift 4.611.076, tabel 2, waar resultaten genoemd worden verkregen bij 25°C. In proef 1 wordt na 2 uur een omzetting van 95,9% verkregen bij een EE van 80%.

Dit vertegenwoordigt een aanzienlijk verschil in reactiesnelheden met het oog op het verschil in reactietemperatu-ren.

Men kan de reactie discontinu uitvoeren door de vaste katalysator te dispergeren in het reactiemengsel, in welk geval na voltooiing van de reactie de katalysator wordt afgefiltreerd, verwijderd en opnieuw gebruikt. Anderzijds is de aard van de katalysator volgens de uitvinding zodanig dat continue reacties mogelijk zijn met of zonder recirculatie. Dit betekent praktisch dat de reactie kan worden uitgevoerd door het reactiemengsel door de kolom te voeren, die de katalysator bevat, hetzij door het mengsel verscheidene malen door dezelfde kolom (half continue bewerking) te recirculeren, of door te voorzien in een cascade van een aantal van dergelijke kolommen (continue bewerking ) .

De bovengenoemde en andere eigenschappen en voordelen van de uitvinding zullen beter worden begrepen aan de hand van de volgende illustratieve en niet beperkende voorbeelden ervan.

Voorbeeld 1

Bereiding van CPH op vaste dragerkatalysatoren-algemene procedure

De volgende katalysatoren, bestaande uit enantiomere cyclo(fenylalanylhistidine) (CPH) op vaste dragers werden bereid door een oplossing van cyclisch dipeptide (CPH) in water ( 0,1%) door een kolom te voeren,die de vaste drager bevat. Nadat de voorgeschreven hoeveelheid CPH op de drager is gebracht, wordt de kolom gewassen met water om eventuele sporen van niet geadsorbeerd CPH te verwijderen, en gedroogd in een vacuumoven (80°C) . De doelmatigheden van de aldus verkregen katalysatoren worden beproefd door een discontinue cyaanhydrering van m-fenoxy-benzaldehyde met blauwzuur in tolueen. De specifieke katalysatoren, omzettingen en enantiomere overmaat zijn weergegeven in de volgende tabel II.

Tabel II : Asymmetrische additie van blauwzuur aan m-fenoxybenzaldehyde gekatalyseerd door L,L of D,D CPH op vaste dragers

Vaste drager L,L-/D,D-CPH/ Omzetting Enantiomere vaste drager (%) overmaat (%) (%) XAD-7 (L, L ) 2,1 76 18,8 XAD-4 (D,D)5,85 96 98,5

Kieselgel 60 0,0

Chromosorb 0,0 houtskool(chromatogr.) (L,L)5,0 48 33,2 houtskool (poeder) (L,L)6,5 95,2 1,0 XE 305 0,0 XAD-16 (D,D)6,46 81,6 87,5 XAD-1180 (D, D) 5,0 70,5 87,8 houtskool(3 mm) (D,D)4,93

Voorbeeld 2

Bereiding van (s)-m-fenoxybenzaldehydecyaanhydrine Men voegt 105 g (530 mmol) m-fenoxybenzaldehyde toe aan de katalysator (D,D-CPH/XAD-4; 45,3 g bevat 2,65 g D,D-CPH) en laat staan gedurende 5 min. Dan voegt men 520 ml tolueen en 1 ml blauwzuur toe en laat staan gedurende de nacht bij +5°C onder stikstof. Men voegt 34 ml blauwzuur toe en roert het mengsel mechanisch gedurende 4 uur in een ijsbad. Men filtreert de katalysator af en wast met 100 ml tolueen. Men extraheert het gecombineerde filtraat en de wasvloeistoffen twee maal met zoutzuur (1 M, 50 ml) en met water tot neutraal. Men voegt 240 ml dodecylbenzeensulfonzuur toe als stabilisator. Ook gebruikt men wel Et^NH + HS04~ in sommige gevallen voor hetzelfde doel.

Verdamping van de oplossing onder een waterstraal luchtpomp en daarna onder hoog vacuum geeft 115 g prokdukt.

Analyse: m-PBAC 89,77% vrij CN 92 ppm % E^O (Karl Fisher) 461 ppm -24,43° (466 mg, 10 mlCHCl^) Enantiomere overmaat 98,5% D,D-CPH : cyclo-D-fenylalanyl-D-liistidine m-PBAC ; m-fenoxybenzaldehydecyaanhydrine

Voorbeeld 3

Mei herhaalt voorbeeld 2, maar nu gebruikt men andere reacatieomstandigheden, en hetzij (D,D) of (L,L)-CPH. De resultaten van 25 proeven zijn weergegeven in tabel III samen met de reactieomstandigheden voor elke proef. De m-PBA concentratie in de tabel wordt gedefinieerd als :

Voorbeeld 4

Men herhaalt voorbeeld 2, maar nu vervangt men het oplosmiddel door verschillende andere oplosmiddelen.

