JPH02160796A - 糖類の塩素化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は糖を塩素化してりｃ１ｏデオキシ誘導体を製造
する方法、特にシュクラロース（４，１’。

６′−トリクｏａ−４，１’、　６’−１−リデオキシ
ガラクトシユクロースノ又はその６−りｏｏ類似体４゜
６　、１’、　６’−テトラクｃ１ａ−４，６，１’、
６’−テトラデオキシが２クトシユクロースのようなり
ａａデオキシ塘甘味料の製造にかゆる糖および糖誘導体
の塩素化に関する。シュクラロースおよび他のりｃ１ｃ
ｌデオキシシユクロースの甘味料としての測置に開示さ
れる。

〔従来技術および発明が解決しようとする課題〕シュク
ラロースへの経路（例えばカーノらの（７ａｒｂｏｈｙ
ｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　３９　（１９７５）
　２５３および７エアクローらの□ａｒｂｏｈｙｄｒａ
ｔ８Ｒｅｓｅａｒｃｈ。

４０　（１９７５２２５８〜２９８参照）は、６−位置
はその位置における塩素化を妨害するために遮断し、一
方４−１′−および６′−位置は塩素化するシュクロー
ス誘導体の形成を含む。米国特許第４３６２８６９号明
細書およびフェアクローらの経路ではシユクロースは６
個のｗｃ１位置（６−１′−および６′−ンでトリチル
化され、次に過アセチル化される。次にトリチル基は除
去して２，３゜４．３′，４′−ペンタアセテートを供
する。４−位置のアセテートは、特許方法の場合塩素化
できる２、３．６．３′，４′−ペンタアセテートを供
するために不活性溶媒中で稀酢酸により処理して６−位
置に移動させる。

多数の異る塩素化方法が米国特許第４３６２８６９号明
細書に開示される。シュクラロースの製造に最初に使用
される塩素化剤はビリシンのような有ｍアｉ　ｙｔＪ［
基の存在でスルフリルクロリｒであった。この方法によ
る問題はスルフリルクロリＶが有機アミン、特にビリシ
ンを塩素化して分離が困難な不必要の副生物を形成しや
すいことである。

このため、多数の他の塩素化剤が上記特許で提案された
。これらはピリジン中の四塩化炭素とトリアリールホス
フィン、五塩化燐、ホス２ン又は塩化チオニルのような
無機酸クロリＶとＮ、Ｎ−ジアルキルホルムアミＶ又ｔ
ＸＮ、Ｎ−ジアルキルアセトアミ−との反応により形成
するビルスマイヤータイプの試薬；およびビリシン中の
ドリアリールジクＣ！ロホスホクン又はトリアリールオ
キシジクａａホスホ２ンである。

この反応に対し提案された他の塩素化剤はトルエンのよ
うな不活性溶媒中にトリアリールホスフィンオキシＶを
存在させた塩化チオニルの使用である（英国特許＠２１
８２０３９号Ａ明細書）。

６−　ｐＡｓを塩素化する方法はかなり多数あるが、こ
れらはすべて何らかの欠点を有する。キリジンを使用す
る場合、ピリジンと塩素化剤間のむだな副反応は通常分
離が困難な副生物を形成する。

同様に、ビルスマイヤー試薬の使用は明るさとは穆遠い
暗色の反応混合物および扱い難い副生物を生成する。ト
ＩＪフェニルホスフィンオキシＶ／塩ｆｔ、チオニル試
薬はトルエンのような不活性溶媒中で使用してはるかに
明るい生成物を７５％までの収量で得ることができる。

しかしこの方法は６〜ＰＡＳ　１モルにつキトリフェニ
ルホスフインオキシｐ　（’ｒｐｐｏ）を１モル当量以
上で使用するのでＴＩ’ＰＯの回収はこの方法の経済的
操作に対し必要である。さらに、塩素化生成物からＴＰ
ＰＯ残渣の回収は困難である。

シュクラロースへの別の有用な経路はシュクロースの６
−位置を選択的アシル化し次いで２−３−３′−および
４′−位置の未保護ヒｖａキシル基の存在で４−１′−
および６′−位置を選択的塩素化することである（例え
ば、米国特許第４３８０４７６号および英国特許第２０
７９７４９号明細書参照）。

関連方法は英国特許筒２１８１７３４号Ａ明細書に開示
される。この方法では６−置換シュクロースは事実上ト
リサラカライルラフィノースである。ラフィノースの適
当な塩素化は６’４．１’。

６′−テトラゾｃ１０−６１　４．１’、　６’−テト
クデオキシガ２クト２フイノース（便宜上ＴＯＲとして
引用する）を供する。ＴＯＲは次に適当なα−が２クト
シダーゼの存在で開裂してシュク２ｃ１−スを得ること
ができる。

この明細書に開示されたラフィノースの塩素化方法はト
リアリールホスフィンオキシＶ又はサルファイげの存在
できリジン中の順化チオニルを使用することである。こ
の方法は所要のりｃ１０誘導体を与え、特に４−位置に
塩素原子を挿入するが、かなりの不利がある。第一に、
この方法はトリアリールホスフィンオキシｐ又はサルフ
ァイｐの６モル当１　特にトリフェニルホスフィンオキ
シ２０６モル当量を使用するがこれは除去し、（オキシ
ｐの場合ン再循環することかめんど５である。

