JPS6338999B2

JPS6338999B2 -

Info

Publication number: JPS6338999B2
Application number: JP55180315A
Authority: JP
Inventors: Jakuson Gurahamu; Rarufu Jennaa Maikuru; Ueito Debitsudo; Kuraibu Uiriamuzu Jon
Original assignee: Tate and Lyle PLC
Current assignee: Tate and Lyle PLC
Priority date: 1979-12-20
Filing date: 1980-12-19
Publication date: 1988-08-03
Also published as: JPS5692898A; ZA807964B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は２，３，６，3′，4′―ペンタ―０―ア
セチルシユクロースの製造方法、従つて有効な甘
味料４，1′，6′―トリクロロ―４，1′，6′―トリ
デオキシガラクトシユクロースもしくは正確には
１，６―ジクロロ―１，６―ジデオキシ―β―Ｄ
―フラクトフラノシル４―クロロ―４―デオキシ
―α―Ｄ―ガラクトピラノシドの製造に関する。
以下にTGSとして引用する上記トリクロロガラ
クトシユクロースはシユクロースの数百倍の甘味
を有する有効な甘味料である。甘味料およびそれ
を含む甘味組成物としてのその使用は英国特許第
1543167号明細書に開示される。

TGSの合成における主要な問題は他の位置の
塩素化なしにシユクロース分子の４，1′および
6′位置の塩素化に関する。これを達成する１つの
方法は４，1′および6′の位置のみが塩素化に利用
できるように、２，３，６，3′および4′の位置
が、有利にはエステル化により閉鎖されているシ
ユクロース誘導体を塩素化することである。この
ような中間体の塩素化は塩素原子により置換され
る３個のヒドロキシ基のうち、１個は反応性第１
ヒドロキシ基（6′―基）であり、１個は反応性の
かなり少ない第１基（1′―基）であり、そして３
番目は第２ヒドロキシ基であるという事実により
複雑化される。

資料（Jairclonghら、Carbohydrate
Research，40（1975）285〜298）に開示される
径路はシユクロースの６，1′，6′―トリトリチル
誘導体の形成に続く分子の過アセチル化を含む。
次に得たトリトリチルペンタ―アセテートは４―
位置のアセチル基を離脱トリチル基の１個により
空位になつた６―位置に移行させる条件下で、１
工程で脱トリトリチル化される。この脱トリチル
化反応はMckeownら（Canadian Journal of
Chemistry35（1957）28〜36）により最初に報告
され、そしてトリトリチルペンタ―アセテートを
氷酢酸に溶解し、所要時間加熱することを含む。
これらの条件で脱トリチル化ペンタアセテートの
収量は一般に理論量の約55％より多くはなく、低
収量は明らかに各種の競合副生物の形成により惹
起される。Mckeownらは至適収量は約30分間還
流することにより達成できると報告した。いくら
か少ないもしくはいくらか多い時間は収量の減少
となり、遂には120分の還流で実質的に所望生成
物は全く得られなかつた。

４―アセチル基を６―位置に移行することを達
成させる別法はBredereckら（Chem.Ber.，91
（1958）2824）により示された。この２工程方法
では、トリトリチルペンタ―アセテートは先ず第
一に抵温で酢酸中の臭化水素と反応させて選択的
に脱トリチル化し非異性化ペンタ―アセテートを
得た。順次、これは高温で水酢酸により処理さ
れ、比較的低収量（24％）で異性化ペンタ―アセ
テートを得た。トリトリチルペンタ―アセテート
から異性化ペンタアセテートへの反応に対する全
収量は約19％であつた。

これらの刊行物から脱トリチル化とアセチル―
移行の結合は別の脱トリチル化およびその後の異
性化より異性化ペンタ―アセテートの良好な収量
を得る。

驚くべきことに、アセチル移行工程に対する特
定条件の選択は１工程結合方法より２工程結合方
法に対し、かなり高収量を総合的に得ることがで
きることがわかつた。

本発明によれば、(a)２，３，４，3′，4′―ペン
タ―アセチルシユクロースを２，３，６，3′，
4′―ペンタ―０―アセチルシユクロースに異性化
する工程、(b)４，1′および6′―位置の異性化アセ
テートを塩素化する工程、そして(c)塩素化生成物
を脱アセチル化する工程を含む４，1′，6′―トリ
クロロ―４，1′，6′―トリデオキシガラクトシユ
クロースの製造方法において、異性化工程(a)は
２，３，４，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシユ
クロースの不活性溶媒溶液を高温で弱酸で処理す
ることにより行なわれることを特徴とする方法が
供される。

