JPH02262561A - イミダゾール含有ペプチド - Google Patents

イミダゾール含有ペプチド

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JPH02262561A
JPH02262561A JP1313940A JP31394089A JPH02262561A JP H02262561 A JPH02262561 A JP H02262561A JP 1313940 A JP1313940 A JP 1313940A JP 31394089 A JP31394089 A JP 31394089A JP H02262561 A JPH02262561 A JP H02262561A
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Kenichi Numanami
沼波　憲一
Tadashi Sato
忠司 佐藤
Isao Takada
功 高田
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は免疫調節剤として有用な新規イミダゾール含有
ペプチドに関する。
（従来技術） Ｎ−アセチル−し−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルが抗潰瘍作用を
有することは知られている（特開昭５ｌ−１３６６６９
）。
（発明の構成及び効果） 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、上記公知化合物
は殆ど免疫１１節作用を有さないが、当該化合物におい
てアセチル基をピバロイル基、第三級ブチルオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の嵩高い基に
変えることにより、意外にも優れた免疫調整作用を発現
することを見出した。
即ち、本発明は次の一般式で示される新規イミダゾール
含有ペプチド又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
（但し、ＲＩは分岐状アルキル基、分岐状アルキルオキ
シ基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、ｓｐ及
びＲ４は同−又は異なって水素原子又は低級アルキル基
、Ｒ３及びｅはフェニル基置換低級アルキル基、Ｒ−は
水素原子又は低級アルコキシカルボニル基、Ｒマは水素
原子又は含窒素複素環式基置換低級アルキルチオ基、χ
Ｍ及びχｇは同−又は異なって−Ｃ１ｌ−１−０Ｃ１１
−又は−Ｎ−、Ａは低級アルコキシカルボニル基、ヒド
ロキシメチル基及び式有していてもよい低級アルキレン
基　Ｒ１及びＲ９は同−又は異なって水素原子又は低級
アルキル基を表す、） 本発明のイミダゾール含有ペプチド（Ｉ）及びその薬理
的に許容しうる塩は、細胞性免疫活性の測定に用いられ
るマクロファージ遊走試験に於いて、顕著なマクロファ
ージ遊走促進活性を示す。
また、本発明のイミダゾール含有ペプチドは、遅延型ア
レルギー反応を抑制するという優れた免疫Ｕｆ４節効果
を発揮する。加えて、イミダゾール含有ペプチド（りも
しくはその薬理的に許容し得る塩は低毒性であり、医薬
として高い安全性を示す。
本発明の目的化合物の具体例としては、−最大（１）に
おいて、Ｒ１が炭素数３〜６の分岐状アルキル基、炭素
数３〜６の分岐状アルキルオキシ基又はフェニル基置換
アルキル（ＣＩ−４）オキシ基であり、Ｒ７が水素原子
又はピリジル基置換アルキル（ｃｌ−４）チオ基である
化合物があげられる。
また、他の具体例としては、−最大（Ｉ）において、Ｒ
１及びＲ４が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基で
あり、ｅ及びＲ８がフェニル基置換アルキル＜Ｃ，−ａ
）基であり、Ｒ６がアルコキシ（ＣＩ−ｓ）カルボニル
基であり、Ａが炭素数１〜４のアルキレン基、アルコキ
シ（ＣＩ−４）カルボニル基置換アルキレン（ＣＩ−ａ
）基、ヒドロキシメチル基置換アルキレン（ＣＩ−ａ）
基、カルバモイル基置換アル−１−Ｌ／　７（ＣＩ−４
）基、Ｎ−モノアルキル（ＣＩ−４）カルバモイル基置
換アルキレン（ＣＩ−ａ）基、トジアルキル（Ｃｔ−ｓ
）カルバモイル、ＩＩＩアルキレン（Ｃ，−４）基であ
る化合物があげられる。
このうち、治療上好ましい化合物としては、Ｒ１が第３
級ブチル基、第３級ブチルオキシ基又はベンジルオキシ
基であり、Ｈｌ及びＲ４が水素原子又はメチル基であり
、Ｒ３及びＰがベンジル基又はフェネチル基であり、Ｒ
６が水素原子又はメトキシカルボニル基であり、Ｒ７が
水素原子、２−ピリジルメチルチオ基又は３−ピリジル
メチルチオ基であり、Ａがメチレン基、エチレン基、メ
トキシカルボニルエチレン基、ヒドロキシメチルエチレ
ン基又はカルバモイルエチレン基である化合物があげら
れる。
より好ましい化合物としては、Ｒ８及びＲ４が水素原子
であり、Ｒ３及びａ％がベンジル基である化合物があげ
られる。
本発明のイミダゾール含有ペプチド（１）は、下記に示
されるイミダゾール部分において、互いに変換しうる互
変異性体構造をとりうるが、本発明においてはこれら両
異性体を含むものである。
（但し、記号は前記と同一意味を有する。）また、°本
発明の目的化合物（１）は、分子内に不斉炭素原子を有
する場合には、光学異性体が存在するが、本発明は光学
異性体及びラセミ体のいずれをも含むものである。しか
しながら、医薬として使用する場合は、当該不斉炭素原
子が全てＳ配置である化合物が好ましい。
本発明によれば、目的化合物（１）は、（Ａ）−最大 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩とを縮合反応させるか、 （Ｂ）−最大 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩とを縮合反応させるか、或いは （Ｃ）一般式 ＲＩＣＯＯＨ（Ｖｌ） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般式 で示される化合物又はその塩を還元反応に付すことによ
り製することもできる。
さらに、目的化合物（１）において、Ｒｈが水素（但し
、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
又はその塩とを縮合反応させることにより製することが
できる。
また、目的化合物（１）において、Ｒｈが水素原子であ
り、Ａがヒドロキシメチル置換低級アルキレン基である
化合物（１−ａ）は、 （Ｄ）−最大 （但し、Ｒ４１は水素原子、八″は低級アルコキシカル
ボニル置換低級アルキレン基を表し、ＲＩ、　Ｒｆｆｉ
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８，Ｒ？、χ１及びｘ８は前記と同一
意味を有と同一意味を有する）で示される基で置換され
たアルキレン基である化合物（１−ｃ）は、（Ｅ）化合
物（１−ｂ）又はその塩と一般式（但し、記号は前記と
同一意味を有する。）で示されるアミン化合物又はその
塩とを反応させることにより製することもできる。
上記製法において、化合物（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（■）
、（■）及び（１−ａ）は遊離塩基又はその塩のいずれ
であっても反応に供することができ、これら化合物の塩
は通常酸付加塩の形で用いるのが好ましい、この様な塩
としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩などの無機酸付加塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機酸付
加塩などをいずれも好適に用いることができる。また、
化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖｌ）も当該化合物の
塩として反応に供することができ、例えば、アルカリ金
属塩、トリアルキルアミン塩、ピリジン塩などとして使
用することができる。
さらに、化合物（Ｉ［）、（ＩＶ）及び（Ｖｌ）の反応
性誘導体としては、対応する酸ハライド（例えば、酸ク
ロライド、酸ブロマイド）、混酸無水物（例えば、カル