第二に、反応条件は仕上げに困難さをもたらす多量の黒
色不溶性副生物を生成する。第三に、収量は稍稍少ない
。

同４１Ｋ、シュクロース６−Ｒ換シュクロース誘導体を
塩素化する場合、正確な塩素化度を得ることは容易では
なく、既知システムはスル７リルクロリ１．”　（英国
特許第２０７９７４９号明細書〕又は塩化チオニル／Ｔ
ＰＰＯ（英国特許第２１９５６３２号Ａ明細書］を含む
ピリジンの使用であり、又は付随問題を有するビルスマ
イヤー試薬の使用（英国特許！２０７９７４９号Ｂ、　
英１ｍ特許第２１４５０８０号Ｂ明細書）である。

アルコールはダルデンス法（ダルゼンス、□ｏｍｐｔｅ
ｓＲｅｎｄｕｅｓ、　１９１１　ｅ　１５２＊　１３１
４＊１６０１および１９１２．１５４．１６１５）で塩
化チオニルおよびぎリジンとの反応により塩素化できろ
ことは古くから知られていた。この方法の機作はゲラ−
ＩＦＫより稍々詳細に説明された（ｙ２−Ｙ、　　、Ｔ
、Ｃｈｅｍ、　　Ｂｏｏ、　　１９５９　＊　９９　；
１９４０．２１８；および１９４４．８５）。第一段階
で、２個のアルコール分子ＦｒＯＨは塩化チオニルと反
応して亜硫酸塩Ｒ２Ｅ１０３を形成し、２分子の塩化水
素はぎリジと反応してぎリシン塩酸塩を形成する。ｔｇ
２段階で、亜硫酸塩はさらに塩化チオニルと反応して分
解し、２分子のりｃｙｏサルファイドＲ８０２ＩＩＪを
供する。第６段階で、りａｏサルファイドはピリジン塩
酸塩と反応して２分子の塩化物ＲＣｊおよび２分子の二
酸化硫黄を供する。

こうして、ダルゼンスの方法ではピリジンは反応体に対
する溶媒として、亜硫酸塩を形成する塩化ｆ−オニルと
アルコールとの初めの反応中遊離する塩化水素に対する
酸受容体として、そしてピリジン塩酸塩の形成では反応
の最終段階のりａすｖイオンの遊離に対する触媒として
作用する。大量の塩化水素を遊離するポリヒげロキシ化
合物に対し酸受容体としてのピリシンの作用はポリサル
ファイドの分解を妨害する。

この方法は糖のようなボリヒＶロキシ化合物に適用する
場合、分子内亜硫酸塩の生成を予想でき、実際に常には
なはだしい複合混合物を生成する。

糖の塩素化に使用して成功した塩化チオニル−ぎりジン
試薬系の公表例がないと思われるのは多分この理由のた
めであろう。もつとも近いアゾｏ　−チは英国特許第２
１８１７３４号Ａ明細書の方法に見られる。この方法は
ラフィノースの塩素化に塩化チオニルおよびピリシンと
同時にトリ７エ二ルホスフインオキシｒを使用するが、
上記のように結果は満足できるものではない。

〔課題を解決するだめの手段〕

塩化チオニルをアルアルキル＠４級塩化アンモニウムと
同時に使用して所望のりａロブオキシ糖誘導体を扱い難
い副生物を生成することなく丁ぐれた収量で得る糖およ
び糖誘導体の改良塩素化方法を見出した。この方法では
アルアルキル四級塩は触媒として使用し、これは中間体
過亜硫酸塩と塩化チオニルとの反応により形成する塩素
原子をＷ’ｆ’）クロロサルファイドの置換を促進する
りａすｒイオン源を供する。

中間体過亜硫酸塩と塩化チオニルとの反応は遊離ｆ　Ｑ
シンを確実に存在させないで行なうことが重要であるこ
ともわかった。そうでないと混合物の他の成分と反応し
て望ましくない副生物を形成する。

例えばエステル又はエーテルのような多数のヒトミキシ
ル基が保護される糖誘導体の場合、適当な触媒、特に上
記アルアルキル四級塩が反応混合物中に存在することを
条件として、中間体過亜硫酸塩の形成中溶媒として、お
よび酸受容体としてピリジンを使用することは必要では
ない。従ってこのような場合、糖誘導体は単に触媒の存
在で不活性溶媒中で塩化チオニルにより処理できる。

しかし多数の未保護とげロキシル基を有する糖および糖
誘導体の場合、第一段階で酸受容体としてピリジンを使
用し、その形成中遊離する塩酸による中間体多亜硫酸塩
の分解を妨害することは必要である。中間体多亜硫酸塩
は塩化チオニルとの反応前に遊離ピリジンＤ・ら単離し
なければならない。

本発明によれば未保護ヒトミキシル基を塩化チオニルと
反応させて過亜硫酸塩を形成し、次いでサルファイド基
を分解してクロロサルファイド基を形成し、りｏｏサル
ファイド基を置換し塩素原子を１個以上の位置に挿入し
、その場合クロロサルファイド基の形成および置換、お
よび塩素原子の挿入は一般式： ％式％） （式中、Ｒ１，Ｒ”およびＲ３は同−又は異なってもよ
く、低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピ
ル基を表わし、モしてＲ４は少なくとも７個の炭素原子
を有する炭化水素基、特に了り−ルアルキル基を表わす
）を有する四級塩の存在で塩化チオニルとの反応により
行なう糖および部分保護糖誘導体の塩素化方法が供され
る。糖又は部分保護糖誘導体が６個以上の未保護ヒＰ、
キシル基を有する場合、本方法を工次の工程を含む：（
ａ）　　ピリジンの存在で糖又は部分保護糖誘導体を塩
化チオニルと反応させて過亜硫酸塩を形成し、（切　多
亜硫酸塩を単離して遊離ぎりシンを除去し、そして （ｅ）　　単離した多亜硫酸塩と塩化チオニルを不活性
溶媒又はサスペンション系中で一般式（Ｉ）の四級塩の
存在で反応させる。

