JPH02250A - 三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、トロンボキサンＡ２（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ
ｅ八２；以下、ＴＸＡ２へいう］の作用に対し強力に拮
抗する新規三環式化合物に関する。

従来の技術 従来、ＴＸＡ、が血小板の有力な凝集剤であり、かつ強
力な血管収縮剤であることが知られている〔アラキドン
酸カスケードと薬、山本尚三編、現代医療社（１９８５
年）参照〕。また、ＴＸＡ２は気管支および気管平滑筋
の有力な収縮剤である。したがって、ＴＸＡ２は広範囲
の病態に関与するものと考えられる。その例として次の
ようなものを挙げることができる。

（１）虚血性疾患 例えば、心筋梗塞症、狭心症、血栓症 （２）脳血管疾患 例えば、一過性脳虚血、偏頭痛、脳溢血、脳梗塞 （３）末梢血管疾患および脂質不均衡による疾患例えば
、アテローム性動脈硬化症、毛細血管けいれん、末梢１
ＩｉｌＩｌ不全、高血圧症、肺栓塞（４）炎症およびア
レルギー疾患 例えば、気管支喘息、気管支炎、肺炎、腎炎、肝炎 （５）　　ショック （６）癌転移 従って、ＴＸＡ、の作用に拮抗する化合物は、任意の１
つまたはそれ以上の前記の疾患またはＴＸＡ、の作用に
拮抗することが望ましい他の疾患を阻止または処置する
際に治療効果を有するものと期待される。また、従来医
療の目的で使用されている薬剤において、ＴＸＡ、を介
したあるいはＴＸＡ２を介すると推定される副作用の発
現によりその使用が限定されている場合、ＴＸＡ２の作
用に拮抗する化合物の併用により副作用の軽減が期待さ
れる。

ＴＸＡ２の拮抗剤としてはトロンボシス　リサーチ（Ｔ
ｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　４４．３７
７（１９８６）　に代表的な化合物が例示されている。

また、特開昭６１−２４９９６０号公報〔西独特許出願
（ＯＢ）第３５１４６９６号〕には以下の構造等を有す
るインドール化合物が、 ／ ［００Ｈ 特開昭６１−２１２５５２号公報（同第３５０８６９２
号）には以下の構造等を有する化合物が、 いずれもフェニルスルホンアミド基を有する誘導体で、
ＴＸＡ２の拮抗作用を示す化合物が開示されている。

一方、次式で示される五環性化合物において、Ｉｌｌ’ Ｌが−ＣＨ−ＣＨ−で、芳香環への置換基（Ｒｏ）とし
て直接あるいはアルキレン鎖等を介してカルボキシルま
たはその誘導体く例えば、エステル、アミド等；以下の
説明でカルボン酸基と総称する）を有し、１１°が水素
あるいはオキソ（＝０）、メチレン（ＣＬ）、ヒドロキ
シノ収アルコキシル等の置換基であり、抗炎症、抗アレ
ルギー等の活性を示すオキセピン誘導体（Ｘ、−Ｘ２＝
−ＣＨ，０−）が知られている（ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、、　１９　、９４１（１９７６）　　：同社、　１
４９９（１９７７）　；同、η；ｌ　６３３（１９７８
）　　；米国特許第４、２８２．３６５号（特開昭５８
−２１６７９号公報）；同第４、５８５．７８８号；特
開昭６１−１５２６７３号公報；同６１−１５２６７４
号公報；同６１−１５２６７５号公報〕。

また、Ｒｏが水素あるいはカルボン酸基以外の置換基、
例えばアルキル、アルコキシル、ハロゲン等であり、１
１°かへテロ原子（−ＮＨ−−〇−−Ｓ−等）を介して
アルキルアミノアルキル鎖を有し、抗ヒスタミン、抗ア
レルギー、抗喘息等の活性を示すオキセピン誘導体〔特
開昭５６−１５００８３号公報（米国特許第４．３９６
．５５０号；同第４．４６５．８３５号）　；同５７−
１３９０７３号公報；同５８−１２６８８３号公報（ε
Ｐ００８５８７０＾）　；同５９−２２７８７９号公報
〕が、同じりｗｏがアルキルアミノアルキリデンであり
、抗うつ作用等を示すオキセピンあるいはチエピン（Ｘ
Ｉ−Ｘ、＝−ＣＩｌ、Ｓ−）等の誘導体〔米国特許第３
．３５４．１５５号；同第３．４２０．８５１号；口ｒ
ｕｇｓ、１３．１６１（１９７？）　　；Ａｒｚ、−Ｆ
ｏｒｓｃｈ、、−１３、１０３９（１９６３）　；同１
４．１００（１９６４）　）が知られている。さらに、
１１°が−ＮＨＣローを介して末端にピペラジン等の脂
環式含窒素複素環基が置換したアルキル鎖を有するシク
ロヘプテン（Ｘ’−Ｘ２＝−ＣＩ＝ＣＩｌ−）またハチ
ェヒン等の誘導体がカルシウム拮抗作用を有することが
知られている〔特開昭６１−４７４６６号公報（ｔ！Ｐ
１９１８６７Ａ）　：同６２−１５３２８０号公報〕。

また、ＲＯがカルボン酸基を有し、かつ−〇かへテロ原
子を介してアルキルアミノアルキル鎖を有し抗アレルギ
ー作用を示すオキセピン誘導体が知られている〔特開昭
６０−２８９７２号公報（米国特許第４．５９６．８０
４号）　；同６１−１５２６６９号公報；同６１−１５
２６７０号公報：同６１−１５２６７１号公報；同６１
−１５２６７２号公報（以上、ＵＰ１８８８０２Ａ）　
；同６１−１５２６７６号公報；同６１−２５７９８１
号公報〕。また、１１°がアルキルアミノアルキリデン
で抗ヒスタミン活性を示すオキセピンまたはシクロヘプ
テン（、Ｘｔ　　Ｘａ＝−ＣＨ，ＣＨ２−）誘導体が知
られている〔特開昭６２−４５５５７号公報（ＢＰ２１
４７７９Ａ）　）。

また、前記したＪ、　Ｍｅｄ、ＣｈｅＩｌｌ、、　２１
．６３３（１９７８）には、抗炎症作用を示し、Ｌが−
Ｓ−で、Ｒｏがカルホルン酸基を有し、ｗｏがオキソで
あるチェノベンゾオキセピンふよびチエピン誘導体が開
示されている。

発明が解決しようとする課題 新規かつを用なＴＸＡ、拮抗剤は、広範囲な疾患に対し
予防および治療効果を有すると期待され求められている
。

本発明は、前述のＲｏがカルボン酸基で、かつＷｏがへ
テロ原子を介してカルボニル、スルホニル等のアシル基
で置換されたアミノアルキル鎖あるいはアミノアルキリ
デン等の側鎖を併有することにより、ＴＸＡ２拮抗作用
を有する新規三環式化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明は式（１） （式中、ｔは０，１または２を表わす）、−Ｃ１１□−
ＣＬ−または−Ｃ１ｌ＝ＣＨ−を表わす。

Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−を表わす。

＝は、単結合または二重結合を表わす。

Ｗは、−Ｓ−−０−−ＮＨ−−ＣＨ，−−ＮＨＣＯ−ま
たは＝ＣＨ−（なお、各式の左側が母核に結合している
ものとする）を表わす。

ｎは、０．１．２または３である。

Ｚは、−ＮＲ’ＣＤ−−ＮＲ’ＳＯ，−−ＮＲ’Ｃ０Ｎ
ＩＩ−ＮＲ’Ｃ５ＮＨ−−ＮＲ’ＮＨＣＯＮＨ−−ＮＲ
’ＮＨＣ３ＮＨ−−ＮＲ’ＣＯＯ−または−ＮＲ’Ｃ０
３−（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表
わす。なお、各式の右側がＱに結合しているものとする
）を表わす。

Ｑは、炭素数１〜１８個の直鎮または分岐状のアルキル
、炭素数３〜６個の脂環式アルキル、炭素数２〜６個の
低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、アラ
ルキル、アラルケニル、芳香族複素環基〔酸基は、フリ
ル、チエニル、Ｎ−置換もしくは非置換のピロリル（Ｎ
−置換基としては、低級アルキル、フェニルまたはベン
ジル基を表わす）、ピリジル、キノリルまたはイソキノ
リル基を表わす〕またはクマリニイル基を表わす。

ここで置換は同一または異なって１〜３個の芳香環への
置換を意味し、置換基は低級アルキル、フェニル、ベン
ジル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＯＲ”
またはＳＲ”　（式中、Ｒ２は水素原子、低級アルキル
、フェニルまたはベンジル基を表わす）を表わす。

ＲＡおよびＲ１１は、一方が水素原子を、他方が−Ｙ−
Ｍ〔式中、Ｙは、単結合、−ＣＲ’Ｒ’　−（Ｃ）Ｉ２
）ヨーまたは−ＣＲ”　＝ＣＲ’　　（ＣＨｚ）　−（
式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子
または低級アルキル基を意味し、ｍは０．１．２．３ま
たは４である。

なお、各式の左側が母核に結合しているものとすル）ヲ
表ワシ、Ｍは、−ＣＤＯＲ５（式中、Ｒｓハ水素原子ま
たは低級アルキル基を表わす）、−ＣＯＮＲ”Ｒ５ｂ（
式中、ｌｌ５ａおよびＲｓｂは同一または異なって前記
Ｒ５の定義と同義である）またはテトラゾリル基を表わ
す〕を表わす。

ＧＡおよびＧ１１は同一または異なって、低級アルキル
、ハロゲンまたは０Ｒ６（式中、Ｒ６は水素原子、低級
アルキル、フェニルまたはベンジル基を表わす）。

ｇｌおよびｇａは同一または異なって、０．１．２また
は３である） で表わされる三環式化合物［以下、化合物（１）という
。他の式番号の化合物についても同様である］およびそ
の薬理上許容される塩に関する。

式（１）のＱの定義において、炭素数１〜１８の直鎖ま
たは分岐状のアルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピノペイソプロビル、ブチル、イソブチル、５
ｅＣ−ブチ”ｓ　ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル
、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオ
クタデシル等が、また、炭素数３〜６の脂環式アルキル
基としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシル等が包含される。炭素数２〜６の低
級アルケニルとしては例えばビニル、アリル、プロペニ
ル、ブテニルおよびヘキセニル等が挙げられる。アリー
ル基としては炭素数６〜１０のフェニルおよびナフチル
等が、アラルキル基としては、炭素数７〜１５のベンジ
ル、フェネチルおよびベンズヒドリル等が、アラルケニ
ル基としては炭素数８〜１８のスチリルおよびシンナミ
ル等がそれぞれ包含される。

また、式（＋）の各層の定義における低級アルキル基は
炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、５ｅＣ−ブチノヘｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チルおよびヘキシル等、および炭素数３〜６の脂環式ア
ルキル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよ
びシクロヘキシル等が、また同じ（ハロゲン原子はフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子が包含される。

化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は薬理上許容される
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩
、アミノ酸付加塩等を包含する。

化合物（１）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アル
ミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウム塩として
はアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があ
げられ、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモ
ルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるア
ミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラ
ニン等の付加塩があげられる。

化合物（１）は、式（Ｉｔ） （式中、Ｘ、−Ｘ、、ＬＳＲ’、　Ｒ’、　ＧｋＳＧ”
、ｇＡおよびｇｌは前記と同義である）で表わされる化
合物より製造される。

化合物（Ｉ［）はＪ、　ｌｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９．９
４０１９７６）　　；同２１．　１０３５（１９７８）
　：同２０．　１５５７（１９７７）　；同２０．　１
４９９（１９７７）　、同２９．２３４７（１９８６）
　；同２１．６３３（１９７８）；同２０．４５６（１
９７７）　　；米国特許第４．１７２．９４９号；同第
４．２８２．３６５号；特開昭５８−２１６７９号；同
６０−２８９７２号；同６１−１５２６６９号；同６１
−１５２６７２号；同６１−１５２６７５号の各公報お
よび特願昭６１−４５６７６号（特開昭６３−１０７８
４号公報）等に記載されているかもしくは該文献に記載
の方法に準じて合成できる。

以下、化合物（１）の製造法を説明する。しかし、化合
物（１）の製造法はそれらに限定されるものではなく、
また各種製造法において、反応条件は以下に記載したも
のから適宜選択される。

反応溶媒は、反応に関与しない水または有機溶媒から選
ばれ単独または混合して用いられる。

有機溶媒として′は、メタノール、エタノール、プロパ
ツールまたはインプロパツール等のアルコール類、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチ
レングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリ
コールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エ
ーテル、リグロインまたはデカリン等の炭化水素類、ア
セトンまたはメチルエチルケトン等のケトン類、ホルム
アミド、ジメチルホルムアミドまたはへキサメチルリン
酸トリアミド等のアミド類、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシドあるいはハロゲン化炭化水素
類、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラク
ロルエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素等を包含す
る。また後述する塩基あるいは酸が液体の場合、これら
を溶媒として使用することも可能である。

適当な塩基としては、無機またはを機の塩基が。

使用できる。これらは、アルカル金属水酸化物、例えば
水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属酢酸
塩、例えば酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、アルカ
リ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、あるいは有機金属化合物例えば、水素化ナトリウム
、ｎ−ブチルリチウムまたは５ｅｃ−ブチルリチウム、
あるいは有機アミン類例えば、トリエチルアミン、トリ
ｎ−ブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルピペ
リジン、モルホリン、ジアザビシクロオクタン、ジアザ
ビシクロウンデセンまたはＮ−ベンジルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド（トリトンＢ）等を包含する
。

