JPH02169014A - 蛋白質含有物質に対する親和性の低い流体処理装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は蛋白質吸着性の低い流体処理装置を提供する。

より詳しくは、蛋白質含有液体を濾過などの処理する方
法および、ペプチド含有物質や蛋白質含有物質などアミ
ド基含有物質に対してすべての接触面が親和性の低い濾
過装置に関する。

濾過は、蛋白質含有物質の精製および製造でますます重
要になりつつある技法である。これらの物質の多くは医
薬の製造に用いることを意図しておりそして高い経済的
価値を有する。濾過は、これら物質を製造する多くの工
程で用いられる。その方法は分析および診断でも用いら
れる。こうして、多くの場合Ｋ濾過を用いて細胞、細胞
片、動植物組織の残りをも含む生物学的液体から蛋白質
を分離する。濾過、特に限外濾過を用いて他の生物学的
物質から所望の蛋白質を分離したりあるいは、溶液を有
用な蛋白質濃縮液に調整したりすることができる。この
技法は、医薬製剤や生物学的製剤からバクテリヤや他の
生物学的組織を除去することにより生成物の段歯を行う
これら製剤の最終製造工程での用途もある。

蛋白質含有製剤の製造あるいは精製中に何回も濾過を行
うからしれないので、濾過で処理される流体から所望の
蛋白質の損失をできる限り少なくすることが重要である
。これは特に、求められている蛋白質を作るのが困難で
あったりあるいは非常に高価であるときに重要である。

濾過が医薬の製造および包装においてびん詰工程で行わ
れる最終操作であるときも重要であり、ここで各々のび
んは指定された計の所望の蛋白質を含んでいなければｌ
゛［らず、そして濾過中での蛋白質の損失がほとんど、
ｂるいはまったくないことが容認される。

神々の表面への蛋白質の吸着に関する幾つかの研９℃が
行われているが、蛋白質を吸着する傾向の低い濾過装置
の構造にはほとんど注意が向けられていない。はとんど
の研究は蛋白質に対する親和性の低い濾過媒体に向けら
れている。このような媒介を用いるとｐ過工程での所望
の蛋白質の吸着を低下できるが、使用中に蛋白質含有流
体に接触する濾過装置の他の部材による蛋白質の吸着に
より蛋白質が損失する問題は今まで考慮されなかった。

生物学的流体の濾過や試験に用いる濾過装置やお断装置
を作るのに現在用いられている材料の多くは、蛋白質含
有物質を吸着する傾向に悩まされている。蛋白質含有物
質に対して低い親和性を示−［物質は存在するけれども
、それらの物質は代表的に蛋白質含有物質の吸着以外の
欠点を有する。

こうして、幾つかの物質は成形や機械加工が困難である
ために、所望の部材へ作ることが困難からしれない。他
の物質は、加工は容易であっても、非常に高価であるか
らしれない。これらの問題を招かないさらに他の物質は
薬剤の製造に関する用途に不向きからしれない。例えば
、このような物質は殺菌条件やオートクレーブ条件に耐
えられないからしれず、または医薬製剤の他の成分と不
適合であるからしれない。

本発明はアミド基含有物質に対する親和性の低いＦｉ４
装置であって、多孔質構造体と；この多孔質構造体を保
持する手段を含む、流体接触部材と；その場で形成され
そしてこれらの多孔質構造体および流体接触部材の表面
に直接結合した、アミド暴言（ｂ吻賀に対する親和性の
低い表面変性用高分子１１′ＩＪ貿：とからなる濾過装
置を提供する。表面変性用高分子物質は水酸基に富むも
のであることができ、前記の多孔質構造体および流体接
触部材のうちの少なくとも一方は電離線の影響下でラジ
カルを形成することのできる物質から形成することがで
きる。前記多孔質構造体および流体接触部材のうちの少
なくとも一方はさらにポリアミド、例えばナイロン６６
からなることができる。表面変性用高分子物質は少なく
とも１つのヒドロギンル基な４１する一官能性モノマー
から誘導でき、そしてこのモノマーはヒドロキシアルギ
ルアクリレ−１・またはメタクリレートなどのエチレン
性不飽和化合′吻であることができる。モノマーの例は
２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエ
チルメタクリレート、２−ヒドロキシプロブ−１−イル
アクリレート、１−ヒドロキ／プロブ２−１ルアクリレ
ート、３−ヒドロキシプ口ビルアクリレート、２−ヒド
ロキシプロプ−１〜イルメタクリレート、１−ヒドロキ
シプロブ−２−イルメタクリレート、３−ヒドロキシプ
ロピルメタクリレート、またはこれら２種類以上の混合
物、または２−ヒドロキシプロプ−１−イルアクリレー
ト、１−ヒドロキシプロプ−，２−イルアクリレートま
たはこれらの混合物である。さらに、アミと基き有物質
はペプチド基含有物質などの蛋白質含有物質であること
ができる。

本発明はまた、アミド基含有物質に対する親和性の低い
−過装置であって、多孔質構造体；この多孔質構造体を
保持する手段を含む、流体接触部材；およびその場で形
成されそして前記の多孔質構造体および流体接触部材の
表面に直接結合した、アミノ基金何物質に対する親和性
の低い表面変性用高分子物質；からなり、流体接触部材
は多孔質構造の支持体、多孔質構造の排水材料、エンド
キャップ、外側保持器、中心コア、アダプター、配管お
よびハウジングの少な（とも１つを含むものである濾過
装置を提供する。多孔質構造体はフィルター部材である
ことができる。

本発明はまた、 （Ｊ）ポリスルホン、ポリエステル、ポリオレフィン、
ポリ二フッ化ビニリデン、またはポリアミドから形成さ
れたハウジング； ＜１））　　１１い捨てフィルターカートリッジ；（ｃ
）　　流体接触部材；および （ｄ）　　その場で形成されそして部材（ａ）、（ｂ）
、（ｂ）の表面に直接結合した、アミド基含有物質に対
する親和性の低い表面変性用高分子物質； からなる、アミド基含有物質に対する親和性の低いフィ
ルターアッセンブリーを提供スる。