ボン酸アルキルエステルとの混酸無水物）、活性エステ
ル（例えば、ペンタクロロフェニルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル２．４−ジニトロフェニルエステル
、コハク酸イミドエステル、フタル酸イミドエステル、
ベンゾトリアゾールエステル、２−ピロリドン−１−イ
ルエステル）、酸アジド及びその他の反応性誘導体、例
えばイミダゾールアミド、４−置換イミダゾールアミド
、トリアゾールアミドなどをいずれも用いることができ
る。
ＡＢ　　びＣ 化合物（ＩＩ）又はその反応性誘導体と化合物（■）又
はその塩との縮合反応、化合物（ＩＶ）又はその反応性
誘導体と化合物（Ｖ）又はその塩との縮合反応、並びに
化合物（Ｖｌ）又はその反応性誘導体と化合物（■）又
はその塩との縮合反応は、いずれもペプチド合成の常法
に従って実施することができる０例えば、化合物（ＩＩ
）、（ＩＶ）又は（Ｖｌ）をその反応性誘導体の形で用
いる場合の縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下に
実施することができる。脱酸剤としては、例えば水酸化
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、トリアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン
、ピリジン及びＮ−アルキルモルホリンなどを使用する
のが好ましい、溶媒としては、例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、酢酸エチル、ピリジン、アセトン、水など
を好適に使用することができる。
一方、化合物（ｎ）、（ＩＶ）又は（Ｖｌ）を遊離カル
ボン酸又はその塩の形で用いる場合の縮合反応は、縮合
剤の存在下に実施することができる。
縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ゛−モルホリノカルボジイ
ミド、Ｎ−エチル−Ｎ’　−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド、オキシ塩化リン、三塩化リン、
塩化チオニル、オキザリルクロライド、トリフェニルホ
スフィンなどを好適に使用することができる。また、ジ
メチルホルムアミドとオキシ塩化リン、ジメチルホルム
アミドとオキザリルクロライド、ジメチルホルムアミド
とホスゲン、或いはジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ルとから合成されヴイルスマイヤー試薬も縮合剤として
使用することができる。溶媒としては、上記反応性誘導
体の縮合に際し例示したものをいずれも用いることがで
きる。
」旦り汰 化合物（Ｉ−ｂ）又はその塩の還元反応は還元剤で処理
することにより実施することができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウムなどを使用
することができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、イソプロパツール、エタノール、メタノールな
どを好適に使用することができる。
」」つ」友 化合物（１−ｂ）又はその塩と化合物（■）との反応は
適当な溶媒中好適に実施することができる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを好適に使用することができ
る。
上記（Ａ）〜（Ｅ）法の反応は、いずれも冷却〜加温下
で実施するのが好ましい。
目的化合物（１）並びに原料化合物（ｎ）〜（■）及び
（■）は不斉炭素原子に基づく光学活性体及びその混合
物のいずれをも含むものであり、また上記本発明の反応
はいずれもラセミ化を伴うことな〈実施できる。
本発明の目的化合物（りもしくはその塩は、前述の如く
、優れた免疫調節作用を存し、とりわけ、慢性炎症部位
に滞留して組織障害を起こす炎症性マクロファージの遊
走を活性化し、該マクロファージを炎症部位から退去さ
せると同時に、遅延型アレルギー反応を抑制するという
特徴を有するため、関節リウマチ、多発性硬化症、全身
性エリテマトーデス、糸球体腎炎、リウマチ熱、■型糖
尿病などの自己免疫疾患やアトピー性アレルギーなどの
細胞性免疫疾患等の治療及び／又は予防剤として用いる
ことができる。
本発明のイミダゾール含有ペプチド（１）は、遊離の形
でも、またその薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途
に使用することができる。かかる薬理的に許容し得る塩
としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩及
び硫酸塩の如き無機酸付加塩、或いは、シェラ酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩及
び安息香酸塩の如き有機酸付加塩等をあげることができ
る。
本発明のイミダゾール含有ペプチド（１）もしくはその
塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、ま
た常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤
、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いることがで
きる。
本発明のイミダゾール含をペプチド（１）もしくはその
塩の投与１は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び
治療すべき疾患の種類によっても異なるが、通常１日当
たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜
３０■／ｋｇ程度とするのが好ましい。
なお、原料化合物（ＩＩ）、（Ｖ）及び（■）はペプチ
ド合成の常法に従って製造することができる０例えば、
原料化合物（ＩＩＩ）は−最大（但し、Ｙｌはアミノ基
の保護基を表し、Ｒ４、ｇｓ及びＸＩは前記と同一意味
ををする。） で示される化合物又はその反応性誘導体と化合物（Ｖ）
又はその塩とを縮合反応させ、次いで生成物から保ｆｆ
ｌ基を除去することにより製することができ、また原料
化合物（ＩＶ）は化合物（ＩＦ）又はその反応性誘導体
と一般式 （但し、ｙｇはカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ４，
１１％及びｘ８は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物又はその塩とを縮合反応させ、次いで生成物か
ら保護基を除去することにより製することができる。原
料化合物（■）は−最大（Ｖ）又はその塩とを縮合反応
させ、ついで生成物から保Ｉ［Ｍを除去することにより
製することができる。
上記反応において、ｙｌで示されるアミノ基の保護基及
びＹ８で示されるカルボキシル基の保護基としては、ペ
プチド合成化学の分野で通常用いられる種々の保護基を
使用することができる。
（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）又はそ
の塩とを縮合反応させるか、又は−最大 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその反応性誘導体と化合物実験例１ （肺胞マクロファージ遊走促進活性） 日本白色ウサギ（雌、体重３〜４ｋｇ）を麻酔下脱血死
させ、生理食塩水で肺を洗浄して肺胞マクロファージを
採集した。得られた肺胞マクロファージを、常法に従い
、１０−’Ｍの検体を含む５％ウサギ血清含有ＲＰＭＩ
−１６４０培地中３７℃で２４時間遊走させた。遁走部
分を拡大透視し、遁走面積を測定した。
また、５ｍＭのＬ−フコースを含む５％ウサギ血清含有
Ｒｒ’ＭＩ−１６４０培地中で遊走させたときの遊走面
積を対照群とした。肺胞マクロファージ遊走促進活性は
次式により算出される遊走指数を指標とした。
第１表 その結果、下記第１表記載の化合物は全て遊走指数ｉｏ
ｏ以上を示した。
ＢＡＬＢ／Ｃ系雌マウス（１０週令）の腹部皮膚に塩化
ピクリルのエタノール溶液（７ｗ／ｖχ）ＩＭｌを塗布
して感作した。検体化合物を感作の当日から７日間毎日