適当な酸としては、無機または有機の酸あるいはルイス
酸が使用できる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、次亜塩素酸、亜硫酸
または亜硝酸等が、有機酸としては、例えば°ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホンａｔ、たはメタンスルホン酸
等が、またルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム
、塩化亜鉛、塩化スズ、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ
素ジエチルエーテル錯体または四塩化チタン等をそれぞ
れ包含する。

反応温度は、通常−８０℃〜用いる溶媒の沸点であるが
、無溶媒で加熱することも可能である。また通常、常圧
で反応されるが、加圧条件を用いることも可能であり、
この際反応温度は溶媒の沸点以上にすることもできる。

反応時間は、通常１分〜１週間の範囲である。

なお、以下の方法の説明においては、より好ましい反応
条件が例示しである。

また、以下の記載において、反応式を簡潔にするために
、反応に直接関与しない三塊部分（式中、−１ＸＩ　　
Ｘ２、Ｌ、ＲＡ、ＲＩＩＳＧＡＳＧｌｌ、Ｃおよびｇａ
は前記と同義である） 方法１−１ （Ｉ［［ｂ） （Ｉ［［ｃ） 〔化合物（１）において、ＷがＷａおよびＺがＮＲ’Ｓ
Ｏ，−である化合物（Ｉ　ａ）の合成（その１））（式
中、Ｗａは−Ｓ−−〇−または−ＮＨ−を表わし、Ｘ、
−Ｘ２、ＬＳＲＡ、　Ｒ”、　ＧＡ、　Ｇ”、　Ｒ’、
Ｑ、ｎ、ｇＡおよびｇｅｌは前記と同義である）まず、
化合物（ＩＩ）のカルボニル基を次の反応工程に従って
化合物（ＩＩＩ　ａ）、（ＩＩ［ｂ）または（Ｉｌｌｃ
）に変換する。

低級アルキル基を、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす） ここで、低級アルキル基およびハロゲン原子の定義は式
（Ｉ）の各層の低級アルキル基およびハロゲン原子の定
義と同じである。

化合物（ｎ）と０．５〜５当最の水素化ホウ素ナトリウ
ムとを、アルコール類例えば、メタノール中り℃〜室温
で１〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉａ）
を得る。

化合物（ＩＩＩｂ）は、化合物（Ｉ［［ａ）を適当な酸
触媒例えば、ｐ−）ルエンスルホン酸などの存在下、Ｒ
’−ＤＨで示されるアルコールと、室温〜該アルコール
の沸点で１〜２４時間反応させることにより得ることが
できる。

化合物（Ｉ［ＩＣ）は、化合物（Ｉｌｌａ）と１〜５当
景の塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リン等のハ
ロゲン化剤とをそのままあるいは塩化メチレン、クロ、
ロホルム等の不活性溶媒中０℃〜室温で１〜２４時間反
応させることにより得ることができる。

また、こうして得られる化合物（ＩＩＩｃ）は、Ｒ１０
Ｈで示されるアルコールと、室温〜該アルコールの沸点
で、もし必要ならばピリジン等の塩基の存在下１〜２４
時間反応させることにより化合物（ＩＩ［ｂ）へ導くこ
とも可能である。

こうして得られた化合物（Ｉ［ａ）、（［ｌｂ）および
（［［Ｃ）は次の反応工程に従って化合物（Ｖａ）に変
換する。

（ＩＩＩ　ａ　）　　（Ａ’　＝０１１）（ＩＩＩ　ｂ
　）　　（Ａ’　＝ＯＲ７）ＷａＳＲ’、Ｒ７、Ｈａｔ
　およびｎは前記と同義である）化合物（１１１ａ）を
特開昭６１−１５２６７６号公報に開示された方法に従
い、塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、１
〜５当量の適当な脱水縮合剤、例えば無水トリフルオロ
酢酸と０℃〜室温で１〜２４時間反応させ、次いで、こ
の反応液に１〜５当量の化合物（ＩＶ）またはその酸付
加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩およびｐ−）ルエンスルホン酸塩等を包含
する。以下の記載においても同様の酸付加塩をいう）を
加え、０℃〜溶媒の沸点で必要ならば適当な酸触媒、例
えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の存在下、１
〜２４時間反応させることにより化合物（Ｖａ）または
その酸付加塩を得る。

同様にして化合物（Ｉ［［ｂ）と塩化メチレン、クロロ
ホルム等不活性溶媒中、１〜５当量の化合物（ＴＶ）ま
たはその酸付加塩とをθ℃〜溶媒の沸点で、必要ならば
適当な酸触媒、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体の存在下、１〜２４時間反応させることにより、化
合物（Ｖａ）またはその酸付加塩を得る。

また、化合物（Ｉ［［ｃ）を塩化メチレン、クロロホル
ム等の不活性溶媒中必要ならばトリエチルアミン等の塩
基の存在下１〜ｌＯ当量の化合物（■）またはその酸付
加塩と０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させ化合物
（Ｖａ）またはその酸付加塩を同様に得ることができる
。

次いで、次の反応工程に従って化合物（Ｖａ）を化合物
（Ｉ　ａ＞に変換する。

塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ピリジ
ン等の塩基の存在下、もしくはピリジンまたはトリエチ
ルアミン等の塩基性有機溶媒中、化合物（Ｖａ）または
その酸付加塩と１〜５当量のスルホニルハライド（Ｖｌ
）またはスルホン酸無水物（■）とを、０℃〜室温で１
〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ　ａ）を得
ることができる。

方法１−２ 〔化合物（ｌ　ａ）の合成（その２）〕方法１−１に示
される（］Ｉ［ａ）、（Ｉ［［ｂ）および（ｎｌｃ）よ
り次の反応工程に従って化合物（ＩＸｂ）または（ＩＸ
ｃ）を得る。

（Ｖａ）　　　　　　または　　　（Ｉ　ａ）（Ｉｎａ
−ｃ） （ＩＸｃ） （ＩＸａ） （ＩＸｂ） と同義であり、Ｒ８はＯＲ＠　とじて脱離する基を表わ
す）ここで、Ｒ＠は例えばメタンスルホニル、トリフル
オロメタンスルホニル等のアルキルスルホニル基もｕｌ
ｌ；！フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等
のアリールスルホニル基等を意味する。

化合物（Ｉ［［ａ）を塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒中、１〜５当量の適当な脱水縮合剤、例えば
無水トリフルオロ酢酸と０℃〜室温で１〜２４時間反応
させ、次いでこの反応液に１〜ｌＯ当量のアルコール（
■ａ）またはノ１０ゲン化物（■ｂ）を加え、必要なら
ば適当な酸触媒、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル錯体の存在下、室温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応
させることにより、それぞれ対応する化合物（ＩＸａ）
または（ＩＸ　ｃ　）を得る。

また、化合物（［［［ｂ）または（Ｉ［Ｉｃ＞と塩化メ
チレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、必要ならば適
当な酸触媒、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯
体または適当な塩基例えば、トリエチルアミンの存在下
、１〜１０当量のアルコール（■ａ）またはハロゲン化
物（■ｂ）を室温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させ
ることによっても同様に化合物（ＩＸａ）ｔ、たは（Ｉ
Ｘｃ）が得られる。

また、こうして得られた化合物（ＩＸａ）と不活性溶媒
、例えば塩化メチレン、クロロホルム等中、必要ならば
ピリジン等の塩基の存在下に１〜５当量のＨａｌ−Ｒ”
または（Ｒ”）、０　（式中、Ｒ６は前記と同義である
）とを−５０℃〜室温で１〜２４時間反応させることに
より化合物（ＩＸｂ）を得ることができる。

また、化合物（ＩＸａ）を不活性溶媒例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム中、必要ならばピリジン等の塩基の存
在下、１〜５当景のハロゲン化剤、例えば塩化チオニル
とを０℃〜室温で１〜２４時間反応させるか、または化
合物（ＩＸａ）をジメチルホルムアミド中、１〜１０当
量の塩化リチウム等の塩の存在下、１〜１０当量のメタ
ンスルホニルクロリド等のハロゲン化剤とを一２０〜１
００℃で１〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ
Ｘｃ）を得る。

なお、化合物（ＩＸｃ）が塩化物（Ｈａｌ＝ＣＩ）ある
いは臭化物（Ｈａｌ＝Ｂｒ）の場合はさらに、例えばヨ
ウ化ナトリウムのようなヨウ化物とアセトニトリルのよ
うな極性溶媒中で反応させることにより、ヨウ化物（Ｈ
ａｌ＝Ｉ）を得ることができる。同様の条件で、化合物
（ＩＸｂ）は化合物（ＩＸｃ）に変換しうる。

この様にして得られた化合物（ＩＸｂ）または化合物（
ＩＸｃ）は化合物（Ｖａ）に変換されるが、Ｒ１の種類
により経路を異にする。すなわちＲ’＝Ｈの場合は経路
Δ〔ガブリエル合成：メルクインデックス、第１Ｏ版、
第ＯＮ　Ｒ−３４頁（１９８３年）〕が好適に用いられ
、Ｒ’＋Ｈの場合は経路Ｂが採択される。

（Ｖａ−１） （式中、Ａ２はＯＲ” （Ｖ　ａ　−２”） またはＨａｔを表わし、Ｒｌａは水素 前記と同義である） （経路Ａ） 化合物（ＩＸ　ｂ　）または化合物（ＩＸ　ｃ　）と１
〜１０当量のフタルイミドカリウムとを例えばＮ、　　
Ｎジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、室温〜溶
媒の沸点で１〜４８時間反応し、次いで脱フタロイル化
反応に付す。反応は、例えばメタノールのようなアルコ
ール系溶媒中、ヒドラジンと室温〜溶媒の沸点で１〜４
８時間反応させることにより終了し、脱フタロイル化し
た化合物（Ｖａｌ）を得る。

（経路Ｂ） 化合物（ＩＸｂ）または化合物（ＩＸｃ）を、エタノー
ルまたはジオキサンのような不活性溶媒中、１当量〜大
過剰量のアミン（Ｘａ）またはその酸付加塩と０℃〜溶
媒の沸点で１〜４８時間反応させることにより、化合物
（Ｖａ−２）を得る。

化合物（Ｖａ）［（Ｖａ−１）および／または（Ｖａ−
２））またはその酸付加塩は、方法１１に記載の方法と
同様にして化合物（Ｉ　ａ＞に変換することができる。

方法２ 〔化合物（１）において、Ｗが−ＮＨＣＯ−および２が
ＮＲ’５Ｏ２−である化合物（［ｂ）の合成〕（式中、
Ｘ、−Ｘ、；Ｌ　、、ＲＡ、　Ｒ”、ＧＡ、　Ｇ１１Ｓ
Ｒ１、ｏｌｎ、ｇＡおよびｇＢは前記と同義である）方
法１−１に記載の化合物（ＩＩＩｃ）を、次の反応工程
に従って化合物（ｖｂ）に変換する。

（ｎ［ｃ） （ＸＩ） （ＩＸ　ｄ　） ノー（Ｃ）１２）　、、−１１１１ｆｔ’４Ｎ 義である） 化合物（ＩＩ［ｃ）を不活性溶媒、例えば塩化メチレン
、クロロホルム等中、当量〜大過剰のアンモニアと一り
８℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより化合物
（ＸＩ）を得る。

次に化合物（ＸＩ）またはその酸付加塩を、不活性溶媒
例えば塩化メチレン、クロロホルム答中必要ならばピリ
ジン等の塩基の存在下、１〜５当量の酸ハライド（ＸＩ
Ｉ）と０℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより
化合物（ＩＸｄ）を得る。

こうして得られた化合物（ＩＸｄ）を不活性溶媒例えば
、塩化メチレン、クロロホルム等中、必要ならばトリエ
チルアミン等の塩基の存在下当量〜大過剰のアミン（Ｘ
ｂ）またはその酸付加塩と０℃〜溶媒の沸点で１〜２４
時間反応させることにより化合物（ｖｂ）を得る。

化合物（ｖｂ）またはその酸付加塩より、次の反応工程
に従い化合物（Ｉ　ｂ）を得ることができる。

ノ’−（ＣＨ２）ｆｉ−ＮＲ’５Ｏ２−ロ曲 （Ｉ　ｂ） 同義である） 反応は、方法１−１における化合物（Ｖａ）から（１ａ
）への変換の方法に準じて実施することができる。

方法３−１ ［化合物（１）においてＷが＝ＣＨ−およびＺが−ＮＲ
’Ｓ口、−である化合物（Ｉ　ｃ）の合成］（式中、Ｘ
、　−Ｘ２．Ｌ　ＳＲＡ、　Ｒ”ＳＧ’ＳＧ”、　Ｒ’
、　Ｑ　、　ｎ　。

ｇＡおよびｇｆｉは前記と同義である）まず、化合物（
ＩＩ）のカルボニル基を次の反応工程に従って化合物（
ＩＸ　ｆ　）へ変換する。

（Ｉｔ） （ＩＸｅ） （ＩＸ　ｆ　） Ｒｓは水酸基の保護基を表わし、Ｐｈはフェニル基を意
味する） ここで水酸基の保護基としては、通常アルコール性水酸
基の保護基として用いられるものが使用できるが、例え
ばテトラヒドロピラニル基等が好適に用いられる゛。

水酸基を適当な保護基（例えば、テトラヒドロピラニル
基等）で保護したイリド（ＸＩＩＩ）を不活性溶媒例え
ば、テトラヒドロフラン中で生成させる（Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、、　４４　、３７６０（１９７９）参照
〕。