本発明はまた、アミド基含有物質に対する親和性の低い
濾過装置を製造する方法であって、多孔質構造体とこれ
を保持する手段を含む流体接触部材とからなる濾過装置
の部材を、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する一
官能性モノマーであって、アミド基含有物質に利する親
和性の低いポリマーを形成することのできるモノマーの
溶液と接触させ；そして これらの部材とこのモノマーとＫｍ離線をあてて、これ
らの部材の表面で前記モノマーの重合とこれら部材の表
面への結合を行わせる；上記各工程からなる方法をも提
供する。

前記多孔質構造体および流体接触部材のうちの少なくと
も一方は、電離線の影響下でラジカルを形成することの
できる物質、例えばナイロン６６などのポリアミドから
なることができる。前記モノマーから形成できるポリマ
ーはヒドロキシル基に富むものであることができる。前
記濾過装置の部材を別々に前記モノマー溶液と接触させ
ても、あるいは集成状態で接触させてもよい。

本発明はまた、蛋白質含有物質を含む流体を、蛋白質含
有物質の損失を最小にして濾過する方法であって、 （ａ）　　多孔質構造体； （ｂ））この多孔質構造体を保持する手段を含む流体接
触部材；および （ｃ）　　その場で形成されそして前記多孔質構造体お
よび前記流体接触部材の表面に直接結合した、アミド基
含有物質に対する親和性の低い表面変性用高分子物質； からなる、蛋白質含有物質に対する親和性の低い濾過装
置に蛋白質含有物質を含む流体を導入し；そして この流体を前記多孔質構造体に通すことからなる方法を
も提供する。

本発明はまた、 （ａ）　　多孔質構造体； （ＩＪ）　　この多孔＝ｍ構造体保持する手段を含む流
体接触部材；および （ｃ）　　その場でｌヒ成されそしそ前記多孔質構造体
と前記流体接触部けの表面に直接結合した、アミド基含
有物質に対する親和性の低い表面変性用高分子物質； とからなる、アミド基含有物質に対する親和性の低い流
体処理装置をも提供する。

本発明はアミド基含有物質、特にペプチド基き有物貿ま
たは蛋白質含有物質に対する親和性の低い、Ｖ過装置な
どの流体処理装置を、提供する。本発明はまた、このよ
うな濾過装置を用いて、所望のアミド基含有物質または
蛋白質含有物質の最小の損失でもって蛋白質含有物質を
含む流体を濾過することも提供する。単数形でも複数形
でも用いられている用語“流体処理装置゛はフィルター
部材と特産流体接触部材を含む関連するノ・−ドウエア
とを含むすべての装置のことである。“フィルター部材
゛は、流体に不ｍ性の他の物質、例えば固体または半固
体の物質から濾過される流体、代表的にはガスまたはよ
り一般的には液体を分離するために流体を通す多孔質構
造体または濾過媒体を意味する。“関連するノ・−ドウ
エア゛はフィルター部材以外の装置のすべての部材であ
って、Ｆ逼または試験される流体、最も一般には液体、
と接触（または接触するのに適合した）するものを含む
。最少の場合は、これは多孔質構造体（フィルター部材
）を保持する部材を含み、そして液体を（例えば配管で
）多孔質構造体の上流面へおよび／または下流面から離
れて導（要素または部材を含んでもよい。これは代表的
には、しかし制限されるものではないが、付属部品、保
持部材（フィルター部材を保持するものなど）、アダプ
ター支持体および排水材料、エンドキャップ、外側保持
器、フィルターコア、流体源または受器と外部流体連通
を図るのに装置内で用いる配管、およびハウジングを含
む。本明細書で用いられている用語“フィルターエレメ
ント“または“フィルターカートリッジは、あるならば
、フィルター部材、支持体および排水材料（もしあれば
）、エンドキャップ、外側保持器、コア、および何れの
必要なアダプターを含む装置、時に濾過装置をいう。用
語“フィルターアッセンブリー１はハウジング内に収納
されたフィルターエレメントを含む、自給式で通常はシ
ールされた濾過装置を（・う。

濾過装置において、フィルター部材の主たる目的および
機能は比較的大量の流体および／または固体成分の混合
物を分離あるいは精製することである。

本発明はすべての部材が、アミド基含有物質、特にペプ
チド基な介物質または蛋白質含有物質に対する親和性の
低い濾過される液体と接触するまたは接触するよう適合
された流体処理装置を提供する。本発明の流体処理装置
は、従来の材料から作った部品を含む相当する装置より
も、そして蛋白質含有物質に対する親和性の低い濾過部
材を含むけれども残りの部材は従来の材料から作られた
流体処理装置よりも、蛋白質の吸着性が低い。加えて、
本発明は、あまり高価でなく、オートクレーブすること
ができ、そして容易に作ることのできる材料から作られ
る。

特に、本発明は、使用中に液体と接触するすべての表面
が蛋白質含有物質に対する親和性が低くなるように変性
されている使い捨て型フィルターカートリッジまたはカ
プセルフィルターを提供する。カプセルフィルターは、
一体重装置として）・ウジング内に密封されたフィルタ
ーエレメントを含みそして濾過装置が一部となっている
流体取扱装置にアッセンブリーを接続するのに必要なホ
ース結線または備品を含む使い捨て型フィルターアッセ
ンブリーである。加えて、本発明はフィルターアノセン
ブｇ−へおよびここからの液体をつなぐのに用いるプラ
スチックの配管を含んでもよい。

本発明の流体処理装置は好ましくは（ａ）フィルター部
材、すなわち多孔質構造体、および（ｂ）　濾過される
流体と接触するまたは接触するよう適合したフィルター
部材以外の流体処理装置のすべての流体接触部材を含む
、関連する・・−ドウエア；を含む。（ａ）および（ｂ
）の両者は好ましくは、モノマー物′ｊｉでグラフト重
合を受けて表面にアミド基含有物質に対する低い親和性
を付与する特に高分子物質などの物質から成形される。

このグラフト重合の結果として、部材はこれらの表面で
アミド基含有物質、特にペプチド基含有物質または蛋白
質含有物質に対して親和性の低い表面変性用高分子物質
に直接結合し、この表面変性用高分子物質は水酸基に富
む。表面変性用高分子物質を誘導するモノマーは少なく
とも１つのヒドロキシル基を有する１種類またはそれ以
上の一官能性モノマー好ましくはビニル系またはエチレ
ン系の不飽和ヒドロキシル含有上ツマ−である。表面変
性用物質は好ましくはヒドロキシル基に富む。表面変性
用高分子物質のヒドロキシル基はアミド基含有物質に対
して低い親和性を与える。加えて、ヒドロキシルに富む
表面は疎水性基体に塗布すると親水性を付与する。