弱酸は好ましくはカルボン酸、特に酢酸のよう
な脂肪族カルボン酸である。一般に使用条件で酢
酸と同じオーダーの酸強度を有する任意の酸で十
分であろう。

反応温度は許容しうる反応時間を供するために
環境温度以上に上げるべきである。一般に約80〜
150℃の温度が適当で好ましくは100〜130℃であ
る。

不活性溶媒は選択された高温、たとえば100〜
140℃の範囲の温度で液状であるペンタ―０―ア
セチルシユクロースに対する任意の溶媒である。
ケトン溶媒は特に好ましく特に約126℃で還流す
るメチルイソブチルケトンが好ましい。十分に高
沸点のエステル溶媒、たとえばｎ―ブチルアセテ
ートも有用である。特に興味のあるものはトルエ
ンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素であ
る。

溶媒中の酸の稀薄溶液、たとえば２〜10重量
％、特に約５％の溶液は適当である。この稀釈度
は30重量％まで、たとえば約20％の濃度で溶解し
たシユクロースペンタ―アセテートと反応させる
ために適する。

反応時間は当然選択された温度による。しかし
約110〜130℃の温度で２〜４時間の反応は満足で
きることがわかつた。

本発明による反応では、理論量の少なくとも75
％の収量は工程(a)で達成することができる。６，
1′，6′―トリトリチルシユクロースペンタ―アセ
テートの脱トリチル化（移行することなく）は90
％以上の収量を十分に達成することができるの
で、これは約70％のトリトリチルペンタ―アセテ
ートの総合収量を供する。６，1′，6′―トリトリ
チルシユクロースペンタ―アセテートの脱トリチ
ル化は低温、たとえば約０℃で、不活性溶媒中の
酸で単に処理することにより行なうことができ
る。こうして、たとえば氷酢酸と組み合せ、更に
塩酸のような鉱酸で酸性化したメチルケトンのよ
うなケトン溶媒は脱トリチル化の有利な酸媒体を
供する。

上記説明のように、TGSの合成における別の
鍵となる製造工程はシユクロースペンタアセテー
トの４，1′および6′―位置の塩素化を含む。それ
は３個すべての位置で塩素化を行なうであろう塩
素化剤を使用することが必要である。不十分な塩
素化は低収量になるのみでなく、分離が困難な塩
素化誘導体の混合物より成る生成物を生ずる。炭
水化物分野で使用される多くの周知の塩素化剤は
良収量のトリクロロ誘導体を供するには活性が不
十分で、通例の方法はスルフリルクロリドの使用
を含む。この塩素化剤はピリジンのような有機ア
ミン塩基およびクロロホルムのような塩素化炭化
水素の混合物で使用される。反応はクロロサルフ
エートエステルの形成により進行し、次に分解し
てクロロ誘導体を形成する。Jaircloughら（既引
用）の使用する方法は完全な塩素化を確保するた
めに少過剰のスルフリルクロリドを使用し、低温
たとえば結局は室温にまで上昇する−75℃を含
む。より大きい過剰のスルフリルクロリド（たと
えばペンタアセテート１mlにつき約１mlに対しシ
ユクロースペンタアセテート１ｇにつき２〜５
ml）およびはるかに高い反応温度（たとえば20〜
約55℃もしくはそれ以上）は収量の改善、代表的
には約75％を供する。

本発明の別の特徴によれば、更に塩素化工程(b)
はシユクロースペンタアセテート１ｇにつきスル
フリルクロリド２〜５mlを使用し、20〜80℃の反
応温度で行なわれることを特徴とする上記規定の
TGSの製造方法が供される。

しかし、この方法の１つの不利益は有機アミ
ン、特にピリジンはスルフリルクロリドにより塩
素化され、分離が困難な不所望の副生物を形成す
る傾向のある事実である。所望の生成物を供する
ことが期待されないであろうある他の塩素化剤は
実際に同じ反応工程で高収量を得るために使用す
ることができる。

トリアリールホスヒンおよび四塩化炭素から誘
導された１種類の塩素化剤は当業者には炭水化物
を塩素化するためには既知である。通例、試薬は
一層反応性の第１ヒドロキシ基のみを選択的に塩
素化するために比較的温和な条件下で使用され
る。１モル当量のヒドロキシ化合物は３モル当量
のトリフエニルホスヒンおよび1.5モル当量の四
塩化炭素とピリジン中で０℃で反応させる場合、
シユクロースは６，6′―ジクロロ―６，6′―ジデ
オキシシユクロースを与える。一方、ウリジン、
メチル―α―Ｄ―グリコピラノシド、イノシンお
よび他の同様の炭水化物は第１ヒドロキシ基が塩
素原子により選択的に置換された塩素化誘導体を
与える（Kashemら、Carbohydrate Research61
1978，511〜518）。このタイプの反応方法は試薬
が使用され、そして試薬は一般に更に反応性の第
１位置に対する選択的塩素化剤として見做される
通常方法である。更に強制条件、すなわちより多
い塩素化剤およびより高温下でシユクロースは尚
1′―および４―位置では双方とも塩素化されない
が、その代りに分解するように思われる。