１回経ロ投与した。感作から７日後にＩＷ／Ｖχ塩化ピ
クリルのオリーブ油溶液（１ｗ／ｖχ）１０μ２を左側
耳介皮膚の両側に５μｉずつ塗布した。その２４時間後
にマウスを脱血列させ、両耳の厚さを測定した。
遅延型皮膚反応抑制作用は次式により算出される耳介腫
張抑制率（％）として求めた。
耳介腫張抑制率（％）− （注）第１表中、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、Ｍｅはメチル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基
、１１１ｇはヒスチジン、Ｐｈｅはフェニルアラニン、
ａｚａＰｈｅは−ＮＩＩＮＧＯ−を表す、以下同じ。
Ｃ１１□ 実験例２ （塩化ピクリル遅延型皮膚反応抑制作用）第２表 実施例１ Ｌ−フェニルアラニル−し−ヒスチジンメチルエステル
・２臭化水素酸塩（１，７５ｇ）をジメチルホルムアミ
ド（１０４）及びトリエチルアミン（１、４Ｍ１）に溶
解し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニ
ルアラニンコハク酸イミドエステル（１，３４ｇ）を加
え、室温で一夜攪拌する０反応混合物に酢酸エチルを加
え不溶物をろ去し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後、食塩水を加える。析出結晶を酢酸エチル及び水で洗
浄後、乾燥することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（１，５ｇ）を無色
結晶として得る。　収率ニア１．８％ ｍｐ、　１７０〜１７３℃（分解） ６４Ｏ ＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯ）δ　：　１．２Ｂ（９１１，
ｓ）、　　２．４−３．２（６１１，−）。
３．５９（３１１，ｓ）、　　３．９−４．８（３１１
，ｓ＋）、　　６．６５−７．６（１４１１、ａ＋）、
　　７．８−８．２（１１１，ａ＋）、　　８．３７−
８．７（ｌＩｌ、齢）実施例２ Ｎ−ｔｅｒＬ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２−アミノ−
４−フェニル酪酸・ジシクロヘキシルアミンｍ　（１゜
８４ｇ）を酢酸エチル及び３％硫酸水素カリウム水に溶
解後、酢酸エチル層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をジメチルホルムアミド（２０，ｄ）に溶
解し、Ｌ−フェニルアラニル−し−ヒスチジンメチルエ
ステル・２臭化水素酸塩（１９１ｇ）、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド（０゜５ｇ）及びジシクロへキシルカル
ボジイミド（０９ｇ）を加え、冷却しながら更にトリエ
チルアミン（１，４ｄ）を加え、室温で一夜撹拌する。
反応後酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム：メタノール−９：１）で精製シ、酢酸エ
チルで結晶化することによりＮ−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−２−アミノ−４−フェニルブチリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル
（１，４５ｇ）を得る。
収率：６１％ ｍｐ、　１８６〜１８７°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ｄｈ−ＤＩ’ｌ５Ｏ）δ：　１．３６（９１１
，ａ）、　　１．５−１．９（２１１，ｍ）。
２．３５−３．５（６１１，ｍ）、　　３．５３（３１
１，ｓ）、　　３．７−４．０（ＩＩＩ、＋ｗ）、　　
４．３−４．７（２１１，鋤）、　　　６．７−７．４
５（１４１１，ｓ＋）、　　７゜８−８．１（ＩＩＩ、
ｍ）、　　８．４−８．７（１１１４）実施例３ （１）　　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２
−アミノ−４−フェニル酪酸（２，７９ｇ）、Ｌ−ヒス
チジンメチルエステル・２塩酸塩（２，４２ｇ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，３５ｇ）及びトリ
エチルアミン（２，８ｄ）をジメチルホルムアミド（２
０ｄ）に溶解し、水冷下ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（２，１ｇ）を加え、室温で一夜撹拌する０反応液に
酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を炭酸水素ナ
トリウム水及び食塩水で洗浄・乾燥後、溶媒を留去する
。残渣をエーテルで結晶化することにより、Ｎ−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２−アミノ−４−
フェニルブチリ７Ｌ／）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ル（３，３ｇ）を白色結晶として得る。収率ニア６．６
％ｍｐ、　　１２７〜１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　：　１．４２（９１１，ｓ）
、１．７−２．４（２１１，ｅｇ）、　　２゜６８（２
１１，ｔ）、３．１２（２１１，ｄ）、３．６６（３１
１，ｓ）、　　３．９５−４．３（ＩＩｌ、ｍ）、４．
６５−５．０（ＩＩＩ、　−）、６．３−６．６５（Ｉ
ＩＩ、ｍ）、６．７５（ＩＩＩ、ｓ）、７．０−７．４
（５１１４）、７．４８（ＩＩＩ、ｓ）、７．４−７．
８（ｉｌｌ、５） （２）本品（２，１５ｇ）を２０％臭化水素−酢酸２０
ｍに溶解し、室温で１時間撹拌する０反応液を減圧濃縮
し、残渣をエーテルで固化することにより、Ｎ−（Ｌ−
２−アミノ−４−フェニルブチリル）−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステル・２臭化水素酸塩を得る０本品をジメチ
ルホルムアミド（２０ｍ）にｍ解し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンコハク酸イミ
ドエステル（１，８１ｇ）、トリエチルアミン（２，１
ｄ）を加え、−夜撹拌する０反応液を実施例２と同様に
処理し、エーテルで結晶化することにより°、Ｎ−（Ｎ
−Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル）−Ｌ−２−アミノ−４−フェニルブチリル−Ｌ−ヒ
スチジンメチルエステル（３，３ｇ）を白色結晶として
得る。
収率：６９．２％ ｓａｐ、　　　１８６〜１８９　　℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ｄａ−ＤＭＳＯ）δ　：　１．３
５（９１１，ｓ）、１．７−２．３（２Ｉｆ、ｓ＋）、
　　２．５−３．２（６１１，ｇｇ）、３．６４（３１
１，ｓ）、４．２−４．８（３１１，ｍ）、６．２−６
．５（１１１，ｍ）、６．７８（１１１，ｓ）、７．０
−７゜４　（１０１１，ｍ）、７．４６（ＩＩｌ、ｓ）
、７．８−８．３（２１１，ｍ）実施例４ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニン（２，９９ｇ）、ｐ−ニトロフェノール（１゜３
９ｇ）をテトラヒドロフラン（３０Ｉ１１）に溶かし、
水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド（２１ｍ）を加
え、４時間撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチ
ルを加え、炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄し、
乾燥後、溶媒を留去する。残渣にヘキサンを加えること
により、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニル
アラニンｐ−ニトロフェニルエステルを結晶として得る
０本品をテトラヒドロフラン（２０ａｄ）に溶解し、水
