PT91357B

PT91357B - Processo para cloracao de acucares e derivados de acucar parcialmente protegidos

Info

Publication number: PT91357B
Application number: PT91357A
Authority: PT
Original assignee: Tate & Lyle Plc
Priority date: 1988-08-03
Filing date: 1989-08-03
Publication date: 1995-05-04
Also published as: KR900003190A; IE61917B1; PT91357A; RU1836375C; EP0354050B1; ES2062010T3; CA1316532C; ATE99317T1; JP3055910B2; KR0137951B1; EP0354050A3; US4977254A; DE68911788D1; DK170805B1; IE892498L; JPH02160796A; DK379389D0; GB8818430D0; GB8917468D0; DE68911788T2

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 91 357

REQUERENTE: TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY, inglesa, industrial,com sede em Sugar Quay,Lower Tha mes Street, Londres EC3R 6DQ,Grã-Bretanha.

EPÍGRAFE:

PROCESSO PARA CLORAÇÃO DE AÇUCARES E DERI VADOS DE AÇÚCAR PARCIALMENTE PROTEGIDOS

INVENTORES:

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Grã-Bretanha em 03 de Agosto de 1988,sob o ns 8818430.4.

MOO

Ref: - LRC/579P 56717 'ÍqU/yvU N? 3S4 Y

-RESUMO —

PROCESSO PARA A CLORAÇÃO DE AÇÚCARES E DERIVADOS DE AÇÚCAR PARCIALMENTE PROTEGIDOS

Descreve-se um processo para a preparação de açúcares e derivados de açúcar parcialmente protegidos que são clorinados pela reacção de grupos hidroxilo não protegidos com cloreto de tiolino para formar um persulfito seguido da decomposição de grupos sulfito para formar clorosul fitos, deslocação de grupos clorosulfito e inserção de átomos de cloro numa ou mais posições , caracterizado por aquela formação e deslocação de grupos clorosulfito e inserção de átomos de cloro se efectuar por reacção com cloreto de tionilo num solvente inerte na presença de um sal quaternáiic de fórmula geral:

+ 12 3 4 N R R R^JR Cl (I)

3 na qual R , R e R , que podem ser o mesmo ou diferente, re4 presentando cada um um grupo alquilo inferior, e R represen ta um grupo hidrocarbonado com pelo menos 7 átomos de carbono; e quando o açúcar ou os derivados de açúcar parcialmente protegidos têm mais de três grupos hidroxilo não protegidos, compreende o referido processo as fases de :

a) Reacção do açúcar ou do derivado de açúcar parcialmente protegido com cloreto de tionilo na presença de piridina para formar persulfito;

b) Isolamento de polisulfito para remover piridina livre, e

c) Reacção do polisulfito isolado com cloreto de tionilo nun solvente inerte ou meio de suspensão na presença de um sal quaternário de fórmula geral (i).

ο 1 . 2 9 Ç

Ref: - LRC/579P 56717

Descrição do objecto do invento que

TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY, inglesa, industrial, com sede em Sugar Quay, Lower Thames Street; Londres EC3R 6DQ, Grã-Bretanha, pretende obter em Portugal para PROCESSO PARA CLORAÇÃO DE AÇÚCARES Ξ DERIVADOS DS AÇÚCAR PARCIAL MENTE PROTEGIDOS cloração de em particulai presente invento refere-se açúcares para produzir derivados clorodesoxi, c cloração de açúcares e derivados de açúcar na preparação de edulcorantes de açúcar clorodesoxi tais como sucralose (4,1¹,6'-tricloro-4,1¹,6'-tri desoxigalactosucrose) ou o seu β-cloro análogo 4,6,1' , 6 '-tetracloro-4, β , 1 ' , 6 '-tetradesoxi galactosucrose. 0 uso da sucralose e outros derivados de sucro se clorodesoxi como edulcorantes é revelado nas patentes Bri tânicas Nos. 1 543 167 e 2 104 063 3 na requerente.

Vias para a sucralose (ver por exemplo,

Khan et al Carbohydrate Research, 39 (1975) 253; e Fairclogh et al Carbohydrate Research, 4C (1975) 285-293, patente norte-americana N? . 4 362 869 e patente Britânica N° . 2 065 648) envolvem a formação de derivados de sucrose em que a posição 6 é bloqueada de modo a evitar a cloração naquela posição en quanto as posições 4, 1' e 6' são cloradas. Na directriz da patente norte-americana N2. 4 352 859 e Fairclough et al. a sucrose ê tritilada nas três posições primárias (6-, 1'- 6'-) e depois peracetilada. Os grupos tritilo são então removidos para proporcionar o 2,3,4,3 '-pentaacetato . 0 acetato na pos_i ção 4 ê então feito migrar para a posição 6, no caso do proBAD ORIGINAL Λ

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cesso patenteado por tratamento com ácido acético diluído num solvente inerte, de modo a proprocionar o 2,3,6,3',4'-pentaacetato (6-PAS) que pode ser clorado.

Um certo número de métodos de cloração são revelados na patente norte-americana N9. 4 362 869. 0 agente de cloração originalmente utilizado na preparação de sucralose foi cloreto de sulfurilo na presença de uma base de amina or gânica, tal como piridina. 0 problema com este processo é que o cloreto de sulfurilo tende a clorar a amina orgânica, especialmente piridina, conduzindo à formação de sub-produtos indesejados que são difíceis de separar. Devido a isto, um certo número de outros reagentes de cloração foram propos tos na patente acima mencionada. Os mesmos incluem triarilfosfinas com tetracloreto de carbono em piridina; reagentes do tipo Vilsmeier formados pela reacção de um cloreto de áci do inorgânico, fosgêneo ou cloreto de tionilo com uma N,N-dialquilformamida ou N,N-dialquilacetamida, e um triaril di clorofosforano ou triariloxi diclorofosforano em piridina.