部材の各成分を別々にまたは集成流体処理装置を１種類
以上の適当なヒドロキシル含有モノマーと接触させその
後基体を短波長紫外線、または好ましくはガンマ線など
の電離線にあてることにより、装置の使用中に処理流体
と接触するまたは接触することが期待されるすべての部
材、例えば部材（ａ＞および（ｂ）、の表面上に表面変
性用高分子物質が形成されそしてグラフトされる。これ
は、モノマーの重合と濾過装置の部材を形成する基体へ
のグラフト化となる。

本発明は、濾過および／または試験される流体、特に蛋
白質含有物質を含む液体などの液体と接触するまたは接
触するよう適合したすべての部材の表面が、ペプチド基
含有物質または蛋白質含有物質などのアミド基含有物質
に対して親和性の低い流体処理装置および最も特定的に
は濾過装置を提供する。好ましくは、濾過装置は（ａ）
フィルター部材、および（ｂ）フィルター部材以外の集
成装置内で液体と接触するまたは接触するように適合し
た流体処理装置のすべての部材：を含む。本発明の濾過
装置の）°健も簡単な態様においては、平行な側壁を有
する管、あるいはフィルター漏斗などでみられる円錐・
１７などのテーパー管の形態をとることができる。この
装置はフィルター部材を保持する手段を有し、装置の壁
はフィルター部材の上流面へおよびたぶんフィルター部
材の下流面から離れて流体を導くように配置される。他
の態様においては、濾過装置は使（・捨て型フィルター
エレメント、ハウジング内に設けたフィルターエレメン
ト、またはカプセルフィルターの形であってもよ（・。

これらの態様において、部材は適当な・・−ドウエア例
えば保持部材、エンドキャップ、中心コア、および外側
保持器、および何れの支持体および排水材料、並びに〕
・ウジング、適当な／−ル、付属７′ｉβ品、および流
体処理装置の一部である残りの装置に濾過装置を接続す
る配管を含んでもよい。

各々の部材は、アミド基含有物質、特にペプチド基を含
む蛋白質含有物質に対し低い親和性の表面を与えるヒド
ロキシル基に富む高分子物質で表面が変性されている適
当な材料、好ましくは高分子物質から形成できる。濾過
部材（多孔質構造体）としてまたは他の流体接触部材と
してのどちらでも本発明の部材としての使用に適した物
質は好ましくは、表面でラジカル種を形成することがで
きかつ、電離線にあてたときに悪影響を及ぼさない高分
子物質である。加えて、このような物質は、部（才の表
面を変性するのに用いるモノマー溶液中で用いられる溶
媒とも、モノマー自身とも、そして表面変性剤とも意図
しな（・反応をすべきでない。

このような物質および表面変性剤はまたオートクレーブ
条件や殺菌条件に耐えるべきである。〕・−ドウエア部
材、すなわちフィルターエレメント以外の部材として用
いるとき、この物質は代表的には使い捨てフィルターお
よびフィルターアッセンブリーの製造で通常用いられる
タイプの成形可能な熱１１Ｊ塑性プラスチツクまたは機
誠加工性高分子物質である。本発明のすべての部材に使
用するのに適した物質は、電離線の影響下でラジカル種
を形成できる高分子物質である。このような物質の例は
ポリアミド（例えばナイロン）、ポリスルホン、ポリオ
レフィン（例えばポリエチレンおよびポリプロピレン）
、フッ素化ポリマー（例えばポリ二フッ化ビニリデン、
パーフルオロアルコキン樹脂（Ｐ　ＦＡ　Ｌ　およびエ
チレンクロロトリフルオロエチレンコホリマー）、ホｌ
Ｊエステル（伝えばポリエチレンテレフタレートおよび
ポリブチレンテレフタレート）およびアセタールペース
ポリマーを含む。フィルター部材としての使用に好まし
い物質はポリアミド、ポリスルホン、ポリオレフィン、
ポリエステル、セルロースエステル、オよびポリニフソ
化ビニリデンである。多孔質構造体以外の流体処理装置
の部材としての使用に好ましい物質はポリスルホン、ポ
リエステル、ポリアミド、ボリニ７ツ化ビニリデン、お
よびポリオレフィン、特にポリエチレンおよび、ボリブ
ロピレンである。

本発明においてフィルター部材としての使用に特に好ま
しいものはナイロンなどのポリアミドであり、これらの
うち好ましいナイロンはポリヘキサメチレンアジパミド
、ポリ−ε−カプロラクタム、ポリメチレンセバカミド
、ポリ−７−アミノへブタノアミド、またはポリへキサ
メチレンアゼレアミドを含み、ポリヘキサメチレンアジ
パミド（ナイロン６６）が最も好ましい。

本発明の多孔質構造体またはフィルター以外の部材とし
ての使用に最も好ましい物質は、ポリプロビレ／、ポリ
エステル、および直前で述べたタイプのポリアミドであ
る。

多孔賞構造体をフィルターとして、特に濾過装置で用い
るとき、この部材は代表的には、絶対細孔等級（細孔直
径）が００１ないし１００ミクロンの範囲、好ましくは
０．０５ないし３０ミクロンのものとして特性づけられ
る。

蛋白質含有物質に対し親和性の低い表面変性用高分子物
質は、特に表面変性用高分子物質の形成後または形成時
に反応（〜てヒドロキ／ル基を形成することのできるヒ
ドロキシル基に富む一官能性不飽］０モノマーから部材
の表面にその場で形成できるものであって、そして′電
離線の影響下で重合を受けそして基体に結合することの
できる何れの高分子物質であってもよい。本発明での使
用に適したモノマーの反応基を記述するのに用いる用語
−官能性１、″官能基“、および“官能性゛は重合の原
因となりそして高分子基体または部材の表面に結合する
と思われる官能基をいう。