冷下し、ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩（２，４
ｇ）及びトリエチルアミン（２，８ａｔｌ）の水１５Ｍ
１溶液を加え、室温で一夜撹拌する０反応混合物を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム：メタノール−１５：１）で精製し、酢酸
エチルで結晶化することにより、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチ
ルエステル（２，８ｇ）を無色結晶として得る。　収率
：６４．１％ｌＩｐ、　１１３〜１１６°Ｃ ＩＲＶ、１ＩＩＩ　　Ｃａｌ　　−’　　：３２８０＋
　　１７４５＋　　１７１（Ｌ　　１６５５ＮＭＲ（ｄ
ｉ−ＤＭＳＯ）δ：　２．６−３．２（４１１，ｍ）　
、３．５９（３１１，ｓ）　。
４．１−４．７（２１１，ｍ）、４．９５（２１１，ｓ
）、　　６．８−７．６（９１１，ｓ＋）　、８．３５
−８．６（ＩＩＩ、ｍ）（２）本品（２，４９ｇ）を２
５％臭化水素−酢酸（３０ｄ）に溶解し、室温で１時間
撹拌する０反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテルで固化
することにより、粗製のＬ−フェニルアラニル−し−ヒ
スチジンメチルエステル・２臭化水素酸塩を得る０本品
（１，７５ｇ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−
フェニルアラニン　ｐ−ニトロフェニルエステル（１，
５５ｇ）、トリエチルアミン（１，４ｍｊり及びジメチ
ルホルムアミド（１０ｍ）の混合物を室温で一夜撹拌し
、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を
加え、析出結晶をろ取することにより、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−フェニルアラニルーＬ−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（１，０２ｇ
）を得る。
収率：４６．２％ ｍｐ、　２０４〜２０６°Ｃ ＩＲν□ヨ　　Ｃ鋪　−’　　：　３３１０．　３２９
０．　１？４０．　１６９５゜６４Ｏ ＮＭＲ（ｄｈ−ＤＭＳＯ）　δ　：　２．４−３．２（
６１１，鵬）、３．５８（３ｆ督、３）。
４．０−４．７５　（３１１，醜）、４．９２（２１１
，ｓ）、６．７−７．６（１９１１゜ｍ）、７．９−８
．２５（ＩＩＩ、ｍ）、８．２５−８．６（ｉｌｌ、＋
ｍ）実施例５ ４−　（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル〕−５−メトキシカルボニルイミダゾール（１２
ｇ）を３０％臭化水素−酢酸溶液（２０ｍ）に溶解し、
室温で３０分撹拌する０反応液を減圧濃縮し、残渣にエ
ーテルを加えて固化させ、４−（２−アミノエチル）−
５−メトキシカルボニルイミダゾール・２臭化水素酸塩
を得る０本品にジメチルホルムアミド（２０ｍ）　、Ｎ
−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニ
ル−Ｌ−フェニルアラニン（１，６５ｇ）及びｌ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０，５４ｇ）を加える。水
冷下ジシクロへキシルカルボジイミド（０，８３ｇ）を
加え、１０分間撹拌後、トリエチルアミン（１，４ｄ）
を加え、室温で一夜撹拌する０反応混合物に酢酸エチル
を加え、不溶物をろ去し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水
溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール−１２：ｌ）で精製し、エーテルで結晶
化することにより、４−　（２−（Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル）アミン）エチル）−５−メトキシカル
ボニルイミダゾール（１４ｇ）を無色結晶として得る。
　収率：６２゜２％ ｌｌｐ、　　１５５〜１５９　℃ ＩＲｐ、、、　　Ｃ１ｌ　−’　：３３’７ｏ、　　ａ
ｚｓｏ、　　ｔ’ｒｔｏ、　　１６９（Ｌ６５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ÷ｄ＆−ＤＭＳＯ）δ：　１．３３
（９１１，ｓ）、２．９−３．７（８１１、ｉＩ）、３
．８２（３１１，ｓ）、４．２−４．８（２１１，＋ｗ
）、５．４８（ＩＩＩ。
ｂｒｓ）、　　６．９−７．５（１１１１，＊）、７．
５０（１１ｆ、＋）。
実施例６〜８ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラ
ニル−Ｌ−フェニルアラニン又はトベンジルオキシカル
ボニルーし一フェニルアラニルーＬ−フェニルアラニン
と、４−アミノメチル−５−メトキシカルボニル−２−
（２−ピリジルメチル千オ）イミダゾール又は４−（２
−アミノエチル）−５−メトキシカルボニル−２−（２
−ピリジルメチル千オ）イミダゾールを実施例５と同様
に処理することにより、下記の化合物を得る。
（６）　　４−　（Ｎ−（Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカル
ボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル
）アミノメチルゴー５−メトキシカルボニル−２−（２
−ピリジルメチルチオ）イミダゾール ｍｐ、　１４７〜１５０℃ ＮＭＲ（ｄ、−Ｄ？ｆＳＯ）δ：　１．２６（９１１，
ｓ）、　２．５−３．０４１１４）。
３．７０（３１１，ｓ）、　　３．９−４．７（６１１
，ｍ）、６．６−８．５（１７１１゜ｍ）、　　１２．
３−１３．０（１１１，ｂｒ）（７）　　４−　（２−
（Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェ
ニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ）エチル
）−５−メトキシカルボニル−２−（２−ピリジルメチ
ルチオ）イミダゾール ｍｐ、　１８２〜１８４℃　（分解） ＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯ）σ：　１．２６（９Ｈ，ｓ）
、　２．４−３．１（４１１，ｍ）。
３．１−３．３（２１１４）、　　３．６８（３１１，
ｓ）、　　３．８−４．６（６１１゜ｍ）、　　６．７
−８．４（１７１１，５）（８）　　４−　（Ｎ−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−しフェニルアラニル−し
−フェニルアラニル）アミノメチル）−５−メトキシカ
ルボニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）イミダゾー
ル ｍｐ、１４０　〜１４２　　°Ｃ ＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯ）　δ　：２．６−３．２（４
１１，ｗ）、　　３．７０（３１１，ｓ）。
４．０−４．７（６Ｈ，ｍ）、　　４．８４（２Ｈ，ｓ
）、６．８−８．４５（２２ｆｌ、ｍ）、　　１２．５
−１３．０（ＩＩＩ、ｂｒ）実施例９ （１）ヒスタミン・２塩酸塩（１，８４ｇ）　、Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−フトキシカルボニルーし一フェニルアラニンコ
ハク酸イミドエステル（３，６２ｇ）、ジメチルホルム
アミド（２０ｄ）及び水（５ｍＪりの混合物に水冷下ト
リエチルアミン（３，５ｄ）を加え、室温で３時間撹拌
する０反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、不溶物をろ去する。ろ液を炭酸水素ナトリウム水及
び水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテ
ルで結晶化することにより、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−し−フェニルアラニル）ヒスタミン（