Outros agentes de cloração propostos para esta reacção incluem a utilização de cloreto de tionilo na presen ça de um óxido de triarilfosfina num solvente inerte tal como tolueno (patente Britânica NS. 2 182 039 A).

Embora exista assim um número considerável de mé todos de cloração 6-PAS, os mesmos têm todos certos inconvenientes. Quando é utilizada piridina, reacções secundárias ruinosas entre a piridina e os agentes de cloração conduzem normalmente à formação de sub-produtos que são difíceis de separar. De maneira análoga, a utilização de reagentes de Vilsmeier está longe de ser limpa, produzindo misturas de reacção coloridas de negro e sub-produtos intratáveis. 0 rea gente de óxido de trifenilfosfina cloreto de tionilo pode ser utilizado num solvente inerte tal como tolueno para dar um produto mais límpido com rendimentos até 75%, mas o processo utiliza um excesso de um equivalente molar de óxido de trifenilfosfina (TPPO) por mole de 6-PAS, de modo que a

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Mod. 71-10000 ex. - 89/07 recuperação do TPPO é necessária para um funcionamento económico do processo. Além disso a remoção de resíduos de TPPO dc produto clorado pode ser difícil.

Outra via útil para a sucralose envolve a acilação selectiva da posição 6 de sucrose, seguida pela cloração selectiva das posições 4, 1' e 6’ na presença de grupos hidrc xilo não protegidos nas posições 2, 3, 3' e 4' (ver, por exen pio, a patente norte-americana NS. 4 380 476 e a patente Britânica N° . 2 079 749).

Um processo relacionado está descrito na patente Britânica Ne. 2 181 734 A. Neste processo, a sucrose 6-substi tuída é, de facto, a rafinose trisacarina. A cloração adequada da rafinose proporciona 6, 4, 1', 6'-tetracloro-6,4,1',

6'-tetradesoxigalactorafinose , referida por conveniência como TCR. 0 TCR pode então ser clivado na presença de uma c^-galactosidase para dar sucralose.

método de cloração de rafinose descrito naquela memória descritiva envolve a utilização de cloreto de tionilo em piridina, na presença de um óxido ou sulfureto de tri arilfosfina. Embora este processo proporcione o desejado der: vado cloro, e em particular inclua um átomo de cloro na posição 4, o mesmo tem consideráveis inconvenientes . Primeiramente, o processo emprega três equivalentes molares de óxido ou sulfureto de triaril fosfina, especialmente três equivalente' molares de óxido de trifenilfosfina, que é incómodo para remover e (no caso de óxido) de reciclar. Em segundo lugar, as condições de reacção dão lugar a grandes quantidades de sub-produtos negros insolúveis que conduzem a dificuldades no aproveitamento. Em terceiro lugar, os rendimentos são apenas moderados.

De maneira análoga, no caso da cloração de derivados de sucrose de sucrose 6-substituída, não é fácil obter o grau correcto de cloração e os sistemas conhecidos envolveu a utilização de piridina, com cloreto de sulfirilo (patente Britânica NS. 2 079 749 B) ou com cloreto de tionilo/TPPO

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(patente Britânica N2. 2 195 632 A), ou a utilização de reagentes de Vilsmeier (patente Britânica N2s. 2 079 749 B,

145 080 Β), com problemas inerentes.

Ê de há muito conhecido que os álcoois podem sei clorados por reacção com cloreto de tionilo e piridina no pre cesso Darzens (Darzens, Comptes Rendues, 1911, 152, 1314,

1601 e 1912, 154, 1615). 0 mecanismo do processo foi explanado com algum pormenor por Gerrard (Gerrard, J. Chem.Soc. 193S, 99; 1940, 218; e 1944, 85). Numa primeira fase, duas moléculas de álcool ROH reagem com cloreto de tionilo para formar um sulfito R^SO^ ^e ^^uas moléculas de cloreto de hidrogénio que reagem com piridina para formar cloridrato de piridina. Numa segunda fase, o sulfito é decomposto por reacção com mais cloreto de tionilo para proporcionar duas moléculas de um clorosulfito RSO₂C1. Numa terceira fase os clorosulfitos re_a gem com o cloridrato de piridina para proporcionar duas moléculas de cloreto RC1 e duas moléculas de dióxido de enxofre .

Assim, no processo Darzens, a piridina actua como um solvente para os reagentes, e o aceitador de ácido pj, ra o cloreto de hidrogénio libertado durante a reacção inicial de cloreto de tionilo com o álcool para formar o sulfito ç, na forma de cloridrato de piridina, como um catalisador para a libertação de iões cloreto para, pelo menos, a fase da reac ção. Para compostos polihidroxi em que grandes quantidades de cloreto de hidrogénio são libertadas a acção da piridina comc um aceitador de ácido evita a degradação do polisulfito.

Quando este processo é aplicado a compostos polihidroxi tais como açúcares, deveria esperar-se que fossem produzidos sulfitos intramoleculares, e na prática o resulta do é sempre uma mistura excedentemente complexa de produtos.

Ê presumivelmente por esta razão que parece não ter sido publicado qualquer exemplo de sistema reagente cloreto de tionilo-piridina sendo utilizado com êxito para açúcares clorados. A maior aproximação pode ser observada no processo da patente Britânica 2 181 734 A, que utiliza óxido de trifenil

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Ref: - LRC/579P 56717 fosfina em conjunto com cloreto de tionilo e piridina para clorinato de rafinose mas, como acima se mencionou, os resultados estão longe de ser satisfatórios.

Encontrou-se agora um processo aperfeiçoado para a cloração de açúcar e derivados de açúcar que utiliza cio reto de tionilo em conjunto com um cloreto de amónio quaterná rio aralquílico para obter excelentes rendimentos dos derivados de açúcar clorodesoxi desejados sem gerar sub-produtos não tratáveis. Neste processo, o sal quaternário aralquílico é utilizado como um catalizador que proporciona uma fonte de iões cloreto para promover a substituição dos clorosulfitos, formados por reacção do persulfito intermediário com cloreto de tionilo, com átomos de cloro.