異る試薬はRegenおよびLee（J.Org.Chem.40，
1669〜1670，1975）により報告される。この場合
では、ホスヒン分子に対するアリール置換基の１
つは架橋ポリスチレンのスチレン基により置換さ
れる。こうして試薬は事実上レジン―結合トリア
リールホスヒンとなり、通常のトリアリールホス
ヒンと同じ仕方で挙動する。「不動化」試薬の大
きな利益は反応材料から容易に取り出すことがで
き（未反応かもしくはトリアリールホスヒンオキ
シド副生物の形で）、副生物は再生することがで
きることである。

トリアリールホスヒン／四塩化炭素タイプの第
１の塩素化剤はTGSの製造方法で更に反応性の
ある第１ヒドロキシ基のみを塩素化すると期待さ
れるであろう条件で２，３，６，3′，4′―ペンタ
―０―アセチルシユクロースを塩素化するために
使用できることがわかつた。もつとも驚くべきこ
とに第１ヒドロキシ基はこの試薬と反応しないシ
ユクロース自体の1′―ヒドロキシ基とは異り、塩
素原子により置換され、第２の４―ヒドロキシ基
も6′―ヒドロキシ基のように塩素原子により置換
される。

本発明のそれ以上の特徴によれば、上記規定の
TGSの製造に対する本発明方法は、工程(b)にお
いてペンタアセテートは一般式 PR¹R²R³ （）（式中、R¹およびR²はアリール基を表わし、
R³はアリール基もしくはレジン―結合アリール
基を表わす）のホスヒン誘導体と四塩化炭素と共
同して、有機アミン塩基中で、環境温度からシス
テムの還流温度までの温度で、好ましくは約２モ
ル当量のホスヒン誘導体対１モル当量の四塩化炭
素の割合で、そして好ましくは少なくとも６モル
当量のホスヒン誘導体１モル当量のシユクロース
ペンタアセテートを使用して反応させることを特
徴とする。

ホスヒン誘導体は２工程に分割することができ
る： (a) R¹，R²およびR³はすべてフエニルもしくは
アルキルフエニル基のようなアリール基である
式（）のもの、 (b) R¹およびR²は(a)に対し記載されたとおりで、
R³は炭化水素重合体に結合したフエニル基、
たとえばポリスチレンレジンのフエニル基のよ
うな、レジンに結合したアリール基を表わす式
（）のもの。

タイプ(b)の試薬すなわちポリスチリルジフエニ
ルホスヒンはRegenおよびLee（引用ずみ）、によ
り記載される。この試薬は１個のフエニル基によ
りレジンに結合したトリフエニルホスヒン、もし
くは別個にフエニル基の１部がジフエニルホスヒ
ノ基で置換されるポリスチレンレジンと見做すこ
とができる。このものおよびトリフエニルホスヒ
ン自体は選択試薬である。

有機アミン塩基は好ましくは第３アミン、特に
ピリジンのような複素環式第３アミンである。一
般に、四塩化炭素１モルにつき２モルのホスヒン
誘導体の割合をピリジンのような塩基中で使用す
る場合、条件は第１センターで選択的に塩素化す
るために当業者に周知であるところのものであ
る。実際、これらの条件がシユクロース自体に対
し使用される場合、６―および6′―位置のみが塩
素化される。驚くべきことに環境温度からシステ
ムの還流温度までの温度で、この試薬は接近容易
さの少ない1′―位置および第２の４―位置を含
め、シユクロースペンタエステルの３個すべての
利用しうるセンターで塩素化するであろう。生成
物は好収量で得られ、実質的に他の塩素化誘導体
を含まない。

反応混合物はメタノールのような低級アルカノ
ールを反応混合物に添加し、次に反応混合物を乾
燥するまで蒸発することにより有利に製造するこ
とができる。次に残留物は酸で洗滌して塩基性材
料を除去後に適当な溶媒から再結晶される。ホス
ヒン誘導体がレジン―結合である場合は、未反応
出発材料およびホスヒンオキシド副生物は反応混
合物を過することにより簡単に除去することが
できる。

本発明方法の工程(b)で使用することのできる別
種の塩素化剤は一般式〔XClC＝N₂〕Cl^- （）（式中、Ｒはアルキル基、代表的にはメチルも
しくはエチル基を表わし、Ｘは水素原子もしくは
メチル基を表わす）のＮ，Ｎ―ジアルキル（クロ
ロメタンイミニウム）クロリドより成る。

このタイプの試薬は無機酸クロリドをＮ，Ｎ―
ジアルキルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ―ジアル
キルアセトアミドと反応させて製造される。無機
酸クロリドは代表的には５塩化燐、ホスゲン、も
しくはチオニルクロリドであることができる。