ペプチド基含有または蛋白質含有物質に対する衣面変性
された高分子基体の親和性は、媒体を形成する高分子基
体よりもかなり低い。

本明、ｒＩｉｌ′ｌｉＩで用いる用語°“蛋白質含有物
質”は蛋白質、ペプチド、およびアミノ酸を含み、そし
てアミド基と池の基との割合が高い立体的に接近可能な
アミドの基または物質をもつ物質を含んでもよい。“表
面°゛基体表面“部材表面゛など単数形および複数形で
用いられるこれらの用語は、使用時に流体と接触する本
発明の流体処理装置のすべての表面を含むことを意図す
る。これらは集成状態でまたは非集成状態で視野にさら
される面などの粗面、すなわち外面のみならず、フィル
ターコアの中空部、部材内または部材間の間隙、あるい
はフィルター部材を形成する媒体の細孔なと視野にあら
れれない内面を規定する内面をも含む。

本発明の流体処理装置は、アミド基含有物質に対する親
和性の低い高分子物質を表面にグラフトすることＫより
別々に変性されている個々の部材から組み立てることが
できる。これは、重合できそして部、材の表面にグラフ
トできてそれによりアミド基含有物質に対して低い親和
性を部材に与える適当なモノマーの溶液に各部材を浸す
ことにまり戎し遂げてもよい。

同様に１そして特に濾過装置では、使用時に処理される
流体、特に濾過すべき液体と接触するまたは接触するよ
う適合した集成装置のすべての内面とモノマー溶液とが
接触するように、集成フィルターニレメンＩ・またはフ
ィルターアッセンブリーをモノマー溶液に浸してもよい
。次いで部材または集成フィルター装置を適当に照射し
て重合およびグラフトを行う。ガンマ線照射が好ましい
が、ある場合には部材の表面と接触するすべての液体が
照才↑を受けるときは、個々の部材の照射には紫外線を
用いる。

接触、重合およびグラフトを行って表面変性を与えるす
べての既知手段を本発明で使用できる。

しかしながら、この目的を達成する特に好ましい手段は
ＥＰＯＩ寺許願第８７３１０８２６．０および同第８７
３１０８２５．２に記載されている。

これらの文献は、保持されている七ツマー溶液をも含む
多孔質または微孔質高分子基体の表面を照射する好まし
い方法は、表面処理された高分子膜がさらされる電離線
の種類にある程度依存すると述べている。例えばもしガ
ンマ線を用いるならば、膜全体を処理すること、すなわ
ち化ツマー処理した高分子基体の一巻を通常照射するこ
とがしばしば好ましい。この手法では照射の前に好まし
くは膜の形の基体を代表的には巻きほどき、モノマー含
有溶液に送り、次いで巻きもどすが、あるいは別法とし
て膜物質のロール全体を巻くことなくモノマー含有消液
に浸してもよい。重合および架橋を紫外線照射により行
うとき、連続手法が好ましい。代表的手法は微孔質膜材
料を七ツマー含有ｍ液に通し次いでモノマー処理された
多孔質膜を照射帯域へ送ることを含む。

重合を行うエネルギー源がガンマ線であるとき、モノマ
ー溶液で満たした高分子基体のロールを“脱ガス“する
。すなわち、七ツマー浴液に存在する空気を除去するた
めに伺らかの方法で七ツマー溶液含有ロールを処理する
。これは、空気をヘリウム、アルゴン、クリプトンなど
の不活性ガスと置換することにより、あるいは七ツマー
溶液含有ロールを減圧にかけることを含む手法により族
１−遂げてもよい。その後、照射の用意ができるまでロ
ールを空気のない包装容器に適当に密封してもよい。七
ツマー溶液含有高分子多孔質膜を包装容器内で直接照射
するので、ガンマ線の浸透をあまりさまたげないが耐分
解性のある包装材料を選ぶ。適当な包装材料は多くのプ
ラスチック、金属（鉛以外）薄シート、および硼珪酸塩
ガラスである。

ガンマ線の適当な照射量は、高分子基体とヒドロキ／ル
含有表面変性用ポリマーとの間で重合と共有結合の形成
とを行うのに十分であるが、ヒドロキ・／ル含有表面変
性物質が媒体の細孔を閉塞させて膜材料の流れ特性に悪
影響を及ぼすには不十分な１葎であろう。換言すれば、
処理された変性層前後の圧力降下は未処理基体よりあま
り大きくてはいけない。適当には、０２ないしｌＯメガ
ラドの照射量が用いられそして好ましくは０．５ないし
３メカラドを用いる。代表的には４ないし６０時間の代
表的照射時間で１時間当りａｏｏｏないし。

／　５０．　ＯＯＯラドの照射を用いる。

基体の表面で第２の高分子物質を形成するために用（・
る電離線のエネルギー源が紫外線であるとき、含浸媒体
を、代表的にはモノマー化合物の重合と基体への架橋ポ
リマーのグラフト化を行うための適当な周液数と強度の
紫外線にかける。これは、用いるモノマー、基体および
条件にある程度依存するであろう。代表的には、条件は
１８０な（・し４２０ナノメートルの範囲の放射を含む
。ランプ強度は代表的には１００ないし２００ワツト／
　ｃｍ２である。

本発明に適した波長の光を放射するが、同時に過度の熱
を出さない何れのＵＶ源も使用できる。

好ましいＵＶ照射源は中圧無オゾン水銀ランプ、例えば
アメリカンウルトラバイオレット社により製造されてい
るモデルＣ１００１２Ａなどである。

多（の照射源および装置を使用できるが、効果的である
ことがわかって（・る装置は、断面が楕円の一体型反射
器を有するアルミニウムハウジングを用いるものである
。この水銀ランプは楕円の焦点に位置しそしてモノマー
含浸基体の表面はもう１つの焦点の周辺またはその近く
に位置する。用いる照射法に関係なく、表面変性された
多孔質高分子媒体を完全にすすいで、高分子基体に共有
結合しないほぼすべての残存モノマーおよびポリマーを
増り除かなければならない。