A requerente verificou também que é importante assegurar que a reacção do persulfito intermediário com clore to de tionilo tenha lugar na ausência de piridina livre, que de outro modo reagiria com outros componentes da mistura para formar sub-produtos indesejados.

No caso de derivados de açúcar em que muitos dos grupos hidroxilo são protegidos, por exemplo ésteres ou éteres, não é necessário utilizar piridina como um solvente e caitador de ácido durante a formação do intermediário persulfito desde que um catalisador adequado, particularmente o sal quaternário de aralquilo acima mencionado, esteja presente na mistura de reacção. Em tais casos, portanto, o derivado de açúcar pode simplesmente ser tratado com cloreto de tio nilo num solvente inerte na presença do catalisador.

No caso de açúcares e derivados de açúcar com muitos grupos hidroxilo não protegidos, contudo, onde é neces sário utilizar piridina na primeira fase e um aceitador de ácido para evitar a degradação do intermediário polisulfito mediante ácido clorídrico libertado durante a sua formação, o intermediário polisulfito deve ser isolado a partir de piridina livre antes da reacção com cloreto de tionilo.

De acordo com o invento é portanto proporciona

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Ref: - LRC/579P 56717 do um processo para a cloração de açúcares e derivados de açú car parcialmente protegidos por reacçao de grupos hidroxilo não protegidos com cloreto de tionilo para formar um persulfito seguida por decomposição dos grupos sulfito para formar clorosulfitos, deslocamento dos grupos clorosulfito e inserção de ãtomos de cloro em uma ou mais posições, em que a for mação e deslocamento dos grupos clorosulfito e inserção de ãtomos de cloro são efectuados por reacção com cloreto de tic nilo num solvente inerte na presença de um sal quaternário da fórmula geral:

+ 1 2 3 4 N R RR^JR Cl

3 em que R , R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representa, cada um, um grupo alquilo, por exemplo um grupo me tilo, etilo ou propilo, e R representa um grupo hidrocarboneto com pelo menos 7 ãtomos de carbono, especialmente um grt po arilalquilo; e, quando o açúcar ou o derivado de açúcar parcialmente protegido tem mais que três grupos hidroxilo não protegidos, o processo compreende as seguintes fases:

(a) reacção do açúcar ou derivado de açúcar parcialmente pro tegido com cloreto de tionilo na presença de piridina para formar um persulfito;

(b) isolamento do polisulfito para remover piridina livre; e (c) reacção do polisulfito isolado com cloreto de tionilo.: num solvente inerte ou meio de suspensão na presença de um sal quaternário da fórmula geral (i).

Sais da fórmula I são de preferência sais de benzilamônio por exemplo cloreto de benziltrimetilamônio ou, mais preferivelmente cloreto de benziltrietilamônio (BETEC). Testaram-se derivados de arilo e alquilo ralacionados tais como cloreto de tetrametilamônio e cloreto de feniltrimet ila mónio, mas estes apresentaram pequena actividade.

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Ref: - LRC/579P 56717

A quantidade do sal quaternário de fórmula I necessita apenas ser pequena porque o mesmo actua como um ca talisador proporcionando um ião cloreto para atacar o clorosulfito para libertar dióxido de enxofre e ião de cloro que então continua a reacção. Na prática verificou-se que cerca de 0,2 a 0,4 ME, por exemplo 0,3 ME é adequado.

As referências através desta memória descritiva a piridina são para ser consideradas como incluindo análo gos de piridina tais como picolinas, lutidinas e colidinas, etc.

No caso de derivados de açúcar que têm apenas um pequeno número de grupos hidroxi não protegidos, por exem pio 6-PAS, quantidades relativamente pequenas de ácido são libertadas durante a formação do persulfito e não é realmente necessário utilizar um aceitador de ácido tal como piridi na na primeira fase da reacção. Em tais casos, verificou-se que é possível realizar uma reacção todasem uma em que o material de partida, cloreto de tionilo e o catalisador que proporciona uma fonte de iões de cloreto, isto é, um sal da fórmula I como acima definido, são feitos reagir num solvente inerte, por exemplo tolueno. Nesta reacção, as duas primeiras fases (sulfito e clorosulfito) são realizadas na ausência de aceitador de ácido tal como piridina mas na presen ça da fonte de iões cloreto que é então utilizada na terceira fase. Uma outra vantagem na utilização de um sal de fórmu la I é que o mesmo é rapidamente solúvel em água e pode assin ser facilmente separado do açúcar clorado e recuperado para nova utilização.

Em geral, verificou-se que um excesso relativamente pequeno de cloreto de tionilo é desejável, por exemplo cerca de 1,25 a 1,75 ME por grupo hidroxi livre, isto é,

3,75 a 5,25 ME para 6-PAS; tipicamente cerca de 1,3 a 1,4 ME isto é 3,9 a 4,2 ME para 6-PAS.

No caso de açúcares e derivados de açúcar com muitos (mais que três) grupos hidroxilo não protegidos onde

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Ref: - LRC/579P 56717 é utilizada piridina como um dissolvente e aceitador de ácido durante a formação do polisulfito intermediário é necessá rio isolar o intermediário para remover piridina livre antes do processamento da segunda fase.

Assim, se o açúcar, particularmente rafinose ou uma sucrose 6-protegida, for feito reagir com um pequeno excesso de cloreto de tionilo a uma baixa temperatura e ο ρo lisulfito intermediário assim formado for então isolado da piridina livre, e for então subsequentemente feito reagir com cloreto de tionilo na presença de um catalisador que adu como uma fonte de iões cloreto, a cloração ocorre de uma maneira clara e regular. Em particular, a sucrose 6-substituída é clorada nas posições 4, 1' e 6', com inversão de configuração na posição 4 (como exigido para sucralose), e a rafi nose é clorada nas posições 6, 4, 1' e 6', de novo com inserção da posição 4, para produzir TCR.