次いで、生成させたイリド（ＸＩＩＩ）に対し、０．２
〜１当量の化合物（ｎ）と−７８℃〜溶媒の沸点で、１
〜４８時間反応させることにより化合物（ＩＸ　ｅ　）
を得る。

化合物（ＩＸ　ｅ　）は脱保護することにより化合物（
ＩＸ　ｆ　）を得ることができる。脱保護は通常の方法
通り実施すればよいが、例えば保護基としてテトラヒド
ロピラニル基を用いた場合、化合物（ＩＸｅ）を適当な
含水溶媒、例えば含水ジオキサン、含水テトラヒドロフ
ラン等中、ｐ−）ルエンスルホン酸あるいは塩酸等の酸
触媒の存在下にθ℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応さ
せることにより化合物（ＩＸ　ｆ　）を得る。化合物（
■【）は次の反応工程・に従って化合物（ＩＸｇ）また
は（ＩＸｈ）へ導びか／または（Ｖｃ−２）］を得る。

れる。

（ＩＸｆ） （ＩＸｈ） （ＩＸｇ） 義である） 反応は方法１−２に記載した化合物（ＩＸａ）から化合
物（ＩＸｂ）および（ＩＸｃ）へ導く方法、ならびに化
合物（ＩＸｂ）より化合物（ＩＸ　Ｃ）への変換の方法
に準じて実施することができる。

化合物（ＩＸｇ）および（ＩＸ　ｈ　）から次の反応工
程に従って化合物（Ｖｃ）Ｃ（Ｖｃ−１）および（Ｖｃ
−１） （Ｖ　Ｃ−２） びｎは前記と同義である） 反応は方法１−２における化合物（ＩＸｂ）および（Ｉ
Ｘｃ）から化合物（Ｖａ）への変換の方法に準じて実施
することができる。

化合物（Ｖｃ）またはその酸付加塩は、次の反応工程に
従い、方法１−１における化合物（Ｖａ）から化合物（
Ｉ　ａ）への変換の方法に準じて、化合物（Ｉ　Ｃ）へ
変換することができる。

（ｎ） （ＸＶ） 同義である） 方法３−２ 〔化合物（Ｉ　Ｃ）においてｎ＝１である化合物（Ｉｃ
−１）の合成〕 （式中、Ｘ、−Ｘ２、Ｌ　、　ＲＡ、　Ｒ１１，ＧＡＳ
Ｇ’、　Ｒ’、口、ｇ＾およびｇＲは前記と同義である
） まず、化合物（Ｉ［）のカルボニル基を次の反応工程に
従って化合物（ＸＶ）へ変換する。

化合物（ＩＩ）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中
、１〜５当量のイリド（Ｘ　Ｉ　Ｖ）と０℃〜室温で、
１〜４８時間反応させることにより化合物（ＸＶ）を得
る。

化合物（ＸＶ）は次の反応工程に従って化合物（ＩＸｇ
−１）　　［：化合物（ＩＸｇ）でｎ−１およびＨａｌ
が塩素原子の化合物〕に変換する。

（Ｘ■） び１１３は同一または異なって低級アルキル基であるか
または隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を表
わす） ここで、低級アルキル基は式（１）の低級アルキル基の
定義と同義であり、形成される複素環としてはピロリジ
ン、ピペリジン、Ｎ−メチルビペラジン、モルホリンお
よびＮ−メチルホモピペラジン等があげられる。

化合物（ＸＶ）を塩酸中、または塩化水素を飽和させた
例えば（ジオキサンのようなそれ自体不活性な溶媒中そ
してもし必要ならば硫酸またはトリフルオロ酢酸のよう
な強酸の存在下、１−１０当量のホルムアルデヒドおよ
び／またはホルムアルデヒドの多量体たとえばパラホル
ムアルデヒドと室温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応さ
せることにより化合物（ＩＸｇ−１）を得る。

また化合物（ＩＸｇ−１）は次のようにしても得ること
ができる。すなわち化合物（ＸＶ）を塩化メチレン、ジ
クロルエタン、クロロホルム等の不活性溶媒中、１〜２
当量のホルムアルデヒドおよび／またはその多量体、た
とえばパラホルムアルデヒドおよび１〜３当量の２級ア
ミン（ＸＶ［）とトリフルオロ酢酸、もし必要ならば酢
酸の存在下室温〜溶媒の沸点で１〜４８時間反応させる
ことにより、化合物（Ｘ■）を得る。このものを塩化メ
チレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、１〜１０当量
のクロルギ酸エチルと０℃〜溶媒の沸点で１〜４８−時
間反応させることによって化合物（ＩＸｇ−１）を得る
ことができる。

こうして得られた化合物（ＩＸｇ−１）は、方法３−１
における化合物（ＩＸｇ）から化合物（Ｉｃ）への方法
に準じて、次の反応工程に従って化合物（ＶＣ−３）を
経て、化合物（ｔｃ−１）へ変換することができる。

〔化合物（１）において、ＷがｗｂおよびＺが−ＮＲ’
ＣＯ−の化合物（Ｉ　ｄ）の合成〕（式中、１ツｂは−
３−−０−−ＮＨ−−ＮＨＣＯ−また１ｔ＝ＣＨ−を表
わし、＝、Ｘ、−Ｘ、、Ｌ、　ＲＡ、　Ｒ”。

ＧＡＳＧ’、　Ｒ１、Ｑｓ　ＬｇＡおよびｇ３は前記と
同義である）化合物（Ｉ　ｄ）は次の反応工程に従い、
化合物（Ｖａ）、（Ｖｂ）または（Ｖｃ）より得ること
ができる。

である） ここで、経路Ａおよび経ＩＢは方法３−１に記載した方
法に準じて実施される。

方法４ （Ｖ　ａ　）　　（Ｗｂ＝ｌｌｌａ） （Ｖｂ）　　　（１１ｂ＝−Ｎ）Ｉｃロー）（Ｖｃ）　
　（Ｗｂ＝＝ＣＨ−） （ｌ　ｄ） と同義である） 反応は化合物（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）またはそれ
らの酸付加塩を不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム等中、必要ならばピリジン等の塩基の存在下、
あるいはピリジンのような塩基性溶媒中、１〜５当量の
カルボン酸（Ｘ■）あるいはその反応性誘導体と０℃〜
溶媒の沸点で、１〜４８時間反応させることにより、化
合物（Ｉｄ）を得ることができる。

ここでカルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハライド
（酸クロライド、酸ブロマイド等）、酸無水物（Ｎ、　
Ｎ　’−ジシクロへキシルカルボジイミド等脱水縮合剤
により反応系中に生成される酸無水物、市販の酸無水物
等）、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ
−オキシコハク酸イミドエステル）、混合酸無水物（炭
酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステル等
）等を包含する。

方法５ ε ＮＲ’−Ｃ−ＮＨ−の化合物（Ｉ　ｅ）の合成〕（式中
、−１ＸＩ　　Ｌ、Ｌ　、　ＲＡ、　ＲＲ，ＧＡ、　Ｇ
”、ｌｌｂ。

Ｒ１，０、口、ｇＡおよびｇＢは前記と同義であり、Ｅ
は酸素または硫黄原子を表わす） 化合物（Ｉ　ｅ）は次の反応工程に従い、化合物（Ｖａ
）、（Ｖｂ）または（ＶＣ）より得ることができる。

（Ｖｂ）　　（Ｗｂ＝−Ｎ）ＩｃＯ−）（Ｖｂ）（Ｗｂ
＝＝Ｃ）Ｉ−） 前記と同義であるン 反応は、化合物（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）またはそ
れらの酸付加塩を不活性溶媒例えばトルエン中、１〜５
当量のインシアナー）（ＸＩＸ；ＥＯ）またはイソチオ
シアナート（ＸＩＸ；Ｅ＝Ｓ）と必要ならばピリジン等
の塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応
させることにより化合物（Ｉ　ｅ）を得る。

方法６ 化合物（Ｉｆ）は次の反応工程に従い得ることができる
。

（ＸＸＩ） （Ｉ　　ｆ） ε −ＮＲ’ＮＨＣＮ）Ｉ−である化合物（Ｉ　ｆ）の合成
〕（式中、−、Ｘ、−Ｘ２、Ｌ　、　ＲＡ、　Ｒ”、Ｇ
Ａ、　ＧＩｌ、　Ｗｂ。

Ｒ１、Ｂ、Ｑ、ｎ、ｇ’およびｇＢは前記と同義テある
）ＱＳＢおよびｎは前記と同義である） 化合物（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｇ
）または（ＩＸ　ｈ　）をエタノール等の不活性溶媒中
、必要ならばトリエチルアミン等の塩基の存在下１当量
〜大過剰のヒドラジン類（ＸＸ）あるいはその酸付加塩
と０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることによ
り、化合物（ＸＸＩ）を得る。

次に、化合物（ＸＸＩ）あるいはその酸付加塩をテトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中必要ならばピリジン等の
塩基の存在下１〜５当量のインシアナート（Ｘ　Ｉ　Ｘ
　；　Ｅ＝Ｏ）またはインチオシアナート（ＸＩＸ；Ｅ
＝Ｓ）と０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させるこ
とにより、化合物（Ｉ　ｆ＞を得る。

あるいは化合物（ＸＸＩ）あるいはその酸付加塩を水等
の不活性溶媒中必要ならば重曹等の塩基の存在下１〜５
当量の尿素類（ＸＸ■；　Ｅ＝Ｏ）またはチオ尿素類（
ＸＸＩ［；Ｅ＝Ｓ）と０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間
反応させることにより、同様に化合物（Ｉｆ）を得るこ
とができる。

〔化合物（１）において、匈がｗｂおよびＺが（式中、
−−、Ｘ、−Ｘ、、Ｌ　ＳＲＡ、　Ｒ”、ＧＡＳＧＩＩ
Ｓｌｌｌｂ、Ｒ１、ＥＳＱＳｎｓｇＡおよびｇｌは前記
と同義である）化合物（Ｉｇ）は次の反応工程に従い得
られる。

口 （Ｖ　ｂ）　（Ｗｂ＝−ＮＨＣＯ−） （Ｖ　Ｃ）（１１ｂ＝＝ＣＨ−） およびｎは前記と同義である） 化合物（Ｖａ）、（ｖｂ）、（Ｖｃ）またハソれらの酸
付加塩を不活性溶媒例えば、ピリジン中、１〜５当量の
ハロホルメー）　（ＸＸＩＩＩ）　、！：Ｏ℃〜溶媒の
沸点で、１〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ
ｇ）を得ることができる。

方法８ 〔化合物（Ｉ）において、Ｗが＝ＣＨ２−である化物（
Ｉ　ｈ）の合成〕 （式中、Ｘ、−Ｘ２、ＬＳＲ＾、Ｒ１、Ｇ＾、Ｇ’、　
Ｚ　ＳＱ　。

ｎ　、　ｇＡおよびｇｌ′は前記と同義である）化合物
（Ｉ　ｈ）は次の反応工程に従い得られる。

（ｉ） （１＝−ＮＲ’Ｓ口、−） （Ｌｃ　−２’） （Ｉｄ−１）　　　（Ｚ＝−ＮＲ’Ｃロー）（Ｉｅ−１
）　　（Ｚ＝−ＮＲ’ＣＮＩ＋−）（Ｉ　ｆ−１）　　
（Ｚ＝−ＮＲ’ＮＨＣＮＩＩ−）（Ｉ　ｇ　−１）　　
（Ｚ＝　−ＮＲ’Ｃ−８−）よびｎは前記と同義である
） Ｗが＝ＣＨ−である化合物（Ｉｃ−２）、（Ｉｄ−１）
、（Ｉｅ−１）、（Ｉｆ−１）または（Ｉｇ−ｔ＞を適
当な還元方法、例えばパラジウム炭素、酸化白金、ラネ
ーニッケル、ニッケルポライドまたはコバルトポライド
等を触媒として用い、必要ならば塩酸等の酸を共存させ
、エタノール、酢酸等の不活性な溶媒中、θ℃〜溶媒の
沸点で、常圧〜加圧下に１〜４８時間水素添加反応に付
すことによりＷが−ＣＨｔ−の化合物（！ｈ）を得ると
ができる。

方法９−１ 方法１〜８に示した製造法において、化合物（りで定義
した基が実施方法の条件下変化するかまたは方法を実施
するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法
、例えば官能基の保護、脱保護等の手段〔例えば、プロ
テクティブ・グル−プス・イン・オーガニック・シンセ
シス、グリーン著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド（１９８１年）参照〕、酸化、
還元、加水分解反応等の方法〔例えば、新実験化学学講
座、１４巻および１５巻、丸蓋（１９７７年）参照〕に
付すことにより容易に実施することができる。

例えば基Ｍが−ＣＯＯＨの場合、対応するエステルを加
水分解する方法（後述する方法９−２参照）あるいは方
法１〜８等に準じて得られる基−Ｙ−Ｍに対応した基が
−Ｙ’　−ＣＨ２０Ｄ　Ｃ式中、Ｙ′はＹからＣ１１２
を除いた基を意味し、Ｄは水酸基の保護基（例えばアセ
チル基等）を表わす〕の化合物を加水分解（脱保護）し
、−Ｙ’−Ｃ）１．ＯＨとなし、該化合物を酸化するこ
とによって所望の化合物を得ることができる。

方法９−２ 〔化合物（Ｉ）においてＭが−ＣＯＯ）Ｉの化合物（■
■）の合成〕 （式中、Ｒ”および１１１１は、一方が−Ｙ−（：ＯＯ
Ｈを、他方が水素原子を表し、＝　、Ｘ、−Ｘ、、Ｌ、
ＧＡ。

