JP2923310B2 - シュクロース誘導体の塩素化方法 - Google Patents
シュクロース誘導体の塩素化方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は糖を塩素化してクロロデオキシ誘導体を製造
する方法、特にシユクラロース（4,1′,6′−トリクロ
ロ−4,1′,6′−トリデオキシガラクトシユクロース）
の製造において糖誘導体を塩素化する方法に関する。
する方法、特にシユクラロース（4,1′,6′−トリクロ
ロ−4,1′,6′−トリデオキシガラクトシユクロース）
の製造において糖誘導体を塩素化する方法に関する。
従来技術 シユクラロースの製造には多数の方法があり、これら
のすべてが４−,1′−および６′−位置でシユクロース
を塩素化する。これを達成するために、シユクロース分
子の６−位置を保護することが絶対必要である。それは
第一ヒドロキシ基である６−ヒドロキシ基は塩素化剤に
対し非常に反応性が強いためである。米国特許第438047
6号および英国特許第2079749号明細書の方法では、シユ
クロースは６−位置でアシル化し、次に４−,1′−およ
び６′−位置を２−,3−,3′−および４′−位置の未保
護ヒドロキシ基の存在で塩素化する。
のすべてが４−,1′−および６′−位置でシユクロース
を塩素化する。これを達成するために、シユクロース分
子の６−位置を保護することが絶対必要である。それは
第一ヒドロキシ基である６−ヒドロキシ基は塩素化剤に
対し非常に反応性が強いためである。米国特許第438047
6号および英国特許第2079749号明細書の方法では、シユ
クロースは６−位置でアシル化し、次に４−,1′−およ
び６′−位置を２−,3−,3′−および４′−位置の未保
護ヒドロキシ基の存在で塩素化する。
関連方法は英国特許第2181734A号明細書に記載され
る。この方法では、６−置換シユクロースはシユクロー
スの６−α−Ｄ−ガラクトピラノシル誘導対であるトリ
サツカライドのラフイノースである。この方法における
その使用は塩素化して、便宜上TCRとして引用する６″,
4,1′,6′−テトラクロロ−６″,4,1′,6′−テトラデ
オキシガラクト−ラフイノースを供することができると
いう発見に基づくものであつた。次にTCRは適当なα−
ガラクトシダーゼの存在で開裂しシユクラロースを得る
ことができる。
る。この方法では、６−置換シユクロースはシユクロー
スの６−α−Ｄ−ガラクトピラノシル誘導対であるトリ
サツカライドのラフイノースである。この方法における
その使用は塩素化して、便宜上TCRとして引用する６″,
4,1′,6′−テトラクロロ−６″,4,1′,6′−テトラデ
オキシガラクト−ラフイノースを供することができると
いう発見に基づくものであつた。次にTCRは適当なα−
ガラクトシダーゼの存在で開裂しシユクラロースを得る
ことができる。
シユクロース６−エステルの別の製造方法は1988年７
月18日提出の同時係属米国特許出願番号第220,641号明
細書に開示される。シユクロースは1,3−ジヒドロカル
ビルオキシ−1,1,3,3−テトラ（ヒドロカルビル）−ジ
スタンオキサンと反応させて1,3−ジ−（６−ｏ−シユ
クロース）−1,1,3,3−テトラ（ヒドロカルビル）−ジ
スタンオキサンを製造し、これをアシル化剤と部分選択
的に反応させ、シユクロース６−アシレートを製造でき
る。
月18日提出の同時係属米国特許出願番号第220,641号明
細書に開示される。シユクロースは1,3−ジヒドロカル
ビルオキシ−1,1,3,3−テトラ（ヒドロカルビル）−ジ
スタンオキサンと反応させて1,3−ジ−（６−ｏ−シユ
クロース）−1,1,3,3−テトラ（ヒドロカルビル）−ジ
スタンオキサンを製造し、これをアシル化剤と部分選択
的に反応させ、シユクロース６−アシレートを製造でき
る。
英国特許第2181734A号明細書に開示のラフイノースの
塩素化方法は、トリアリールホスフインオイシド又はサ
ルフアイドの存在でピリジン中の塩化チオニルの使用で
ある。この方法は所要のクロロ誘導体を与え、時に４−
位置に塩素原子を挿入するが、かなりの不利がある。第
一に、この方法は３モル当量のトリアリールホスフイン
オキシド又はサルフアイドを使用し、これは除去がめん
どうであり、オキシドの場合必要の場合再循環がやつか
いである。第二に、反応条件は仕上げが困難となる大量
の黒色不溶解性副生物を生ずる。反応は大量の塩化チオ
ニルも使用し、尚収量は中程度に過ぎない。
塩素化方法は、トリアリールホスフインオイシド又はサ
ルフアイドの存在でピリジン中の塩化チオニルの使用で
ある。この方法は所要のクロロ誘導体を与え、時に４−
位置に塩素原子を挿入するが、かなりの不利がある。第
一に、この方法は３モル当量のトリアリールホスフイン
オキシド又はサルフアイドを使用し、これは除去がめん
どうであり、オキシドの場合必要の場合再循環がやつか
いである。第二に、反応条件は仕上げが困難となる大量
の黒色不溶解性副生物を生ずる。反応は大量の塩化チオ
ニルも使用し、尚収量は中程度に過ぎない。
すべての６−置換シユクロース誘導体の塩素化では、
正確な塩素化範囲を得ること、すなわち、第１ ６′−
ヒドロキシ基のみでなく、第２（および稍稍立体障害
的）４−位置、および第１ １′−位置で塩素化し、尚
他の位置では塩素化しないことは容易でないという問題
もある。
正確な塩素化範囲を得ること、すなわち、第１ ６′−
ヒドロキシ基のみでなく、第２（および稍稍立体障害
的）４−位置、および第１ １′−位置で塩素化し、尚
他の位置では塩素化しないことは容易でないという問題
もある。
古くから知られる塩素化技術の修正法を使用して所要
塩素化生成物を好収量で得ることはできることがわかつ
た。
塩素化生成物を好収量で得ることはできることがわかつ
た。
塩化チオニルおよびピリジンを使用するアルコールの
塩素化は非常に古くから知られている（Darzens.Compte
s Rendues,1911,152,1314,1601および1912,154,161
5）。方法の機構はGerrand（Gerrand,J.Chem.Soc.1939,
99;1940,218および1944,85）が説明した。第１段階で、
２分子のアルコールROHが塩化チオニルと反応してサル
フアイトR2SO3を形成し、２分子の塩化水素はピリジン
と反応してピリジン塩酸塩を形成する。第２段階では、
サルフアイトはさらに塩化チオニルと反応して分解し、
２分子のクロロサルフアイトRSO2Clを供する。第３段階
で、クロロサルフアイトはピリジン塩酸塩と反応して２
分子の塩化物RClおよび２分子の二酸化硫黄を供する。
塩素化は非常に古くから知られている（Darzens.Compte
s Rendues,1911,152,1314,1601および1912,154,161
5）。方法の機構はGerrand（Gerrand,J.Chem.Soc.1939,
99;1940,218および1944,85）が説明した。第１段階で、
２分子のアルコールROHが塩化チオニルと反応してサル
フアイトR2SO3を形成し、２分子の塩化水素はピリジン
と反応してピリジン塩酸塩を形成する。第２段階では、
サルフアイトはさらに塩化チオニルと反応して分解し、
２分子のクロロサルフアイトRSO2Clを供する。第３段階
で、クロロサルフアイトはピリジン塩酸塩と反応して２
分子の塩化物RClおよび２分子の二酸化硫黄を供する。
こうして、Darznsの方法では、ピリジンは反応の溶媒
として、塩化チオニルとアルコールが反応してサルフア