A primeira fase do processo consiste em tratar o açúcar em piridina e, facultativamente, outro solvente ade quado com cloreto de tionilo. 0 cloreto de tionilo deve estar presente num excesso pequeno a moderado, por exemplo 1C$ em excesso. Por exemplo, a rafinose que tem 11 grupos hidroxi deveria teoricamente exigir 5,5 equivalentes molares de cloreto de tionilo para completar a formação de sulfito. Crê-se que os grupos sulfito são pontes intramoleculares, principalmente, mas é possível que alguma reacção inter mole cular ocorra também. No caso da rafinose, verificou-se que cerca de 6 equivalentes molares de cloreto de tionilo são suficientes.

De maneira análoga, no caso de 6-acetato de sucrose, um tal possível de sete grupos hidroxi é transformado em grupos sulfito com cerca de 4 equivalentes molares de cloreto de tionilo. Também a sucrose, com oito grupos hidroxi, pode ser feita reagir com equivalentes 4,5 molar de cloreto de tionilo.

A segunda fase do processo envolve então a se bl .293

Ref: - LRC/579P 56717

paração do intermediário sulfito a partir da piridina de base livre. Isto é convenientemente conseguido por diluição da mis tura de reacção com um sistema de solvente que dissolve piridina mas no qual o intermediário sulfito (é, facultativamente, o cloridrato de piridina) é insolúvel. Sistemas de dissolvente adequados incluem hidrocarbonetos tais como petróleo leve ou tolueno, e éteres tais como éter dietílico, e misturas doí mesmos com solventes tais como metanol.

Alternativamente, a mistura de reacção pode ser diluída com um álcool tal como metanol, em que o sulfito é insolúvel. Em qualquer caso, o material sólido é então separado a partir do líquido e é lavado com mais sistema dissolvente e depois secado no vácuo.

A terceira fase do processo compreende o tratamento do sulfito isolado, na ausência de piridina, com mais cloreto de tionilo num solvente inerte ou meio de suspensão tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo 1,2-diclo roetano ou um hidrocarboneto aromático tal como tolueno contendo a fonte de iSes de cloreto, especialmente um sal da fórmula I. A reacção é convenientemente efectuada utilizando um excesso de cloreto de tionilo, por exemplo um equivalente 0,5 molar para cada grupo hidroxilo original no material de partida, devendo entender-se que nenhum grupo hidroxilo é ne cessáriamente substituído por cloro na reacção de acordo com o invento, mas apenas grupos hidroxilo primários e alguns hi droxilo secundários. Assim, por exemplo, o 6-acetatO de sucrose é clorado nas posiçSes 4, 1' e 6' necessárias para pro duzir sucralose. De maneira análoga, a rafinose é clorada nas posiçSes 6”, 4, 1' e 6' exigidas para TCR.

A segunda reacção com cloreto de tionilo, na pre sença do catalizador, é convenientemente efectuada a uma tem peratura elevada, por exemplo à temperatura de refluxo do solvente, e a mistura de reacção é então tratada com uma base hidroxílica tal como amónia metanólica aquosa para hidrolizar quaisquer sulfito e grupos clorosulfito que não reagiq

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Ref: - LRC/579P 56717 ram até grupos hidroxi.

produto pode então ser isolado de qualquer me neira conveniente. 0 processo convencional consiste em peracetilar, isolar e desacetilar, mas a sucralose pode ser isolé da como a própria sucralose, como o 6-acetato ou como o pentaacetato.

Assim, de acordo com o presente invento, os derivados de açúcar que são, quer:

a) polisulfitos formados por reacção de açúcares ou derivados de açúcar tendo mais que três grupos hidroxilo livres não protegidos com cloreto de tionilo e piridina e depois isolados a partir de piridina de base livre quer

b) derivados de açúcar tendo menos que quatro grupos hidroxilo livres não protegidos;

podem ser clorados por reacção com cloreto de t ionilo na pre sença de um sal da fórmula L num solvente inerte.

processo é caracterizado pela ausência de co

-reagentes dispendiosos ou de sub-produtos intratáveis e por bons rendimentos dos cloro açúcares desejados. Isto represen ta uma fase particularmente útil na produção de sucralose.

Os exemplos seguintes ilustram melhor o invento:

Nos Exemplos todas as temperaturas s3o expressas em graus Celsius.

A fonte da sucrose 2,3,6,3¹,4'-pentaacetato (6-PAS) utilizada nos Exemplos foi material fornecido pela Linson Limited, Swords, Dublin, contendo 87,5% em peso de 6-PAS e 3,74^ de 4-PAS (sucrose 2,3,4,3',4'-pentaacetato) . Todas as referências a 6-PAS e 4-PAS (PAS total) utilizadas, permitidas para as impurezas presentes na matéria prima, e equivalentes molares são baseadas no PAS total.

pentaacetato de sucralose (TOSPA) foi ensaia do por HPLC utilizando uma cromatografia líquida com uma co10 z-.-3^a.^s3/

Ref: - LRC/579P 56717 -fí /

a luna Rad Pak A (C18) de 5 microns e eluindo com CH ^CN/metanoJ água (3/3/4) a 1,5 ml/minuto.