式■の塩は好ましくはベンジルアンモニウム塩、例えば
ペンシルトリメチルアンモニラムクミリ−であり、又は
もつとも好ましくはペンジルトリエチルアンモニラムク
ａすｙ　（ＢｍＴｇｃ）である。ナト２メチルアンモニ
ウムクロリｐおよびフェニルトリメチルアンモニラムク
、　））　ｌ、ｅのような関連アリールおよびアルキル
誘導体を試験したが、これらはほとんど活性を有しない
。

式Ｉの四級塩ｔはごく僅かしか必要ではない。

その理由はクロロサルファイドを攻撃して二酸化硫黄を
遊離させるクロリＶイオンおよび次に反応を継続させる
クロリＶイオンを供する触媒として作用するからである
。実際に、約０．２〜０．４ＭＥ。

例えば約Ｑ、３Ｍｌが適当であることがわかった。

ピリジンに対する水切装置における引用はピコリン、ル
チジンおよびコリジンなどのようなビリジン同族体を含
むと解される。

少数の未保護ヒげａキシ基を有する糖誘導体、例えば６
−　ｐＡｓの場合、比較的少量の酸が過亜硫酸塩の形成
中遊離し、反応の＠１段階でビリシンのような酸受容体
を使用すること【工実際上必要ではない。このような場
合、出発材料、塩化チオニルおよびクロリｒイオン源を
供する触媒、すなわち上記規定の式Ｉの塩は不活性溶媒
、例えばトルエン中で反応する一括反応を行な５ことが
できることがわかった。この反応では、最初の２工程（
サルファイドおよびクロロサルファイド）はピリジンの
ような酸受容体の不存在下にしかし次に第３工程で使用
するクロリｖイオン源の存在で行なう。式■の塩を使用
するそれ以上の利点は易水溶性であることであり、従っ
て塩素化機から容易に分離し再使用のため回収できる。

一般に、比較的少過剰、例えば約１．２５〜１．７５Ｍ
Ｅ／遊離ヒ＃Ｐｏキシ基、すなわち６−　ＰＡＢに対し
３．７５〜５．２５ＭＥ、通例的１．６〜ｊ、４　ＭＰ
！　、丁なわち６−　ＰＡｓ　Ｋ″ｇＬ３．９〜４．２
の塩化チオニルが望ましいことがわかった。

糖および多数（３個以上）の未保護ヒｒクキシル基を有
する糖誘導体の場合に、中間体多亜硫酸塩の形成中溶媒
および酸受容体としてピリジンを使用する場合、第２工
穆に進む前に中間体を単離し遊離ｆ　ＩＪジンを除去す
ることが必要である。

糖、特にラフィノース又は６−保護シュクロースは低温
でピリジン中の少過剰の塩化チオニルと反応し、こうし
て形成した中間体多亜硫酸塩は次に遊離ピリジンから単
離し、その後クロリｐイオン源として作用する触媒の存
在で塩化チオニルと反応する場合、塩素化は欠点のない
正規の方法で行なわれる。特に、６−置換シュクロース
は４−１′−および６７−位置で塩素化し、次いで４−
位置（シュクラロースに対し必要な）で配置の反転を行
なう。ラフィノースは６”　　４−　１’−および６′
−位置で塩素比し、再度４−位置で反転しＴＣＲを製造
する鴨 方法の第１工程はピリジン中で、任意には塩化チオニル
を含む他の適当な溶媒中で糖を処理することである。塩
化チオニルは少量〜適度の過剰、例えば約１０％過剰で
含むべきである。例えば、１１ヒ？ａキシ基な有するラ
フィノースはサルファイドの完全形成に対し理論的に５
．５モル当量の塩化チオニルを必要とする。サルファイ
ド基は主として分子内橋であると信じられるが、いくつ
かの分子間反応も生じつる。ラフィノースの場合、約６
モル当量の塩化チオニルで十分であることがわかった。

同様に、シュクロース６−アセテートの場合、可能な７
個のヒＰ　ａキシ基の全部が約４モル当量の塩化チオニ
ルによりサルファイド基に転換する。

同様に、８ｍのヒＩＪ）　ｏキシ基を有するシュクロー
スは４．５モル当量の塩化チオニルと反応できる。

方法の第２工程は遊離塩基ビリシンからサルファイド中
間体の分離である。これはピリジンを溶解するが、サル
ファイド中間体（および、任意にはぎリジン塩酸塩）は
溶解しない溶媒系により反応混合物を稀釈することによ
り有利に達成される。

適当な溶媒系は軽油又はトルエンのような炭化水素、お
よびジエチルエーテルのようなエーテル、およびメタノ
ールのような極性溶媒とのその混合物を含む。

別法では、反応混合物はサルファイドが溶解しないメタ
ノールのよ５なアルコールにより稀釈できる。いずれの
場合にも、次に固体せ科は液から分離し、溶媒系により
さらに洗滌し、次いで真空乾燥する。