Ｃ８、Ｙ　、Ｗ　ＳＺ　、Ｑ　、ｎ、ｇＡおよびｇＢは
前記と同義である） 化合物（１−１）は次の反応工程に従い得られる。

（式中、ＲＡ２およびＲ１２は、一方が−Ｙ−ＣＯＯＩ
Ｉ目を、他方が水素原子を表し、−−−、Ｘ、−Ｘ２、
ＬｌＧＡ、Ｇｌｌ、Ｙ　ＳＷ　、Ｚ　、口、ＲＡＩ、Ｒ
１、ｎ、　ｇＡおよびｇａは前記と同義であり、Ｒ１４
は低級アルキル基を表わす） ここで、低級アルキル基とは、式（１）の多基の低級ア
ルキル基の定義と同じである。

方法１〜８を適用することによって合成される化合物（
Ｉ−２）を適当な加水分解法、例えばメタノール、エタ
ノール等の低級アルコールと水との混合溶媒中で、当量
〜過剰の水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等と
室温から溶媒の沸点で、１〜４８時間反応させることに
よって化合物（１−１）を得ることができる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は有機合
成化学で常用される１′ｉ！製法、例えば、−過、抽出
、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー
等に付して単離精製することができる。また中間体にお
いては、特に精製することなく次の反応に供することも
可能である。

以上の製造法によって得られる化合物（１）において、
Ｗが＝ＣＨ−で表される化合物には立体化学に関しＥ体
とＺ体の幾何異性体が存在し、上記の製造法においては
通常それらの混合物を与える。

それらの単離精製は、有機合成化学において通常行われ
る方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶等
により可能である。

また中間体（ＩＸｅ　〜ＩＸｈ）、（Ｖｃ）および（Ｘ
■）の段階で上記諸方法により異性体の分離を行うこと
も・可能である。

また、所望によりＥ、Ｚ体を互いに異性化させることが
可能であり、その方法は、例えば酢酸還流中、Ｉ）−）
ルエンスルホン酸などの適当な酸触媒の存在下、１〜２
４時間処理することにより可能である。

なお、本発明は化合物（１）において、上記のＥ／Ｚ異
性体に限らず、すべての可能な立体異性体およびそれら
の混合物も包含される。

化合物（１）の塩を取得したいとき、化合物（］）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水または各種溶媒との付加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明に包含される。

各製造法によって得られる化合物（１）の具体例を第１
表に示す。

なお、第１表および後述する第５表中の置換位置の番号
は必ずしも正式名に従わないもの〔下記（注）参照〕も
あるが、簡明にするため下記位置番号の例示に従い統一
して表記する。ただし、（）内の位置番号はＬが−Ｓ−
の場合を示している。

場合）も同じく、例えば正式には８位置換基として命名
される−０口ＤＨが、木表においては２−Ｃ０ＯＨと表
記さ九る。

（注）シクロヘプテン誘導体（Ｌが−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−で
Ｘ、−Ｘ、が−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝Ｃ）ｌ−
の場合）では上図一般式における位置番号と異なり、例
えば上図２位の炭素に置換した置換基は正式には３位置
換基として命名されるが、木表においては上記一般式の
位置番号に従い、例えば２位の炭素についた一ＣＯＯＨ
は２−ＣＯＯＨ（正式には３−ＣＯｏ）ｌ）と表記され
る。

また、チェノベンゾ誘導体（Ｌ−が−８−のこのように
して製造される化合物（Ｉ）はＴＸＡ２に対し強い拮抗
作用を有するが、特に以下の構造を有する化合物（１−
１）が優れている。

（式中、−Ｘ、−Ｘ、、Ｌ、Ｒ＾１、Ｒ１１１、Ｇ＾、
Ｇ’、　Ｚ、　Ｗ、０１ｎＳｇＡおよびｇｌｌは前記と
同義である）化合物（Ｉ−１）の具体例を第２表に示す
。

また化合物（Ｉ−１）の中で特に好ましいものの具体例
を第３表に示す。

なお、第２表、第３表後述する参考例および実施例に記
載の化合物塩は正式名に従って表記する。

第 表 次に化合物（１）のＴＸ＾２拮抗作用を説明する。

抗血小板作用試験（ＴＸＡ２拮抗試験）モルモット血小
板を用い、ＴＸＡ、／プロスタグランデイン■２受容体
刺激薬であるＵ−４６６１９（９，１１ジデオキシ−９
α、　１ｌａ−メタノエポキシプロスタグランデイ７Ｆ
２ａ　；　Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａ社製）により
惹起される血小板凝集反応に対し本発明にかかわる化合
物の影響を検討した。

雄性％ルモー／ト（Ｈａｒｔｌｅｙ系、体重３００−６
００ｇ）をベンドパルビクールのナトリウム塩（３０＋
＋ｇ／ｋｇ）の腹腔的投与により麻酔し、１／１０容量
のクエン酸す）　ＩＪウムで腹部下行大動脈より採血し
、８００ｒｐｍ１０分間の遠心分離（Ｋ　Ｃ−７０：　
Ｋｕｂｏｔａ社製）により多血小板血漿（ＰＲＰ）を採
取した。Ｕ−４６６１９（０，５〜ｌμＭ）により惹起
される血小板凝集反応を光学法［Ｂｏｒｎ、　Ｇ、Ｖ、
Ｒ１ら、　Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）。

１９４　、９２７−９２９（１９６２）　］で測定した
。試験化合物で３分間前処置して凝集抑制能を観察し、
血小板凝集を３０％以上抑制する最小濃度を試験化合物
の最小有効濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　；ＭＢＣ）として表示
した。

その結果を第４表に示す。

急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雌雄マウス１群３匹用い、試験
化合物を経口（ＰＯ；　３００ｍｇ／　ｋｇ）または腹
腔内（ｉｐ；　１００　ｍｇ／ｋｇ）で投与した。投与
後７日後の死亡状況を観察しＭＬＤ　（最小死亡量）値
を求めた。

その結果を第４表に示す。

第 表 第４表に例証されるように、化合物（１）およびその薬
理上許容される塩は、ＴＸＡ、拮抗作用を有する。

化合物（［）またはその薬理上許容される塩は、そのま
ま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬
製剤として提供するのが好ましい。

また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるも
のである。

本発明にかかわる医薬製剤は、活性成分として化合物（
１）またはその薬理上許容される塩を単独で、あるいは
随意に任意の他の治療のための有効成分との混合物とし
て含有することができる。

またそれら医薬製剤は、活性成分を薬理上許容される１
種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、薬学の技術
分野においてよく知られている任意の方法により製造さ
れる。

ここで、化合物（１）またはその薬理上許容される塩と
共に含まれる他の治療のための有効成分としては、例え
ば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、末梢性鎮痛
剤、ロイコ）　＋３エン拮抗剤、ロイコトリエン生合成
阻害剤、Ｈ２レセプター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、ヒス
タミン遊離抑制剤、気管支拡張剤、アクギオテンシン転
換酵素阻害剤、トロンボキサン＾、生合成阻害剤、ｌ（
”−Ｋ“ＡＴＰアーゼ阻害剤、冠血管拡張剤、カルシウ
ム拮抗剤、利尿剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、°
脳循環改善剤、脳代謝賦活剤、脳保護剤、抗血小板剤、
血栓溶解剤、アドレナリンα受容体拮抗剤、アドレナリ
ンβ受容体作動剤、アドレナリンβ受容体拮抗剤、セロ
トニン拮抗剤、血小板活性化因子（ＰＡＰ）拮抗剤、ア
デノシン受容体拮抗剤、抗高脂血症剤、コレステロール
生合成阻害剤、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗癌剤等が挙
げられる。

また、投与経路は、治療に際しもっとも効果的なものを
利用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、局
所、鼻内、眼内、口腔内、皮下、筋肉内および静脈内等
の非経口を挙げることができる。

投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤、乳剤、坐剤、軟膏剤、点眼剤０、点鼻剤、
トローチ剤、エアゾール剤、注射剤等がある。

経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のよう
な液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの
糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
などのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油など
の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレ
ーバー類などを使用して製造できる。またカプセル剤、
錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖
、マンニットなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ
などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど
の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルな
どの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて
製造できる。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と
等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例
えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブド
ウ糖溶液の混合物から成る担体等を用いて注射用の溶液
を調製する。

昂噴霧製剤は、防腐剤および等張化剤を有する活性化合
物の精製水溶液からなる。そのような製剤は、鼻粘膜と
相容性のｐＨおよび等張状態に調節される。

眼科製剤は、ｐＨおよび等張因子が眼のそれに適合する
ように調節されることを除いては、鼻噴霧剤と同様の方
法により製造される。

局所製剤は、１種もしくはそれ以上の媒質、たとえば鉱
油、石油、多価アルコールまたは局所医薬製剤に使用さ
れる他の基剤中に溶解または懸濁した活性化合物からな
る。

腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂
、水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸等での坐剤と
して提供される。

また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希
釈剤、香料、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択
される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加すること
もできる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理上許容される塩の有効用
量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治
療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通
常投与量は１日当り、領０１〜１０００ｍｇ／人であり
、投与回数は１日１回または分割して投与するのが好ま
しい。

以下に参考例、実施例および製剤例を示す。

なお、以下の参考例で得られる中間体を第５表に示す。

第 表 ａ 参考例１゜ １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　
ｅ）オキ゛セビンー２−カルボン酸メチルエステル（化
合物ａ） ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルのナトリウム塩
３４８．９ｇ、　　フタリド４０２．４ｇおよび塩化ナ
トリウム２００ｇの混合物を１５０℃で６時間攪拌した
。反応終了後、室温まで冷却し、１０％酢酸水溶液４β
を加え、室温で一夜放置した。室温で３時間攪拌した後
、結晶を炉別した。

結晶に水６１を加え、室温で３０分間攪拌した後、結晶
を炉別した。結晶にトルエン３！を加え室温で１時間攪
拌を行い、結晶をｐ別後、減圧加熱乾燥することにより
、２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）メチル安
息香酸３９３．９　ｇを得た。

ｒＲ（ＫＢｒ錠剤、　ａｍ−’）　　：３４００．１７
００．１６１０゜１２６０、１２３５ このようにして得られた２−（４−メトキシカルボニル
フェノキシ）メチル安息香酸３９２．７　ｇを５．ＯＲ
の塩化メチレンに懸濁させ、無水トリフルオロ酢酸２６
６．０　ｇを加え、室温で１時間攪拌した後、三フフ化
ホウ素エチルエーテル錯体１９．４ｇを加え室温で２時
間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、分液後、有機層を
希苛性ソーダ水溶液、水で洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮し目的化合物３３５．３　
ｇを白色結晶（イソプロピルエーテルより再結晶）とし
て得た。

融点＝１２８〜１２９℃ 元素分析：　Ｃｌｓ　ＨＩａ　Ｏ４としてＣＨ 実測値（％）　　　？１．５５　　　４．４８計算値（
％）　　　？１．６３　　　４．５１ＮＭＲ（ＣＤＣｊ
！３．δ、　ｐｐｍ）　：　３．８４　（ｓ、　３ｔｌ
）。

５．１４　（ｓ、　２Ｈ）、　６．８７−８．９３　（
ｍ、　７Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　ｃｍ−’）　　：１
７１０．１６５０．１６１０゜１２５０、１０１０ 参考例２゜ １１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（
化合物ｂ） 参考例１で得られる化合物ａ　　５０ｇを３００ｍ１の
メタノールに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム６．３ｇ
を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸Ｉ　
Ｑｍｌと水３０　Ｑｍｌを加え、３０分間攪拌した。不
溶物を戸数し、メタノール次いで水で洗浄した。減圧加
熱乾燥することにより目的化合物４０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２３，δ、　９９ｍ　）：　２
．１６（ｓ、６Ｈ）。

２．３０−２．７６（ｍ、４１１）、　３．８３（ｓ、
３Ｈ）、　４．８３および６．４０（ＡＢｑ、　Ｊ＝１
２．６Ｈｚ、２）１）、　５．０１（ｓ、ＩＨ）、　６
．７９−７、９３　（ｍ、　７Ｈ） ＩＲ（液膜、　　ａ「’）　：　２９５０．　１？１０
．　１２４０．　１０１５参考例３゜ １１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチルエステル（
化合物Ｃ） 対応する原料化合物を用い、参考例１および参考例２と
同様の方法により無色油状の目的化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、δ、　ｐｐ１８　）：　１．３１
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｎ）。

３．６０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、ＬＨ＞、　４．２５（Ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　４．９１および５．９５　（Ａ
Ｂｑ、　Ｊ４２．５Ｈｚ、　２Ｈ）　、　５．６１　（
ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　Ｉｎ）、　　６．６９−８．１２
（ｍ、７Ｈ）ＩＲＣ液膜、　　ａｍ−’）　：　３４３
０．　１６７５．　１６１０．　１４８０゜参考例４゜ １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルエステル（化合物ｄ） 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様の方法によ
り微黄色結晶（メタノールより再結晶）の目的化合物を
得た。

融点＝７５〜７６℃ 参考例５゜ １１−ヒドロキシ−６、ｔｔ−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
　　ｅ］オキセピン−２−酢酸メチルエステル（化合物
ｅ） 参考例４で得られる化合物ｄより参考例２と同様の方法
により微黄色結晶（ジエチルエーテルより再結晶）の目
的化合物を得た。

融点：８５〜８７℃ ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ、　ｐｐｍ　）：　２．０Ｂ（
ｓ、３１１）。