Exemplo 1 Preparação de TOSPA por cloração de 6-PAS com cloreto de tionilo e cloreto de benziltrimetilamônio (BETEC)

6-PAS (20 g) foi misturado em tolueno (40 ml) e BETEC (2,5 g) doi adicionado. Foi então adicionado cloreto de tionilo (10,6 ml; 4ME). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e foi depois aquecida ao refluxo (105°) durante 45-60 minutos e mantida ao re fluxo durante 3 horas. A mistura foi então arrefecida a 30° e foi adicionada água (10 ml). Depois de arrefecimento duran te 30 minutos a 15-20° o produto foi reunido por filtração, lavado com tolueno (25 ml) e água (25 ml) e secado no vácuo a 45°. Rendimento 21,9 g; 82,3% TOSPA; rendimento molar 85,1%.

Exemplo 2 Preparação de TOSPA por cloração de 6-PAS com cio reto de tionilo e cloreto de benziltrimetilamõnio

6-PAS (1,0 g) foi misturado em tolueno (2,5 ml) e cloreto de benziltrimetilamônio (0,3 g) foi adicionado. Foi então adicionado cloreto de tionilo (0,53 ml; 4ME).

A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e foi depois aquecida ao refluxo (105°) durante 45-60 minutos e mantida ao refluxo durante 20 horas.

A mistura foi depois arrefecida até 30° e foi adicionada água (l ml). Depois de arrefecimento durante 30 minutos a 15-20° o produto foi reunido por filtração , lavado com tolueno (2 ml) e água (2 ml) e secado no vácuo a 45°, Rendimer to 0,91 g; TOSPA 69%; rendimento molar 59,5%.

- π _

ZÉ?

ο± . ζ

Ref: - LRC/579P 56717

Exemplo 3 Preparação de TOSPA por cloração de 6-PAS com cloreto de tionilo e BETEC

Numa série de experiências 6-PAS (20 g) foi misturado em tolueno (1,5,2, 2,5 ou 3 volumes) foi adiciona-

do BETC (2,5, 3,75, ou 5 g; 0,3, 0,45 ou 0,6 ME). Foi então
adicionado cloreto de tionilo	(10,6 ml ; 4ME)	e a mistura de
reacção	foi agitada à	temperatura ambiente durante	30 minu-
tos, depois aquecida	ao refluxo (105°) durante	45-	50 minutos
a mantida ao refluxo	durante 2	,5, 3 e 4 horas	A mistura foi
então arrefecida até	30° e foi	adicionada águc	(io	ml) . De-
pois de	arrefecimento	durante	30 minutos a 15-	20°	□ produto
foi reunido por filtração, lavado com tolueno	(25 ml) e água
(25 ml)	e secado no vácuo a 45	°. Os resultados	foram como
se gue:
BETEC	TOLUENO REFLUXO	RENDIMENTO TOSPA	RENDIMEF TO MOL/í
(g)	(ml)	(H)	(g)	(%)	(%)
5	50	3	21,4	82, 5	83,4
5	50	4	21,2	80, 3	80,4
5	60	3	16,5	84,1	65,6
3,75	30	3	21,1	81,7	81,4
3,75	30	4	21,5	80,7	82,0
3,75	40	3	21,7	82, 6	84,7
3,75	50	3	19,3	76,3	69,6
3,75	50	4	20,7	82,4	80,6
3,75	60	3	19,4	79, 2	72,6
3,75	60	4	18,5	74, 5	65,1
2,5	30	3	21,6	81,0	82,7
2,5	30	4	22,7	79,5	85,3
2,5	40	2.5	20,5	82, 8	80,2
2.5	40	3	22,2	81,9	85,9
2,5	40	4	16,5	76,9	59,9
2,5	60	4	20,4	82, 2	79,2
2,5	60	3	21,2	75,6	75,7

_ Ί 9 —

Os resultados indicam que as condições de reac

61.295

Ref: - LRC/579P 56717 ção mais económicas e eficientes compreendem cloreto de tionilo 4 ME e BETEC 0,3 ME em dois volumes de tolueno, aquecidos ao refluxo durante 3 horas.

Exemplo 4 Preparação de TOSPA

Seguindo o processo descrito no Exemplo 3,

6—PAS (20 g), BETEC (2,5 g) e cloreto de tionilo (10,6 ml) fo ram refluxados durante 2,5 horas em tolueno (40 ml) . A mistura de reacçao foi então arrefecida até 5°, foi adicionada ãgua (10 ml) e o produto foi reunido por filtração para dar um rendimento bruto de 21,2 g contendo 82,3% de TOSPA; rendimento molar 82%.

Exemplo 5 Preparaçao de TOSPA

6-PAS (200 g) e BETEC (25 g; 0,3 ME) foram mis turados em tolueno (400 ml). A mistura foi arrefecida até abaixo de -5° (banho a -20°) e depois foi adicionado cloreto de tionilo (106 ml; 4 ME) durante 30 minutos com boa agitação. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente duran te 10 minutos e agitada durante mais 30 minutos. A solução foi aquecida ao refluxo (105°) durante uma hora e mantida ao refluxo durante 3 horas. Tolueno (200 ml) foi então adiciona do e a mistura foi arrefecida até 70°, depois foi adicionada ãgua (100 ml). A mistura foi agitada durante 5 minutos e depois deixada assentar. A camada orgânica foi lavada com solu ção de hidróxido de sódio (10%, 120 ml) e ãgua (100 ml) . Tolueno (200 ml) foi destilado a partir da fase orgânica sob pressão reduzida a 50° antes de arrefecimento da mistura até 15°. Passados 45 minutos o sólido cristalino foi separado por filtraçSo, lavado com tolueno (250 ml) e depois secado a 50° no vãcuo.

Em quatro operações semelhantes, foram obtidos rendimentos brutos de 203,2 g, 203,3g, 200,1 g e 202,0 g, contendo 82,3%, 83,1%, 81,1% e 81,0% de TOSPA, respectivamen

T.

. - «1559

61.295

Ref: - LRC/579P 56717 te (rendimentos molares de 79,2%, 80,0%, 76,9% e 77,5%).