アミド基含有物質に対し親和性の低い濾過装置の製造を
本発明の好ましい態様として記載する。

この製法は一般に流体処理装置の製造方法の代表例であ
る。本発明の濾過装置を作るため、部材を未集成または
集成した＃、態で表面変性用モノマー物質の溶液と接触
させてもよい。こうして、フィルター部材、適当なハー
ドウェア、例えばエンドキャップ、中心コア、フィルタ
ー部材保持手段、および外側保持器、および任意には支
持体と排水材ｆ４を、濾過装置の部材の表面へ重合およ
びグラフトされる表面変性用モノマー、好ましくはヒド
ロキ／ル暴言何モノマーを含む溶液に別々に浸漬させて
もよい。濾過で用いているときにフィルターエレメント
がなかにあるフィルターハウジングを表面変性用溶液で
満たしそして同躇にガンマ線にかけることができる。任
意には、フィルターエレメントをハウジング内に密封し
てそれにより表面変性用溶液で請たしそしてガンマ線に
かけるフィルターアッセンブリーを一体的に成形しても
よ（・０別法として、フィルターエレメントをそのハウ
ンング内に設けるか、またはフィルターエレメントをハ
ウジング内に一体的に密封したフィルターアッセンブリ
ーを表面変性用溶液で満たしそしてガンマ線にかけても
よい。このような濾過装置を満たす方法は、装置溝１へ
に依存するが、代表的にはフィルターエレメントまたを
゛まアッセンブリーをモノマー溶液に単に浸し、溶液を
装置へまたは両方法の組み合せへと流すことにより成し
遂げることができる。濾過装置を表面変性用溶液と接触
させる方法にかかわらず、濾過中に流体と接触する装置
の全表面を重合工程およびグラフト工程で表面変性用溶
液と接触することが総体に必要である。

使用時に流体、特に液体と接触するまたは接触するよう
適合した部材の表面で形成される表面変性用ポリマーは
、゛うし血清アルブミン試験゛で」１１定して蛋白質物
質に対する親和性の低い物質である。このような表面変
性用物質は、グラフト重付により基体の表面上に形成さ
れかつ直接結合することのできる高分子物質である。こ
れらの表面変性用高分子物質は、蛋白質物質などのアミ
ド基含有物質に対する親和性の低いこと、およびヒドロ
キシル基に富む表面を有することにより特徴づけられる
。

媒体の変性表面を形成する好ましい高分子物質は、エチ
レン性またはビニル性不飽和基とヒドロキシル店とによ
り特徴づけられる基を有するモノマーから誘導される。

しかしながら、好ましい化合物はさらに一例として他の
基、例えばカルボキシル基（すなわちエステル結合中な
どにおける一ｃｏｚ−Ｌヒドロキシルまたはヒドロキシ
ル形成性置１婆アクリレートエステルを含むことができ
る。

また、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレング
リコールのモノ−アクリレートエステルおよび七ノーメ
タ゛ｒクリレートエステルも好ましい。

モノマーとして特に好ましいものは、ヒドロキシアルキ
ル基が炭素数２ないし５、好ましくは炭素数２ないし３
のヒドロキシ置換低級アルキル基を構成するヒドロキシ
アルキルアクリレ−１・およびメタクリレートである。

好ましい置換基はヒドロキ／ル基であるが、反応してヒ
ドロキ／ル基を形成する能力のある置換基が存在しても
よい。

好ましいモノマーの例は２−ヒドロキシエチルアクリレ
ート、２−ヒドロキシエチルメタアクリレート、２−ヒ
ドロキシプロプ−１−イルアクリレート　１−ヒドロキ
シプロプ−２−イルアクリレート、２−ヒドロキノプロ
プ−１−イルメタ′アクリレート、１−ヒトａキ／プロ
ブ＝２−イルメタアクリレート、３−ヒドロキシプロピ
ルアクリレート、および３−ヒドロキシプロピルメタア
クリレートなどの化合物である。２−ヒドロキシエチル
アクリレートと２−ヒドロキノエチルメタクリレートの
化合物はそれぞれロムアントノ・−スケミカル社からＲ
ＯＣＲＹＬ　（登録商標）　テＲＯＣＲＹＬ４１０およ
びＲＯＣＲＹＬ　４００として市販されている。２−ヒ
ドロキシプロプ−１−イルアクリレートと１−ヒドロキ
シプロプ−２−イルアクリレートとの混合物はロムアン
トノ・−スケミカル社からのＲＯＣＲＹＬ４．３０　　
およびロムチク社からの製品番号ＡＭ４３８で市販され
ている。２−ヒドロキシプロプ−Ｉ−イルメタアクリレ
ートと１−ヒドロキ／プロブ−２−イルメタアクリレー
トとの混合物はＲＯＣＲＹＬ４２０として市販されてい
る。

上記した構造的ｌ特徴のほかに、適当なモノマーは′１
Ｊｔｐｔ　ａＭとの相互作用によりフリーラジカルを形
成するなどの性質によっても！特徴づけることができろ
。適当な七ツマー化合物はまた用いる溶媒系に、まった
くとは言わないまでも、はぼ完全に可溶性でなければな
らない。溶媒溶解反促最犬にし、用いる高分子基体やモ
ノマーに悪影響を辱えず、同時に好都合な重合を許容す
るものでなければならな（・０好ましい溶媒は極性溶媒
、特に水、エメタノールなどの低級脂肪族アルコールお
よびこれらの混１す物などのヒドロキシル含有溶媒を含
む。

ペプチド基金付物質に対する親和性を低くするのに十分
な量で、しかし多孔質構造体を処理するときは媒体の細
孔を閉塞しない量で、モノマー化合物のｆａＯを用いる
。代表的には、本発明で用いる看は浴液全１１（量に基
づき、０１ないし５垂骨チ、好ましくは０．２ないし３
．０車量チのモノマー−度の範囲である。表面変性用高
分子物質の濃度、そしてそれ故に、表面変性用高分子物
質を形成するのに用いるモノマーの濃度は、蛋白質含有
物質忙対するかなり低い親和性を部材に与えるように選
ばれる。しかしながら、構造体の目づまりを生じてその
流れ７時性に悪影響を与えるほど十分に高い濃度は望ま
しくない。

モノマーの重合とグラフト化はＵＶ光やコバルト６０源
（好ましくは後者である）などで電離線を用いて行うこ
とができる。用いる特定の方法はａｐｏ特許Ｎ１第８７
３１０８２５．２で述べられている。