３．４９（ｓ、２）１）、　’３．５９（ｓ、３Ｈ）、
　４．８９および５．７５　（ＡＢｑ。

Ｊ＝］、３１（ｚ、２Ｈ）、　　５．５４（ｂｓ、１ｔ
ｌ）、　　６．７−７．４（ｍ、７Ｈ）参考例６゜ １ｌ−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物ｆ） 参考例２で得られる化合物ｂ　３０．　Ｏｇを塩化メチ
レン３０　Ｑｍｌに溶解し、水冷下、塩化チオニルｌＱ
ｍｌを滴下した。さらに水冷下、２時間攪拌したのち減
圧下濃縮した。得られた残渣に、メタノール５０　Ｑｍ
ｌおよびトリエチルアミン２０ｒｒ１１を加え室温で１
時間攪拌した。減圧上溶媒留去し、残渣を１βの酢酸エ
チルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒留去した。得
られた粗生成物を、イソプロピルエーテルで再結晶する
ことにより白色結晶の１１−メトキシ−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン
酸メチルエステルｌ　９．　Ｏｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３．δ、　Ｉ）ｐｍ）　：３．２７
　（ｓ、　３ｔｌ）。

３．８２　（ｓ、　３Ｈ）、　４．８４および６．０８
　（ＡＢｑ、　Ｊ＝１２．１Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．９
９　（ｓ、　ＩＨ）、　６．７３−８．１６　＜ｍ、　
７Ｈ）上記化合物１８．６　ｇおよび２−アミノエタン
チオール・塩酸塩８．９２　ｇを３０　Ｑｍｌの塩化メ
チレンに懸濁し、これに三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ル錯体５ｍｌを加え、室温で１日攪拌した。減圧上溶媒
留去し、残渣に水２０　Ｑｍｌを加え、さらに１規定水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整した。さらに１
０　Ｑｍｌのエーテルを加え、室温で１０分間攪拌し、
不溶物を戸数してエーテルで洗浄した。減圧加熱乾燥す
ることにより無色シロップ状の目的化合物１６．６　ｇ
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ、　　ｐｐｍ）　　：１．３Ｇ
　　＜ｓ、　　２１（）。

２．２３−２．’！？　（ｍ、　４Ｎ）、　３．７９　
（ｓ、　３）１）、　４．７９および６．３２（八Ｂｑ
、　　Ｊ＝１２．５）１ｚ、　　２Ｈ）、　　４．９３
　（ｓ、　　ＬＨ）。

６．７２−７．８３　（ｍ、　７Ｎ） ＩＲ（液膜、　ｃｍ−’）　　：３３７０．１７１０．
１２４０．１１１５参考例７゜ １ｌ−（２−アミノ１チル）アミノ−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸
エチルエステル〈化合物ｇ） 参考例３で得られる化合物ｃｌＯ，Ｏｇを２００ｍ１の
塩化メチレンに溶解し、水冷上塩化チオニル４＋ｎｌを
滴下した。さらに、水冷下２時間攪拌した後、減圧上溶
媒留去し、残渣を２００＋＋＋１の塩化メチレンに溶解
した。この溶液をエチレンジアミン５　Ｑｍｌを溶解し
た塩化メチレン５００ｍｌ溶液中に水冷下滴下した。水
冷下さらに５時間攪拌したのち、減圧上溶媒留去した。

残渣を５０　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒留去
し、目的化合物１１．０　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｉ’３．δ、ρｐｍ）　：　　１．３
４　（ｔ、　Ｊ・７．８Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．３７−
２．８７　（ｍ、　４Ｈ）、　４．２７　（Ｑ、　Ｊ＝
７．８Ｈｚ、　２１１）、　４．５９　（ｓ、　１ｔ（
）、　４．７５および６．５４（ＡＢＱ、　Ｊ＝１２．
２Ｈｚ、　２）１）、　６．６４−８．旧（ｍ、　７Ｎ
）参考例８゜ １１−　（’２−アミノプロピル）アミノ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸メチルエステル（化合物ｈ） 対応する原料化合物を用い、参考例７とほぼ同様の方法
により、黄色シラツブ状の目的化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．δ、　ｐｐｍ）　：　１．３７
−１．８６（ｍ、　２Ｈ）。

２．２８−２．９２（ｍ、　４Ｈ）、　２．９３（ｂｓ
、　２ｆｔ）、　３．７７（Ｓ、３８）。

４．５７（ｓ、　　１８）、　４．７５および６．５２
（八１３ｑ、　　Ｊ＝１１．　Ｂ１１ｚ。

２）１）、　６．７６（ｄ、　Ｊ・８．５Ｈｚ、　　１
）１）　、　７．０２−７．３９　（ｎ＋、　４Ｈ）７
．７２（ｄｄ、　Ｊ＝２．２．８．５Ｈｚ、　　ＩＨ）
、　７．８７（ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ。

ＩＨ） ［Ｒ（ＣＨＣｌ、、ｃｍ−’）　　：３６６２．３０６
４．２９５２．　１７１３゜１６１２、　１２ｇ９．　
１１３３．　１００４参考例９゜ （Ｅ、Ｚ）−１１−（３−アミノプロピリデン）−６，
１１−ジヒドロジベンゾＩ：ｂ、　　ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｉ　）Ｃ３−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−−イル）オキシ〕
プロピル〕トリフェニルホスホニウムプロミド４０．　
Ｏｇを２５　Ｑｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、窒
素雰囲気下氷冷し、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液
（１，６規定）　５０ｍ１を滴下した。室温でさらに１
時間攪拌した後、参考例１で得られる化合物ａ１５．Ｏ
ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。水５Ｑｍｌを加え
、ＩＩ！の酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で３回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をジオキサン５０　（ｌｎｌに
溶解し、これに水２０　Ｑｍｌとｐ−）ルエンスルホン
酸１．Ｏｇを加え、１時間加熱還流した。減圧下濃縮し
、得られた残渣をｉｆの酢酸エチルで抽出した。飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：トルエン：酢酸
エチル＝ｌ　：　ｌ）に付し、（Ｅ、Ｚ）−１１−（３
−ヒドロキシ）プロピリデン−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル９．８ｇを得た。Ｅ／Ｚの比は、ＮＭＲよりおよそ
３ニアであった。

得られた主として２体を含有する生成物４．８ｇとｐ−
）ルエンスルホン酸１０．０　ｇを２５　Ｑｍｌの酢酸
中１００℃で、４２時間攪拌した。反応後、減圧下に溶
媒留去し、残渣にメタノール２０　Ｑｍｌを加え３時間
加熱還流した。減圧下溶媒留去し、残渣を５０　Ｑｍｌ
の酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；ヘキサン：酢酸エチル＝ｌ：１）に付すことにより
、Ｅ／Ｚの比が約７：３である生成物４．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、、δ、　９ｐｍ＞　：２．ｌ？−
２，７２（ｍ、　２１１）。

３Ｊ７−３．７６　（ｍ、　２）１）、　’３．７７　
（ｓ、　３Ｈ）、　４．６８−５．４３（ｍ、　　１１
（）、　５．７０　（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　０．９
Ｈ；　　２体）。

６．４０　（ｔ、　Ｊ＝６，９１１ｚ、　２．ＩＨ；　
　６体）、　６．５２−８．１２（ｍ、　７Ｈ） 得られたＥ／Ｚの比約７＝３の上記化合物３．５ｇを５
Ｑｍｌのピリジンに溶解し、水冷下メタンスルホニルク
ロリド１．７ｍｌを滴下した。水冷下さらに１時間攪拌
しためち、減圧下溶媒留去した。残渣を２０　Ｑｍｌの
酢酸エチルで抽出し、１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒留去すること
により、無色油状の（Ｅ、Ｚ）−１１−〔３−（メチル
スルホニル）オキシ〕プロピリデン−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル４．３ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、δ、　ｐｐｍ）　ニー３０２　ＣＨ
３；２．９３　（ｓ、　２．１）１　；　Ｉｌｉ体）、
　３．００　（ｓ、　０．９）１　；２体）Ｅ／Ｚの比
約７：３の上記化合物４．３ｇとフタルイミドカリウム
２．５ｇを、ジメチルホルムアミドｌ　ＯＱｍｌ中室温
で２日間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣を３０　Ｑ
ｍｌの塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。

得られた粗生成物をトルエンで再結晶し、（Ｅ、　　Ｚ
’）　−Ｎ−（３−（２−メトキシカルボニル−６，１
１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−１１
−イリデン）プロピル〕−フタルイミド１．６ｇを得た
。Ｅ／Ｚの比は約７＝３であった。

元素分析　Ｃ２、Ｈ２１Ｎ　ＯｓとしてＣＨＮ 実測値（％）　　７３．６６　　４．９１　　３．２５
計算値（％）　　？３．７９　　４．８２　　３．１９
Ｅ／Ｚの比約７：３の上記化合物１．５ｇを無水ヒドラ
ジン０．２ｍｌとともにメタノール１００ｍｌ中で７時
間加熱還流した。減圧下溶媒留去すると無色油状の粗目
的化合物１．０ｇを得た。該化合物はこれ以上精製する
ことなく次の反応に使用した。

参考例１０゜ （Ｅ、Ｚ）−１１（３−アミノプロピリデン）６．１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−酢
酸メチルエステル（化合物Ｊ）対応する原料化合物を用
い、参考例９とほぼ同様の方法により、白色固体の目的
化合物（Ｅ／Ｚの比約３ニア）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、δ、　ｐｐｍ）　：２．３０−
３．１９（ｍ、　４Ｈ）。

３．５２（ｓ、　　２ｔｌ、　　３．６５（ｓ、　　３
Ｈ）、　　５．１８（ｂｓ、　　２１！＞。

５．７０（ｔ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　　ｉｌｌ　　Ｈ
２体）、　　６．７５（ｔ、　　Ｊ＝７．５ｔｌｚ、　
　ｌｉｔ　；０体）、　　６．６７−７．５１（ｍ、　
　７１１）参考例１１゜ （Ｅ）−１１−（２−アミノエチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅｌオキセピン−２−カルボン
酸メチルエステル（化合物ｋ） 対応する原料化合物を用い、参考例９とほぼ同様の方法
により目的化合物を得た。本化合物は精製が困難なため
、反応液を減圧下濃縮した後、特に精製を行なわず次の
工程に使用した。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：１７６　　（Ｍ＋）参考例１２
゜ ９−ブロモ−１１−（２−アミノエチル）チオロ、１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン２−カルボン
酸メチルエステル（化合物り対応する原料化合物を用い
、参考例６とほぼ同様の方法により、黄色油状の目的化
合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３．δ、　ｐｐｍ＞　＋１．４２（ｓ
、　２Ｈ）、　２．５２．７（ｍ、　２）１）、　２．
７−２．９５（ｍ、　２Ｈ）、　３．８８（ｓ、　３Ｎ
）。

４．８６および６．３６（八ＢＱ、　　Ｊ＝１３．０１
ｌｚ、　　２Ｈ）、　　４．９５（ｓ。

３Ｈ）、　　６．８５（ｄ、　　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　　
ＩＨ）、　　７．１−７．５（ｍ、　　３１１）。

７．８１（ｄｄ、　　Ｊ＝８．６．　２．２１１ｚ、　
　ＩＨ）、　　７．９３（ｄ、　　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　
　ＩＮ） ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　４０３　　（Ｍ−）参考例
１３゜ １ｌ−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
シヘン７’［ｂ、ｅ）オキセピン−３−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物ｍ） 対応する原料化合物を用い、参考例６とほぼ同様の方法
により、黄かっ色油状の目的化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、δ、　ｌ’ｌ）ｍ）　：　　１
．６９（ｂｓ、　２１１）。

２．３１−３．０（１（＋ｎ、　４１（）、　３．８２
（ｓ、　３１（＞、　４．８４および６．２３（ＡＢｑ
、　Ｊ＝１２．９Ｈｚ、　２０）、　４．９４＜ｓ、　
　１ｌｌ）、　６．９２−７．６４　（ｍ、　７Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣｊ！、、　　ｃ＋ｎ−’）　　：２９５４
．　１７２０．　１２８２゜１０９７、　１０３３ 参考例１４゜ １ｌ−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−９−カルボン酸メ
チルエステル（化合物ｎ） 対応する原料化合物を用い、参考例６とほぼ同様の方法
により黄色不定形の目的化合物を得た。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　３２９　　（Ｍ＋）参考例１
５ Ｉｔ−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−酢酸メチルエス
テル（化合物Ｏ） 参考例５で得られる化合物ｅを用い参考例６とほぼ同様
の方法により微赤色油状の目的化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１１，δ、　Ｉｌｐｍ）　：　　２．６
−３．１（ｍ、　４Ｈ）。

３．５５（ｓ、　２ｔｌ）、　３．６５（ｓ、　３Ｎ）
、　４．８６および６．１７（Ａ［ｌｑ、　Ｊ＝１３．
１Ｈｚ、　２１（）、　５．１２（ｓ、　　１ｔｌ）、
　６．７７（ｄ。

Ｊ＝８．４Ｈｚ、　　ＩＨ）、　６．９５−７．４０（
ｍ、　７Ｈ）参考例１６゜ １１−　Ｃ２−（メチルアミノ）エチルコチオ−６，１
１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン２−カ
ルボン酸メチルエステル（化合物ｐ）対応する原料化合
物を用い、参考例６とほぼ同様の方法により目的化合物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！、、δ、　Ｉｌｐｍ）　：　２．１
５（ｂｓ、　３ｆｔ）。