２，５ｇ）を得る０本品（１，７９ｇ）を１５％臭化水
素−酢酸溶液に溶解し、室温で３０分撹拌する０反応液
を減圧濃縮することにより、Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニ
ル）ヒスタミン・２臭化水素酸塩（２，１ｇ）を得る０
本品（２，１ｇ）をジメチルホルムアミＦにｔ８解Ｌ、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニンコハク酸イミドエステル（１，８１ｇ）及びトリエ
チルアミン（２，１ａｔ）を加え一夜撹拌する０反応混
合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を炭酸
水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール−９＝１）で精製後、エーテルで結
晶化し、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル）ヒスタミ
ン（１，８８ｇ）を白色結晶として得る。　収率ニア４
．３％ ■ｐ、　　１７５〜１７７　°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ｄａ−ＤＭＳＯ）δ：　１．３３
（９１１，ｓ）、２．５−３．６（６１１、ｍ）、４．
２−５．５（５１１，ｗ）、６．７１（１１１，ｓ）、
６．９−７．４（１２１１、ｍ）、７．４８（１１１，
ｓ）実施例１Ｏ Ｎ−ｊｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラ
ニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル（２，２５ｇ）に１０％塩化水素−ジオキサン溶
液（３０ｍ）を加え、室温で２時間攪拌す・る０反応混
合物を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えることにより
、Ｌ−フェニルアラニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−
ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩（２，１５ｇ）を
白色粉末として得る０本品（２，１ｇ）をＤＭＦ（１５
ｍ）に溶解し、ピバロイルクロリド（０，４８ｇ）を加
え、更に水冷下トリエチルアミン（２，２４ｄ）を滴下
し、室温で一夜攪拌する０反応混合物に酢酸エチルを加
え、不溶物をろ去する。ろ液を炭酸水素ナトリウム水及
び水で洗浄し、乾燥後、溶媒をろ去する、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−
１２：１）で精製後、エーテルで固化させることにより
、Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニル−し−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（０，９８
ｇ）を得る。
収率：４４．８％ 畔、１２８〜１３１　　’Ｃ ＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯ）δ：　０．９６（９１１，ｓ
）　、２．６−３．３（６１１，ａ＋）　。
３．５９（３１１，ｓ）　、４．３−４．８（３１１，
ｍ）　、６．８３（１１１，ｓ）　、　７゜０−７．５
（１２１１４）、　７．５３（１１１，ｓ）、７．４９
（１１１，ｄ）、７゜９４（Ｉｎ、ｄ） 実施例１Ｉ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラ
ニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル（２ｇ）をアンモニア飽和メタノール溶液に溶解
し、耐圧ビン中、室温で３日攪拌した。
反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルで結晶化する
ことにより、Ｎ−ｊｅｒｋ−ブトキシカルボニル−し−
フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド（１，７ｇ）を白色結晶として得る。　収率
：８７．２％ ｍｐ、　１６９〜１７１℃（分解） １１ｒ ！ｒｔｖａ＊ｘ　　ｃ＋＋　　−’　：　３３８０ｔ　
　３３０（Ｌ　　１６７ＯＮＭＲ（ｄｉ−ロＭＳＯ）　
　δ　：　　１．２６　（９１１，ｓ）、２．４−３．
２（６１１，ｍ）。
３．９−４．８（３１１，ＩＩ＋）　、６．６５−７．
６（１３１１，ｍ）　。
７．９−８．３（２１１４）。
実施例１２ Ｎ−ヒバロイル−し−フェニルアラニル−し−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（１゜９０ｇ
）をテトラヒドロフラン（１２ｄ）に溶かし、水冷下水
素化ホウ素ナトリウム（０，２０ｇ）のメタノール（２
，５７）溶液を滴下する。室温で４時間攪拌後５％塩酸
（４ｄ）を加え、溶媒を留去する。炭酸水素ナトリウム
水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
酢酸エチルで固化することにより、４−１２−ヒドロキ
シメチル−２−（Ｎ−（Ｎ−ピバロイル−し−フェニル
アラニル−し−フェニルアラニル）アミノコエチル）イ
ミダゾール（１，２４ｇ）を白色粉末として得る。　収
率　６８．８％ ｍｐ、　１２４〜１３０°Ｃ ＩＲν■寓　　ｃ＋＋＋　　−’　　：　３３００．　
１６４ＯＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳＯ）δ　：　０．９７（
９１１，ｓ）、２．３−３．５（６１１，＋ｗ）。
３．７−４．１（２１１，ＩＩ）　、４．３−４．７（
３１１，ｓ）　、６．６−８．３（１６１目、−） ＭＳ　　（ａｍ／ｚ）　　：　　５１９（Ｍ’）実施例
１３ （１）ホスゲン（２，６ｇ）のジクロロメタン（２５ｄ
）溶液を一３０℃以下でＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩（４，３ｇ）、トリエチルアミン（６，４
ｄ）及びジクロロメタン（２５ｍ）の混合物に滴下する
。−３０℃にて３０分撹拌後、反応混合物を減圧濃縮す
る。残渣にジメチルホルムアミド（３０ＩＩｉ）、　Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−ベンジルヒド
ラジン（４，４４ｇ）及びトリエチルアミン（３，６４
ｍ）を加え、５０℃で５時間、さらに室温で一夜攪拌す
る０反応混合物を減圧ＷＡｗｉシ、残渣に酢酸エチル及
び水を加える、有機層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トル
エン：酢酸エチル−８！　１）で精製後、ヘキサンで固
化させることにより、３−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−ベンジルカルバゾイル−し−フェニルアラニン
メチルエステル（４ｇ）を白色粉末として得る。　収率
：９３．５％ ｍｐ、　　７１〜７３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．４２（９１１，ｓ）、
３．１３（２１１，ｄ）、３．６９（３１１、ｓ）、　
４．４−５．０３１１．ｍ）、５．８９（ＩＩｌ、　ｂ
ｒ　ｄ）、　６゜０１（１１１，ｓ）、　７．０−７．
５（１０１１，＋ａ）（２）本島（１，７１ｇ）をメタ
ノール（５ｔｅｌ　）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水（２，２＋ｒｆｆｉ）を加え、室温で３時間攪拌す
る０反応後メタノールを減圧留去し、１０％クエン酸で
酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去することにより、３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジルカルバゾイ
ル−し−フェニルアラニン（１，６５ｇ）を粗結晶とし
て得る０本品（１，６５ｇ）をジメチルホルムアミド（
２０ｄ）に溶解し、ヒスチジンメチルエステル・２塩酸