前記した通り、蛋白質含有物質に対する低い親和性を部
材に与えるためＫ、部材の表面を適当なモノマーの溶液
と最初に接触させる。これは、表面との接触を通して、
特に無孔表面の飽和およびフィルター部材などの多孔質
構造体の含浸を通して達成する何れの既知の方法によっ
ても成し遂げることができる。代表的には、これは、モ
ノマー溶液への個々の部材の浸漬により、あるいは流体
処理装置装置の場合には、例えばモノマー溶液をこの装
置に送給することによりこの溶液を装置に流すことによ
り行われる。流体処理装置のすべての部材がモノマー溶
液により容易にＣ＃、＠するとき、前処理を必要としな
い。しかしながら、疎液性の、特に疎水性の物質を用い
るとき、モノマー溶液での飽第１］または含浸を行う前
に部材を完全にぬらすことが好ましい。これを行わない
と、モノマー溶液は多孔質構造体のすべての細孔に完全
には浸透せず、または空気層がモノマー溶成と他の部材
の無孔間との間に介在して表面変性を妨げるからしれな
（・０疎水面の湿潤は、すべての部材を湿潤させるのに
十分低い表面張力を有する水混和性液体に部材の表面を
最初に接触させることにより行うことができる。このよ
うな液体は、水より表面張力の低い湿潤剤または水混和
性液体、例えば低級脂肪族アルコール、特にエタノール
またはエタノールと水との混合物を含む水であることが
できる。

疎水性基体を湿潤させるのに用いる液体または溶液がＩ
ＩＪＪらかの方法でグラフト化工程を妨害するとき、水
などのなかで重合を行う溶媒に部材を接触させそして洗
浄することＫより湿潤剤を基体から除去してもよい（た
だし、両液体は実質的に不混和性であるものとする）。

その後、溶媒で飽和した、好ましくは水で飽和した疎水
性部材を親水性基体と同様にしてモノマー溶液と接触さ
せてもよい。別法として、すべての部材を湿潤させるの
に十分低い表面張力を有する溶媒系で七ツマー溶液を作
ってもよい。溶媒がグラフト化工程に悪影響を与えない
ときは、このような溶媒系は水混和性低表面張力の溶媒
、例えばアルコールを含む水性系であることができる。

表面が変性されるべきフィルター部材、ハードウェアお
よびハウジングのすべての表面が紫外線に適当にさらさ
れるときには、本発明においてグラフト化を行うのに用
いる電離線の形態は紫外線を含めることができるが、ガ
ンマ線が好ましい。

適度の重合とグラフト化を確保するために、すべての部
材の表面がモノマー溶液と接触する条件下で好ましくは
照射を行う。これは、照射の初めがら終りまで部材表面
とモノマー溶液との適した接触を確保するのに十分なモ
ノマー溶液と接触して部材を置くことにより達成できる
。実際には、これは代表的には、各部材が溶成中に全体
に浸漬できるように適当な容積の容器に部材を置くこと
を含む。フィルターアッセンブリーなとの流体処理装置
では、これは一般には、七ツマー溶液をフィルターアッ
センブリーに循環し次いでモノマー溶液をアッセンブリ
ー内に止めるために一時的に入口通路と出口通路を閉じ
ることを含む。フィルター部材が目視できるタイプなど
であるが、しかし中心コアなどの内通路を含むタイプな
どのフィルターニレメン］・では、浸漬または、Ｖ漬と
液循環と閉鎖の組み合せを用いることができる。

ガンマ線照射量は、部材の表面、好ましくは高分子の表
面とヒドロキシル含有表面変性用ポリマーとの間での重
合と結合の形成とを行わせるには十分であるが、ヒドロ
キシル含有表面変性剤が多孔質構造体の流れの性質に悪
影響を与えるほどではない量が適当であろう。

十分な線量は、重合とグラフト化を成し遂げる量である
が、処理された変性多孔質構造体を横切る圧力降下を未
処理のものよりも顕著に大きくするものではない量であ
る。適当には、０．２ないしｌＯメガラドのａｔを用い
、好ましくは０．５ないし３メガラドを用いる。代表的
には、１時間当りへ（］００ないしｌ　５ＱＯＯＯラド
の照射を、４ないし６０時間の代表的照射時間で用いる
。

所望の変性を行うのに十分な時間の照射の後に、処理さ
れた部分を排水して、可溶性物質と部材の表面に結合し
ていない物質とを取り除く。残存モノマー溶液を除去し
た後に、脱イオン水を用℃・て別々の部材を洗浄しても
よく、または・・ウジング内に設けたフィルターエレメ
ントにあるいはフィルターアッセンブリーに脱イオン水
を通水してもよい。フィルターハウジングのみを変性す
るならば、残留モノマー溶液をそこから排液してその後
、ハウジングを脱イオン水中で攪拌しそしてすすいでも
よい。洗浄後、部材を、集成状態でも未集成状、態でも
、１００℃と高い温度で空気中で炉などのこの種の目的
に慣用的に用いる倒れの手段により乾燥してもよい。

本発明の流体処理装置、特に本発明の濾過装置は従来の
装置と同様に使用できる。例えば、本発明により濾過装
置を用いるとき、蛋白質含有物質などのアミド基含有物
質を含む（または含むと思われる）流体、最も一般には
液体を通常の方法で濾過装置に導入する。どんな固体物
質もフィルター部材に保持されそしてフィルター部材、
関連するバー　ドウエアまたはハウジングを含む装置の
何れの部材により吸着される蛋白質含有物質は最小であ
る。

ＢＳＡ蛋白質吸着試験は、特定の物質により吸着される
蛋白質含有物質の量を測定するのに有用である。この試
験は、実施例１で詳細に記載されている漂準手法に従っ
て行われる。この方法では、試験すべき試料を、放１１
ｉ−を線標識を付したうし血清アルブミン、実験室試験
で通常用いられる蛋白質、を緩衝塩溶液に含む溶液にさ
らす。この材料をこの蛋白質溶液にさらしたのち、緩衝
塩溶液のみを用いて過剰の蛋白質溶液を試験材料からす
すぎ流す。次いで試料に吸着された蛋白質の量を、試験
材料の放射能残量を測定することにより求める。

蛋白質含有物質に対する親和性の低い濾過装置の製造は
以下の実施例１に記載されている。この装置の蛋白質含
有物質に対する低い親和性を、うし血清アルブミン（Ｂ
ＳＡ）蛋白質吸着試験を用いて示した。この濾過装置に
より保持されたほんのわずかの量の蛋白質は、未変性濾
過装置の太き（・蛋白質吸着量、およびフィルター部材
のみを変性させた装置の大きい蛋白質吸着量と対比され
る。