Numa experiência comparativa paralela 6-PAS (110

g) foi tratado com cloreto de tionilo (72,2 ml; 5,5 ME) e óxido de trifenil fosfina (TPPO, 55,3 g) em tolueno (220 ml) sob condiçoes semelhantes, excepto em que o tempo de refluxo foi de 2,5 horas. 0 produto foi tratado da mesma maneira para dar um rendimento bruto de 100,4 g, contendo 82,0% de TOSPA (rendimento molar 77,8%). A reacção foi mais rápida maí utilizou quantidades maiores dos agentes de cloração por unidade de peso de 6-PAS (0,503 g TPPO e 0,66 g de cloreto de tionilo por grama de 6-PAS, em comparação com 0,125 g de BETEC e 0,53 g de cloreto de tionilo por grama de 6-PAS).

Exemplo 6 Preparação de TOSPA

6-PAS (200 g) foi colocado num frasco de reacção e coberto com tolueno (300 ml). BETEC (25 g; 0,3ME) foi imediatamente lavado com tolueno (100 ml). Cloreto de tionilo (106 ml; 4ME) foi então adicionado durante um período de 5 a 15 minutos durante o qual a temperatura se elevou de 18° para 25°. A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e foi depois lavada ao refluxo (105°) durante uma hora. A mistura foi então aquecida sob refluxo durante 4 horas e foi depois arrefecida até cerca de 30° e foi então adicionada água (100 ml). A suspensão foi arrefecida até 15° e agitada a esta temperatura durante 30 minutos. 0 produto foi então reunido, lavado com tolueno (250 ml), misturado com solução de carbonato ácido de sódio (5%, 250 ml) e finalrnente lavado com água (250 ml). 0 TOSPA bruto foi secado no vácuo a 45° para dar um rendimento de 202 g (84,2% de TOSPA, tolueno dissolvido); rendimento molar 80,6%.

Exemplo 7 Preparação em larga escala de TOSPA por cloração de 6-PAS com cloreto de tionilo e BETEC

- 14 o± .eva

Ref: - LRC/579P 56717

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

6-PAS (750 g) e BETEC (93,75 g; 0,3 ME) foram mij, turados em tolueno (1500 ml) e a mistura foi arrefecida até -10°. Foi adicionado cloreto de tionilo (397,5 ml; 4ME) duran te 30 minutos com agitação. A mistura foi então aquecida até à temperatura ambiente durante cerca de 10 minutos e mantida a esta temperatura durante 30 minutos. A solução foi então aquecida ao refluxo (105°) durante uma hora e depois mantida ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi então arrefecida até cerca de 40° e foi adicionada égua (375 ml). 0 arrefecimento foi continuado até cerca de 0° e 5° e a mistura foi ag_j:tada a baixa temperatura durante 45 minutos do que o produto foi reunido e filtrado. 0 bolo do filtro foi lavado com isopropanol (937 ml) para remover a maior parte da cor e o bolo húmido foi recristalizado de isopropanol (3000 ml). 0 produto recristalizado foi lavado com isopropanol (375 ml) e seca do no vácuo a 45°.

Em operações semelhantes, rendimentos de 641 g, 643 g e 604 g foram obtidos, contendo 96,6%, 92,9% e 95,2% de TOSPA, respectivamente (rendimentos molares de 78,3%,

75,5% e 72,7%) .

Exemplo 8 Preparação de persulfito de 6-acetato de sucrose e isolamento a partir de piridina de base livre

6-Acetato de sucrose (cerca de 88% puro; 11 g) ²⁵ em piridina (50 ml) foi adicionado gota a gota durante uma hora até uma solução fria (0°) de cloreto de tionilo (15 ml; 7ME) em piridina (20 ml), mantendo a temperatura abaixo de 10°. A mistura semi-sólida foi então agitada durante 30 minu tos a 5°. Foi então adicionado éter de petróleo e a agitação ³⁰ foi continuada durante mais 30 minutos. 0 precipitado (conten do o persulfito de 6-acetato de sucrose e cloridrato de piri. dina) foi isolado por filtração e secado no vácuo durante 2 horas (peso 60 g).

ο± .

Ref: - LRC/579P 56717

Exemplo 9 Preparação de persulfito de 6-acetato de sucrose e isolamento a partir de piridina de base livre

6-Acetato de sucrose (cerca de 88% puro; 14g), cloreto de tionilo (12 ml; 4,5 ME) e piridina (22 ml; 10ME) foram feitos reagir em acetonitrilo (70 ml) como solvente a 10° durante uma hora. Um precipitado gelatinoso foi formado compreendendo persulfito de 6-acetato de sucrose . Foi então adicionada água (50 ml) e a mistura foi filtrada, lavada com água e secada.

Exemplo 10 Cloração de persulfito de 6-acetato de sucrose com cloreto de tionilo e BETEC para proporcionar

6-acetato de sucralose

A persulfito de 6-acetato de sucrose (12,3 g) proveniente do Exemplo 9, em 1,2-dicloroetano (50 ml), foi adicionado cloreto de tionilo (6,6 ml; 3,75ME), seguido por BETEC (1,1 g; 0,2ME). A mistura de reacção foi aquecida lentamente até ao refluxo (83°C) e mantida ao refluxo durante 16 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente. À mis tura arrefecida foi adicionada solução de hidróxido de amónio (0,880 SG, 7 ml) e água (14 ml) e a ..mistura foi agitada vigorosamente durante 3 horas à temperatura ambiente. Acido clorídrico concentrado foi então adicionado lentamente para neutralizar a mistura, que foi então concentrada até um resJL duo por evaporação. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml) e a solução foi lavada com água (6 ml). A cama da orgânica foi filtrada através de carvão vegetal, lavando a camada do filtro até restar um ligeiro enevoamento e a mis tura foi depois agitada durante a noite, tempo durante o qual o 6-acetato de sucralose cristalisou. 0 material cristã lino foi reunido por filtração e secado para proporcionar

2,6 g de 6-acetato de sucralose.