この試薬は、更に活性の第１ヒドロキシ化合物
の塩素化剤としてこの種類の酸性試薬が一般にそ
の特異性が周知であるように、シユクロース分子
の４，1′―および6′位置で安全に塩素化するであ
ろうことは特に驚くべきことである。たとえば
Ｎ，Ｎ―ジメチル（クロロメタンイミニウム）ク
ロリドをウリジンと反応させた場合、５―クロロ
―ウリジンは２個の可能な第２位置で明白な塩素
化を全く起こさずに得られた（Dodsおよび
Roth，Jetrahedron Letters165〜168，1969）。
更に第１ヒドロキシ基および４個の利用できる第
２ヒドロキシ基のうち３個が１個の自由な第２ヒ
ドロキシ基を残すためにアセタル形成により保護
されたサツカライドの反応は、実際に、第１ヒド
ロキシ基が塩素により置換された塩素化生成物を
生成した。保護アセタルは第２位置に移動してい
る。更に特異的には１，２：５，６―ジ―０―イ
ソプロピルイデン―α―Ｄ―グルコフラノースは
６―クロロ―６―デオキシ―１，２：３，５―ジ
―０―イソプロピルイデン―α―Ｄ―グルコフラ
ノースを70％を超える収量で生成した
（HanessianおよびPlessas，f.Org.Chem.34，
2163〜2170，1969）。

当該試薬は２，３，６，3′，4′―ペンタ―０―
アセチルシユクロースと反応し相当するトリクロ
ロ誘導体（すなわちTGSペンタアセテート）を
80％以上の良収量で生成することがわかつた。

本発明のそれ以上の特徴によれば、上記規定の
TGSの製造に対し本発明方法は、工程(b)におい
てペンタアセテートは、無機酸クロリドを式 R₂NCOX （式中、Ｘは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、Ｒはアルキル基を表わす）のＮ，Ｎ―ジアル
キルアミドと反応させて形成した式〔NClC＝NR₂〕Cl^- （）（式中、ＸおよびＲは上記規定）の試薬と反応
させることを特徴とする。

反応は好ましくは少過乗の塩素化剤（たとえ
ば、シユクロースペンタ―エステル１モルにつき
約４モルの試薬）により不活性溶媒中で行なわれ
る。不活性溶媒は、たとえば１，２，２―トリク
ロロエタンのような塩素化炭化水素もしくはトル
エンのような芳香族炭化水素溶媒であることがで
きる。反応は有利には還流下で、好ましくは乾燥
反応条件を維持するために窒素雰囲気下で行なわ
れる。反応混合物は乾燥するまで蒸発し、望まし
くは活性炭による過のような脱色工程を含めて
エタノールのような溶媒から再結晶することによ
りきわめて簡単に製造することができる。

式（）の試薬は有利には無機酸クロリドをア
ミドと直接接触させ反応容器内でその場所で形成
させる。別法では、試薬は予め形成させ、反応容
器にそれ自体を添加することができる。試薬の形
成は酸クロリド、たとえば５塩化燐もしくはチオ
ニルクロリドをアミドと、有利には約化学量論的
量で、もしくは溶媒としてアミドの過乗を使用し
て、反応させて達成することができる。別法では
アミドは塩素化反応中再生されるので、塩素化剤
が反応中たえず再形成されるような、酸クロリド
の所要量およびアミドの「触媒」量を使用するこ
とができる。

こうしてこの塩素化工程は所望の塩素化シユク
ロースエステルの高収量を得る簡単で、急速且容
易な製造反応を供する。

本発明方法の工程(b)で使用する尚別種の塩素化
剤は高収量の生成物を、しばしば通常の室温で、
選択的且急速的仕方で、得ることができる。３―
置換ジクロロホスホランより成る。

本発明の尚それ以上の特徴によれば、上記方法
によるTGS製造に対する本発明方法は、ペンタ
アセテートは一般式 Y₃PCl₂ （）（式中、Ｙはアリール基、たとえば置換もしく
は未置換フエニル基特に未置換フエニル基、もし
くはアリールオキシ基、たとえば置換もしくは未
置換フエノキシ基、特に未置換フエノキシ基を表
わす）のジクロロホスホラン誘導体と反応させる
ことを特徴とする。

Ｙがアリールオキシ基を表わす式（）の試薬
は、一般式Y₃P（Ｙはアリールオキシ基を表わす）
のトリアリールホスフイツトを塩素ガスと反応さ
せて製造することができる。この反応は塩素ガス
を液体トリアリールホスフイツト中に泡立てるこ
とにより簡単に行なうことができる。別法では、
ガスはトリアリールホスフイツトの不活性溶媒溶
液中に泡立てることができる。Ｙがアリール基を
表わす式（）の試薬は一般式Y₃P（Ｙはアリー
ル基である）のトリアリールホスフインを塩素ガ
スと反応させて同様に製造することができる。し
かし、この場合トリアリールホスフインの溶媒、
たとえば四塩化炭素のような塩素化炭化水素が望
ましい。それはその後試薬が使用される前に蒸発
して除くことができる。