イトを形成する最初の反応中遊離する塩化水素の酸受容
体として、そしてピリジン塩酸塩の形では、反応の最終
段階のクロリドイオンの遊離に対する触媒として作用す
る。大量の塩化水素が遊離するポリヒドロキシ化合物に
対しては酸受容体としてのピリジンの作用はポリサルフ
アイトの分解を予防する。
として、塩化チオニルとアルコールが反応してサルフア
イトを形成する最初の反応中遊離する塩化水素の酸受容
体として、そしてピリジン塩酸塩の形では、反応の最終
段階のクロリドイオンの遊離に対する触媒として作用す
る。大量の塩化水素が遊離するポリヒドロキシ化合物に
対しては酸受容体としてのピリジンの作用はポリサルフ
アイトの分解を予防する。
この方法を糖のようなポリヒドロキシ化合物に適用す
る場合、分子内サルフアイトの生成が予期でき、実際に
常に非常に複雑な生成物の混合物の形成であつた。塩化
チオニル−ピリジン試薬系を使用して糖の塩素化に成功
した公表例の見当らないのは多分この理由によるもので
あろう。もつとも近いアプローチは英国特許第2181734A
号明細書の方法に見られ、この方法は塩化チオニルおよ
びピリジンと同時にトリフエニルホスフインオキシドを
使用してラフイノースを塩素化するが、上記のように結
果は満足できるものからは程遠い。
る場合、分子内サルフアイトの生成が予期でき、実際に
常に非常に複雑な生成物の混合物の形成であつた。塩化
チオニル−ピリジン試薬系を使用して糖の塩素化に成功
した公表例の見当らないのは多分この理由によるもので
あろう。もつとも近いアプローチは英国特許第2181734A
号明細書の方法に見られ、この方法は塩化チオニルおよ
びピリジンと同時にトリフエニルホスフインオキシドを
使用してラフイノースを塩素化するが、上記のように結
果は満足できるものからは程遠い。
発明が解決しようとする課題および解決する手段 ６−位置を保護したシユクロース、又はシユクロース
自体は塩化チオニルおよびピリジ又はアルキル−置換ピ
リジンのような塩基と反応させ、ある条件を満たすなら
ば所要塩素化生成物を好収量で供することができること
がわかつた。
自体は塩化チオニルおよびピリジ又はアルキル−置換ピ
リジンのような塩基と反応させ、ある条件を満たすなら
ば所要塩素化生成物を好収量で供することができること
がわかつた。
先づ第一に、塩化チオニルおよびピリジン量は糖分子
のすべての遊離ヒドロキシル基に対し約１モル当量（M
E）であるべきである。従つて、７個の遊離ヒドロキシ
ル基（そのうち３個を塩素化する）を有するシユクロー
ス６−エステルは約7MEの塩化チオニルおよび約7MEのピ
リジンと反応させるべきである。同様に、11個の遊離ヒ
ドロキシル基（そのうち４個を塩素化する）を有するラ
フイノースは約11MEの塩化チオニルおよび約11MEのピリ
ジンと反応させるべきである。
のすべての遊離ヒドロキシル基に対し約１モル当量（M
E）であるべきである。従つて、７個の遊離ヒドロキシ
ル基（そのうち３個を塩素化する）を有するシユクロー
ス６−エステルは約7MEの塩化チオニルおよび約7MEのピ
リジンと反応させるべきである。同様に、11個の遊離ヒ
ドロキシル基（そのうち４個を塩素化する）を有するラ
フイノースは約11MEの塩化チオニルおよび約11MEのピリ
ジンと反応させるべきである。
実際に、量はある限度で変化できる。一般に、ｎ個の
遊離ヒドロキシル基を有するシユクロース誘導体に対し
ては、0.9ｎ〜1.2ｎMEの塩化チオニルおよびｎ〜1.4ｎM
Eのピリジン、時にｎ〜1.1ｎの塩化チオニルおよびｎ〜
1.3ｎのピリジンを使用することが望ましい。
遊離ヒドロキシル基を有するシユクロース誘導体に対し
ては、0.9ｎ〜1.2ｎMEの塩化チオニルおよびｎ〜1.4ｎM
Eのピリジン、時にｎ〜1.1ｎの塩化チオニルおよびｎ〜
1.3ｎのピリジンを使用することが望ましい。
一層少量のピリジンを使用する場合、６−保護シユク
ロース中間体は完全に溶解しない。これは最初反応混合
物を撹拌するのに困難を来たし、反応の第１段階中遊離
する塩化水素を中和するために塩基は不十分である。一
層多層のピリジンを使用する場合、塩化チオニルと過剰
のピリジン間の無駄な副反応は除去が困難な望ましくな
い副生物を形成することになる。
ロース中間体は完全に溶解しない。これは最初反応混合
物を撹拌するのに困難を来たし、反応の第１段階中遊離
する塩化水素を中和するために塩基は不十分である。一
層多層のピリジンを使用する場合、塩化チオニルと過剰
のピリジン間の無駄な副反応は除去が困難な望ましくな
い副生物を形成することになる。
第二に、反応はクロロサルフアイトが容易に溶解し、
適度の極性、例えば５〜15の誘電率を有する非反応性溶
媒中で進行すべきである。部分塩素化エタンのような塩
素化炭化水素は好ましい溶媒であり、1,1,2−トリクロ
ロエタンは一層短時間の反応（例えば、112゜の還流温
度で２時間又はそれより短かい）を供するのでもつとも
好ましい。1,2−ジクロロエタンは一層低沸点（還流83
゜、反応時間９〜12時間）であり、従つて好ましさは少
ない。
適度の極性、例えば５〜15の誘電率を有する非反応性溶
媒中で進行すべきである。部分塩素化エタンのような塩
素化炭化水素は好ましい溶媒であり、1,1,2−トリクロ
ロエタンは一層短時間の反応（例えば、112゜の還流温
度で２時間又はそれより短かい）を供するのでもつとも
好ましい。1,2−ジクロロエタンは一層低沸点（還流83
゜、反応時間９〜12時間）であり、従つて好ましさは少
ない。
反応は塩化チオニルの化学的不活性溶媒溶液にシユク
ロース誘導体のピリジン溶液を徐徐に添加して行なうこ
とが有利である。反応は最初に低温で、例えば−５℃又
はそれ以下で、又は一層好ましくは約環境温度で、次に
終りまで高温で、有利には混合物の還流温度で行なうべ
きであり、その場合反応は大気圧下で行なう（1,2−ジ
クロロエタン／ピリジンでは約83℃および1,1,2−トリ
クロロエタン／ピリジンでは112℃）。
ロース誘導体のピリジン溶液を徐徐に添加して行なうこ
とが有利である。反応は最初に低温で、例えば−５℃又
はそれ以下で、又は一層好ましくは約環境温度で、次に
終りまで高温で、有利には混合物の還流温度で行なうべ
きであり、その場合反応は大気圧下で行なう（1,2−ジ
クロロエタン／ピリジンでは約83℃および1,1,2−トリ
クロロエタン／ピリジンでは112℃）。
反応におけるピリジン又はアルキル−置換ピリジンの
使用に対し照会がなされた。有機塩基の使用が必須であ
ることがわかつた。塩基は塩化チオニルとヒドロキシル
基の最初の反応で放出される塩化水素を中和するために
必要であり、これは最初のクロロサルフアイトおよび塩
化水素を形成すると信じられる。塩基を欠くと、塩化水
素は比較的酸に不安定な６−置換シユクロース分子を分
解する。芳香族窒素塩基はもつとも適すると思われる。
ピリジンおよびアルキル−置換ピリジンはこれらが糖誘
導体のすぐれた溶媒であるため時に適する。アルキル−
置換ピリジンのうち、３−ピコリンおよび４−ピコリン
およびこれら２種の混合物はもつとも適する。反応の第
２相では、塩基塩酸塩は最初に形成するサルフアイト又
はクロロサルフアイト基を置換するクロリドイオン源と
して作用する。
使用に対し照会がなされた。有機塩基の使用が必須であ
ることがわかつた。塩基は塩化チオニルとヒドロキシル
基の最初の反応で放出される塩化水素を中和するために
必要であり、これは最初のクロロサルフアイトおよび塩
化水素を形成すると信じられる。塩基を欠くと、塩化水
素は比較的酸に不安定な６−置換シユクロース分子を分