.295

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Exemplo 11 Preparação de persulfito de rafinose e isolamento a partir de piridina de base livre (comparativo)

Cloreto de tionilo (7 ml) foi adicionado a piridina (22,5 ml) e a solução foi arrefecida a 0° utilizando um banho de gelo. Rafinose (5 g) foi dissolvida em piridina (27,5 ml) e a solução foi adicionada gota a gota dura, te 30 minutos. A mistura foi agitada a 0° durante 30 minuto^ depois foi adicionado éter de petróleo (40-60°, 50 ml) e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos. 0 precipitado, compreendendo persulfito de rafinose e cloridrato de piridina, foi separado por filtração, lavado com éter de petróleo (50 ml) e secado no vácuo à temperatura ambiente durante 2 horas .

Exemplo 12 Cloração de persulfito de rafinose com cloreto de tionilo, sem adição de um de fórmula I, para proporcionar TCR (comparativo) produto seco do Exemplo 11 foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (50 ml) e cloreto de tionilo (7,5 ml) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, e depois concentrada até um resíduo sólido por evaporação. Ao r£ síduo foi adicionado 0,880 SG de amónio/metanol, 1:1 (100 mX e a mistura foi aquecida a 50° durante 30 minutos antes de ser concentrada até um sólido (4,3 g; 59% de TCR determinado por HPLC como descrito no Exemplo 14; rendimento molar 44%).

Exemplo 13 Preparação de persulfito de rafinose e isolamento a partir de piridina na base livre

Uma solução de rafinose anidra (15 g) em piridina (65 ml) foi arrefecida até -10° e à mesma foi adicionada uma solução de cloreto de tionilo (24,1 ml; 6,5 ME) em piridina fria (35 ml), gota a gota, com agitação durante um período de 30 minutos, mantendo a temperatura na gama de

Ί H

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Ref: - LRC/579P 56717

-5° a 5°. Foi então adicionado metanol (100 ml), no primeiro gotejamento, mantendo a temperatura abaixo de 10°, e a mistura foi agitada durante mais 15 minutos. 0 persulfito de rafinose precipitado foi isolado por filtração, lavado com metanol (100 ml), depois com éter (2 x 100 ml) e secado no vácuo sobre ^p2°5 durante a noite para proporcionar 21,8 g do intermediário .

Exemplo 14 Cloração de persulfito de rafinose com cloreto d€ tionilo e BETEC, para proporcionar TCR produto seco do Exemplo 13 foi suspenso em

1,2-dicloroetano (65 ml) à temperatura ambiente. Cloreto de tionilo (11,9 ml; 5,5ME) foi adicionado seguido por BETEC (1,36 g; 0,2ME), e a mistura foi aquecida lentamente até ao refluxo (83°). Passadas 12 horas ao refluxo, a mistura foi concentrada até 30 ml e vazada cuidadosamente em solução de 0,880 SG amónia (100 ml) arrefecida com gelo. A mistura foi agitada vigorosamente a 50° durante uma hora. Depois de arre fecimento até à temperatura ambiente, a fase orgânica foi se parada e lavada com um volume igual de água. As camadas aquo sas combinadas foram saturadas com cloreto de sódio e extra_í das com butanona (4 x 125 ml). Os extractos combinados foram neutralizados utilizando resina Duolite DMF (H⁺/^oh_) θ filtrados. 0 filtrado foi concentrado até uma espuma (13,0 g) que foi dissolvida em água (50 ml) e tratada com carvão vege tal descolorizante a 50°. A solução filtrada foi concentrada a 25 ml, espalhada e deixada cristalizar.0 rendimento isolado de TCR foi de 8,5 g, rendimento molar 49% (determinado por HPLC utilizando uma cromatografia líquida com uma coluna PREP-PAK 5OO/C18 e eluindo com acetonitrilo: água 20:80). Exemplo 15 Preparação de persulfito de sucrose e isolamento a partir de piridina de base livre

A sucrose (12 g) em piridina (180 ml) foi len

- 18 61.295

Ref: - LRC/579P 56717

tamente adicionado cloreto de tionilo (12 ml; 4,5ME), manten do a temperatura abaixo de 10°. A mistura resultante foi então adicionado tolueno (40 ml) e o precipitado, compreendendo o persulfito de sucrose, foi separado por filtração. 0 ma terial sólido foi lavado sequencialmente com tolueno, metanol e éter, depois secado sob vácuo à temperatura ambiente para dar um sólido seco (25 g).

Exemplo 16 Cloração de persulfito de sucrose com cloreto de tionilo e BETEC, para proporcionar 4,6,1¹,6'-tetracloro-4,6,1¹,6'-tetrahidroxi galactosucrose

Uma porção do produto sólido do Exemplo 15 (4 g) foi suspensa em tolueno (30 ml) e cloreto de tionilo (2,6 ml) foi adicionado seguido por BETEC (0,4 g). A mistura foi aquecida a 105° e refluxada durante 4 horas. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicio nado 0,880 SG amónia/metanol 1:1 (50 ml). A mistura foi entáó aquecida a 50° durante 2 horas e depois evaporada para dar um resíduo que foi repartido entre água e acetato de etilo.

A fase orgânica foi então filtrada e o filtrado foi evaporado para dar um resíduo xaroposo (1,42 g), contendo 81% de 4,6, 1', 6'-tetracloro-4,6,1',6-tetradesoxi galacto sucrose (determinada por HPLC utilizando uma cromatografia líquida com uma coluna Steel resolve C18 de 5 micron e eluindo com acetonitrilo: água 28:72); rendimento molar 50%.