塩（１，０７ｇ）、トリエチルアミン（１，２６ｄ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，５４ｇ）及び
ジシクロへキシルカルボジイミド（０，９１ｇ）を水冷
下加え、室温で一夜攪拌する０反応混合物に酢酸エチル
を加え、不溶物をろ去する。ろ液を炭酸水素ナトリウム
水及び水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル−１２：１）で精製後、エーテルで固化させることに
より、３−　ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベ
ンジルカルバゾイル−し−フェニルアラニル−し−ヒス
チジンメチルエステル（１，７６ｇ）を無色粉末として
得る。　収率ニア７．９％ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　：
　　１．４０（９１１，ｓ）、２．９−３．３（４１１
，ｍ）、　　３゜６５（３１１，ｓ）、　　４．４−５
．０（４１１，ｓ）、　　６．０７（ＩＩｌ、　　ｄ）
。
６．６５−６．９（１１１，ａ＋）、６．７０（ＩＩＩ
、ｓ）、　　７．０−７．５（ＩＩＩ、ｍ）、　　７．
３９（ｉｌｌ、ｍ） 実施例１４〜１５ ３−ｔｅｒＬ−ブトキシカルボニル−２−ベンジルカル
バゾイル−し−フェニルアラニンとヒスタミン・２塩酸
塩又は４−（２−アミノエチル）−５−メトキシカルボ
ニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）イミダゾール・
３臭化水素酸塩とを実施例１３−（２）と同様に処理す
ることにより、下記化合物を得る。
（１４）　　Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブト・キシカルボニ
ル−２−ベンジルカルバゾイル−し−フェニルアラニル
）ヒスタミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　：　１．３５（９１１，ｓ）
、　　２．５−２．８（２１１，ｍ）、２゜９−３．５
（４Ｈ，ｍ）、　　４．３−４．８（３Ｈ，＋ｗ）、６
．０３（ＩＩｌ、　　ｂｒｄ）、　　６．６３（１１１
，Ｓ）、６．９−７．４（１２１１，ｍ）（１５）　　
４−　（２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルｙＪｆ　二
）Ｌｔ　−２−ベンジルカルバゾイル−し−フェニルア
ラニル）アミノエチル）−５−メトキシカルボニル−２
−（２−ピリジルメチルチオ）イミダゾール ｍｐ、　　１３２〜１３７°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　：　１．３Ｂ（９１１，ｓ）
、　　２．９−３．８（８１１，ｍ）、　　３．８２（
２１１，ｓ）、　　４．０−４．９（３１１４）、　　
５．９−６．２（ＩＩｌ、ｓ）、　　６．９−８．０（
１５１１，ｍ）実施例１６〜１８ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとＮ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎ’−フェネチルヒドラジン又は
Ｎ−ピバロイル−Ｎ”−ベンジルヒドラジン臭化水素酸
塩とを、実施例１３−（１）と同様に処理することによ
り、下記化合物を得る。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェネチルカ
ルバゾイル−し−フェニルアラニンメチルエステルＩＩ
Ｉｐ、　９７〜９９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ：　１．４Ｈ９１１，ｓ）、２
．７３−３．２（４１１，＋＋＋）、３゜６５（３１１
，ｓ）、　３．４−４．０（２１１，ｓ）、４．６−４
．９（１１１，＊）。
５．７ＨＩ１１．ｄ）、５．９６（１１１，ｓ）、　６
．９６−７．４２（１０１１゜麟） ３−ピバロイル−２−ベンジルカルバゾイル−し−フェ
ニルアラニンメチルエステル ｓａｐ、　１４１〜１４３°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）σ：　１．０３（９１１，ｓ）、
　　３．１３（２１１，ｄ）、　３．７０（３１１，ｓ
）、　４．４０−５．１０（４１１，ｎ＋）、　　５．
５０−５．７０（ＩＩＩ、ｓ＋）、　　６．９−７．５
０　、（１０１１，ｍ）上記で得た化合物とヒスタミン
・２塩酸塩又は４−（２−アミノエチル）−５−メトキ
シカルボニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）イミダ
ゾール・３臭化水素酸塩とを、実施例１３−（２）と同
様に処理することにより、下記化合物を得る。
（１６）　　Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−フェネチルカルバゾイル−し−フェニルアラニル
）ヒスタミン ｙａｐ、　８７〜９５℃ ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）δ：１．３９（９１１，ｓ）、
　２．５６−４．０（２１１，ｄ）、４゜３−４．６（
４１１，ｍ）、　　５．８８（１１１，ｄ）、６．６６
（ＩＩＩ、ｓ）、　　７゜０−７．４（１１１，＋＊）
、　７．４２（１１１，ｓ）、　　８．１−８．４（１
１１，＋＋）（１７）　　Ｎ−（３−ピバロイル−２−
ベンジルカルバゾイル−し−フェニルアラニル）ヒスタ
ミンｗｐ、　　７８〜８６℃ ｘＲｖ＊ａｘ　　ｃｍ　−’　：　３４０（Ｌ　　３３
０（Ｌ　　１６５ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：０．９Ｂ
（９１１，ａ）、　　２．６−３．６（２１１，ｄ）、
４．４−５．０（３１１，ｍ）、　　５．５５（１１１
，６）、６．６Ｈ１１１，ｓ）、　　６．９５−７．５
（１０１１，ｅｇ）、８．２−８．９（２１１，ｗ＋）
（１８）　　５−メトキシカルボニル−４−（２−（３
−ピバロイル−２−ベンジルカルバゾイル−し−フェニ
ルアラニル）アミノエチル）−２−（２−ピリジルメチ
ルチオ）イミダゾール ■ｐ、　１７１〜１７２°Ｃ ＩＲｓｚ、ｘ　　Ｃａｌ　−’　：　３４０（Ｌ　　１
７０５＋　　１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：１．０
１（９１１，ｓ）、　　２．８−３．８（６１１，ｍ）
、３．８３（３１１，ｓ）、　　４．２−４．８（５１
１，ｍ）、５．５６−５．７５（ＩＩＩ、＋ｍ）、　　
６．９５−８．ＯＯ，（１４１１，＋ｗ）、　　８．３
３−８．５（ＩＩＩ、ｍ）実施例１９ （１）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−２−ア
ミノオキシ−３−フェニルプロピオン酸（３，０９ｇ）
、Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩（２゜４２
ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｇ）
、トリエチルアミン（２，８ｄ）及びＤＭＦ（２０ｔｄ
）の混合物に水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド（
２，１ｇ）を加え、室温で一夜攪拌する０反応混合物を
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し
、ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥後
、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：酢酸エチル−１２：１）で精
製し、ヘキサンで固化させることにより、Ｎ−（Ｎ−（
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−２−アミノオキシ−
３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル（２，１ｇ）を白色粉末として得る。
ＩＲＩ／＠Ｉ１．Ｃ１ｌ　−’　：３３００．　１７３