解する。芳香族窒素塩基はもつとも適すると思われる。
ピリジンおよびアルキル−置換ピリジンはこれらが糖誘
導体のすぐれた溶媒であるため時に適する。アルキル−
置換ピリジンのうち、３−ピコリンおよび４−ピコリン
およびこれら２種の混合物はもつとも適する。反応の第
２相では、塩基塩酸塩は最初に形成するサルフアイト又
はクロロサルフアイト基を置換するクロリドイオン源と
して作用する。
発明の構成 本発明によれば、シユクロース又はその誘導体の遊離
ヒドロキシルのすべてのモル当量に対し約１モル当量の
塩化チオニルおよび約１モル当量の塩基の割合で、非反
応性の適度の極性溶媒中で反応させることを含む、シユ
クロース又はその誘導体、時に６−エステル又は６−エ
ーテルのような16−保護誘導体、例えばフライノースの
ようなグリコシル誘導体の塩素化方法を供する。本発明
方法はシユクラロースの製造で有用なシユクロース６−
エステルの効率的、選択的塩素化方法を供する。「６−
エステル」とは、６−エステル基および別の位置にエス
テル基を有するシユクロース誘導体、例えば1988年９月
27日提出の英国特許第8822673.3号明細書に記載し、特
許請求したシユクロース6,4′−ジエステルをも含む。
ヒドロキシルのすべてのモル当量に対し約１モル当量の
塩化チオニルおよび約１モル当量の塩基の割合で、非反
応性の適度の極性溶媒中で反応させることを含む、シユ
クロース又はその誘導体、時に６−エステル又は６−エ
ーテルのような16−保護誘導体、例えばフライノースの
ようなグリコシル誘導体の塩素化方法を供する。本発明
方法はシユクラロースの製造で有用なシユクロース６−
エステルの効率的、選択的塩素化方法を供する。「６−
エステル」とは、６−エステル基および別の位置にエス
テル基を有するシユクロース誘導体、例えば1988年９月
27日提出の英国特許第8822673.3号明細書に記載し、特
許請求したシユクロース6,4′−ジエステルをも含む。
本発明の別の特徴によれば、６−保護シユクロース誘
導体と塩素化剤を反応させることを含むシユクラロース
の製造方法が供される。この方法はシユクロース誘導体
の遊離ヒドロキシルのすべてのモル当量に対し約１モル
当量の塩化チオニルおよび約１モル当量の塩基を不活性
の適度の極性溶媒中で反応させて塩素化を行なうことを
特徴とする。
導体と塩素化剤を反応させることを含むシユクラロース
の製造方法が供される。この方法はシユクロース誘導体
の遊離ヒドロキシルのすべてのモル当量に対し約１モル
当量の塩化チオニルおよび約１モル当量の塩基を不活性
の適度の極性溶媒中で反応させて塩素化を行なうことを
特徴とする。
次例は本発明をさらに説明する。（Norit,Amberlite,
Rad Pak,DuoliteおよびPREP−PAKは商標名である。） 例１ シユクロース６−アセテートの塩素化 結晶シユクロース６−アセテート（5g、純度79.8％、
下記参照）のピリジン（7.89ml、約7ME）溶液を、温度
を−５℃以下に保持して1,2−ジクロロエタン（25ml）
中の塩化チオニル（7.09ml、約7ME、下記参照）に30分
にわたつて滴加した。混合物は環境温度に加温し、次い
で１時間以上還流温度（83℃）に加熱した。45℃までに
沈澱は完全溶解した。溶液は12時間還流し、次いで半容
に濃縮した、濃縮液は0.880アンモニア（20ml）および
メタノール（20ml）の冷混合液に添加し、45分45℃で加
熱した。溶液は薄いシラツプに濃縮し、ブタノン（50m
l）および飽和食塩水溶液（50ml）間で分配した。水性
相はさらにブタノン（50ml）で抽出した。併せた有機相
は活性炭素（Norit GB2）で脱色し、Duolite DMF（H+/O
H-）イオン交換樹脂を使用して脱イオンし、乾燥するま
で濃縮した。HPLCによる残留物の分析（屈折率検知器、
Stell Resolve C18 ５ミクロンカラムを備え、アセト
ニトリル：水28:72で溶離する液体クロマトグラフを使
用）により、シユクロース６−アセテートがシユクラロ
ースおよびシユクラロース６−アセテートに併せて72％
転換することがわかつた。
Rad Pak,DuoliteおよびPREP−PAKは商標名である。） 例１ シユクロース６−アセテートの塩素化 結晶シユクロース６−アセテート（5g、純度79.8％、
下記参照）のピリジン（7.89ml、約7ME）溶液を、温度
を−５℃以下に保持して1,2−ジクロロエタン（25ml）
中の塩化チオニル（7.09ml、約7ME、下記参照）に30分
にわたつて滴加した。混合物は環境温度に加温し、次い
で１時間以上還流温度（83℃）に加熱した。45℃までに
沈澱は完全溶解した。溶液は12時間還流し、次いで半容
に濃縮した、濃縮液は0.880アンモニア（20ml）および
メタノール（20ml）の冷混合液に添加し、45分45℃で加
熱した。溶液は薄いシラツプに濃縮し、ブタノン（50m
l）および飽和食塩水溶液（50ml）間で分配した。水性
相はさらにブタノン（50ml）で抽出した。併せた有機相
は活性炭素（Norit GB2）で脱色し、Duolite DMF（H+/O
H-）イオン交換樹脂を使用して脱イオンし、乾燥するま
で濃縮した。HPLCによる残留物の分析（屈折率検知器、
Stell Resolve C18 ５ミクロンカラムを備え、アセト
ニトリル：水28:72で溶離する液体クロマトグラフを使
用）により、シユクロース６−アセテートがシユクラロ
ースおよびシユクラロース６−アセテートに併せて72％
転換することがわかつた。
例２ ラフイノースの塩素化 ラフイノース（10g,無水）のピリジン（17.6ml,11M
E）溶液を−５℃で1,2−ジクロロエタン（50ml）中の塩
化チオニル（15.9ml,11ME）に30分にわたつて滴加し
た。混合物は環境温度に加温し、次いで１時間以上還流
温度（83℃）に加熱した。９時間還流後、溶液は半容に
濃縮した。濃縮物は0.880アンモニア（50ml）およびメ
タノール（50ml）の冷混合液に添加し、45℃で１時間加
熱した。溶液は薄いシラツプに濃縮し、これはブタノン
（75ml）および飽和食塩水溶液（75ml）間で分配した。
水性層はさらにブタノン（４×50ml）で抽出した。併せ
た有機相は活性炭素（Norit GB2）で脱色し、Duolite D
MF（H+/OH--）イオン交換樹脂を使用して脱イオンし、
乾燥するまで濃縮した。HPLC（PREP−PAK500/C18カラム
により、アセトニトリル：水、20:80で溶離する液体ク
ロマトグラフイ使用）による残留物分析によりラフイノ
ースがテトラクロロラフイノースに58％転換することが
わかつた。
E）溶液を−５℃で1,2−ジクロロエタン（50ml）中の塩
化チオニル（15.9ml,11ME）に30分にわたつて滴加し
た。混合物は環境温度に加温し、次いで１時間以上還流
温度（83℃）に加熱した。９時間還流後、溶液は半容に
濃縮した。濃縮物は0.880アンモニア（50ml）およびメ
タノール（50ml）の冷混合液に添加し、45℃で１時間加
熱した。溶液は薄いシラツプに濃縮し、これはブタノン
（75ml）および飽和食塩水溶液（75ml）間で分配した。
水性層はさらにブタノン（４×50ml）で抽出した。併せ
た有機相は活性炭素（Norit GB2）で脱色し、Duolite D
MF（H+/OH--）イオン交換樹脂を使用して脱イオンし、
乾燥するまで濃縮した。HPLC（PREP−PAK500/C18カラム
により、アセトニトリル：水、20:80で溶離する液体ク
ロマトグラフイ使用）による残留物分析によりラフイノ