トリアリールオキシジクロロホスホランは既知
種の化合物である。たとえば、トリフエノキシジ
クロロホスホランはChemical Abstractsにより
CAS Registry Number15493―07―９を与えら
れ、Coeら（I.Chem.Soc.1954，2281頁）により
アルコールに対するすぐれた塩素化剤であると報
告された。しかし、この化合物はジヒドロキシ化
合物と縮合させる場合重合体を生成することが報
告されている（Osake Kogyo Gijutsu
Shikensho Kiho，1967，18，117〜122）。この種
類の試薬が上記シユクロースペンタアセテートの
３個のヒドロキシ基を安全に塩素化するであろう
ことは驚くべきことである。

トリアリールジクロロホスホランも既知種類の
化合物である。トリフエニルジクロロホスホラン
はChemical Abstracts CAS Registry
Number2526―64―９を有し、たとえばWiley
ら、によりJ.Am.Chem.Soc.86，964，（1964）に
アルコールの塩素化剤として報告されている。エ
ーテルの開裂、およびアルデヒドおよびケトンの
塩素化に対しても使用され、従つてシユクロース
誘導体の塩素化に対し安全ではないと予想された
かもしれない。

式の試薬は好ましくは使用直前に上記トリア
リールホスフイツトもしくはトリアリールホスヒ
ンの塩素化により形成される。糎エステルの塩素
化は有利には塩基溶媒、たとえばピリジンのよう
な第３アミン中で行なわれる。トリアリールオキ
シジクロロホスホランとの反応は有利には環境温
度もしくはそれより高温で、たとえば15〜60℃
で、反応は温和な発熱反応であるが、トリアリー
ルジクロロホスホランとの反応は高温たとえば50
〜95℃を必要とするので、必要の場合冷却して行
なわれる。

反応混合物は有利には水中に流しこみ、ジクロ
ロメタンのような有機溶媒で抽出することにより
製造することができる。抽出物は酸および塩基で
洗滌し、乾燥および蒸発する場合、クロマトグラ
フイにより、たとえばシリカゲル上で、更に精製
し、トリ―塩素化エステルの80％に近い収量を得
ることができる生成物を与える。

次例は本発明を更に例示する。すべてに温度は
℃である。アンバーライトおよびアンバーリスト
は登録商標である。

例１２，３，６，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシ
ユクロース（出発材料）の製造 (a) メチルイソブチルケトン使用の場合２，３，４，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシ
ユクロース（２ｇ）をメチルイソブチルケトン
（20ml）に溶解し、酢酸（１ml）を添加した。混
合物の反応は還流（約126゜）下に３時間加熱し
た。冷却して生成物を結晶させ、２，３，６，
3′，4′―ペンタ―０―アセチルシユクロース1.5ｇ
（75％）の収量を得た。

(b) トルエン使用の場合２，３，４，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシ
ユクロース（２ｇ）、純度83.63％）および氷酢酸
（0.2）をトルエン（10.0）に添加し、混合物
は還流まで加熱し、そして還流で６時間もしくは
アセチルの移行が完了するまで維持した。溶液は
還境温度まで冷却し、沈でんは別し、新しいト
ルエンで洗滌し、真空オーブンで40℃で乾燥し、
２，３，６，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシユ
クロース（15.90ｇ、純度87.65％）を83.3％の全
収量で得た。

例２４，1′，6′―トリクロロ―４，1′，6′―トリデ
オキシガラクトシユクロースの製造工程１ト
ノチル化およびアセチル化シユクロース（100ｇ）およびトリチルクロリ
ド（270ｇ）を乾燥ピリジン（600ml）に添加し、
65゜に加熱して18時間撹拌した。次にピリジンを
真空で除去し、シラツプ生成物は室温で12時間撹
拌しながら無水酢酸（600ml）を添加してアセチ
ル化した。次に反応混合物は氷水中に撹拌しなが
ら流しこみ、沈でんした生成物は別し、恒量ま
で乾燥した。この沈でんのジクロロメタン（１
）溶液は硫酸ソーダ上で乾燥し、シラツプに濃
縮し、メタノールに反復溶解し、トルエンで稀釈
し、濃縮してピリジンの痕跡を除去した。次に生
成物は0゜でアセトン―メタノール（１：９，500
ml）から結晶させ、６，1′，6′―トリ―０―トリ
チルシユクロースペンタ―アセテート（260ｇ，
70％）を得た。

工程2a 脱トリチル化６，1′，6′―トリ―０―トリチルシユクロース
ペンタ―アセテート（50ｇ）をジクロロメタン
（500ml）および酢酸（500ml）に溶解し、溶液は
0゜に冷却し、そこに濃塩酸（10ml）を添加した。
反応混合物は２時間0゜で撹拌し、次にアンバーラ
イト1R45（OM）レジンを添加して中和した。反
応混合物は１時間撹拌し、シラツプに濃縮し、メ
タノール（200ml）を添加した。0゜で３時間後、
沈でんしたトリフエニルメタノール（27.6ｇ，96
％）を別し、溶液はシラツプに濃縮した。アセ
トン（400ml）を添加し、溶液は活性炭で脱色し、
次に薄いシラツプに濃縮した。エーテル（300ml）
を添加し、２，３，４，3′，4′―ペンタ―０―ア
セチルシユクロースを室温で晶出させた（収量：
20.5ｇ，95％）。