Men voert 6 proeven uit telkens met een ander oplosmiddel. Alle proeven worden uitgevoerd bij 20°C en gestopt na 4 uur. De resultaten zijn ingegeven in tabel IV.

Tabel III

Asymmetrische cyaanhydrering van m-PBA karakteristieke condities en resultaten

Reactie CPHa/ia- m-PBA Reac- duur Omzet- ee

No. PBA conc. tietemp. uur ting % mol% o^ % 1 (L,L) *L89 8.0 r.t. &5 78 ~44 2 (L,L) 1.50 8.0 0 4.3 91.7 92.6 3 (LJL) 0.50 14.8 r.t. 4.3 61.2 74.7 4 (L,L) 1.55 8.0 0 4.5 89.6 93 5 (L,L) 1.49 8.0 0 4.5 88.2 92.7 6 (D,D) 1.52 14.9 0 4.0 94.7 89.2 7 (D,D) 0.75 14.9 -4-0 13.0 82 86 8 (D,D) 0.76 14.9 0 7.0 89.5 82.4 9 (D,D) 1.52 20.8 0 4.0 97.4 89.2 10(D,D) 1.50 21.2 -2 4.0 93.7 85.9 11 (D,D) 1.28 22.5 -5 5.0 93.7 89.9 12 (D,D) 1.53 22.7 -3 4.0 98.0 98.2 13 (L,L) 1.94 15.0 0 4.0 98.0 93.4 14 (L,L) 1.0 14.8 0 4.0 88.3 93.6 15 (L,L) 1.89 15.5 +10 4.0 98.4 92.9 16 (L,L) 1.85 15.8 0 ' 4.0 98.6 94.7 17(D,D) 2.0 14.8 0 4.5 99.4 86 18 (L,L) 2.0 14.8 0 4.5 100 91 19 (L,L) 2.0 34.0 0 4.5 100 85 20 (L,L) 1.0 34.2 +10 7.0 86.7 63 21 (L,L) 2.0 84.0 +10 4.0 100 26.6 22 (L,L) 1.0 84.0 +10 4.0 100 20.2 23b (D,D) 1.0 15.0 0 8.0 81.6 87.5 24c (D,D) 1.0 15.0 0 8.0 70.5 87.8 25 (D,D) 1.73 15.0 0 4.0 95.8 92.3 a) CPHZXAD-4; b) CPH/XAD-16; c) CPHZXAD-1180

(D,D) = D,D-CPH; (L,L) = L,L-CPH

Tabel IV; Asymmetrische cyaanhydrerinq in verschillende oplosmiddelijen

Oplosmiddel Omzetting ee % _% t-ByOCH3 85,0 40,6 i-Pr20 72,3 78,2 25% i-Pr20/Tol. 85,9 72,6

Et20 88,4 61,4 CC14 70 51,4

Petroleumether 9,1 60-80% 98,4

Voorbeeld 5

Bereiding van optisch actief m-PBAC-Cyaanhydrering van m-PBA door recirculering

Aan een katalysator (6,8 g, 5,85%, D,D-CPH/XAD-4 ) verpakt in een korte kolom, voorzien van een koelmantel, voert men 3,47 g m-PBA en 17,5 ml tolueen toe en laat staan gedurende de nacht bij +5°C. De kolom is van onder verbonden met een driehalskolf, die de rest van het reagens n-PBA (10,4 g) in 49 ml tolueen bevat, en de oplossing wordt gecirculeerd via de top van de kolom door een doseringspomp. Men koelt het systeem in een ijs/waterbad en voegt dan 4,6 ml blauwzuur toe aan de kolf. Men recir-culeert het reactiemengsel met een snelheid van 60 ml per minuut door de kolom. Na 2,5 uur stopt men de circulatie en wast de inhoud van de kolom met 60 ml tolueen.