方法の＠３工程は）５１Ｊジンの不存在下に、へロｒン
化炭化水素、例えば１．２−ジクｃＩロエタン又はクロ
リＶイオン源、特に式■の塩を含有するトルエンのよ５
な芳香族炭化水素のような不活性溶媒又はサスペンショ
ン媒体中で一層多い塩化チオニルにより単離サルファイ
ドを処理することを含む。反応は過剰の塩化チオニル、
例えば出発材料の初めのすべてのとＰｃ１キシル基に対
し０．５モル当量を使用して行なうことが有利である。

本発明による反応で丁ぺてのとＶロキシル基を塩素によ
り必ずしも置換するものではなく、Ｍ１ヒＰ　。

キシル基のみ、およびいくつかのｇ２ヒ５９　ａキシル
基を置換すると解される。例えば、シュラｏ　−スロー
アセテートはシュクラロースの製造に必要な４．１７−
および６′〜位置で塩素化する。同様にラフィノースは
ＴＯＨに対し必要なくＳ＃−４−１′−および６′−位
置で塩素化する。

塩化チオニルによるｆＪ／ｃ２反応は、触媒の存在で高
温で、例えば溶媒の還流温度で行なうことが有利であり
、次に反応混合物は水性メタノールアンモニアのような
ヒｐｏキシル塩基により処理して任意の未反応サルファ
イドおよびクロロサルファイド基をヒーロキシ基に加水
分解する。

次に生成物は任意の有利な方法で単離できる。

有利な手順はパーアセチレート、アイル−トおよびデー
アセチレートに対してであるが、シュククａ−スはシュ
クラロース製造として、６−アセテートとして、又はペ
ンタアセテートとして単離できる。

本発明によれば、糖誘導体は： （４３個より多い未保護遊離ヒＶロキシル基を有する糖
又は糖誘導体を塩化チオニルおよびピリジンと反応させ
ることにより形成し、次に遊離塩基ピリジンから単離し
た多血硫酸塩、又は（（９）　４個より少ない未保護遊
離ヒｐ　ａキシル基を有する糖誘導体、のいずれかであ
り、不活性溶媒中で式■の塩の存在で塩化チオニルとの
反応により塩素化できる。

本方法は高価な共反応体又は扱い難い副生物の不存在お
よび所要りｏｏ糖の好収量を特徴とする。

シュクラロース製造における特に有用な工程を表わす。

次側はさらに発明を例示する： 例中温度は丁べて℃で表わす。

例で使用するシユクロース２．３．６．３′，４′−ペ
ンタアセテート（６−ｐＡｓ）はＬｉｎｅｏｎＬｉｍｉ
ｔｅｄ、　Ｓｗｏｒｄｓ、　Ｄｕｂｌｌｎにより供給さ
れた物質で、８７．５重ｔ％の６−　ＰＡＳおよび６．
７４重量％の４−　ＦＡＳ（シュクロース２．３．４．
３′，４′−ペンタアセテート）を含有する。例中６−
　ＦＡＳに対する丁べての引用は６−　ＦＡＳおよび４
−ＰＡＳの使用量に関し原料に存在する不純物に対して
は許容できる量である。モル当ｔは全ＰＡｓ量を基準と
する。

シーク２ａ−スペンタアセテー）　（ＴＯ８ＰＡ）はＲ
ａｄ　ｐａｋ　Ａカラム（Ｃ１８ン５ミクＱ：／にょる
液体クロマトグラフを使用し、１．５ｍ／分で０Ｆｉ３
ＣＮ／メタノール／水（３／３／４　）により溶離して
ＨＰＬＯにより分析した。

造 ６−　ＦＡＳ　（２０，９）をトルエン（４０ｍ）中で
スクリー化し、ＢＩＴＫＯ（２，５、！ｉ＋　）を添加
した。

次に塩化チオニル（１０６−１４Ｍｚ）を添加した。反
応混合物は環境温度で３０分攪拌し、次に４５〜６０分
圧わたって還流するまで加熱しく１０５°）、３時間還
流に保持した。次に混合物は３００に冷却し、水（１０
ｍ）を添加した。１５〜２００で６０分冷却後、生成物
は濾過して集め、トルエン（２５−）および水（２！Ｍ
）により洗滌し、４５°で真空乾燥した。収ｔ　２１．
９　ｇ、８２．３　％　ＴＯ８ＰＡ　、　モル収量８５
．１％。

６−　ＦＡＳ（１，０，！ｉ＋　）をトルエン（２，５
ｍ）中にス２り一化し、ペンシルトリメチルアンモニラ
ムクミリ−（０，３，９）を添加した。次に塩化チオニ
ル（０，５３ｒｗｌ、　４ＭＥ　）を添加した。反応混
合物は環境温度で３０分攪拌し、次に４５〜６０分にわ
たって還流するまで加熱（１０５°）し、２０時間還流
に保持した。次に混合物＆Ｘ３０°に冷却し、水（１−
）を添加しｙ、：、３０分１５〜２０°に冷却後、生成
物は濾過して集め、トルエン（２−）および水（２−）
で洗滌し、４５°で真空乾燥した。収ＩＯ，９１Ｉｉ、
　６９％ＴＯ８ＰＡ　、モル収量５９．５％。