２Ｊ８−２．７８（ｍ、　４Ｈ）、　３．８６（ｓ、　
３Ｈ）、　４．８６および６．４２（ＡＢｑ、　Ｊ＝１
２．７Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．００（ｓ、　１ｔｌ）、
　６．８１（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　１）１）、　７
．２０−７．３９（ｍ、　４Ｈ）、　７．７５（ｄｄ、
　Ｊ＝２．２．８．５Ｈｚ、　ＬＨ＞、　７．９３（ｄ
、　Ｊ＝２．２）１ｚ、　ＩＨ）参考例１７゜ １１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕チエピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物
ｑ） ｐ−ブロモチオフェノール５０．０　ｇをｌ　５　Ｑｍ
ｌのメタノールに懸濁し、ナトリウムメトキシド１４、
９　ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒留
去し、残渣にフタリド３５．５　ｇを加え１８０℃で３
時間攪拌した。室温まで放冷し、水２０　Ｑｍｌを加え
、加熱溶解した。放冷したのち、濃塩酸を用いｐ　Ｈ１
，５に調整した。析出した粗生成物を戸数し、乾燥後さ
らにトルエンから再結晶することにより、２−　Ｃ（４
−ブロモフェニル）チオコメチル安息香酸５６．３　ｇ
を得た。

融点：１３９〜１４０℃ 上記化合物１゛２、Ｏｇをポリリン酸１２０．０　ｇと
ともに９０℃で１０時間攪拌した。反応液を１１の氷に
注ぎ、さらに１時間攪拌し、析出した粗生成物を戸数し
た。乾燥後、トルエンから再結晶することにより、２−
ブロモ−１１−オキソ−６、１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、　　ｅ）チエピン９．０ｇを得た。

融点：１５１〜１５２℃ 上記化合物２０．０　ｇを５０　Ｑｍｌのメタノールお
よび３０　Ｑｍｌのテトラヒドロフランの混合溶媒に懸
濁し、水素化ホウ素す）　ＩＪウム４．５ｇを加え、室
温で１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣
をメタノールから再結晶することにより、２−ブロモ−
１１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　　ｅ）チエピン１２．０　ｇを得た。

融点：１６９〜１７０℃ 上記化合物８．６ｇを１８　Ｑｍｌのメタノールに懸濁
し、ｐ−トルエンスルホン酸０．５ｇを加え、１時間加
熱還流した。減圧下溶媒留去し、残渣を２０Ｑｍｌの酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水、飽和重曹水で順次洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
、得られた粗生成物をヘキサンから再結晶することによ
り、２−ブロモ−１１−メトキシ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、　　ｅ）チエピン７．８ｇを得た。

融点：６８〜７１℃ 上記化合物１９．０　ｇとシアン化第−銅８．Ｏｇとを
１０　Ｑｍｌのジメチルホルムアミド中で、８時間加熱
還流した。放冷後、エチレンジアミン２５ｍ１を加え６
０℃で３０分攪拌し、さらに水ｔ　ｏ　Ｑｍｌを加え６
０℃で３０分攪拌した。放冷後、５００ｍ１の酢酸エチ
ルで抽出し、不溶物を戸去し、さらに飽和食塩水で３回
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、
さらにエタノールから再結晶することにより、１１−メ
トキシ−２−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）チエピン１１．３　ｇを得た。

融点：１１７〜１’１８℃ 上記化合物７．’３　ｇを３０　Ｑｍｌの濃塩酸および
２０　Ｑｍｌの酢酸の混合溶媒中で８時間加熱還流した
。減圧下溶媒留去し、得られた残渣にメタノール２０　
Ｑｍｌと、ｐ−）ルエンスルホン酸０．５ｇを加え、３
時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒留去し得られた
残渣を５０　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出した。飽和食塩
水、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：ｌ）に付し、微黄色不定形状の目的化合物４
．５ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３，ｃｌ’）　　：２９９４．２９５
２．１７１５゜１４３７、１３０１．１１２０ 参考例１８゜ １ｌ−（２−アミノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ、　　ｅ〕チエピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物ｒ） 参考例１７で得られる化合物ｑを用い参考例６とほぼ同
様の方法により無色不定形の目的化合物を得た。

ＩＲ（ＣＨＣｊ’ａ、　　ｃ「’）　　：　２９９８．
　１７１５，１５９６゜１２９９、１２７５．１１２２ 参考例１９゜ ５−（２−アミノエチル）チオ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−３−カル
ボン酸メチルエステル（化合物５）（２−メトキシカル
ボニルベンジル）トリフェニルホスホニウムプロミド６
０ｇをテトラヒドロフラン１．０１’に懸濁し、水素化
ナトリウム３．２ｇを加え、室温で３時間攪拌した。次
いで、４−ブロモベンズアルデヒド１８ｇを加え室温で
２時間攪拌した。反応終了後、水５０　Ｑｍｌ、メタノ
ール２００　ｍｌおよび０．１規定塩酸水溶液１０　Ｑ
ｍｌを加え減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチル５０　
Ｑｍｌで抽出した。飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣をメタノールから再結晶することによ
り、白色針状結晶の２−（４−プロモスチリル）安息香
酸メチルエステル１７ｇを得た。

融点：１０４〜１０６℃ 上記化合物２３ｇをエタノール４７　Ｑｍｌおよび酢酸
１６　Ｑｍｌの混合溶媒に溶解し、二酸化白金０、３９
　ｇを！３濁させ、水素雰囲気下５０℃で４時間攪拌し
た。反応終了後、反応液をセライトを通し濾過、減圧下
溶媒留去し、微黄色不定形状の（２−（４−ブロモフェ
ニル）エチル）安息ｆＦ［メチルエステル２４ｇを得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、δ、　ｐｐｍ＞　：　２．７−
３．０（ｍ、　２Ｈ）、３、１−３．４（ｎ＋、　２Ｈ
）、３．８４（ｓ、　３Ｈ）、６．９−７．４　（ｍ。

７１１）、７．８６（ｄｄ、　ＬＨ） 上記化合物２４ｇをインプロパツール４９　Ｑｍｌ、水
１６　Ｑｍｌおよびジオキサン１６　Ｑｍｌの混合溶媒
に溶解し、１０規定水酸化す）　＋７ウム水溶液１９ｍ
１を加え、７０℃で１時間攪拌した。放冷後、４規定塩
酸水溶液でｐＨ７，０に調製し、減圧上溶媒留去後、水
層を酢酸エチル２０　Ｑｍｌで抽出した。飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒留去
し、白色結晶のＣ２−（４−ブロモフェニル〉エチル〕
安息香酸２３ｇを得た。

融点：１０３〜１０７℃ 上記化合物２７ｇ１ポ１７１Ｊン酸２７０ｇおよびスル
ホラン１３　Ｑｍｌの混合物を１６０℃で２時間攪拌し
た。反応液を氷水５０　Ｑｍｌに注入し、酢酸エチル５
０　Ｑｍｌで抽出した。飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下溶媒
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ヘキサン；酢酸エチル＝４　：　１）に付し
、褐色不定形状の３ブロモ−５−オキソ−１０，１１−
ジヒドロ−５８−ジベンゾ〔ａ、ｄ）シクロヘプタン９
．６ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，、、δ、　ｐｐｎ＋）　：　３．１
５（ｓ、　４Ｈ）。

７．０−７．６（ｍ、　５Ｎ）、　７．９−８．１（ｍ
、　ＩＨ）、　８．１０（ｄ、　ＩＨ）上記化合物９．
０ｇとシアン化第−銅５，６ｇとを９Ｑｍｌのジメチル
ホルムアミド中で６時間加熱還流した。５０℃まで冷却
後、無水エチレンジアミン４２ｍ１を加え、５０℃で３
０分間攪拌した。水２００　ｍｌを加え酢酸エチル２０
　Ｑｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸
エチル＝４　：　１）に付し、３−シアノ−５−オキソ
−１０、１１−ジヒド０　５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ）’
ｙフクロブタン３．８ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｆｌｓ、　ｃｍ−’）　　：　２２３２
，１６４４上記化合物２．０ｇを濃塩酸１２ｍｌおよび
酢酸２０ｍ１の混合溶媒中で１６時間加熱還流した。減
圧下溶媒留去し、得られた残渣にメタノール２　Ｑｍｌ
および１０規定水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍｌを加
え３０分加熱還流した。放冷後、４規定塩酸水溶液でｐ
ｉ（６，９に調製し、減圧下溶媒留去した。得られた残
渣をインプロパツールから再結晶することにより、黄色
結晶の５−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベ
ンゾ［ａ、ｄ］シクロへブタン−３−カルボン酸１．８
ｇを得た。

融点：２１１〜２１５℃ 上記化合物４．５ｇのメタノール溶液９Ｑｍｌに濃硫酸
５．Ｑｍｌを加え３時間加熱還流した。放冷後、減圧下
溶媒留去し、水１０　Ｑｍｌを加え酢酸エチル１００Ｉ
Ｔｌｌで抽出した。飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒留去
し、無色不定形状の５−オキソ１０．１１−ジヒドｏ−
５）１−ジベンゾ（ａ、ｄ〕シクロへブタン−３−カル
ボン酸メチルエステル４．５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、δ、　ｐｐｍ）　＋　３．１８
（ｓ、　４Ｈ）。

３．９０（ｓ、　３Ｈ）、　７．１−７．６（ｍ、　４
Ｈ）、　７．９−８．２（ｍ、　２１１）８．６Ｈｄ、
　ＩＨ） ＩＲ（ＣＨＣＩ１３．　ｃｍ−’）　　：　　１７１４
．１６５１上記化合物を用い参考例２とほぼ同様の方法
により無色油状の５−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄｌ　シクロへブテン−３−
カルボン酸メチルエステルを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣβ５．δ、　Ｉ）Ｉ）ｍ）　：　２．８
２−２．９３（ｍ、　ＩＩＩ）。

３．０２−３．４２（ｍ、　４Ｈ）、　３．８５（ｓ、
　３Ｎ）、　５．９６（ｂｓ、　ＩＨ）。

７．０９−７．４２（ｍ、　５Ｈ）、　７．８０（ｄｄ
、　Ｊ＝１．８．７．９Ｈｚ、　ＩＩＩ）。

８．１２（ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　ＩＨ）上記化合物
を用い、参考例６とほぼ同様の方法により、微黄色油状
の目的化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、δ、　ｐｐｍ）　：　　１．２
７（ｓ、　２Ｈ）。

２．５９（ｄｄ、　Ｊ＝５：４．、１７．７１１ｚ、２
１１）、　２．４〜３．１（ｍ。

４ｔｌ）、　３．６−４．０（ｍ、　２ｔｌ）、　３．
８６（ｓ、　３）１）、　５．１０（ｓ。

ＩＨ）、　７．０−７．４（ｍ、　５１１）、　７．８
Ｈｄｄ、　Ｊ＝１．９．７．８Ｈｚ。

ＩＨ）、　７．９２（ｄ、　Ｊ＝１．Ｈｚ、　ｌ１ｌ）
参考例２０゜ ５−（２−アミノエチル）チオ−５Ｈ−ジベン７’［ａ
、ｄ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル
（化合物ｔ） 参考例１９で得られる５−オキソ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−３−カルボン酸
メチルエステル３．３０　ｇを四塩化炭素１００ｍ１に
溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．２１ｇおよび過
酸化ベンゾイル１０ｍｇを加え、１時間加熱還流攪拌し
た。これにＮ−ブロモコハク酸イミド１．２１ｇを加え
、さらに１時間加熱還流攪拌した。室温まで放冷した後
濾過し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジメチル
ホルムアミド６０ｍ１に溶解し、１．８−ジアザビシク
ロ（５，４，０）７−ウンデセン２．４ｍｌを加え、８
０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷した後、水Ｉ　Ｑ
　Ｏｍｌを加え析出した結晶を濾過し、白色結晶の５−
オキソ５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−３カ
ルボン酸メチルエステル３．１６　ｇを得た。

融点：１１８−１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ７３．δ、　ｐｐｍ）　：　３．９６
（ｓ、　３１）。

７．０９（ｓ、　ＩＨ）、　７．ＩＨｓ、　１）Ｉ）、
　７．５−７．７（ｍ、　４Ｈ）。

８．１−８．３（ｍ、　２Ｈ）、　８．８５（ｄ、　Ｊ
＝１．７Ｈｚ、ｌＨ）上記化合物を用い参考例２とほぼ
同様の方法により無色油状の５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−３−カルボン酸メチ
ルエステルを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、δ、　ｌ）ｆｌｍ）　：　２．
７６−２．９３（ｍ、　１ｌｌ）。

３．８６（ｓ、　３Ｈ）、　５．３Ｈｓ、　ＩＨ）、　
７．０５（ｓ、　ＩＨ）、　７．０８（ｓ、　１）１）
、　７．１５−７．４８（ｍ、　４Ｈ）、　７．６７（
ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ。

ＩＨ）、　７．８４（ｄｄ、　Ｊ＝１．８．７．９Ｈｚ
、　ｌＨ）、　８．３０ｄ、　Ｊ＝１．５１（ｚ、　ｌ
ｌ’ｌ） 上記化合物を用い参考例６とほぼ同様の方法により微黄
色油状の目的化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，δ、　ｐＨｍ）　：　　１．２５
（ｓ、　　２）１）。