工程2b アセチル移行２，３，４，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシ
ユクロース（20ｇ）をメチルイソブチルケトン
（200ml）に溶解し、酢酸（10ml）を添加した。反
応混合物は2.75時間125゜で還流した。次に反応混
合物は60゜に冷却し、石油エーテル（60〜80）
（200ml）を添加した。更に冷却して２，３，６，
3′，4′―ペンタ―０―アセチルシユクロースを結
晶させた。0゜で16時間後、結晶生成物を別し、
ジエチルエーテルで洗滌し、乾燥した。収量：
15.2ｇ（75％）。

工程３スルフリルクロリドによる塩素化スルフリルクロリド（15ml）の１，２―ジクロ
ロエタン（15ml）溶液を２，３，６，3′，4′―ペ
ンタ―０―アセチルシユクロース（５ｇ）のピリ
ジン（15ml）および１，２―ジクロロエタン（15
ml）溶液に外部冷却なしに添加した。発熱反応は
温度を45〜55゜まで上昇させた。反応混合物は還
流下に４時間加熱し、次に冷却し、ジクロロエタ
ン（50ml）を添加した。生成溶液は10％塩酸
（100ml）、水および10％重炭酸ソーダ溶液で連続
的に中性になるまで洗滌した。有機相を乾燥し、
シラツプに濃縮し、トルエン（25ml）から晶出さ
せて４，1′，6′―トリクロロ―４，1′，6′―トリ
デオキシガラクトシユクロースペンタ―アセテー
トを得た。収量：4.1ｇ（75％）工程４脱アセチル化４，1′，6′―トリクロロ―４，1′，6′―トリデ
オキシガラクトシユクロースペンタ―アセテート
（20ｇ）をメタノール（200ml）に溶解し、1.0N
ソジウムメトキサイドメタノール溶液をPH９まで
添加した。反応混合物は室温で４時間撹拌し、次
にアンバーリスト15（H⁺）イオン交換樹脂で中和
し、過し、乾燥するまで中和した。固形生成物
は蒸溜水（60ml）に溶解し、溷濁溶液を得、過
して透明無色溶液を得た。次にTGS水溶液は乾
燥するまで濃縮した。収量：12.6ｇ（96％）。

シユクロースからの全収量は36％であつた。

例３ポリマー―結合トリフエニルホスヒンを使用す
る塩素化ポリマー―結合トリフエニルホスヒン（Regen
８ Lee，J.Org.Chem.40（1975）1669）（８ｇ、
約80％置換と仮定して６モル当量）のピリジン
（38ml）サスペンジヨンに0゜で、四塩化炭素（２
ｇ、３モル当量）次いで２，３，６，3′，4′―ペ
ンタ―０―アセチルシユクロース（2.3ｇ、１モ
ル当量）を添加した。

次に混合物は４時間80゜に加熱し、冷却し、
過した。ポリマービーズはジクロロメタンで洗滌
し、液および洗滌液は合せて乾燥するまで濃縮
した。残留物はジクロロメタンに溶解し、溶液は
１モル塩酸、飽和水性１モル塩酸、重炭酸ソーダ
飽和水溶液および水で連続して洗滌し、次に硫酸
ソーダ上で乾燥した。次に溶液は活性炭を通して
過し、蒸発して2.3ｇの粗製トリクロロ生成物
を得た。粗生成物のエタノールからの結晶化によ
り４，1′，6′―トリクロロ―４，1′，6′―トリデ
オキシ―２，３，６，3′，4′―ペンタ―０―アセ
チル―ガラクトシユクロースの結晶1.4ｇ（67％）
を得た。更に材料を母液から得ることができた。

例４トリフエニルホスヒンを使用する塩素化２，３，６，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシ
ユクロース（4.9ｇ、１モル当量）のピリジン
（100ml）溶液に、トリフエニルホスヒン（13.1
ｇ、６モル当量）、次いで四塩化炭素（3.9ｇ、３
モル当量）を0゜で添加した。混合物は３時間約
70゜で加熱し、次に冷却した。メタノール（120
ml）を冷却混合物に添加し、蒸発乾燥し、残留物
をメチレンクロリドに溶解し、1MAClおよび
NaHCO₃溶液で連続的に洗滌し、Na₂SO₄で乾燥
し、活性炭を通して過し、最後に再び濃縮して
シラツプを得た。アセトンを残留物に添加し、未
溶解物質は別した。溶液は再び蒸発し、残留物
はエーテルから結晶させた。これらの結晶は糖質
材料は全く含まず廃棄した。一方溶液は蒸発し、
次にエーテル／ペトロールから晶出させ、トリフ
エニルホスヒンオキシドを僅かに含むトリクロロ
シユクロースペンタアセテート3.4ｇ（60％）を
得た。再結晶により純生成物（2.3ｇ、40％）を
得た。