ースがテトラクロロラフイノースに58％転換することが
わかつた。
例３ ラフイノースの塩素化 例２の条件を1,2−ジクロロエタンを1,1,2−トリクロ
ロエタンに置換し、112℃で1.5時間還流することにより
修正した。生成物は例２に記載のようにHPLCにより分析
した。ラフイノースのテトラクロロラフイノースへの60
％転換を得た。
ロエタンに置換し、112℃で1.5時間還流することにより
修正した。生成物は例２に記載のようにHPLCにより分析
した。ラフイノースのテトラクロロラフイノースへの60
％転換を得た。
例４ シユクラロースペンタアセテート（TOSPA）の製
造 シユクロース６−アセテート（500g,純度約80％）を
ピリジン（920ml,8.2ME）に60℃で溶解し、環境温度に
冷却し、20℃以下の温度に保持して90分にわたつて塩化
チオニル（730ml,7.2ME）の1,1,2−トリクロロエタン
（TCE）（2000ml）撹拌溶液に添加した。添加後、反応
溶液は２時間にわたつて還流温度（112℃）に加熱し、9
0分還流温度に保持した。次いで混合物は20℃以下に冷
却し、アンモニア（S.G.0.880,2000ml）の水（1000ml）
溶液を30℃以下の温度に保持して75分にわたつて添加し
た。次に混合物は静置し、下部の有機相（約3300ml）を
分離し、水性相（2700ml）はTCE（500ml）により逆抽出
した。併せた抽出液は55℃でシラツプに濃縮した。無水
酢酸（500ml）および酢酸ナトリウム（50g）を次に添加
し、混合物は70℃に１時間加熱し、その後トルエン（20
00ml）を添加した。次に混合物は約30℃に冷却し、水
（1000ml）を添加した。
造 シユクロース６−アセテート（500g,純度約80％）を
ピリジン（920ml,8.2ME）に60℃で溶解し、環境温度に
冷却し、20℃以下の温度に保持して90分にわたつて塩化
チオニル（730ml,7.2ME）の1,1,2−トリクロロエタン
（TCE）（2000ml）撹拌溶液に添加した。添加後、反応
溶液は２時間にわたつて還流温度（112℃）に加熱し、9
0分還流温度に保持した。次いで混合物は20℃以下に冷
却し、アンモニア（S.G.0.880,2000ml）の水（1000ml）
溶液を30℃以下の温度に保持して75分にわたつて添加し
た。次に混合物は静置し、下部の有機相（約3300ml）を
分離し、水性相（2700ml）はTCE（500ml）により逆抽出
した。併せた抽出液は55℃でシラツプに濃縮した。無水
酢酸（500ml）および酢酸ナトリウム（50g）を次に添加
し、混合物は70℃に１時間加熱し、その後トルエン（20
00ml）を添加した。次に混合物は約30℃に冷却し、水
（1000ml）を添加した。
５℃で２時間結晶させ、次いで粗TOSPAを集め、トル
エン（500ML）で洗滌し、乾燥した（環境温度で流動層
で）。収量：含水、約610g;乾燥約420g;モル収量56％。
RAD PAKAカラム（C18）５ミクロンを備え、アセトニト
リル／メタノール／水（3/3/4）により溶離する液体ク
ロマトグラフを使用するHPLC分析82.4％ 例５ シユクラロースの製造 例４からのTOSPA試料（50g）をメタノール（125ml）
中に採取し、ナトリウムメトキシド（0.5g）を添加し
た。混合物は室温で1.5時間真空下に撹拌した。形成溶
液はAmberlite IRC50（H+）樹脂（7.5g）と撹拌して中
和し、次いで樹脂は濾過して除去し、メタノール（25m
l）で洗滌した。濾液および洗滌液は木炭脱色剤（2g）
およびセライト（2g）と15分撹拌し、次に溶液は濾過し
て清澄化し、泡に真空濃縮した。結晶シユクラロースは
泡を酢酸エチル（100ml）に採取し、濾過し、酢酸エチ
ル（25ml）で洗滌し、40℃で12時間真空乾燥した。収量
23.1g（94％）。
エン（500ML）で洗滌し、乾燥した（環境温度で流動層
で）。収量：含水、約610g;乾燥約420g;モル収量56％。
RAD PAKAカラム（C18）５ミクロンを備え、アセトニト
リル／メタノール／水（3/3/4）により溶離する液体ク
ロマトグラフを使用するHPLC分析82.4％ 例５ シユクラロースの製造 例４からのTOSPA試料（50g）をメタノール（125ml）
中に採取し、ナトリウムメトキシド（0.5g）を添加し
た。混合物は室温で1.5時間真空下に撹拌した。形成溶
液はAmberlite IRC50（H+）樹脂（7.5g）と撹拌して中
和し、次いで樹脂は濾過して除去し、メタノール（25m
l）で洗滌した。濾液および洗滌液は木炭脱色剤（2g）
およびセライト（2g）と15分撹拌し、次に溶液は濾過し
て清澄化し、泡に真空濃縮した。結晶シユクラロースは
泡を酢酸エチル（100ml）に採取し、濾過し、酢酸エチ
ル（25ml）で洗滌し、40℃で12時間真空乾燥した。収量
23.1g（94％）。
例６ 1,1,2−トリクロロエタン中で塩化チオニルおよびピリ
ジンによるシユクロース−６−ベンゾエートの塩素化 シユクロース−６−ベンゾエート（10.0g,1.00ME）の
ピリジン（16.3ml,9.00ME）溶液を塩化チオニル（12.3m
l,7.50ME）の1,1,2−トリクロロエタン（80ml）撹拌、
冷却溶液に10℃以下の温度に保持する十分な割合で滴加
した。白色沈澱を形成した。添加に20分を要した。スラ
リーは１時間以上還流温度に温和に加熱した。約40℃ま
でに、固体はすべて溶解し、オレンジ色溶液を得た。混
合物はtlc（下記）により監視しながら２時間還流（112
℃）した。
ジンによるシユクロース−６−ベンゾエートの塩素化 シユクロース−６−ベンゾエート（10.0g,1.00ME）の
ピリジン（16.3ml,9.00ME）溶液を塩化チオニル（12.3m
l,7.50ME）の1,1,2−トリクロロエタン（80ml）撹拌、
冷却溶液に10℃以下の温度に保持する十分な割合で滴加
した。白色沈澱を形成した。添加に20分を要した。スラ
リーは１時間以上還流温度に温和に加熱した。約40℃ま
でに、固体はすべて溶解し、オレンジ色溶液を得た。混
合物はtlc（下記）により監視しながら２時間還流（112
℃）した。
混合物は環境温度に冷却し、濃水酸化アンモニウム
（20ml）のメタノール（20ml）溶液を冷却しながらゆつ
くり添加した。発熱反応は温度を60℃に上げ、混合物は
１時間その温度で撹拌した。水（40ml）を添加し、60℃
で20分撹拌後、相を分離した。有機相は乾燥するまで濃
縮し、黄褐色固体として12.9gのシユクラロース−６−
ベンゾエートを得た。これは直接シユクラロースに転換
した（例７）。
（20ml）のメタノール（20ml）溶液を冷却しながらゆつ
くり添加した。発熱反応は温度を60℃に上げ、混合物は
１時間その温度で撹拌した。水（40ml）を添加し、60℃
で20分撹拌後、相を分離した。有機相は乾燥するまで濃
縮し、黄褐色固体として12.9gのシユクラロース−６−
ベンゾエートを得た。これは直接シユクラロースに転換
した（例７）。
TLCシステム 反応混合物試料（0.5ml）を1:1濃水酸化アンモニウム
／メタノールから成る1.0mlの溶液に添加した。混合物
は60℃で30分撹拌した。試料（２μ）をシリカゲルtl
cプレート上にスポツトし、20:5:0.2ジクロロメタン：
メタノール：酢酸を使用して展開した。紫外線および５
％エタノール硫酸の噴霧および炭化により観察を行なつ
た。
／メタノールから成る1.0mlの溶液に添加した。混合物
は60℃で30分撹拌した。試料（２μ）をシリカゲルtl