２．１−２．８（ｍ、　　４Ｈ）、　　３．８７（ｓ、
　　３Ｈ）、　　５．２０（ｓ、　　１Ｎ）。

６．９７（ｓ、　２Ｎ＞、１．０−７．５（＋ｍ、　５
Ｈ）、　７．８−８．０（ｍ、　２）１）参考例２１゜ １Ｏ−（２−アミノエチル）チオ−４，ｌＯ−ジヒドロ
チエノ（３，２−ｃ）　　（１）ベンゾオキセピン−８
−酢酸メチルエステル（化合物Ｕ） Ｄ、　Ｅ、Ａｕ１ｔｚらの方法（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、、２０．４５６（１９７７）　）に従って合成した
４、１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３，２−Ｃ
）（１）ベンゾオキセピン−８−ｉ［２５，５ｇとｐ−
）ルエンスルホン酸・１水和物０．９ｇとを６００１１
１１のメタノール中で３時間加熱還流した。減圧下溶媒
留去し、得られた残渣を５００１１１１の酢酸エチルで
抽出した。飽和重凹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　ｌ）に付し微黄色
固体の４．ｌＯ−ジヒドロ−１Ｏ−オキソチェノ（３，
２−ｃ）　　（１）ベンゾオキセピン−８−酢酸メチル
エステル２４．９ｇ１ｌだ。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ、　９ｇｍ）　：　３．５９　
（Ｓ、　２Ｈ）。

３．６２（ｓ、　３Ｈ）、　５．１２（ｓ、　２Ｂ）、
　６．９１（ｄ、　Ｊ＝５．２）１ｚ。

１８）、　７．０１（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　ｌＨ）
、　７４６（ｄｄ、　Ｊ＝２．４゜８．３Ｈ２，ＩＨ）
、　７．５５（ｄ、　Ｊ＝５．２Ｈｚ、　１８）、　７
．９５（ｄ。

Ｊ＝２．４Ｈｚ、　ＩＨ） 上記化合物を用い参考例２とほぼ同様の方法により無色
シラツブ状のＩＯ−ヒドロキシ−４，ｌＯ−ジヒドロチ
エノ［３，２−ｃ）　　（１）ベンゾオキセピン−８−
酢酸メチルエステルを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２５．δ、　ｐｐｍ）　：　３．４Ｂ
（ｓ、　２１（）。

３．５６（ｓ、　３Ｈ）、　５．０２（ｓ、　２）１）
、　５．８６（ｄ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ。

ＩＨ）、　６．５７（ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　１ｆｆ
）、　６．９５−７．４（ｍ、　４１１）上記化合物を
用い参考例６とほぼ同様の方法により微黄色油状の目的
化合物を得た。

ＭＳ　（ｍ／　ｚ）　　：　３２９　（Ｍ”）実施例１
゜ １１−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１
ａ） 参考例６で得られる１ｌ−（２−アミノエチル）チオ−
６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン
−２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｆ）９、　Ｏ
Ｏｇを１００ｆｆｌｌのピリジンに溶解した。水冷下ベ
ンゼンスルホニルクロリド４．２ｍｌを滴下し、室温で
一夜攪拌した。氷細片を加えさらに１時間はど攪拌した
のち、減圧下溶媒留去した。残渣を５０　Ｑｍｌの酢酸
エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル−７＝３）に付し、
目的化合物９．９０ｇを得た。

以下の実施例２〜５は、対応する１ｌ−（２−アミノエ
チル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン誘導体（化合物１．ｍ、ｎまたは０）を
用い、実施例１とほぼ同様の方法により目的化合物を製
造した。

実施例２゜ １１−　［，２−（（フェニルスルホニル）アミノ］エ
チル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ　ｅ〕オ
キセピン−２−酢酸メチルエステル（化合物２ａ）実施
例３゜ １ｌ−Ｃ２−［（フェニルスルホニル）アミノ〕エチル
〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ〕オ
キセピン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物３ａ
） 実施例４゜ １１−　Ｃ２−Ｃ（フェニルスルホニル）アミン〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
オキセピン−９−カルボン酸メチルエステル（化合物４
ａ） 実施例５゜ ９−ブロモ−１１−（２−（（フェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物６ａ） 以下の実施例６〜２０は、実施例１におけるベンセンス
ルホニルクロリドを、対応するスルホニルクロリド化合
物に変えることにより、実施例１とほぼ同様の方法によ
り目的化合物を製造した。

実施例６゜ １１−　Ｃ２−Ｃ（２−ニトロフェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物７ａ＞ 実施例７゜ １１−　（２−Ｃ（３−二ｌ−ロフェニルスルホニル）
アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物８ａ） 実施例８゜ １１−　［２−Ｃ（４−ニトロフェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物９ａ） 実施例９゜ １ｌ−Ｃ２−Ｃ（４−フルオロフェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物１０ａ） 実施例１０゜ １１−　Ｃ２−Ｃ＜４−クロロフェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物１１ａ） 実施例１１゜ １１−　Ｃ２−（（４−メチルフェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物１２ａ） 実施例１２゜ １１−　（２−Ｃ（４−メトキシフェニルスルホニル）
アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物１３ａ） 実施例１３゜ １１−　（２−（（２−ナフチルスルホニル）アミノ〕
エチル〕チオーｅ、ｔｉ−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物１４ａ・） 実施例１４゜ １１−　（２−（（２−チエニルスルホニル）アミノ〕
エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅｌオキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物１５ａ） 実施例１５゜ １１−　（２−（（８−キノリルスルホニル）アミノ〕
エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物１６ａ） 実施例１６゜ １１−　（２−（（３−ピリジルスルホニル）アミノ〕
エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベン７’（ｂ。

ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物１７ａ） 実施例１７゜ １１−　（２−（（スチリルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
−才キセビン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物
１８ａ） 実施例１８゜ １１−　（２−Ｃ（２，５−ジメトキシフェニルスルホ
ニル）アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物２０ａ） 実施例１９゜ １１−　（２−Ｃ（３，４−ジメトキシフェニルスルホ
ニル）アミノ〕エチル〕チオーｅ、ｔｔ−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物２１ａ） 実施例２０゜ １１−　（２−（（４−トリフルオロメチルフェニルス
ルホニル）アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−’）ヒド
ロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステル（化合物２３ａ）実施例１〜２０で得ら
れた化合物の物理化学的性質を第６−１表に示す。

なお、以下に記載した第６−１表〜第６−１１表の記載
において、再結晶溶媒中の＊はトリチニレーションによ
り面体化させたことを意味する。

実施例２１゜ １１−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−・６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−カルボン酸く化合物１ｂ）実施例１で得
られる化合物１ａ　　９．９０ｇをメタノール２００ｍ
ｌと水２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム
２．７０　ｇを加え、２時間加熱還流した。減圧下溶媒
留去し、得られた残渣を２００ｍ１の水に溶解した。４
規定塩酸水溶液で、ｐＨ１，５に調製し、析出した粗生
成物を許取し、乾燥した。

粗生成物をインプロパツール３００ｍｌから再結晶する
ことにより目的化合物６．４４　ｇを得た。

以下の実施例２２〜４０は対応するオキセピン誘導体の
エステル類を実施例２１とほぼ同様の方法により加水分
解することにより目的化合物を製造した。

実施例２２゜ １１−　Ｃ２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾＩ”°ｂ、ｅ）
オキセピン−２−酢酸（化合物２ｂ） 実施例２３゜ １１−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１！−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
オキセピン−３−カルボン酸（化合物３ｂ）実施例２４
． １１−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
オキセピン−９−カルボン酸（化合物４ｂ）実施例２５
゜ ９−ブロモ−１１−（２−（（フェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物６ｂ） 実施例２６゜ １１−　（２−（（２−二トロフェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸・０．２水和物
（化合物７ｂ゛） 実施例２７゜ １１−　Ｃ２−（（３−ニトロフェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルポル酸・０．５インプ
ロパツール・０．５永和物（化合物８ｂ°）実施例２８
゜ １ｌ−（２−（（４−ニトロフェニルスルホニル）アミ
ノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸く化合物９ｂ） 実施例２９゜ １ｌ−（２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物１０ｂ
） 実施例３０゜ １ｌ−（２−（（４−１０ロフエニルスルホニル）アミ
ノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物１１ｂ） 実施例３１゜ １１−　（２−Ｃ（４−メチルフェニルスルホニル）ア
ミン〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物１２ｂ
） 実施例３２゜ １１−　（２＝　Ｃ（４−メトキシフェニルスルホニル
）アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物１
３ｂ） 実施例３３゜ １１−　（２−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ〕
エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・０．３水和物（化合
物１４ｂ’） 実施例３４゜ １１−　（２−（（２−チエニルスルホニル）アミノ〕
エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸（化合物１５　ｂ　）
実施例３５゜ １１−　（２−（（８−キノリルスルホニル）アミノ〕
エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸（化合物１６　ｂ　）
実施例３６゜ １ｌ−（２−（（３−ピリジルスルホニル）アミノ〕エ
チル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・１水和物（化合物１
７ｂ’） 実施例３７゜ １１−　（２−Ｃ（スチリルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾＣｂ、ｅ）オキ
セピン−２−カルボン酸・０．２永和物（化合物１８ｂ
’） 実施例３８゜ １ｌ−Ｃ２−（（２，５−ジメトキシフェニルスルホニ
ル）アミン〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（化合物２０
ｂ） 実施例３９゜ １１−　（２−Ｃ（３，４−ジメトキシフェニルスルホ
ニル〕アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸・０．２永
和物（化合物２１ｂ’） 実施例４０゜ １１−　（２−（・（４−１−リフルオロメチルフェニ
ルスルホニル）アミノ〕エチル〕チオ−６、ｌｌ−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸く化合物２３ｂ） 実施例４１゜ １１−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム・１水和物（化
合物１６°） 実施例２１で得られる化合物１ｂ３．３ｇをメタ’　　
／Ｎ００ｍ１に懸濁し、これにナトリウムメトキシドを
加え約１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた粗
生成物をイソプロピルエーテルで固化することにより目
的化合物２．３ｇを得た。

実施例４２゜ １１−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ〕
オキセピン−２−酢酸ナトリウム（化合物２ｂ゛）実施
例２２で得られる化合物２ｂを用い実施例４１とほぼ同
様の方法により目的化合物を製造した。

実施例２１〜４２で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−２表に示す。

実施例４３゜ Ｎ−メチル−１１−（２−（（フェニルスルホニル）ア
ミノコ工゛チル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物５ａ） 参考例１６で得られる化合物ｐを用い、実施例１とほぼ
同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例４４゜ Ｎ−メチル−１１−（２−（（フェニルスルホニル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸く化合物５ｂ） 実施例４３で得られる化合物５ａを実施例２１とほぼ同
様の方法により加水分解することにより目的化合物を製
造した。

実施例４３〜４４で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−３表に示す。

実施例４５゜ １ｌ−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチル
〕アミノ・−６，１１−ジヒドロジペンゾ〔ｂ。

ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチルエステル（化合
物２４ａ） 参考例７で得られる化合物ｇを用い、実施例１とほぼ同
様の方法により目的化合物を製造した。

実施例４６゜ １ｌ−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕プロピ
ル〕アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物２５ａ） 参考例８で得られる化合物りを用い、実施例１とほぼ同
様の方法により目的化合物を製造した。

以下の実施例４７〜４８は、対応するオキセピン誘導体
のエステルを実施例２１とほぼ同様の方法により加水分
解することにより目的化合物を製造した。

実施例４７゜ １１−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕アミノ−６，１１−ジヒドロジペンゾ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・０．２５永和物（化
合物２４ｂ’） 実施例４８゜ １ｌ−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕プロピ
ル〕アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・０．５水和物（化合
物２５ｂ’） 実施例４５〜４８で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−４表に示す。

実施例４９゜ （Ｅ、　　Ｚ）　−１１−（３−（フェニルスルホニル
）アミノ〕プロピ゛リデンー６．１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物Ｅ／Ｚ−２８３） 参考例９で得られる化合物ｉを用い、実施例１とほぼ同
様の方法により目的化合物を製造した。

なおＥ／Ｚ比は約７：３であった。

実施例５０゜ （Ｅ、Ｚ）−１１−（３−（フェニルスルホニル）アミ
ノコプロピリデン−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　　ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルエステル（化合物
Ｅ／Ｚ−２９８） 参考例ＩＯで得られる化合物Ｊを用い、実施例１とほぼ
同様の方法により目的化合物を製造した。

なお、Ｅ／Ｚ比は約３＝７であった。

実施例５１゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（フェニルスルホニル）アミノコ
エチリデン−６，１１−ジヒドロジベン／　（ｂ。

ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物Ｅ　−３０ａ　） 参考例１１で得られる化合物ｋを用い、実施例１とほぼ
同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例５２゜ （Ｅ）−１１−（３−（フェニルスルホニル）アミノコ
プロピリデン−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　
ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ　−２８ｂ
　）および（Ｚ）−１１−（３−（フェニルスルホニル
）アミノコプロピリデン−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸・０．５イ
ンプロパツール（化合物Ｚ　−２８ｂ　’　）実施例４
９で得られる化合物Ｅ／Ｚ−２８ａ　（１，０ｇ）を実
施例２１とほぼ同様の方法により加水分解し、化合物Ｅ
／Ｚ−２８ｂを得た。得られたＥ体をより多く含む粗生
成物をインプロパノ−ルーイソプロピルエーテルから再
結晶し、Ｅ体（化合物Ｅ　−２８ｂ　）を得た。

また、２体をより多く含むｐ液より、イソプロピルエー
テルから固体化した２体（化合物Ｚ−２８ｂ’　）を得
た。

実施例５３゜ （Ｚ）−１１−［３−（フェニルスルホニル）アミン〕
プロピリデン−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　
ｅ）オキセピン−２−酢酸ナトリウム・０．５メタノー
ル・０．２５水和物（化合物Ｚ−２９ｂ’　）実施例５
０で得られる化合物Ｅ／Ｚ−２９ａを実施例２１とほぼ
同様の方法により加水分解し、（Ｚ）−１ｌ−（３−（
フェニルスルホニル）アミノ〕プロヒリデンー６．１１
−ジヒドロジベンｙ’（ｂ、ｅ）オキセピン−２−酢酸
（化合物Ｚ　−２９ｂ　）を得た（２体を９３％含有す
る）。このものを実施例４１とほぼ同様の方法によりす
）　Ｕラム塩とした。