例５ PCl₅およびジメチルホルムアミドから誘導し
た試薬からの４，1′，6′―トリクロロ―４，1′，
6′―トリデオキシガラクトシユクロース２，
３，６，3′，4′―ペンタ―０―アセテート５塩化燐（50ｇ、0.24モル）をDMF（140ｇ、
1.92モル）に少量ずつ撹拌しながら添加した。そ
の間、温度は120℃に上昇した。次に混合物は０
℃に冷却し、Ｎ，Ｎ―ジメチル―クロロメタンイ
ミニウムクロリドを晶出させ、別した。
（HepburnおよびHudson，J.C.S.Perkin １，
754，1976参照）。１，１，２―トリクロロエタン
（120ml）にＮ，Ｎ―ジメチル―クロロメタンイミ
ニウムクロリド（14ｇ、４モル当量）を添加し
た。この混合物は０℃に冷却し、次に２，３，
６，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシユクロース
（15ｇ、１モル当量）を添加し、合せた混合物を
撹拌し、窒素下に４時間還流し、次に冷却した。
冷却反応混合物は活性炭パツドを通して過し、
次にジクロロメタンで洗滌した。液および洗滌
液を合せ、乾燥するまで蒸発し、残留物はエタノ
ールから晶出させて13.45ｇ（82％）のトリクロ
ロペンタアセテートを得た。

例６２，３，６，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシ
ユクロースとチオニルクロリドおよびDMFか
ら誘導したビルスマイアー（Vilsmeier）試薬
との反応チオニルクロリド（8.5ml）をDMF（8.4ml）に
添加し発熱した。混合物は50゜で真空蒸発しシラ
ツプを得た。次に、これに１，１，２―トリクロ
ロ―エタン（120ml）を添加し、混合物は0゜に冷
却した。シユクロース２，３，６，3′，4′―ペン
タアセテート（15ｇ）を添加し、この混合物は３
時間還流し、冷却し、活性炭を通して過し、赤
褐色液は蒸発乾燥した。生成シラツプはエタノ
ールから結晶させ11.8ｇ（72％）の僅かに着色の
結晶を得た。次に再結晶により10.9ｇ（70％）の
ほとんど無色の結晶トリクロロシユクロースペン
タアセテートを得た。

例７その場所で形成させたビルスマイヤー試薬を使
用する４，1′，6′―トリクロロ―４，1′，6′―
トリデオキシガラクトシユクロースペンタアセ
テートの製造２，３，６，3′，6′―ペンタ―０―アセチルシ
ユクロース（５ｇ、純度80％）をトルエン（40
ml）およびジメチルホルムアミド（8.6ml）の混
液に溶解した。チオニルクロリド（8.3ml）のト
ルエン（15ml）溶液を15分にわたつて撹拌反応混
合液に除々に添加し、その間温度は40゜に上昇し
た。添加を終ると混合液は更に15分撹拌し、次に
還流するまで加熱し、５〜６時間還流した。反応
経過は薄層クロマトグラフイにより監視した。反
応が完了した場合、活性炭を添加し、温混合液は
20分間撹拌し、次にフイルターパツドを通して
過した。フラスコ中の残留物は少量のトルエンで
洗滌し、過した。液および洗滌液を合せて蒸
発し、残留物はトルエン（20ml）から結晶させ、
４，1′，6′―トリクロロ―４，1′，6′―トリデオ
キシガラクトシユクロースペンタ―アセテート
（4.32ｇ、純度85.5％）を全収量84％で得た。

例８２，３，６，3′，4′―ペンタ―０―アセチルシ
ユクロースとチオニルクロリドおよび触媒量の
DMFから誘導したビルスマイヤー試薬との反
応１，１，２―トリクロロエタン（20ml）中のシ
ユクロース２，３，６，3′，4′―ペンタアセテー
ト（2.75ｇ）にDMF（約0.15ml）を添加し、混合
物は還流させた。１，１，２―トリクロロエタン
（10ml）中のチオニルクロリド（1.7ml）を約45分
にわたつて添加し、混合物は更に５時間還流し
た。更に0.15mlDMFおよび１mlスルフリルクロ
リドを混合物に同時に添加し、更に３時間還流し
た。