cプレート上にスポツトし、20:5:0.2ジクロロメタン：
メタノール：酢酸を使用して展開した。紫外線および５
％エタノール硫酸の噴霧および炭化により観察を行なつ
た。
例７ 粗シユクラロース−６−ベンゾエートからシユクラロー
スの製造および単離 粗シユクラロース−６−ベンゾエート（12.9g,例６か
ら）をナトリウムメトキシド（0.40g）を含有するメタ
ノール（100ml）と室温で撹拌した。１時間後、暗褐色
透明溶液を形成し、２時間後反応はtlc（シリカゲル，
溶離剤20:5:0.2ジクロロメタン：メタノール：酢酸）に
より完了した。pHは5.0gのAmberlite IRC5H+イオン交換
樹脂と撹拌して7.2に調整した。樹脂は濾過し、メタノ
ールで洗滌した。濾液は活性炭素粉末（1.0g）で処理
し、環境温度で１時間撹拌し、濾過し、メタノールで洗
滌した。濾液は褐色油（14.2g）に濃縮した。
スの製造および単離 粗シユクラロース−６−ベンゾエート（12.9g,例６か
ら）をナトリウムメトキシド（0.40g）を含有するメタ
ノール（100ml）と室温で撹拌した。１時間後、暗褐色
透明溶液を形成し、２時間後反応はtlc（シリカゲル，
溶離剤20:5:0.2ジクロロメタン：メタノール：酢酸）に
より完了した。pHは5.0gのAmberlite IRC5H+イオン交換
樹脂と撹拌して7.2に調整した。樹脂は濾過し、メタノ
ールで洗滌した。濾液は活性炭素粉末（1.0g）で処理
し、環境温度で１時間撹拌し、濾過し、メタノールで洗
滌した。濾液は褐色油（14.2g）に濃縮した。
油は８段階向流液体−液体抽出方法にかけ、分配は酢
酸エチル（150ml）および水（250ml）間で行なつた。極
性の少ない不純物は酢酸エチル中に抽出し、シユクラロ
ースおよび極性の高い不純物を水性相中に抽出した。水
性相は減圧下に25mlに濃縮し、４段階向流液体−液体抽
出方法にかけ、２−ブタノン（30ml）および水（10ml）
間で分配した。２−ブタノン相を濃縮して固体シユクラ
ロースを得、これは真空乾燥した。収量:5.0g。分析:9
2.4％シユクラロース、＜２％の塩素化炭水化物不純
物。
酸エチル（150ml）および水（250ml）間で行なつた。極
性の少ない不純物は酢酸エチル中に抽出し、シユクラロ
ースおよび極性の高い不純物を水性相中に抽出した。水
性相は減圧下に25mlに濃縮し、４段階向流液体−液体抽
出方法にかけ、２−ブタノン（30ml）および水（10ml）
間で分配した。２−ブタノン相を濃縮して固体シユクラ
ロースを得、これは真空乾燥した。収量:5.0g。分析:9
2.4％シユクラロース、＜２％の塩素化炭水化物不純
物。
HPLC分析法 シユクラロースを高速液体クロマトグラフイ（HPLC）
により分析した。試料成分は12％アセトニトリル/88％
水の移動相および0.6から1.8ml/分に増加する流れ勾配
を使用して逆相、オクタデシルシランHPLCカラム上で分
離した。検出は示差屈折測定法によつた。試料は５つの
不純物を有する既知シユクラロースに対し分析し組成重
量％を決定した。
により分析した。試料成分は12％アセトニトリル/88％
水の移動相および0.6から1.8ml/分に増加する流れ勾配
を使用して逆相、オクタデシルシランHPLCカラム上で分
離した。検出は示差屈折測定法によつた。試料は５つの
不純物を有する既知シユクラロースに対し分析し組成重
量％を決定した。
例８ 1,1,2−トリクロロエタン中で塩化チオニルおよび３−
ピコリンによるシユクロース−６−ベンゾエートの塩素
化 シユクロース−６ベンゾエート（10.0g,1.00ME）の３
−ピコリン（17.6ml,8.0ME）溶液を塩化チオニル（12.3
ml,75.0ME）の1,1,2−トリクロロエタン（40ml）撹拌、
冷却溶液に20±２℃の温度に保持する十分な割合で滴加
した。淡黄色溷濁溶液を形成した。混合物は１時間還流
温度（110℃）にゆつくり加熱し、還流はさらに続け
た。反応はtlc（例５の方法参照）により監視した。
ピコリンによるシユクロース−６−ベンゾエートの塩素
化 シユクロース−６ベンゾエート（10.0g,1.00ME）の３
−ピコリン（17.6ml,8.0ME）溶液を塩化チオニル（12.3
ml,75.0ME）の1,1,2−トリクロロエタン（40ml）撹拌、
冷却溶液に20±２℃の温度に保持する十分な割合で滴加
した。淡黄色溷濁溶液を形成した。混合物は１時間還流
温度（110℃）にゆつくり加熱し、還流はさらに続け
た。反応はtlc（例５の方法参照）により監視した。
混合物（約70ml）は30℃に冷却し、滴下漏斗に移し、
アンモニアの飽和水溶液に冷却、撹拌しながら滴加し
た。添加は30℃以下の温度に保持しながら10分要した。
混合物は60℃に20分加熱し、次いで相を分離した。有機
相は高真空下に乾燥するまで濃縮して12.6gの粗生成物
を得、HPLC分析により57.4％のシユクラロース−６−ベ
ンゾエート（63.3％収量）を含有することがわかつた。
アンモニアの飽和水溶液に冷却、撹拌しながら滴加し
た。添加は30℃以下の温度に保持しながら10分要した。
混合物は60℃に20分加熱し、次いで相を分離した。有機
相は高真空下に乾燥するまで濃縮して12.6gの粗生成物
を得、HPLC分析により57.4％のシユクラロース−６−ベ
ンゾエート（63.3％収量）を含有することがわかつた。
HPLC分析法 シユクラロース−６−ベンゾエート試料は高速液体ク
ロマトグラフイ（HPLC）により分析した。試料成分は逆
相、オクタデシルシランHPLCカラム上で分離し、24％メ
タノール/76％0.01MK2HPO4,pH7.5バツフアから69.5％メ
タノール/30.5％バツフアの溶離勾配であつた。検出は2
54nmの紫外吸収によつた。試料は既知組成および純度を
有するシユクラロース−６−ベンゾエート標準に対し分
析して重量％を決定した。クロマトグラフイによる純度
はクロマトグラフ総ピークプロフイルから計算した。
ロマトグラフイ（HPLC）により分析した。試料成分は逆
相、オクタデシルシランHPLCカラム上で分離し、24％メ
タノール/76％0.01MK2HPO4,pH7.5バツフアから69.5％メ
タノール/30.5％バツフアの溶離勾配であつた。検出は2
54nmの紫外吸収によつた。試料は既知組成および純度を
有するシユクラロース−６−ベンゾエート標準に対し分
析して重量％を決定した。クロマトグラフイによる純度
はクロマトグラフ総ピークプロフイルから計算した。
反応プロフイル シユクロース−６−ベンゾエートのSOCl2−TEC−ピコ
リン塩素化反応プロフイルを研究した。反応は50.0g
（1.0ME）のシユクロース−６−ベンゾエート、88.0ml
（8.0ME）の３−ピコリン、60.6ml（7.5ME）のSOCl2お
よび200mlのTCEにより上記概説した方法の原理に従つて
行なつた。反応試料は時時回収し、クロロデオキシシユ
クロース誘導体に対しHPLCにより分析した。シユクラロ
ース−６−ベンゾエート（「トスベン」）の形成は１時
間の加熱時間を使用する場合還流で１時間後に最高にな
ることが分つた。加熱の延長はシユクラロース−６−ベ
ンゾエートの損失および他の塩素化種の形成を生ずる。
リン塩素化反応プロフイルを研究した。反応は50.0g
（1.0ME）のシユクロース−６−ベンゾエート、88.0ml
（8.0ME）の３−ピコリン、60.6ml（7.5ME）のSOCl2お
よび200mlのTCEにより上記概説した方法の原理に従つて
行なつた。反応試料は時時回収し、クロロデオキシシユ