実施例１ フィルターエレメントをなかに密封したポリエステル製
・・ウジングと、円筒状ひだ付フィルターバックから形
成されたフィルターエレメントであって、支持体および
排水層として機能する二層のポリエステル製不織布の間
に配置した二層のナイロ７６６ＩＩ！（微孔質膜からな
るフィルターエレメントと、ボ、リエステル製エンドキ
ャップと、ポリプロピレン製外側保持器と、ポリプロピ
レン製コアとから構成されろ０．２ミクロン等級のフイ
ルターアツセンフＩＪ　−（ホールコーポレーション社
カラ入手できる部品番号ＤＦＡ４．００１ＮＲＰの製品
）（一体内装置である）を、約１１Ｊットル／分の速度
で約１０分間溶液をフィルターアッセンブリーに循環さ
せることによりモノマー溶液で満たした。

モノマー溶液はヒドロキ／プロピルアクリレトエステル
の市販水性混合物（ロームチク社から製品番号ＡＭ４３
８として市販されている）１１重ｔｉｔ％を含んでいた
。フィルターアッセンブリーの接続？断ち、アッセンブ
リーの入口と出口をキャップしてモノマーｆｆＪｉの損
失を防いだ。次いで液充填フィルターアッセンブリーを
ガンマ線テ５０キロラド／時で２０時間照射した。照射
後、脱・イオン水を約２リツトル／分の流量でフィルタ
ーアッセンブリーに３０号間通水してフィルターアッセ
ンブリーを洗った。次いでフィルターアッセンブリーの
流体を排水しそして空気循環炉内で６５．５℃（ｂ５０
°Ｆ）で約１６時間乾燥した。

フィルターに保持された蛋白質含有物質の量の低下に関
するこの処理の有効性を、ひだ付フィルターパック（フ
ィルター媒体と上流排水口と下流支持体とから構成され
ている）から１３＃Ｊ直径のディスク片を切って試験す
ること罠より示した。

試験用ディスクをフィルターホルダーに置き、そしてタ
イボン前付ぜんどうポンプを用いて約０５ｍ１７分の流
量でディスクに５　ｍｌの３部のＰＢＳ緩＃液を通した
。ＰＢＳ緩衝液は０．１５　ＭのＮａＣ１とｉ）、　ｌ
）　ｌ　ＭのＮａＨＰＯ４をｒ）Ｈ＝７に調整した溶液
である。次いで試験ディスクのはいっているフィルター
ホルダーを配管からはずした。次いでＰＢＳ緩衝液中の
１００マイクρグラム／　ｍｌ　ｔｒ）ｒ”標識７うし
血清アルブミン（ＢＳＡ）の溶液を再循環させることに
より配管を蛋白質に対し不活性化させた。

次いで試験用ディスク付のフィルターホルダーを配管に
再び付けそしてＰＢＳ緩＃Ｉ夜中の標、Ｊ　ＢＳＡのｆ
８　Ｗｉ、　２．５　ｍｔを０．５　ｍｅ　７分の流量
でディスクに通しその後２．５　ｍｌのＰＢＳ緩衝液を
約Ｑ、　５　ｍｌ　７分のＫＭでディスクに送った。次
いでディスクをソイルターホルダーからはずし、紙タオ
ルで吸い取りそして保持された放射性蛋白質量の分析を
した。

これは保持された蛋白質の全量の度合いである。

これは、試験ディスクをプラスチックチューブ内に置き
モしてＬＫＢ−ミニガンマ１２７５（Ｗａ　Ｉ　Ｉ　ａ
ｃ　Ｏｙ、フィンランド）ガンマ線カウンターを用いて
残留放射能をｆｌｌ１１定することにより行った。ディ
スク上に残っている放射能の量を測定することにより、
ディスクは３マイクログラムＢＳＡ／ｚ２　　を保持し
たことが求められた。

実施例２ 実施例１で処理したタイプの未処理ＤＦＡ４０（月ＮＲ
Ｐフィルターアッセンブリーを切り離し、そして未処理
のフィルター′吻貿、支持体および排水材料からなる１
３Ｕ直径のディスクを取りそして実施例１に記載されて
いる方法でＢＳＡを吸着する能力の試験をした。未変性
材料は１．５８マイクログラムＢ　Ｓ　Ａ　／　ｔＭ２
吸着した。

実施例３ 実施例２で用いたフィルクーアッセンブリーを作るのに
用いたフィルター媒体を変性して、ヒドロキシプロピル
アクリレートエステルの市販混合物（ロムアンドハス社
から市販されているＲｏｃ　ｒＹ　１・１３０で、ロム
チク社からＡＭ４３８として入手できるものと実質的に
同じである）の１１重量係水溶液を用いて材料を飽和さ
せることにより、アミド基含有物質に対する低い親和性
を付与した。

ロール状のフィルター媒体をスチール製容器に償き、次
いで密封しそして排出させた。その後、空気を追い出す
ようＫしてモノマー溶液を容器に導入した。容器を再密
封しそして飽和した媒体にコバルト−６０源で５０キロ
ラド／時で２０時間照射した。フィルター媒体のロール
を容器から取り出し、脱イオン水をロールのまわりに約
７０℃の温度で約１６時間循環させることにより洗浄し
て残留モノマーと未グラフトポリマーを除去し、そして
連続的に加熱ドラムへ媒体を押しつけることにより乾燥
させた。

実施例２のフィルターで用いた同じ支持体と排水用材料
との間の二層のこのフィルター媒体からなる複合体の蛋
白質保持能力試験を行った。複合体の構造および１３Ｕ
直径の複合体を試験した方法は実施例１および２と同じ
であった。通常の支持体と排水用材料を含むが、アミド
基含有物質に対し親和性の低いフィルター材料を用いた
複合体はｌ　＝１マイクログラムＢ　Ｓ　Ａ　／ｒｗｒ
”　を保持した。