試験シリーズで６−　ＦＡＳ　（２０ｊｉ　）をトルエ
ン（［５，２，２，５又は３容１−）中にスラリー化し
、ＢＥＴＥＣ（２，５、３，７５父は５　！ｊ；　０．
３　。

０．４５又は０．６　Ｍｌ！！　）を添加した。次に塩
化チオニル（１０，６ｍｌ、４ＭＥ　）を添加し、反応
混合物は環境温度で６０分攪拌し、次［４５〜６０分に
わたって還流するまで加勢しく１０５°）、２．５．３
又は４時間還流［保持した。次に混合物は３００に冷却
し、水（１０ｍ）を添加したｅ、１５〜２０゜で３０分
冷却後、生成物は濾過して集め、トルエン（２５ｍ）お
よび水（２！Ｍ）で洗滌し、４５゜で真空乾燥した。結
果は次の通りであった：３．７５ ５．７５ ６．７５ ３．７５ ３．７５ ３．７５ ３．７５ ２．５ ２．５ ２．５ ２．５ ２．５ ２．５ ２．５ 収量 （至） ２１．４ ２１．２ １６．５ ２１．１ ２１．７ １９．３ ２０．７ １９．４ １８．５ ２１．６ ２２．７ ２０．５ ２２．２ １６．５ ２０．４ ２１．２ ０８ＦＡ （釜） ８２．５ ８０．３ ８４．１ ８１．７ ８０．７ ８２．６ ７６．３ ８２．４ ７９．２ ７４．５ ８１．０ ７９．５ ８２．８ ８１．９ ７６．９ ８２．２ ７５．６ モル収量 （％） ８３．４ ８０．４ ６５．６ ８１．４ ８２．０ ８４．７ ６９．６ ８０．６ ７２．６ ６５．１ ８２．７ ８５．６ ８０．２ ８５．９ ５９．９ ７９．２ ７５．７ 結果はもつとも経済的かつ効率的反応条件は２容のトル
エン中の４　ＭＦｉ塩化チオニルおよび０．３ＭＥ　Ｂ
！！：ＴＥＣ！で、６時間還流加熱であることを示す。

例３記載の方法に従って、６−　ＰＡＳ（２０ｇン、Ｂ
ｇＴｚｃ　（２，５１）および塩化チオニルＣ１０，６
−）をトルエン（４０ｄ）中で２．５時間還流した。

次に反応混合物は５°に冷却し、水（１０ｍ）を添加し
、生成物は濾過して集め、８２．３係ＴＯ８ＰＡ（モル
収量８２％）を含有する粗収量２１．２．Ｖを得た。

６−　ｐＡｓ　（２００ｇ　）およびＢｗＴｙｒａ　（
２５，Ｖ。

Ｑ、３　ＭＥ　）をトルエン＜４００ｄ）中にスラリー
化した。混合物は一５°以下に冷却しく浴温度−２０°
）、次に塩化チオニル（１０６ｗ、　４Ｍｖ）をよく攪
拌しながら３０分にわたって添加した。

混合物は１０分以上環境温度に加温し、さらに３０分攪
拌４した。溶液は１時間にわたって還流加熱しく１０５
’）、３時間還流に保持した。次にトルエン（２００ｄ
）を添加し、混合物は７０°に冷却し、次いで水（１０
０ｄ）を添加した。混合物は５分攪拌し、次いで沈降さ
せた。有機層は苛性ソーダ溶液（１０％、１２０ｍ）お
よび水（１００ｍ）で洗滌した。トルエン（２００ｍ）
１２混合物を１５°に冷却する前に５０°で有機相から
減圧蒸留した。４５分後結晶固体を濾別し、トルエン（
２５０＋ｄ）で洗滌し、次いで５００で真空乾燥した。

４つの同じ試験で２０３．２ｇ、２０３．３．？。

２００．１　、？および２０２．０．９の、それぞれ８
２．３優、８３．１　ｇ、　８１．１　’ｌオヨび８１
．０　％　ＴＯ８ＰＡ（モル比収量７９．２　％、　８
０．０％、７６．９係および７７．５％）を含有する粗
収量を得た。

平行比較試験で、６−ｐＡＳ（１１０，９）を、還流時
間が２．５時間であることを除いて、同じ条件下テトル
エン（２２０ｍ）中の塩化チオニル（７２，２ｗｔ、５
．５　ＭＥ）およびトリフェニルホスフィンオキシ？　
（Ｔｐｐｏ、　　５５．３　ｊｉンにより処理した。生
成物は同じ方法で仕上げ、８２．０％ＴＯ８ＰＡ　（モ
ル収量７７．８％）を含有する１００．４Ｉの粗収普を
得た。反応は一層速かったが、６−ＰＡ８単位重量につ
き一層大量の塩素化剤を使用した（０．５０３ｆＩＴｐ
ｐｏｂよび０−６６　Ｎｍｆｔ５ｆ、ｔ　＝ル／　９　
（Ｓ　−ＰＡ８　、　Ｑ、１２５９　ＢＥＴＫＯと比較
して、および０．５３．９　／塩化ｆオニル／１１６−
　ＰＡ８）。

６−　ＰＡ８　（２００ｇ）を反応フラスコに入れ、ト
ルエン（３００ｍ）でおおった。ＢＥＴＫＣ（２５，９
，０，３Ｍｙｖ　）ｈｓ、直ちＫ　トｓ、　ｘ　ｙ　（
１００−）と−緒に洗い入れた。次に塩化チオニル（１
０６−％４　ＭＥ　）を５〜１５分にわたって添加し、
その間温度は１８°から２５°に上昇した。