５＋　　１６６５ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：２．８−３
．２（４１１，ｍ）、　　３−６２（３Ｈ１ｓ）＋４．
３−４．９（２１１，ｍ）、　　５．０９（２１１，ｓ
）、６．６６（１１１，ｓ）、　　７．０−７．５（１
０１１，ｍ）、７．３６（１１１，ｓ）、７．９５（ｉ
ｌｌ、ｄ）（２）本島（２，１ｇ）を３３％臭化水素−
酢酸（２０ｄ）に溶解し、室温で１時間攪拌後、減圧濃
縮する。残渣にエーテルを加えて固化させることにより
、Ｎ−（Ｌ−２−アミノオキシ−３−フェニルプロピオ
ニル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・２臭化水素酸
塩（２，３２ｇ）を得る０本品（２，３２ｇ）をジメチ
ルホルムアミド（２０ｄ）に懸濁させ、Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−し−フェニルア−１ｒ−ｙ（１，
２５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６
８ｇ）及びトリエチルアミン（１，３ｄ）を加え、更に
、水冷下ジシクロへキシルカルボジイミド（１，１ｇ）
を加え、室温で一夜攪拌する０反応液を減圧濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を炭酸水
素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール−１５：　１）で精製し、イソプ
ロピルエーテルで固化させることにより、Ｎ−（Ｎ−（
ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル
）−Ｌ−２−アミノオキシ−３−フェニルプロピオニル
）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（１゜９５ｇ）を白
色粉末として得る。　収率ニア１゜７％ ＩＲＥ’　ｓａｇ　　　Ｃ１１−’　　！　３４０（Ｌ
　　３２９０．　　ｌ’／４）＋　　ｌｔｊＢＬｌＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩり　　δ　：１．３５（９１１，ｓ）、　
　２．７−３．４（６１１，ｍ）、　　３゜７０（３１
１，ｓ）、　　４．０−５．０（３１１４）、５．０−
５．５（ＩＨ，ｍ）。
６．７４（１１１，ｓ）、７．０−８．３（１１１１，
ｄ）実施例２Ｏ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−２−アミノオ
キシ−３−フェニルプロピオン酸（１，６ｇ）、Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・２臭
化水素酸塩（２，３９ｇ）、Ｎ−ヒドロキコハク酸イミ
ド（０，６ｇ）、トリエチルアミン（１，４ｄ）及びジ
メチルホルムアミド（２０ｍ）の混合物に水冷下ジシク
ロへキシルカルボジイミド（１，１ｇ）を加え、室温で
一夜攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物
をろ去し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し
、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−９：１
）で精製し、エーテルで結晶化することにより、Ｎ−（
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−２−アミノオ
キシ−３−フェニルプロピオニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（１，３ｇ）を得
る。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：２．６−３．３（６１
１，糟）、　　３．６２（２１１，ｓ）、　　４゜３−
４．９（３１１，ｓ＋）、　　５．０５（２１１，ｓ）
、６．６３（ＩＨ，ｓ）、　　６゜８−７．９（１７１
１，ａｍ）　。
実施例２１ Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニンとＮ−メチル−
し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル
を実施例１と同様に処理することによりＮ−ピバロイル
−し−フェニルアラニル−Ｌ−Ｎ−メチル−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルを得る。
実施例２２ Ｎ−ピバロイル−Ｌ−Ｎ−メチル−フェニルアラニンと
Ｌ−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメ
チルエステルを実施例１と同様に処理することによりＮ
−ピバロイル−Ｎ−メチル−し−フヱニルアラニルーＬ
−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチ
ルエステルを得る。
実施例２３ Ｎ−（Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニル）−Ｎ’
−ベンジルヒドラジンとＬ−ヒスチジンメチルエステル
を実施例１３と同様に処理することによりＮ−ピバロイ
ル−し−フェニルアラニル−２−ベンジルカルバゾイル
−し−ヒスチジンメチルエステルヲ得る。
実施例２４ Ｎ−（３−ピバロイル−２−ベンジルカルバゾイル）−
Ｎ′−ベンジルヒドラジンとし一ヒスチジンメチルエス
テルを実施例１３と同様に処理することにより３−（３
−ピバロイル−２−ベンジルカルバゾイル）−２−ベン
ジルカルバゾイル−し−ヒスチジンメチルエステルを得
る。
実施例２５ Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニンとＬ−２−アミ
ノオキシ−３−フェニルプロピオニル−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステルを実施例１９と同様に処理することによ
り、Ｎ−（Ｎ−ピバロイル−し−フェニルアラニル）−
Ｌ−２−アミノオキシ−３−フェニルプロピオニル−Ｌ
−ヒスチジンメチルエステルを得る。
実施例２６ Ｎ−ピバロイル−Ｌ−２−アミノオキシ−３−フェニル
プロピオン酸とＬ−２−アミノオキシ−３−フェニルプ
ロピオニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルヲ実施例１
９と同様に処理することにより、Ｎ−（Ｎ−ピバロイル
−Ｌ−２−アミノオキシ−３−フェニルプロピオニル）
−Ｌ−２−アミノオキシ−３−フェニルプロピオニル−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステルを得る。
実施例２７〜３２ 実施例２１〜２６で得た化合物を実施例１１と同様にア
ミド化することにより、下記第３表記載の化合物を得る
。
第　　　３　　　表 （注）第３表中、ｔ−Ｂｕはｔｅｒ　ｔ−ブチル基、ｐ
ｈはフェニル基、Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ｍｅｎ”
ｈｅはＮ−メチルフェニルアラニンを表す。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は分岐状アルキル基、分岐状アルキルオ
    キシ基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、Ｒ＾
    ２及びＲ＾４は同一又は異なって水素原子又は低級アル
    キル基、Ｒ＾３及びＲ＾５はフェニル基置換低級アルキ
    ル基、Ｒ＾６は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
    基、Ｒ＾７は水素原子又は含窒素複素環式基置換低級ア
    ルキルチオ基、Ｘ＾１及びＸ＾２は同一又は異なって▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼
    、Ａは低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル
    基及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基から選
    ばれる置換基を 有していてもよい低級アルキレン基、Ｒ＾８及びＲ＾９
    は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を表す
    。） で示されるイミダゾール含有ペプチド又はその薬理的に
    許容しうる塩。
  2. （２）Ｒ＾１が炭素数３〜６の分岐状アルキル基、炭素
    数３〜６の分岐状アルキルオキシ基又はフェニル基置換
    低級アルキルオキシ基であり、Ｒ＾７が水素原子又はピ
    リジル基置換低級アルキルチオ基である請求項（１）記
    載の化合物。
  3. （３）Ａが低級アルキレン基、低級アルコキシカルボニ
    ル基置換低級アルキレン基、ヒドロキシメチル基置換低
    級アルキレン基又はカルバモイル基置換低級アルキレン
    基である請求項（２）記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾１が第３級ブチル基、第３級ブチルオキシ基
    又はベンジルオキシ基であり、Ｒ＾２及びＲ＾４が水素
    原子又はメチル基であり、Ｒ＾３及びＲ＾５がベンジル
    基又はフェネチル基であり、Ｒ＾６が水素原子又はメト
    キシカルボニル基であり、Ｒ＾７が水素原子、２−ピリ
    ジルメチルチオ基又は３−ピリジルメチルチオ基であり
    、Ａがメチレン基、エチレン基、メトキシカルボニルエ
    チレン基、ヒドロキシメチルエチレン基又はカルバモイ
    ルエチレン基である請求項（３）記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾１が第３級ブチル基又は第３級ブチルオキシ
    基であり、Ｒ＾３及びＲ＾５がベンジル基である請求項
    （４）記載の化合物。
  6. （６）〔 I 〕−（Ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾１は分岐状アルキル基、分岐状アルキルオ
    キシ基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、Ｒ＾
    ２は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾３はフェニル基
    置換低級アルキル基、Ｘ＾１は▲数式、化学式、表等が
    あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
    数式、化学式、表等があります▼を表す。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
    一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾５
    はフェニル基置換低級アルキル基、Ｒ＾６は水素原子又
    は低級アルコキシカルボニル基、Ｒ＾７は水素原子又は
    含窒素複素環式基置換低級アルキルチオ基、Ｘ＾２は▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼
    、Ａは低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル
    基及び式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキレ
    ン基、Ｒ＾８及びＲ＾９は同一又は異なって水素原子又
    は低級アルキル基を表す。）で示される化合物又はその
    塩とを縮合反応させるか、 （Ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    化合物又はその塩とを縮合反応させるか、或いは （Ｃ）一般式 Ｒ＾１ＣＯＯＨ（VI） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    化合物又はその塩とを縮合反応させ、〔II〕要すれば上
    記（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）工程で得られた生成物をそ
    の薬理的に許容しうる塩に変換することを特徴とする一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    イミダゾール含有ペプチド又はその薬理的に許容しうる
    塩の製法。
  7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） （但し、Ｒ＾１は分岐状アルキル基、分岐状アルキルオ
    キシ基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、Ｒ＾
    ２及びＲ＾４は同一又は異なって水素原子又は低級アル
    キル基、Ｒ＾３及びＲ＾５はフェニル基置換低級アルキ
    ル基、Ｒ＾６＾１は水素原子、Ｒ＾７は水素原子又は含
    窒素複素環式基置換低級アルキルチオ基、Ｘ＾１及びＸ
    ＾２は同一又は異なって▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
    化学式、表等があります▼、Ａ＾１＾１は低級アルコキ
    シカルボニル基置換低級アルキレン基を表す。） で示される化合物又はその塩を還元反応に付し、要すれ
    ば生成物をその薬理的に許容しうる塩に変換することを
    特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （但し、Ａ＾１はヒドロキシメチル基置換低級アルキレ
    ン基を表し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
    、Ｒ＾６＾１、Ｒ＾７、Ｘ＾１及びＸ＾２は前記と同一
    意味を有する。）で示されるイミダゾール含有ペプチド
    又はその薬理的に許容しうる塩の製法。
  8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は分岐状アルキル基、分岐状アルキルオ
    キシ基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、Ｒ＾
    ２及びＲ＾４は同一又は異なって水素原子又は低級アル
    キル基、Ｒ＾３及びＲ＾５はフェニル基置換低級アルキ
    ル基、Ｒ＾６＾１は水素原子、Ｒ＾７は水素原子又は含
    窒素複素環式基置換低級アルキルチオ基、Ｘ＾１及びＸ
    ＾２は同一又は異なって▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
    化学式、表等があります▼、Ａ＾１＾１は低級アルコキ
    シカルボニル基置換低級アルキレン基を表す。） で示される化合物又はその塩と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （但し、Ｒ＾８及びＲ＾９は同一又は異なって水素原子
    又は低級アルキル基を表す。） で示されるアミン化合物又はその塩とを反応させ、要す
    れば生成物をその薬理的に許容しうる塩に変換すること
    を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） （但し、Ａ＾２は式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示される基で置換された低級アルキレン基を表し、Ｒ
    ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６＾１、
    Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｘ＾１及びＸ＾２は前記と同
    一意味を有する。） で示されるイミダゾール含有ペプチド又はその薬理的に
    許容しうる塩の製法。
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