Men extraheert het reactiemengsel met fosforzuur (0,1 M, 2 x 50 ml) en drie maal met telkens 50 ml water tot neutraal, om al het cyclische peptide D,D-CPH zonder enige beschadiging te verwijderen. Men combineert de extractievloeistoffen en wasvloeistoffen en brengt op 380 ml en de pH op 8,15 met ammoniumhydroxyde, 1XD=0,103° (bepaald 301 mg D,D-CPH-oplOssing A). De organische fase heeft na verdamping van het tolueen een omzetting van 96,5% en een analyse van 89,1% m-PBAC,0,722° (0,396 g, 10 ml CHCl^) overeenkomend met een enantiomere overmaat van 87,6%. Men wast de katalysator in de kolom met 200 ml methanol om de rest van het geadsorbeerde D,D-CPH te verwijderen. Droogdampen van het methanolextract en wassen van het residu met tolueen ( 20 ml) levert zuiver D,D-CPH , dat men weer oplost in 250 ml water, dat 10 ml 0,1 N fosforzuur bevat. Deze gefiltreerde oplossing heeft een = + 0,045° (bepaald D,D-CPH - 90 ml, oplossing B). Men stelt de pH in op 8,15 met ammoniumhydroxyde.

Men bereidt de hars in de kolom voor hervulling met het geextraheerde D,D-CPH voor de volgende bewerking door wassen metmethanol/water en water. Men voert de bovengenoemde D,D-CPH oplossingen A en B door de kolom. Al het D,D-CPH wordt geadsorbeerd. Wanneer men nog 100 ml water door de kolom voert, blijkt dat geen uitlekken van het D,D-CPH plaatsvindt. Men droogt deze katalysator hervulling in een vacuumoven (80°C) en zij is dan klaar voor de volgende cyaanhydreringsreactie. De katalysator wordt aldus vijf maal gerecirculeerd zonder enig aanzienlijk verlies van het cyclisch dipeptide. Omzettingen en monsters worden bepaald volgens de NMR methode. De resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel V. De EE waarden van tabel V zijn berekend op basis van resultaten, verkregen door NMR methodes. De resultaten van poten-tiometrische beproevingen duiden gewoonlijk op hogere EE waarden.

Tabel V : Asymmeetrische additie van HCN aan m-PBA ge katalyseerd door D,D-CPH/XAD-4 in een circulatie proces

Cyclus No. Omzetting % ee % 1 96,5 87,6 2 95,7 93,3 3 93,2 86,7 4 95,3 93,5 5 95,0 97,6

De bovenstaande beschrijving en voorbeelden zijn gegeven voor illustratieve doeleinden en zijn niet bedoeld als beperking. De chemisch deskundige zal in staat zijn vele veranderingen te bewerkstelligen in de materialen en gebruikte methodes, die binnen het kader van de geroutineerde vakman liggen, en die de draagwijdte van de uitvinding niet overschrijden.

Claims

1. Katalysator voor de assymetrische cyaanhydrering van m-fenoxybenzaldehyde, bestaande uit een katalytisch effectieve hoeveelheid enantiomeer cyclo(fenylalanylhistidi-ne) geadsorbeerd op een vaste drager, bestaande Uxt een niet-ionische polymere hars.

2. Katalysator volgens conclusie 1, waarbij de niet-ionische polymere hars bestaat uit een styreen-divinyl-benzeencopolymeer.

3. Katalysator volgens conclusie 1 of 2, waarin het enantiomere cyclo(fenylalanyl-histidine) is cyclo-D-fenylalanyl-D-histidine).

4. Katalysator volgens conclusie 2 of 3, waarin het styreen-divinylbenzeencopolymeer gekozen is uit de groep in hoofdzaak bestaande uit de XAD harsen , de Diaion HP harsen en Sepabead SP207.

5. Katalysator volgens conclusie 4, waarin de XAD hars is XAD-4.

6. Werkwijze ter bereiding van (s)-m-fenoxybenzal-dehydecyaanhydrine, met het kenmerk, dat men m-fenoxybenzaldehyde in een geschikt cyaanhydreringsoplosmiddel in contact brengt met een katalytisch effectieve hoeveelheid van een katalysator volgens één der conclusies 1-5.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, waarin het oplosmiddel gekozen is uit tolueen, benzeen, ethers en mengsels ervan.

8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7,waarin de katalysator is geïmmobiliseerd in een kolom of een dergelijke inrichting, en het reactiemengsel er doorheen wordt gevoerd.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, waarbij de reactie wordt uitgevoerd op semidiscontinue wijze door het reactiemengsel van en naar een reservoir te laten recirculeren, via de geimmobiliseerde katalysator.

10. Werkwijze ter bereiding van de katalysator volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat men een waterige oplossing van het cyclo(fenylalanylhistidine) in contact brengt met de niet-ionische polymere hars, de verkregen katalysator wast om niet-geadsorbeerd cyclo(fenyl-alanylhistidine) te verwijderen, en droogt.

11. Katalysator volgens één der conclusies 1-5, in noofdzaak zoals beschreven en geïllustreerd.

12. Werkwijze volgens één der conclusies 6-9, in hoofdzaak als beschreven en met speciale verwijzing naar de voorbeelden.