クロース誘導体に対しHPLCにより分析した。シユクラロ
ース−６−ベンゾエート（「トスベン」）の形成は１時
間の加熱時間を使用する場合還流で１時間後に最高にな
ることが分つた。加熱の延長はシユクラロース−６−ベ
ンゾエートの損失および他の塩素化種の形成を生ずる。
例９ 1,1,2−トリクロロエタン中で塩化チオニルおよびピリ
ジンによるシユクロース−６−ベンゾエートの塩素化:5
0g規模の結晶シユクラロース−６−ベンゾエートの単離 シユクロース−６−ベンゾエート（50.0g,1.00ME）を
加温しながらピリジン（72.5ml,8.00ME）に溶解した。
溶液は環境温度に冷却し、塩化チオニル（60.6g,7.50M
E）の1,1,2−トリクロロエタン（250ml）溶液に、水氷
冷却を使用して30℃の温度に維持する十分な割合で撹拌
しながら滴加した。添加には17分を要した。形成オレン
ジ色溶液は40分にわたつて直線的に109℃に加熱し、ガ
スの放出は90℃で始まつた。混合物は70分還流し、次に
40℃に冷却した。
ジンによるシユクロース−６−ベンゾエートの塩素化:5
0g規模の結晶シユクラロース−６−ベンゾエートの単離 シユクロース−６−ベンゾエート（50.0g,1.00ME）を
加温しながらピリジン（72.5ml,8.00ME）に溶解した。
溶液は環境温度に冷却し、塩化チオニル（60.6g,7.50M
E）の1,1,2−トリクロロエタン（250ml）溶液に、水氷
冷却を使用して30℃の温度に維持する十分な割合で撹拌
しながら滴加した。添加には17分を要した。形成オレン
ジ色溶液は40分にわたつて直線的に109℃に加熱し、ガ
スの放出は90℃で始まつた。混合物は70分還流し、次に
40℃に冷却した。
塩素化混合物（約325ml）に滴下漏斗に移し、氷冷却
により＜30℃の温度に維持する濃アンモニア水溶液（19
0ml）に滴加した。添加には40分を要した。２相混合物
は烈しく撹拌しながら60℃で１時間加熱した。相を分離
し、水性相は1,1,2−トリクロロエタン（25ml）により
洗滌した。併せた有機相は濾過して懸濁固体を除去し、
泡まで真空濃縮した。収量:55.6g、シユクロース−６−
ベンゾエートからの補正収量58.3％。分析:57.8％シユ
クラロース−６−ベンゾエート、5.8％ジ塩素化シユク
ロース−６−ベンゾエートおよび16.3％テトラ塩素化シ
ユクロス−６−ベンゾエート。
により＜30℃の温度に維持する濃アンモニア水溶液（19
0ml）に滴加した。添加には40分を要した。２相混合物
は烈しく撹拌しながら60℃で１時間加熱した。相を分離
し、水性相は1,1,2−トリクロロエタン（25ml）により
洗滌した。併せた有機相は濾過して懸濁固体を除去し、
泡まで真空濃縮した。収量:55.6g、シユクロース−６−
ベンゾエートからの補正収量58.3％。分析:57.8％シユ
クラロース−６−ベンゾエート、5.8％ジ塩素化シユク
ロース−６−ベンゾエートおよび16.3％テトラ塩素化シ
ユクロス−６−ベンゾエート。
１部の粗生成物（25.0g）をジクロロメタン（100ml）
に溶解し、30分還流で活性炭素により処理した。溶液は
セライト層を通して濾過し、ケーキをジクロロメタン
（50ml）により洗滌した。濾液は約80mlに濃縮し、２日
にわたつて環境条件に放置して蒸発させた。生成ガム状
結晶は冷ジクロロメタン（40ml）中にスラリー化し、濾
過し、ジクロロメタン（20ml）で洗滌し、乾燥した。収
量8.62g。分析:89.5％シユクラロース−６−ベンゾエー
ト、5.7％ジ塩素化シユクロース−６−ベンゾエートお
よび4.0％テトラ塩素化シユクロース−６−ベンゾエー
ト。
に溶解し、30分還流で活性炭素により処理した。溶液は
セライト層を通して濾過し、ケーキをジクロロメタン
（50ml）により洗滌した。濾液は約80mlに濃縮し、２日
にわたつて環境条件に放置して蒸発させた。生成ガム状
結晶は冷ジクロロメタン（40ml）中にスラリー化し、濾
過し、ジクロロメタン（20ml）で洗滌し、乾燥した。収
量8.62g。分析:89.5％シユクラロース−６−ベンゾエー
ト、5.7％ジ塩素化シユクロース−６−ベンゾエートお
よび4.0％テトラ塩素化シユクロース−６−ベンゾエー
ト。
例10 1,2−ジクロロエタン中で塩化チオニルおよびピリジン
によるシユクロース−６−ベンゾエートの塩素化 品質の劣るシユクロース−６−ベンゾエート（20.0g,
1.00ME;分析:80.5％シユクロース−６−ベンゾエート、
18.5％シユクロース）のピリジン（30.8ml,8.50ME）溶
液を塩化チオニル（24.6ml,7.50ME）の1,2−ジクロロエ
タン（80ml）冷却撹拌溶液に15℃より低い温度に維持し
て20分にわたつて滴加した。濃厚白色ペーストを形成
し、これは15分にわたつて環境温度に加温し、次にさら
に30分おだやかに還流加熱した。還流はtlcによる反応
の経過に従つて13時間継続した（例５の方法参照）。
によるシユクロース−６−ベンゾエートの塩素化 品質の劣るシユクロース−６−ベンゾエート（20.0g,
1.00ME;分析:80.5％シユクロース−６−ベンゾエート、
18.5％シユクロース）のピリジン（30.8ml,8.50ME）溶
液を塩化チオニル（24.6ml,7.50ME）の1,2−ジクロロエ
タン（80ml）冷却撹拌溶液に15℃より低い温度に維持し
て20分にわたつて滴加した。濃厚白色ペーストを形成
し、これは15分にわたつて環境温度に加温し、次にさら
に30分おだやかに還流加熱した。還流はtlcによる反応
の経過に従つて13時間継続した（例５の方法参照）。
反応混合物は10℃に冷却し、1:1濃度の水性アンモニ
ア：メタノール（80ml）を30℃以下の温度に維持して添
加した。混合物は50℃に１時間加熱し、次に水（40ml）
を添加した。相を分離し、水性相は50℃で1,2−ジクロ
ロエタンで抽出した。併せた有機相は水（40ml）で抽出
し、次に油（31.0g）に真空濃縮した。
ア：メタノール（80ml）を30℃以下の温度に維持して添
加した。混合物は50℃に１時間加熱し、次に水（40ml）
を添加した。相を分離し、水性相は50℃で1,2−ジクロ
ロエタンで抽出した。併せた有機相は水（40ml）で抽出
し、次に油（31.0g）に真空濃縮した。
油は標準方法に従つてメタノール性ナトリウムメトキ
シド中で脱アシル化してシユクラロースに転換し、8.25
gシユクラロースを含有する褐色泡を得た。シユクロー
ス−６−ベンゾエートからの収量57.5％。
シド中で脱アシル化してシユクラロースに転換し、8.25
gシユクラロースを含有する褐色泡を得た。シユクロー
ス−６−ベンゾエートからの収量57.5％。
例11 1,1,2−トリクロロエタン中で塩化チオニルおよびピリ
ジンによるシユクロースの塩素化シユクロース（1g）お
よびピリジン（2.3ml,10ME）の不均質混合物を1,1,2−
トリクロロエタン（4ml）中の塩化チオニル（1.7ml,8M
E）により０℃で処理した。反応は環境温度まで温度を
上げ、次いで96℃で16時間加熱した。溶液はメタノール
性アンモニアにより中和し、シラツプに濃縮し、無水酢
酸およびピリジンにより環境温度で６時間アセチル化し
た。溶液は濃縮し、エーテルに採取し、水で洗滌し、乾
燥し（Na2SO4）、そして濃縮してシラツプ（1.5g）を得
た。GLC分析により4,6,1′,6′−テトラクロロ−4,6,
1′,6′−テトラデオキシガラクトシユクロース（26.4
％）、4,6,6′−トリクロロ−4,6,6′−トリデオキシガ