反応混合物は３０分環境温度で攪拌し、次に１時間にわ
たって還流（１０５°）した。混合物は４時間還流下に
加熱し、次いで約６０°に冷却し、水（１００ｗｊ）を
添加した。サスペンションを１５°に冷却しこの温度で
３０分攪拌した。生成物を集め、トルエン（２５０−ｔ
）で洗滌し、重炭酸ソーダ溶液（５４，２５０ｍ）でス
ラリー化し、最後に水（２５０ｍ）で洗滌した。粗ＴＯ
８ＰＡは４５０で真空乾燥し、２０２　ｇ（８４，２優
ＴＯ８ＰＡ　。

トルエン溶媒和）の収量を得た、モル収量８０．６傷。

模製造 ６−　ＰＡ８　（７５０９）およびＢｍＴｘｃ　（９３
，７５ｇ　、Ｏ−３ＭＥンをトルエン（１５００−ン中
にス２リーｆヒし、混合物は−１００に冷却した。塩化
チオニル（３９７，５ｍ、４ＭＥ）を攪拌しながら３０
分にわたって添加した。次に混合物は約１０分にわたっ
て環境温度に２７０温し、この温度に３０分保持した。

溶液は１時間にわたって還流加熱しく１０５°）、４時
間還流に保持した。、次に混合物は約４０°に冷却し、
水（３７５Ｉｇ）を添加した。冷却は０〜５°間で継続
し、混合物は低温で４５分攪拌し、その後生成物を集め
、濾過した。

濾過ケーキはインプロパツール（９３７ｍ）で洗滌して
大部分の色素を除去し、含水ケーキはインプロパツール
（３０００−ｄ）から再結晶した。再結晶生成物はイン
プロパツール（３７５ｄ）Ｋより洗滌し、４５°で真空
乾燥した。

３つの同じ試験で、それぞれ９６．６％、９２．９係お
よび９５．２％ＴＯ８ＰＡを含有ｊる６４１．９゜６４
３ｇおよび６０４Ｉの収量を得た（モル収量７８．３　
ｓ、　７５．５　’ｌおよび７２．７％）。

単離 ピリジン（５０ｍ）中のシユクロースローアセテート（
約り８％純度、１１１）を１００以下の温度に維持する
ビリシンＣ２Ｑ、ａｔ）中の塩化チオニル（１５−５７
ＭＥン冷（０°）溶液に１時間にわたって滴加した。次
いで半固体混合物は５°で３０分攪拌した。次に石油エ
ーテルを添加し、さらに３０分攪拌を継続した。沈澱（
シュクロース６−アセテートパーサルファイトおよびピ
リジン壇酸塩を含有）を濾過して単離し、２時間真空乾
燥した（重量６０１）。

単離 シユクロースローアセテート１ｌＦ８８％Ｍ度、１４．
９　）、塩化チオニル（１２−１４，５ＭＥンおよびぎ
リジン（２２−１１０ＭＩ！ｉ　）を１００で１時間溶
媒としてアセトニトリル（７０＝ｄ）中で反応させた。

次に水（５０ｍ）を添加し、混合物を濾過し水で洗滌し
、乾燥した。

例９からの１，２−ジクロロエタン（５０，ｄ）中のシ
ュクロース６−アセテートパーサルファイ）　（１２，
３、Ｆ　）に塩化チオニルＣ６，６ｍｌ、３．７５ＭＦ
！　）を、次いでＢｚＴｚｃ　（１，１Ｍ　、　０．２
　Ｍｇ　）を添加した。反応混合物はゆっくり還流（８
３°Ｃ）するまで加熱し、１６時間還流に保持し、次い
で室温に冷却した。冷却混合物に水酸化アンモニウム溶
液（０，８８０８Ｇ、７ｍ）および水（１４ｍ）を添加
し、混合物は室温で３時間烈しく攪拌した。

次いで濃壇酸をゆっくり添加して混合物を中和し、次い
で蒸発により濃縮して残留物を得た。残留物ｔｚ酢酸ｚ
チル（３０ｙｄ）に溶解し、溶液は水（６−）で洗滌し
た。有機層は木炭を通して濾過し、さらに酢酸エチル（
２０ｍ）により濾過層を洗滌した。ジエチルエーテルは
僅かな曇りが残るまで濾液に添加し、次に混合物は一夜
攪拌し、その間シュクラミースローアセテートが結晶し
た。結晶を濾過により集め、乾燥して２．６ｇシュクラ
ｏ　−スローアセテートを得た。

塩化チオニル（７−）をピリジン（２，２，５ｄ　）に
添加し、溶液は水浴を使用して０°に冷却した。

ラフィノース（５ｇ）はピリジン（２７，５ｍ）に溶解
し、溶液は６０分にわたって滴加した。混合物は０°で
６０分攪拌し、次いで石油エーテル（４０〜６０°　５
０−）を添加し、混合物はさらに３０分攪拌した。２フ
イノースパーサルフアイトおよびピリジン塩酸塩を含む
沈澱は濾過により分離し、石油エーテル（５０４）で洗
滌し、環境温度で２時間真空乾燥した。