実施例５４゜ （Ｅ＞−１１−（２−（フェニルスルホニル）アミノコ
エチリデン−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・０．２５永和物（化
合物Ｅ−３０ｂ’　） 実施例５１で得られる化合物Ｅ　−３０ａを実施例２１
とほぼ同様の方法により加水分解することにより目的化
合物を製造した。

実施例４９〜５４で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−５表に示す。

以下の実施例５５〜６０は対応する原料化合物（化合物
ｒＳｓ、ｔ、またはＵ）とスルホニル化合物を用い、実
施例・１とほぼ同様の方法により目的化合物を製造した
。

実施例５５゜ １１−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
チエピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物５５
ａ） 実施例５６゜ ５−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチル〕
チオ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ
）シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（化
合物５９ａ） 実施例５７゜ ５−　（２−（（スチリルスルホニル）アミノ〕エチル
〕チオ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、
ｄ）シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（
化合物６０ａ） 実施例５８゜ ５−　［：２−Ｃ（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオー５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロへブテン−
３−カルボン酸メチルエステル（化合物６４ａ） 実施例５９． ５−（２−（（スチリルスルホニル）アミン〕エチル〕
チオー５Ｈ−ジベンゾ（ａ、　　ｄ）シクロへブテン−
３−カルボン酸メチルエステル（化合物６５ａ） 実施例６０゜ １０−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオー４．１０−ジヒドロチエノ　（３，２−Ｃ）
［１）ベンゾオキセピン−８−酢ｆメチルエステル（化
合物６７ａ） 実施例５５〜６０で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−６表に示す。

以下の実施例６１〜６６は、対応するエステル類を実施
例２１とほぼ同様の方法により加水分解することにより
目的化゛合物を製造した。

実施例６１゜ １１−　（２−Ｃ（フェニルスルホニル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンＶ’　（ｂ、　　
ｅ）チエビン−２−カルボン酸（化合物５５ｂ）実施例
６２゜ ５−　Ｃ２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチル
〕チオ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、
ｄ）シクロへブテン−３−カルボン酸（化合物５９ｂ） 実施例６３゜ ５−　（２−（（スチリルスルホニル）アミノ〕エチル
〕チオ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、
ｄ）シクロヘプテン−３−カルボン酸（化合物６０ｂ） 実施例６４゜ ５−　（２−（（フェニルスルホニル）アミノ〕エチル
〕チオー５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘパテン−３
−カルボンＭ　（化合物６４　ｂ　）実施例６５゜ ５−　（２−（（スチリルスルホニル）アミノ〕エチル
〕チオ−５Ｈ−’）ベン７’（ａ、ｄ）シクロヘプテン
−３−カルボン酸（化合物６５ｂ）実施例６６゜ １Ｏ−（２−（（フェニルスルホニル）アミン〕エチル
〕チオー４．１０−＝ジヒドロチエノ　（３，２−Ｃ）
〔１〕ベンゾオキセピン−８−酢Ｗ１（化合物６７ｂ）
実施例６１〜６６で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−７表に示す。

以下の実施例６７〜７６は、対応する１ｌ−（２−アノ
エチル）チオ−６，１１−ジヒドロジペンゾ（ｂ。

〕オキセピン誘導体（化合物ｆまたはＯ）を用１実ｍ例
１におけるベンゼンスルホニルクロリド一対応する酸ク
ロリド類または酸無水物類に変えことにより、実施例１
とほぼ同様の方法により的化合物を製造した。

１施側６７゜ １１−　（２−（（ベンゾイル）アミノ〕エチル〕オー
６．１１〜ジヒドロジ々ンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセン−
２−カルボン酸メチルエステル＜化合物３２流側６８゜ １１−　（２−（（２−メトキシベンゾイル）アミ〕エ
チル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

〕〕オキセピンー２−カルボン酸メチルエステル化合物
３３ａ 流側６９゜ ＩＬ−（２−（（２，６−シメトキシベンゾイル）ミノ
〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　
　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化
合物３５ａ） 実施例７０゜ １ｌ−（２−（（３，４，５−）リメトキシベンゾイル
）アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル・０．３永和物（化合物３６ａ’）実施例７１゜ １ｉ−［２−［：　（２，３，４−）リメトキシベンゾ
イル）アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物３７ａ） 実施例７２゜ １１−　（２−（（２−メチルテノイル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベン７’（ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３８
ａ） 実施例７３゜ １１−　（２−（（シクロヘキサンカルボニル）アミノ
〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　
　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化
合物３９ａ） 実施例７４゜ １１−　（２−（（ヘキサノイル）アミノ〕エチル〕チ
オ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４０ａ） 実施例７５゜ １１−　（２−（（シンナモイル）アミノ〕エチル〕チ
オ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセ
ピン−２−酢酸メチルエステル（化合物４１ａ＞実施例
７６゜ １１−　（２−（（（クマリン−３−イル）カルボニル
〕アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルエステル（
化合物４２ａ） 実施例７７゜ １１−　（２−（（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ
〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　
　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化
合物３４ａ） 実施例６８で得られる化合物３３ａ２．１ｇを１００ｍ
１の塩化メチレンに溶解し、三臭化ホウ素０．６ｍｌを
窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。さらに２．５時間攪
拌した後、氷細片を加え過剰の試薬を分解した。ついで
２０　Ｑｍｌの塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
ヘキサン：酢酸エチル＝１１）に付し目的化合物１．５
ｇを得た。

実施例６７〜７７で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−８表に示す。

以下の実施例７８〜８８は、対応するジベンゾオキセピ
ン誘導体のエステル類を実施例２１とほぼ同様の方法に
より加・水分解することにより目的化合物を製造した。

実施例７８゜ １１−　（２−（（ベンゾイル）アミノ〕エチル〕チオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸（化合物３２ｂ）実施例７９゜ １１−　（２−（（２−メトキシベンゾイル）アミノ〕
エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸（化合物３３ｂ）実施
例８０゜ １１−　（２−（（２，６−シメトキシベンゾイル）ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・０．２水和物
（化合物３５ｂ’） 実施例８１゜ １１−　（２−（（３，４，５−）リメトキシベンゾイ
ル）アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物
３６ｂ） 実施例８２゜ １ｌ−（２−（（２，３，４−）リメトキシベンゾイル
）アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸く化合物３
７ｂ） 実施例８３゜ １１−　Ｃ２−（（２−メチルテノイル）アミノ〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸（化合物３８ｂ）実施例８
４゜ １１−　（２−Ｃ（シクロヘキサンカルボニル）アミノ
〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　
　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸く化合物３９ｂ） 実施例８５゜ １１（２−（（ヘキサノイル）アミノ〕エチル〕チオ−
６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン
−２−カルボン酸（化合物４０ｂ）実施例８６゜ １ｌ−Ｃ２−（（シンナモイル）アミノ〕エチル〕チオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピ
ン−２−酢酸・０．２５水和物（化合物４１ｂ’）実施
例８７゜ １１−　Ｃ２−（（（クマリン−３−イル）カルボニル
〕アミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−酢酸・０．５水和物（
化合物４２ｂ’） 実施例８８゜ １１−　（２−（（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ
〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　
　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・０．５永和物（化
合物３４ｂ’） 実施例７８〜８８で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−９表に示す。

実施例８９゜ １１−　（２−（３−フェニルウレイド）エチルコチオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４４ａ） 参考例６で得られる化合物ｆ　２．　Ｏｇをｌ　ＯＱｍ
ｌの塩化メチレンに溶解し、イソシアン酸フェニル０．
７ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去
した残液を２　Ｑ　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶
媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　
１）に付し目的化合物２．２ｇを得た。

以下の実施例９０〜９２は、対応する１ｌ−（２−アミ
ノエチル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン誘導体（化合物ｆまたは０）とイソシア
ン酸、チオイソシアン酸またはクロルギ酸エステル類を
用い、実施例８９とほぼ同様の方法により目的化合物を
製造した。

実施例９０゜ １１−　（２−（３−フェニルウレイド）エチルコチオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピ
ン−２−酢酸メチルエステル（化合物４５ａ）実施例９
１゜ １１−　Ｃ２−（（３−ベンジル）チオウレイド〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキ
セピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４６ａ
） 実施例９２゜ １１−　（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物５３ａ） 実施例８９〜９２で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−１０表に示す。

以下の実施例９３〜９６は、対応するジベンゾオキセピ
ン誘導体のエステル類を実施例２１とほぼ同様の方法に
より加、水分解することにより目的化合物を製造した。

実施例９３゜ １１−　Ｃ２−（３−フェニルウレイド）エチルコチオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸（化合物４４ｂ）実施例９４゜ １１−　（２−（３−フェニルウレイド）エチルコチオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）　オキセ
ピン−２−酢酸・０．２５永和物（化合物４５ｂ”）実
施例９５゜ １１−　（２−（（３−ベンジル）チオウレイド〕エチ
ル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸・０．６）ルエン・ｌ水和
物（化合物４６ｂ’） 実施例９６゜ １１−　Ｃ２−ＣＣ（ベンジルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物５３ｂ
） 実施例９３〜９６で得られた化合物の物理化学的性質を
第６−１１表に示す。

製剤例１．　　錠　剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物１ｂ　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ乳糖　
　　　　　　６０ｎｇ 馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　３０ｍｇポリビニ
ルアルコール　　　　　　　　２ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　１　ｍｇタール色素　　　　　　
　　　　　　微量製剤例２、　　散　剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。

化合物Ｅ−２８ｂ　　　　　　　　　２００ｍｇ乳糖　
　　　　　２７０ｍｇ 製剤例３．　　シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。

化合物１ｂ　　　　　　　　　　　　２０ｈｇ精製白糖
　　　　　　　　　　　　　４０ｇパラオキシ安息香酸
エチル　　　　　４０ｍｇパラオキシ安息香酸プロピル
　　　　ｌｏｎｇストロベリーｅフレーバー　　　　　
　０．Ｉｃｅこれに水を加えて全量１００ｃｃとする。

発明の効果 本発明によれば、化合物（１）およびその薬理上許容さ
れる塩は、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）拮抗作用を
有し、広範囲な疾患に対し予防および治療効果を有する
と期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｘ＿１−Ｘ＿２は、−ＣＨ＿２−Ｏ−、▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中、ｌは０、１または
   ２を表わす）、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす
   。 Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｓ−を表わす。 ■は、単結合または二重結合を表わす。 Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−、−Ｎ
   ＨＣＯ−または＝ＣＨ−（なお、各式の左側が母核に結
   合しているものとする）を表わす。 ｎは、０、１、２または３である。 Ｚは、−ＮＲ＾１ＣＯ−、−ＮＲ＾１ＳＯ＿２−、−Ｎ
   Ｒ＾１ＣＯＮＨ−、−ＮＲ＾１ＣＳＮＨ−、−ＮＲ＾１
   ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲ＾１ＮＨＣＳＮＨ−、−ＮＲ＾
   １ＣＯＯ−または−ＮＲ＾１ＣＯＳ−（式中、Ｒ＾１は
   水素原子または低級アルキル基を表わす。なお、各式の
   右側がＱに結合しているものとする）を表わす。 Ｑは、炭素数１〜１８個の直鎖または分岐状のアルキル
   、炭素数３〜６個の脂環式アルキル、炭素数２〜６個の
   低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、アラ
   ルキル、アラルケニル、芳香族複素環基〔該基は、フリ
   ル、チエニル、Ｎ−置換もしくは非置換のピロリル（Ｎ
   −置換基としては、低級アルキル、フェニルまたはベン
   ジル基を表わす）、ピリジル、キノリルまたはイソキノ
   リル基を表わす〕またはクマリニイル基を表わす。 ここで置換は同一または異なって１〜３個の芳香環への
   置換を意味し、置換基は低級アルキル、フェニル、ベン
   ジル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＯＲ＾
   ２またはＳＲ＾２（式中、Ｒ＾２は水素原子、低級アル
   キル、フェニルまたはベンジル基を表わす）を表わす。 Ｒ＾ＡおよびＲ＾Ｂは、一方が水素原子を、他方が−Ｙ
   −Ｍ〔式中、Ｙは、単結合、−ＣＲ＾３Ｒ＾４−（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−または−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾４−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ−（式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異な
   って、水素原子または低級アルキル基を意味し、ｍは０
   、１、２、３または４である。 なお、各式の左側が母核に結合しているものとする）を
   表わし、Ｍは、−ＣＯＯＲ＾５（式中、Ｒ＾５は水素原
   子または低級アルキル基を表わす）、−ＣＯＮＲ＾５＾
   ａＲ＾５＾ｂ（式中、Ｒ＾５＾ａおよびＲ＾５＾ｂは同
   一または異なって前記Ｒ＾５の定義と同義である）また
   はテトラゾリル基を表わす〕を表わす。 Ｇ＾ＡおよびＧ＾Ｂは同一または異なって、低級アルキ
   ル、ハロゲンまたはＯＲ＾６（式中、Ｒ＾６は水素原子
   、低級アルキル、フェニルまたはベンジル基を表わす）
   。 ｇ＾Ａおよびｇ＾Ｂは同一または異なって、０、１、２
   または３である｝ で表わされる三環式化合物およびその薬理上許容される
   塩。