黒色反応混合物を活性炭を通して過し、赤褐
色液を蒸発し、灰白色結晶としてトリクロロシ
ユクロースペンタアセテートを6.3ｇ（40％）得
た。

例９トリフエノキシジクロロホスホランを使用する
シユクロース２，３，６，3′，4′―ペンタ―０
―アセテートの塩素化塩素ガスをトリフエニルホスヒツト（3.1ｇ、
2.6ml、４モル当量）（Aldrich Chemical Co.Ltd.
により供給）中に0.7ｇの重量増加の観察される
まで撹拌しながら泡立てた。液は塩素の添加中全
く熱くなり、冷却によ固化した。冷却材料はピリ
ジン（20ml）に溶解し、シユクロース２，３，
６，3′，4′―ペンタアセテート（1.4ｇ、１モル当
量）を添加し、溶解した。結晶沈でんをほとんど
直ちに形成し混合物は完全にあたたかくなつた。
10分後試料は２つの少量成分（Rf0.3および0.0）
を含TGSのペンタアセテートに相当する１個の
主要生成物（Rf0.5）を薄層クロマトグラフイ
（エーテル／ペトロール）上に示した。混合物は
更に１時間撹拌し、次に水中に流しこみ、ジクロ
ロメタンで抽出した。抽出物は0.1NHClおよび
重炭酸ソーダ溶液で洗滌し、次に乾燥し（硫酸ソ
ーダ）、活性炭を通して過し、蒸発して淡黄色
シラツプを得た。このシラツプはシリカゲルのカ
ラム上でクロマトグラフし、ジエチルエーテル／
40〜60゜石油エーテル（４：１）で溶離し、エタ
ノールから結晶させ、真正試料と同一であること
がわかつたTGSペンタアセテート（1.2ｇ、78％）
を得た。

例 10 トリフエニルジクロロホスホランを使用するシ
ユクロース２，３，６，3′，4′―ペンタ―０―
アセテートの塩素化塩素ガスをトリフエニルホスヒン（5.6ｇ、
8ME）の四塩化炭素（20ml）溶液中に1.4ｇの重
量増加が観察されるまで0゜で撹拌しながら泡立て
た。反応中形成した試薬により導入管が閉塞しな
いように注意した。反応混合物が完全に熱くなる
とき、いくらか外部冷却を適用した。残留溶媒は
蒸発し、残留物はピリジン（10ml）に溶解した。
シユクロースペンタアセテート（1.4ｇ、1ME）
をこの撹拌溶液に添加し、僅かに発熱して溶解し
た。溶液は室温に２1/2時間放置し、次いで55゜で
２時間、次に85゜で３時間加熱した。その時間ま
でに混合物は濃黒色となつた。薄層クロマトグラ
フ分析（エーテル／ペトロール４：１）はTGS
ペンタアセテートに相当する単一化合物（Rf0.5）
を含むことを示した。ピリジンを蒸発し、残留物
はジクロロメタンに溶解し、0.1NHCl，
NaHCO₃溶液で洗滌し、次いで乾燥（硫酸ソー
ダ）し、活性炭パツドを通して過し、無色の
液を得、蒸発して6.5ｇのシラツプを得た。これ
は例８におけるようにクロマトグラフし、エタノ
ールから結晶させて1.1ｇTGSペンタアセテート
を75％の収量で得た。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) ２，３，４，3′，4′―ペンタ―０―アセ
チルシユクロースを２，３，６，3′，4′―ペン
タ―０―アセチルシユクロースに異性化し、 (b) 異性化アセテートを４，1′および6′―位置で
塩素化し、 (c) 生成塩素化生成物を脱アセチル化する工程を
含む４，1′，6′―トリクロロ―４，1′，6′―ト
リデオキシガラクトシユクロースの製造方法に
おいて、異性化工程(a)は２，３，４，3′，4′―
ペンタ―０―アセチルシユクロースの不活性溶
媒溶液を高温で弱酸により処理して行なうこと
を特徴とする、上記製造方法。２酸は酢酸である特許請求の範囲第１項記載の
方法。３温度は80〜150℃である特許請求の範囲第１
項記載の方法。４シユクロースペンタアセテートは30重量％ま
での濃度であり、酸濃度は２〜10重量％である特
許請求の範囲第１項記載の方法。５工程(b)の塩素化はシユクロースペンタアセテ
ートをシユクロースペンタアセテート１ｇにつき
２〜５mlのスルフリルクロリドと20〜80℃の反応
温度で反応させて行なうことを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載の方法。６工程(b)の塩素化はシユクロースペンタアセテ
ートを四塩化炭素と共同した一般式 PR¹R²R³ （）（式中、R¹およびR²はアリール基を表わし、
R³はアリール基もしくはレジン―結合アリール
基を表わす）のホスヒン誘導体と有機アミン塩基
中で、反応系の環境温度から還流温度までの温度
で反応させて行なうことを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載の方法。７工程(b)の塩素化はシユクロースペンタアセテ
ートを一般式〔XClC＝⁺NR₂〕Cl^- （）（式中、Ｘは水素原子もしくはメチル基を表わ
し、Ｒはアルキル基を表わす）の試薬と不活性溶
媒中で反応させて行なうことを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載の方法。８工程(b)の塩素化はシユクロースペンタアセテ
ートを一般式 Y₃PCl₂ （）（式中、Ｙはアリール基もしくはアリールオキ
シ基を表わす）の試薬と反応させることにより行
なうことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の方法。