例１１の乾燥生成物を１．２−ジクａｏエタン（５０７
）および塩化チオニル（７，５，ｄ）Ｋ溶解し、溶液は
１６時間還流下に加熱し、次いで蒸発により固体残留物
に濃縮した。残留物に０．８８０アンモニア／メタノー
ル、１：１（１００ｗｊ）を添加し、混合物は固体、に
濃縮する前に３０分５０゜１ｃ７ＪＯａｔ、りｃ　４．
３．９．５９％ＴＣＲ、例１４記載のようにＨＰＬＯに
より測定、モル収１４４％）。

ピリジン＜６５−ｘｉ）中の無水２フイノース（１５，
！？）溶液は一１０°に冷却し、これに冷ピリジン（３
５ｍ）中の塩化チオニル（２４，１−ｓｔ、（５，５Ｍ
Ｆ　）溶液を、温度は一５°〜５°の範囲に維持し、３
０分にわたって攪拌しながら滴加した。

次にメタノール（１００−＋ｊ）を１００以下の温度に
保持しながら最初は滴加して添７ＪＯした。混合物ハサ
ラに１５分攪拌した。ラフィノースパーサルファイト沈
澱を濾過により単離し、メタノール（１００ｍ）、次に
エーテル（２ｘ１００＝ｖ）で洗滌し、Ｐ２Ｏ５上で一
夜真空乾燥し、２１．８　ｇの中間体を得た。

例１３の乾燥生成物を室温で１．２−ジクａａエタンＣ
６５ｗ１）にサスペンドした。塩化チオニル（１１，９
ｇｇ、５．５　ＭＦｔ　）を添加し次いでＢｌ！ｉＴ１
！ｆｃ（１，３６、Ｖ、　０．２　ＭＥ　）を添加し′
ｒ−０混合物は還ｆｆ１（８３°）するまでゆっくり加
温した。還流で１８時間後、混合物は３０−に濃縮し、
注意深く水冷却の０．８８０８Ｇアンモニア溶液（１０
０＝ｄ）に圧加した。混合物は５０°で１時間烈しく攪
拌した。室＠に冷却後、有機相を分離し、等容の水で洗
滌した。併せた水性層は食塩で飽和し、ブタン（４Ｘ１
２５ｄ）で抽出した。併せた抽出液はＤｕｏｌｉｔｅ　
ＤＭＦ　（Ｈ”／　ＯＨ−）樹脂を使用して中和し、濾
過した。濾液は気泡体（１３，０９）に濃縮し、Ｃし’
ｔｌ水（５０ｄ）ＶＣ溶解し、５０°で木炭脱色剤によ
り処理した。濾過溶液は２５−に濃縮し、播種し、結晶
させた。ＴＣＲの単離収量は８．５ｇで１モル収量は４
９釜であった（　ＰＲＫＰ−ＰＡＫ　５００１０１８力
２ムを有する液体りａマドグラフを使用し、アセトニト
リル：水２０：８０により溶離しＨＰＴ、＋ＯＫより測
定）。

ピリジン（１８０７）中のシュクロース（１２、＠）Ｋ
温度を１０°以下に保持しながら塩化チオニル（１２−
１４，５ＭＢ　）をゆっくり添加した。

形成混合物にトルエン（４０ｄ）を添加し、シェフミー
スパーサルファイドを含む沈澱を濾別した。

固体物質は連続してトルエン、メタノールおよびエーテ
ルにより洗滌し、次に室温で真空乾燥して乾燥固体（２
Ｅｌ）を得た。

例１６　４．６．１’、　６’−テトラクｃＩｃ２−４
９６８１′、６′−ナト２デオキシがラクトシュクロー
スを供するために塩化チオニルおよびＢＴＬＴＦＸＣに
よるシユクロースパーサルファイドの塩素化 例１５の１部の乾燥固体生成物（４ｇ）をトルエン（３
０ｍ）にサスベンジし、塩化チオニル（２，６ｍ）、次
いでＢＩＴＥＣ（０，４、！ｉ＋　）を添加した。混合
物は１０５°に加熱し４時間還流した。

次いで混合物は室温に冷却し、０．８８０アンモニア／
メタノール１　：　１　（５０−ｄ）を添加した。混合
物は５０°に２時間加温し、次いで蒸発して残留物を得
、これを工水および酢酸エチル間で分配した。有機相は
濾過し、濾液は蒸発して８１％４゜６．１’、６’−テ
トラクロロ−４，６，１’、　６’−ナト２デオキシが
２クトシエクロースを含有するシラツゾ状残留物を得た
（スチールリψルデ０１８５ミクロンカラムを有する液
体クロマトグラフを使用し、アセトニトリル：水２８　
：　７２により溶離し■ＰＬＯにより測定）、モル収ｔ
５０％。

例７からのＴＯ８ＰＡの試料（５０ｇ）をメタノール（
１２ＦＭ）に採取し、ナトリウムメトキサイ）’　（０
，５、！ｉ’　）を添加した。混合物は室温で１６５時
間真空下に攪拌した。形成溶液はＡｍｂｅｒ１１ｔθ工
ＲＣ５０（Ｅｌ”）樹脂（７，５９）と攪拌することに
より中和した。欠く樹脂は濾過して除去し、メタノール
（２５ｍ）で洗滌した。濾液および洗滌液は木炭脱色剤
（２！ｉ）およびセライ）　＜　２．Ｖ　）と１５分攪
拌し、次いで溶液は濾過して清澄化し、気泡体に真空濃
縮した。シュクラロースは酢酸エチル（１００ｍ）から
結晶させ、濾過し酢酸エチル（２５ｄ）で洗滌し４０°
で１２時間真空乾燥した。収量２６．６　ｇ（９４％）
。