Exemplo 17 Preparação de sucralose

Uma amostra de TOSPA proveniente do Exemplo 7 (50 g) foi retomada em metanol (125 ml) e metóxido de sódio (0,5 g) foi adicionado. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas sob vácuo. A solução resultante foi neutralizada agitando com resina Amberlite IRC 50 (H⁺) (7,5 g). A resina foi então removida por filtração e lavada com metanol (25 ml). 0 filtrado e o produto la-

61.295

Ref: - LRC/579P 56717 vado foram então agitados com carvSo vegetal descolorizante (2 g) e celite (2 g) durante 15 minutos, depois a solução foi clarificada por filtração e concentrada até formar uma espuma, no vácuo. A sucralose foi cristalizada de acetato de etilo (100 ml), filtrada, lavada com acetato de etilo (25 ml) e secada no vácuo a 40° durante 12 horas. Rendimento 26,6 g (94%) .

Exemplo 18 Preparação de sucralose produto do Exemplo 8 foi lavado sequencialmente com tolueno, metanol e éter para remover a maior parte do cloridrato de piridina, depois secado no vácuo à temperatura ambiente durante 2 horas. A uma porção de persulfito de 6-acetato de sucrose seco (10 g), em 1,1,2-tricloroetano (40 ml), foi adicionado cloreto de tionilo (5 ml; 3,5ME), se guido por BETEC (0,9 g; 0,2ME). A mistura de reacção foi aqae cida lentamente até ao refluxo (112°C) e mantida ao refluxo durante 1,5 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente . A mistura arrefecida foi adicionada uma solução de hi drôxido de amónio (0,880 SG, 6 ml) e água (12 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente durante 3 horas à temperatura ambiente. Acido clorídrico concentrado foi então adicionado lentamente para neutralizar a mistura, que foi então concentrada até um resíduo xaroposo por evaporação. 0 xarope foi então acetilado da maneira convencional, com anidrido acético em piridina. Pentaacetato de sucralose (TOSPA) foi separa do da mistura de reacção por cristalização, retomado em meta nol e desacilado por tratamento com metôxido de sódio de maneira convencional, para proporcionar sucralose (2,1 g) .

depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na Grã-Bretanha em 3 de Agosto de 1988 sob o No. 8818430.4.

01.295

Ref: - LRC/579P 56717

Claims

-REIVINDICAÇOES15. - Processo para a cloração de açúcares e derivados de açúcar parcialmente protegidos mediante a reacção de grupos hidroxilo não protegidos com cloreto de tionilo para formar um persulfito seguido da decomposição de grupos sulfito para formar clorosulfitos, deslocação de grupos clorosulfito, deslocação de grupos clorosulfito e inserção de átomos de cloro numa ou mais posições, caracterizado por aquela formação e deslocação dos grupos clorosulfito e inserção de átomos de cloro se efectuar por reacção com cloreto de tionilo num solvente inerte na presença de um sal quaternário de fórmula geral :

N⁺R¹R²R³R⁴ Cl (I)

12 3 na qual R , R e R , que podem ser o mesmo ou diferentes, re presentando cada um um grupo alquilo inferior, e R represen ta um grupo hidrocarhonado com pelo menos sete átomos de car bono; e, quando o açúcar ou derivados de açúcar parcialmente protegidos têm mais de três grupos hidroxilo não protegidos, compreende o referido processo as fases de:

a) Reacção do açúcar ou do derivado de açúcar parcialmente protegido com cloreto de tionilo na presença de piridina para formar persulfito;

b) Isolamento de um polisulfito para remover piridina livre, e

c) Reacção do polisulfito isolado com cloreto de tionilo nun solvente inerte ou meio de suspensão na presença de um sal quaternário de fórmula geral (i) .

25 . - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por um sal quaternário de fórmula (i) em que R representa um grupo alquilo arilo.

35 . - Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por um sal quaternário de fórmula (i)

Ol

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Ref: - LRC/579P 56717 em que R representa um grupo benzilo.
4?. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por um sal quaternário 12 3 de fórmula I em que R , R e R representam cada um um grupo metilo, etilo ou propilo.
5^ê. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a quantidade de sal quaternário de fórmula (i) usado no meio da reacção ser cerca de 0.2 a 0.4 ME, baseado no açúcar ou derivados de açúcar

65 . - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o cloreto de tionilo usado na fase (a) estar presente num pequeno a moderado excesso molar.

75. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o cloreto de tionilo estar presente em cer ca de 10% de excesso.

85. - Processo de acordo com a reivindicação 1, o qual, quando o derivado de açúcar parcialmente protegido tem menos de quatro grupos de hidroxilo não protegidos, caracterizado por compreender a reacção do derivado de açúcar protegido parcialmente com cloreto de tionilo num solvente inerte ou meio de suspensão na presença de um sal quaternário de fórmula geral (i), sem isolamento de polisulfito .
9*. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o cloreto de tionilo usado estar presente em pequeno excesso.

105. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o cloreto de tionilo estar presente numa quantidade de cerca de 1.25 a 1.75 ME por grupo hidroxíli co livre.

115. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o derivado de açúcar parcialmente protegido ser uma sucrose 2, 3,6,3¹,4'-penta ester.

125. - Processo para a preparação de sucralose, oj. . j

Ref: - LRC/579P 56717 caracterizado por compreender a cloração de sucrose 2,3,6,3', 4'-pentaester pelo processo de acordo com a reivindicação 11 para formar um pentaester de sucralose, e de-esterificação do peçtaester de sucralose para formar sucralose.

135. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado por o derivado de sucrose; parcialmente protegido ser um 6-ester de sucrose .

145. - Processo para a preparação de sucralose, caracterizado por compreender a cloração de um 6-ester de su crose pelo processo de acordo com a reivindicação 13 para formar um 6-ester de sucralose, esterificação deste intermediário para formar um pentaester de sucralose e de-esterificaçSo do pentaester para formar sucralose.

-3 AG3. i339