ラクトシユクロース（8.3％）および6,6′−ジクロロ−
6,6′−ジデオキシシユクロース（17.0％）のパーアセ
テートの混合物であることがわかつた。
ジンによるシユクロースの塩素化シユクロース（1g）お
よびピリジン（2.3ml,10ME）の不均質混合物を1,1,2−
トリクロロエタン（4ml）中の塩化チオニル（1.7ml,8M
E）により０℃で処理した。反応は環境温度まで温度を
上げ、次いで96℃で16時間加熱した。溶液はメタノール
性アンモニアにより中和し、シラツプに濃縮し、無水酢
酸およびピリジンにより環境温度で６時間アセチル化し
た。溶液は濃縮し、エーテルに採取し、水で洗滌し、乾
燥し（Na2SO4）、そして濃縮してシラツプ（1.5g）を得
た。GLC分析により4,6,1′,6′−テトラクロロ−4,6,
1′,6′−テトラデオキシガラクトシユクロース（26.4
％）、4,6,6′−トリクロロ−4,6,6′−トリデオキシガ
ラクトシユクロース（8.3％）および6,6′−ジクロロ−
6,6′−ジデオキシシユクロース（17.0％）のパーアセ
テートの混合物であることがわかつた。
例12 シユクロース６−アセテートの塩素化 シユクロース６−アセテート（500g,純度約80％）を
ピリジン（950ml）に溶解し、溶液は塩化チオニル（730
ml）の1,1,2−トリクロロエタン（TCE,2000ml）撹拌溶
液に20℃以下の温度に維持して90分にわたつて添加し
た。次に反応混合物は２時間還流加熱し、90分還流（11
2℃）に保持した。混合物は約10℃に冷却し、20℃以下
の温度に保持して水（1000ml）を30分にわたつて添加し
た。アンモニア（S.G.0.880,1700ml）および水（500m
l）の混合物を30℃以下の温度に保持しながら60分にわ
たつて添加した。混合物は静置し、有機相を分離し、水
性相はTCEおよびピリジン（4:1,500ml）の混合物により
抽出した。併せた有機抽出液は約1.5の蒸留液を集め
るまで55℃で濃縮し、次に約20℃に冷却した。無水酢酸
（500ml）を添加し、混合物は60℃に加温した。さらに
溶媒（1000ml）を留去し、キシレン（2000ml）を添加
し、さらに1000mlの蒸留液を除去するまで蒸留を継続し
た。さらにキシレン（1000ml）を添加し、混合物は約25
℃に冷却し、水（1000ml）を添加した。次に混合物は種
子を植え、５℃に２時間冷却した。生成物を集め、キシ
レン（500ml）で洗滌し、乾燥した（流動層、40℃）。
収量570g（含水）、524g（乾燥）、モル収量65％。分
析、13％キシレンを含む結晶78.5％（例４記載のように
HPLCにより）。
ピリジン（950ml）に溶解し、溶液は塩化チオニル（730
ml）の1,1,2−トリクロロエタン（TCE,2000ml）撹拌溶
液に20℃以下の温度に維持して90分にわたつて添加し
た。次に反応混合物は２時間還流加熱し、90分還流（11
2℃）に保持した。混合物は約10℃に冷却し、20℃以下
の温度に保持して水（1000ml）を30分にわたつて添加し
た。アンモニア（S.G.0.880,1700ml）および水（500m
l）の混合物を30℃以下の温度に保持しながら60分にわ
たつて添加した。混合物は静置し、有機相を分離し、水
性相はTCEおよびピリジン（4:1,500ml）の混合物により
抽出した。併せた有機抽出液は約1.5の蒸留液を集め
るまで55℃で濃縮し、次に約20℃に冷却した。無水酢酸
（500ml）を添加し、混合物は60℃に加温した。さらに
溶媒（1000ml）を留去し、キシレン（2000ml）を添加
し、さらに1000mlの蒸留液を除去するまで蒸留を継続し
た。さらにキシレン（1000ml）を添加し、混合物は約25
℃に冷却し、水（1000ml）を添加した。次に混合物は種
子を植え、５℃に２時間冷却した。生成物を集め、キシ
レン（500ml）で洗滌し、乾燥した（流動層、40℃）。
収量570g（含水）、524g（乾燥）、モル収量65％。分
析、13％キシレンを含む結晶78.5％（例４記載のように
HPLCにより）。
例13（ａ） ４′,6−ジ−Ｏ−アセチルシユクロースの
製造 シユクロース−６−アセテート（10g）のピリジン（6
5ml）溶液に酢酸イソプロペニル（30ml）およびリパー
ゼＰアマノ（20g）を添加し、反応混合物は60℃６日維
持した。TLCにより６−Ｏ−アセチルシユクロースおよ
び４′,6−ジ−Ｏ−アセチルシユクロースの1:1混合物
およびシユクローストリアセテートであると思われる一
層速く移動する成分のあることがわかつた。酵素は濾別
し、濾液は半容まで濃縮した。新鮮酵素（15g）および
ピリジン（20ml）を添加し、反応混合物は60℃で24時間
加熱した。TLC（酢酸エチル：アセトン：水8:6:1）は約
80％４′,6−ジ−Ｏ−アセチルシユクロース、少量の６
−Ｏ−アセチルシユクロースおよび２種の一層速く移動
する成分の収量を示した。酵素は濾別し、濾液はトルエ
ンと共蒸留してシラツプに濃縮し、次にシリカゲルカラ
ムからアセトンにより、次いで１％水を含有するアセト
ンにより溶離して４′,6−ジ−Ｏ−アセチルシユクロー
ス（5.2g,47％）を得た。
製造 シユクロース−６−アセテート（10g）のピリジン（6
5ml）溶液に酢酸イソプロペニル（30ml）およびリパー
ゼＰアマノ（20g）を添加し、反応混合物は60℃６日維
持した。TLCにより６−Ｏ−アセチルシユクロースおよ
び４′,6−ジ−Ｏ−アセチルシユクロースの1:1混合物
およびシユクローストリアセテートであると思われる一
層速く移動する成分のあることがわかつた。酵素は濾別
し、濾液は半容まで濃縮した。新鮮酵素（15g）および
ピリジン（20ml）を添加し、反応混合物は60℃で24時間
加熱した。TLC（酢酸エチル：アセトン：水8:6:1）は約
80％４′,6−ジ−Ｏ−アセチルシユクロース、少量の６
−Ｏ−アセチルシユクロースおよび２種の一層速く移動
する成分の収量を示した。酵素は濾別し、濾液はトルエ
ンと共蒸留してシラツプに濃縮し、次にシリカゲルカラ
ムからアセトンにより、次いで１％水を含有するアセト
ンにより溶離して４′,6−ジ−Ｏ−アセチルシユクロー
ス（5.2g,47％）を得た。
例13（ｂ） シユクロース6,4′−ジアセテートのシユ
クラロースへの転換 シユクロース6,4′−ジアセテート（100mg）のピリジ
ン（0.5ml）溶液を最初０℃で0.5時間、次に95℃で４時
間、1,1,2−トリクロロエタン（1.5ml）中の塩化チオニ
ル（0.2ml）により処理した。反応混合物は塩化メチレ
ン（20ml）で稀釈し、炭酸ナトリウム冷水溶液、次に水
で洗滌した。有機相は乾燥し（Na2SO4）、トルエンと共
蒸留して濃縮し、次にメタノール中の1Mナトリウムメト
キシド（pH10.0）により室温で４時間処理した。T.l.c.
（酢酸エチル：アセトン：水8:6:1）は主生成物として
シユクラロースを示し、これはシリカゲルクロマトグラ
フイにより精製し、1H−NMR分光分析法により特性化し
た。
クラロースへの転換 シユクロース6,4′−ジアセテート（100mg）のピリジ
ン（0.5ml）溶液を最初０℃で0.5時間、次に95℃で４時
間、1,1,2−トリクロロエタン（1.5ml）中の塩化チオニ
ル（0.2ml）により処理した。反応混合物は塩化メチレ
ン（20ml）で稀釈し、炭酸ナトリウム冷水溶液、次に水
で洗滌した。有機相は乾燥し（Na2SO4）、トルエンと共
蒸留して濃縮し、次にメタノール中の1Mナトリウムメト
キシド（pH10.0）により室温で４時間処理した。T.l.c.