例８の生成物をトルエン、メタノールおよびエーテルで
連続して洗滌し、ピリジン塩酸塩の大部分を除去し、室
温で２時間真空乾燥した。１，１゜２−トリクミロエタ
ン（４０ｄ）中の乾燥シユクロースローアセテートパー
サルファイトの１部（１０９）に塩化チオニル（５−１
３，５Ｍｌ！！　）、次いでＢｗＴｖｃ　（０，９Ｅ　
、　０．２　ＭＢ　）を添加し１こ。

反応混合物は還流（１１２°Ｃ）するまでゆっくり加熱
し、１．５時間還流に保持し、次いで室＠に冷却した。

冷却混合物に水酸化アンモニウム溶液（０，８８０ｓＧ
、６ｙ）および水（１２ｇｇ）を添加し、混合物は３時
間室温で烈しく攪拌した。次に濃塩酸をゆっくり添加し
て混合物を中和し、これは次に蒸発によりシラツゾ状残
留物に濃縮した。

シ２ツゾは通例方法できリジン中の無水酢酸によりアセ
チル化した。シュクラロースペンタアセテ−）　（ＴＯ
８ＰＡ）は反応混合物から結晶させて分離し、メタノー
ル中に採取し、通例方法でナトリウムメトキサイドによ
り処理して脱アセチル化し、シエクフａ−ス（２，１、
Ｓｌ’　）を得た。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）未保護ヒドロキシル基を塩化チオニルと反応させ
   て過亜硫酸塩を得、続いて亜硫酸基を分解してクロロサ
   ルファイドを得、クロロサルファイド基を置換しかつ塩
   素原子を１つ以上の位置に挿入して、糖類および一部保
   護した糖誘導体を塩素化する方法において、クロロサル
   ファイド基の生成と置換および塩素原子の挿入は、一般
   式： Ｎ＾＋Ｒ＾１Ｒ＾２Ｒ＾３Ｒ＾４Ｃｌ＾−（ I ）（式
   中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同じでも異なつても
   よく、低級アルキル基であり、Ｒ＾４は炭素原子７個以
   上の炭化水素基である）を有する四級塩の存在下、不活
   性溶媒中塩化チオニルと反応させて行ない、また糖又は
   一部保護した糖誘導体が５個より多い未保護ヒドロキシ
   ル基を有する場合は下記方法： （ａ）ピリジンの存在下、糖又は一部保護した糖誘導体
   を塩化チオニルと反応させて、過亜硫酸塩を得、 （ｂ）多亜硫酸塩を単離して、遊離ピリジンを除き、そ
   して （ｃ）一般式（ I ）の四級塩の存在下、不活性溶媒又
   はサスペンション系にて、単離した多亜硫酸塩を塩化チ
   オニルと反応させて行なうことを特徴とする、上記糖類
   の塩素化方法。
2. （２）式 I の四級塩は、Ｒ＾４がアリールアルキル基
   を示すものである、請求項１記載の方法。
3. （３）式 I の四級塩は、Ｒ＾４がベンジル基を示すも
   のである、請求項２記載の方法。
4. （４）式 I の四級塩は、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３
   がメチル、エチル又はプロピル基を示すものである、請
   求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
5. （５）反応媒質に使用する式 I の四級塩の量は糖又は
   糖誘導体に基づいて約０．２から０．４ＭＥである、請
   求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
6. （６）工程（ａ）で使用する塩化チオニルは少量から若
   干モル過剰で存在する、請求項１から５のいずれか１項
   に記載の方法。
7. （７）塩化チオニルは約１０％過剰で存在する、請求項
   ６記載の方法。
8. （８）一部保護した糖誘導体が４未満の未保護ヒドロキ
   シル基を有する場合、多亜硫酸塩を単離せずに、一般式
   （ I ）の四級塩の存在下、不活性溶媒又はサスペンシ
   ョン系にて一部保護した糖誘導体を塩化チオニルと反応
   させる、請求項１記載の方法。
9. （９）使用する塩化チオニルを少し過剰存在させる、請
   求項８記載の方法。
10. （１０）塩化チオニルは遊離ヒドロキシル基当り約１．
    ２５から１．７５ＭＥ存在させる、請求項９記載の方法
    。
11. （１１）部保護した糖誘導体はシユクロース２，３，６
    ，３′，４′−ペンタエステルである、請求項１から１
    ０のいずれか１項に記載の方法。
12. （１２）請求項１１記載の方法によりシユクロース２，
    ３，６，３′，４′−ペンタエステルを塩素化してシユ
    クラロースペンタエステルを得、ついでそれを脱エステ
    ル化してシユクラロースを得ることを特徴とする、シユ
    クラロースの製造法。
13. （１３）一部保護したシユクロース誘導体はシユクロー
    ス６−エステルである、請求項１から７のいずれか１項
    に記載の方法。
14. （１４）請求項１３記載の方法によりシユクロース６−
    エステルを塩素化して、シユクラロース６−エステルを
    得、この中間体をエステル化して、シユクラロースペン
    タエステルを得、ついで脱エステル化してシユクラロー
    スを得ることを特徴とする、シユクラロースの製造法。