第１表 ３０．７ １５８　　　　　　　　４０．５ １．４．　　　　　　　　　　３．６ 実施例１と２を比較すると、未処理装置と比較して、液
体と接触する装置のすべての表面を変性してアミド基含
有物質に対し低い親和性を有する濾過装置により蛋白質
吸着量が５８倍低下することを示している。対１１ｂ的
に、フィルター材料のみがアミド基含有物質に対し低い
親和性を有するときは、わずかに１１倍の吸着量の低下
が達成された＋Ｖすぎなかった。

実施例ｌ、 ２および３で得られた結果は、 使用 手 続 補 正 宵 時に流体と接触するまたは接触するよう適合した平成元
年１２月２６日 すべての表面がアミ ド基含有物質に対し低い親和 性を示すように変性されている流体処理装置を用１．２
バ１牛の表示 いる利点を明瞭に示している。

乎成 年特許願弟 号 ２，発明の名称 代 埋 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、多孔質構造体； 前記多孔質構造体を保持する手段を含む、流体接触部材
   ；および その場で形成されそして前記の多孔質構造体および流体
   接触部材の表面に直接結合した、アミド基含有物質に対
   する親和性の低い表面変性用高分子物質； からなる、アミド基含有物質に対する親和性の低い濾過
   装置。 ２、前記表面変性用高分子物質は水酸基に富む物質であ
   る、請求項１記載の濾過装置。 ３、前記多孔質構造体および前記流体接触部材の少なく
   とも１つは、電離線の影響下でラジカルを形成すること
   のできる物質から形成される、請求項１記載の濾過装置
   。 ４、前記多孔質構造体および流体接触部材の少なくとも
   １つはポリアミドからなる、請求項１記載の濾過装置。 ５、前記ポリアミドはナイロン６６である、請求項４記
   載の濾過装置。 ６、前記表面変性用高分子物質は、少なくとも１つのヒ
   ドロキシル基を有する一官能性モノマーから誘導される
   、請求項１記載の濾過装置。 ７、前記モノマーはエチレン性不飽和化合物からなる、
   請求項６記載の濾過装置。 ８、前記アミド基含有物質は蛋白質含有物質である、請
   求項１記載の濾過装置。 ９、前記アミド基含有物質はペプチド含有物質である、
   請求項６記載の濾過装置。 １０、前記モノマーはヒドロキシルアルキルアクリレー
   トまたはメタクリレートである、請求項６記載の濾過装
   置。 １１、前記モノマーは２−ヒドロキシエチルアクリレー
   ト、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロ
   キシプロプ−１−イルアクリレート、１−ヒドロキシプ
   ロプ−２−イルアクリレート、３−ヒドロキシプロピル
   アクリレート、２−ヒドロキシプロプ−１−イルメタク
   リレート、１−ヒドロキシプロプ−２−イルメタクリレ
   ート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、または
   これら２種類以上の混合物である、請求項６記載の濾過
   装置。 １２、前記モノマーは２−ヒドロキシプロプ−１−イル
   アクリレート、１−ヒドロキシプロプ−２−イルアクリ
   レート、またはこれらの混合物である、請求項６記載の
   濾過装置。 １３、前記流体接触部材は多孔質構造の支持体、多孔質
   構造の排水材料、エンドキャップ、外側保持器、中心コ
   ア、アダプター、配管、付属部品、およびハウジングの
   うちの少なくとも１つを含む、請求項１記載の濾過装置
   。 １４、前記多孔質構造体はフィルター部材である、請求
   項１記載の濾過装置。 １５、（ａ）ポリスルホン、ポリエステル、ポリオレフ
   ィン、ポリ二フッ化ビニリデン、またはポリアミドから
   形成されたハウジング； （ｂ）使い捨てフィルターカートリッジ： （ｃ）流体接触部材；および （ｄ）その場で形成されそして部材（ａ）、（ｂ）およ
   び（ｃ）の表面に直接結合した、アミド基含有物質に対
   する親和性の低い表面変性用高分子物質；からなる、ア
   ミド基含有物質に対する親和性の低いフィルターアッセ
   ンブリー。 １６、アミド基含有物質に対する親和性の低い濾過装置
   を製造する方法であつて、 多孔質構造体とこれを保持する手段を含む流体接触部材
   とからなる濾過装置の部材を、少なくとも１つのヒドロ
   キシル基を有する一官能性モノマーであつて、アミド基
   含有物質に対する親和性の低いポリマーを形成すること
   のできるモノマーの溶液と接触させ；そして これらの部材とこのモノマーとに電離線をあてて、これ
   らの部材の表面で前記モノマーの重合とこれら部材の表
   面への結合を行なわせる； 上記各工程からなる方法。 １７、前記多孔質構造体と前記流体接触部材のうちの少
   なくとも１つは電離線の影響下でラジカルを形成するこ
   とのできる物質からなる、請求項１５に記載の方法。 １８、前記多孔質構造体と前記流体接触部材のうちの少
   なくとも１つはポリアミドである、請求項１５記載の方
   法。 １９、前記多孔質構造体と前記流体接触部材のラちの少
   なくとも１つはナイロン６６である、請求項１５記載の
   方法。 ２０、前記モノマーから形成することのできる前記ポリ
   マーはヒドロキシル基に富む、請求項１５記載の方法。 ２１、前記濾過装置の部材を前記モノマー溶液と別々に
   接触させる、請求項１５記載の方法。 ２２、前記濾過装置の部材を集成状態で前記モノマー溶
   液と接触させる、請求項１５記載の方法。 ２３、蛋白質含有物質を含む流体を、蛋白質含有物質の
   損失を最小にして濾過する方法であつて、（ａ）多孔質
   構造体； （ｂ）この多孔質構造体を保持する手段を含む流体接触
   部材；および （ｃ）その場で形成されそして前記多孔質構造体および
   前記流体接触部材の表面に直接結合した、アミド基含有
   物質に対する親和性の低い表面変性用高分子物質； からなる、蛋白質含有物質に対する親和性の低い濾過装
   置に蛋白質含有物質を含む流体を導入し；そして この流体を前記多孔質構造体に通すことからなる方法。 ２４、（ａ）多孔質構造体； （ｂ）この多孔質構造体を保持する手段を含む流体接触
   部材；および （ｃ）その場で形成されそして前記多孔質構造体と前記
   流体接触部材の表面に直接結合した、アミド基含有物質
   に対する親和性の低い表面変性用高分子物質； とからなる、アミド基含有物質に対する親和性の低い流
   体処理装置。