（酢酸エチル：アセトン：水8:6:1）は主生成物として
シユクラロースを示し、これはシリカゲルクロマトグラ
フイにより精製し、1H−NMR分光分析法により特性化し
た。
比較例１ 9ME塩化チオニルおよび5MEピリジン/MEシユクロース６
−アセテートを使用して1,2−ジクロロエタン中の塩化
チオニルおよびピリジンによるシユクロース６−アセテ
ートの塩素化 シユクロース６−アセテート（5g,純度約80％）をピ
リジン（5.6ml,5ME）中に採取し、−５℃の温度に維持
して塩化チオニル（9.1ml,9ME）の1,2−ジクロロエタン
（25ml）撹拌溶液に30分にわたつて滴加した。混合物は
環境温度に加温し、次に１時間以上還流（83℃）加熱し
た。溶液は20時間還流し、次に半容に濃縮した。濃縮物
はアンモニア（S.G.0.880,20ml）およびメタノール（20
ml）の冷混合物に添加し、45℃で45分加熱した。次に溶
液は薄いシラツプに濃縮し、ブタノン（50ml）および飽
和塩化アンモニウム水溶液（50ml）間で分配した。水性
相はさらにブタノン（50ml）により抽出し、有機相は併
せ、Duolite DMF（H+/OH-）イオン交換樹脂で脱イオン
し、乾燥するまで濃縮した。例１記載の方法を使用して
HPLCによる残留物分析はシユクロース６−アセテートが
シユクラロースおよびシユクロース６−アセテートへ併
せて約５％転換することを示した。
−アセテートを使用して1,2−ジクロロエタン中の塩化
チオニルおよびピリジンによるシユクロース６−アセテ
ートの塩素化 シユクロース６−アセテート（5g,純度約80％）をピ
リジン（5.6ml,5ME）中に採取し、−５℃の温度に維持
して塩化チオニル（9.1ml,9ME）の1,2−ジクロロエタン
（25ml）撹拌溶液に30分にわたつて滴加した。混合物は
環境温度に加温し、次に１時間以上還流（83℃）加熱し
た。溶液は20時間還流し、次に半容に濃縮した。濃縮物
はアンモニア（S.G.0.880,20ml）およびメタノール（20
ml）の冷混合物に添加し、45℃で45分加熱した。次に溶
液は薄いシラツプに濃縮し、ブタノン（50ml）および飽
和塩化アンモニウム水溶液（50ml）間で分配した。水性
相はさらにブタノン（50ml）により抽出し、有機相は併
せ、Duolite DMF（H+/OH-）イオン交換樹脂で脱イオン
し、乾燥するまで濃縮した。例１記載の方法を使用して
HPLCによる残留物分析はシユクロース６−アセテートが
シユクラロースおよびシユクロース６−アセテートへ併
せて約５％転換することを示した。
比較例２ 1.07ME塩化チオニルおよび0.1ME3−ピコリン/MEヒドロ
キシルによる1,1,2−トリクロロエタン中のシユクロー
ス−６−ベンゾエートの塩素化 シユクロース−６−ベンゾエート（2.50g,0.10ME）を
３−ピコリン（4.40ml,0.8ME）に溶解し、塩化チオニル
（30.3ml,7.50ME）の1,1,2−トリクロロエタン（100m
l）溶液に15℃で５分にわたつて滴加した。次に固体シ
ユクロース−６−ベンゾエート（22.5g,0.90ME,すなち
1.0MEのヘプタヒドロキシ物質の合計）を15℃で溶液に3
0分にわたつて少しづつ添加した。温度の上昇は認めら
れなかつた。シユクロース−６−ベンゾエートは大量の
ガスを放出しながら容易に溶解して透明、淡黄色溶液と
なつた。混合物は50分以上還流（110℃）加熱し、tlc
（例４の方法参照）により反応経過を監視しながら合計
7.2時間還流した。かなりの分解を生じ、反応は7.2時間
後この理由で停止した。
キシルによる1,1,2−トリクロロエタン中のシユクロー
ス−６−ベンゾエートの塩素化 シユクロース−６−ベンゾエート（2.50g,0.10ME）を
３−ピコリン（4.40ml,0.8ME）に溶解し、塩化チオニル
（30.3ml,7.50ME）の1,1,2−トリクロロエタン（100m
l）溶液に15℃で５分にわたつて滴加した。次に固体シ
ユクロース−６−ベンゾエート（22.5g,0.90ME,すなち
1.0MEのヘプタヒドロキシ物質の合計）を15℃で溶液に3
0分にわたつて少しづつ添加した。温度の上昇は認めら
れなかつた。シユクロース−６−ベンゾエートは大量の
ガスを放出しながら容易に溶解して透明、淡黄色溶液と
なつた。混合物は50分以上還流（110℃）加熱し、tlc
（例４の方法参照）により反応経過を監視しながら合計
7.2時間還流した。かなりの分解を生じ、反応は7.2時間
後この理由で停止した。
塩素化混合物は20℃に冷却し、混合物は30℃に冷却し
ながら濃アンモニア水（100ml）を１時間にわたつて添
加した。さらに４時間室温で撹拌後、水（100ml）を添
加し、相を分離した。有機相を真空濃縮して黒色相（1
1.1g）を得、これは22.1％のシユクラロース−６−ベン
ゾエートを残留ピコリンおよび各種分解生成物と共に含
有した。
ながら濃アンモニア水（100ml）を１時間にわたつて添
加した。さらに４時間室温で撹拌後、水（100ml）を添
加し、相を分離した。有機相を真空濃縮して黒色相（1
1.1g）を得、これは22.1％のシユクラロース−６−ベン
ゾエートを残留ピコリンおよび各種分解生成物と共に含
有した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ ジョン シンプソン イギリス国 ハンプシャー，タッドリィ ローワン ロード 65 (72)発明者 ニコラス エム．バーノン アメリカ合衆国 ジョージア州 アーセ ンス，エム55，フォース ストリート 700 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07H 5/02 C07H 13/02 - 13/10 C07H 3/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (5)
- 【請求項１】シュクロースまたはその誘導体の塩素化方
法において、シュクロースまたはその誘導体を塩化チオ
ニルおよび窒素塩基と、遊離ヒドロキシルのすべてのME
に対し0.9〜1.2モル当量（ME）の塩化チオニルおよび１
〜1.4MEの塩基の割合で、混合物のどの成分とも反応せ
ず、５〜15の誘電率をもつ極性溶媒中で反応させ、かつ
中間体のクロロサルファイトは可溶性であることを特徴
とする、上記シュクロースまたはその誘導体の塩素化方
法。 - 【請求項２】シュクロース誘導体は６−保護シュクロー
スである、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】６−保護シュクロースは６−エステルまた
は６−エーテル、または6,4′−ジエステルである、請
求項２記載の方法。 - 【請求項４】６−保護シュクロースはシュクロース６−
アセテート、シュクロース６−ベンゾエートまたはラフ
イノースである、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】６−保護シュクロース誘導体を窒素塩基の
存在で塩素化剤と反応させ、次に６−置換基を除去する
ことを含むシュクラロースの製造方法において、６−置
換誘導体を誘導体の遊離ヒドロキシルのすべてMEに対し
0.9〜1.2MEの塩化チオニルおよび１〜1.4MEの塩基と、
５〜15の誘電率をもつかつ混合物のどの成分とも反応し
ない溶媒中で反応させ、中間体のクロロサルファイトは
可溶であることを特徴とする、上記シュクラロースの製
造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8821804.5 | 1988-09-16 | ||
| GB888821804A GB8821804D0 (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Chemical process |
| GB8822673.3 | 1988-09-27 | ||
| GB888822673A GB8822673D0 (en) | 1988-09-27 | 1988-09-27 | Selective acylation of sugars |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02167293A JPH02167293A (ja) | 1990-06-27 |
| JP2923310B2 true JP2923310B2 (ja) | 1999-07-26 |
Family
ID=26294404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1240498A Expired - Lifetime JP2923310B2 (ja) | 1988-09-16 | 1989-09-16 | シュクロース誘導体の塩素化方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0364100B1 (ja) |
| JP (1) | JP2923310B2 (ja) |
| KR (1) | KR0137025B1 (ja) |
| AR (1) | AR246744A1 (ja) |
| AU (1) | AU615574B2 (ja) |
| CA (1) | CA1320722C (ja) |
| DE (1) | DE68903624T2 (ja) |
| DK (1) | DK170931B1 (ja) |
| ES (1) | ES2052923T3 (ja) |
| FI (1) | FI92323C (ja) |
| GB (1) | GB2222827B (ja) |
| GR (1) | GR3006838T3 (ja) |
| IE (1) | IE62404B1 (ja) |
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| LV (1) | LV10103A (ja) |
| MX (1) | MX172062B (ja) |
| NO (1) | NO171916C (ja) |
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| PT (1) | PT91726B (ja) |
| RU (1) | RU1836376C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GB8822673D0 (en) * | 1988-09-27 | 1988-11-02 | Tate & Lyle Plc | Selective acylation of sugars |
| US7049435B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-05-23 | Tate & Lyle Public Limited Company | Extractive methods for purifying sucralose |
| WO2005090376A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Pharmed Medicare Private Limited | An improved process for producing chlorinated sucrose |
| CN101098972A (zh) * | 2004-12-10 | 2008-01-02 | 法马德医疗保险私人有限公司 | 硅烷化硅胶色谱纯化6-乙酰基-4,1',6'三氯半乳蔗糖和4,1',6'三氯半乳蔗糖的改良方法 |
| US20100222568A1 (en) * | 2005-08-30 | 2010-09-02 | Rakesh Ratnam | Removal of pyridine and pyridine analogs from reaction mass containing sucrose esters |
| US8436156B2 (en) * | 2008-01-04 | 2013-05-07 | Tate & Lyle Technology Limited | Method for the production of sucralose |
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|---|---|---|---|---|
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| ATE9355T1 (de) * | 1980-07-08 | 1984-09-15 | Tate & Lyle Public Limited Company | Verfahren zur herstellung von 4,1',6'-trichlor4,1',6'-trideoxygalactosucrose (tgs). |
| GB8525871D0 (en) * | 1985-10-21 | 1985-11-27 | Tate & Lyle Plc | Chemical compound |
-
1989
- 1989-09-12 GB GB8920600A patent/GB2222827B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-12 ES ES89309227T patent/ES2052923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-12 DE DE8989309227T patent/DE68903624T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1989-09-16 JP JP1240498A patent/JP2923310B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
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- 1992-12-29 LV LV920530A patent/LV10103A/xx unknown
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1993
- 1993-01-21 GR GR930400089T patent/GR3006838T3/el unknown
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