JPH02167293A - シュクロース誘導体の塩素化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は糖を塩素化してクロロデオキシ誘導体を製造す
る方法、特にシュクラロース（４，１’。

６フートリクａロー４　、　１’、　　６’−）リゾオ
キシがラクトシュクロース）の製造Ｋかいて糖誘導体を
塩素化する方法に関する。

従来技術 シュクラロースの製造ＶＣは多数の方法があり、これら
のすべてが４−　１’−：Ｔｈよび６′−位置でシュク
ロースを塩素化する。これを達成するために、シュクロ
ース分子の６−位置を保護することか絶対必要である。

それは第一ヒドロキシ基である６−ヒドａキシ基は塩素
化１１Ｊに対し非常に反応性が強いためである。米国特
許第４３８０４７６号および英国特許第２０７９７４９
号明細書の方法では、シュクロースは６−位置でアシル
化し、次に４−１′−および６′−位置を２−．３−３
’−および４′−位置の未保護ヒトミキシ基の存在で塩
素化する。

関連方法は英国特許第２１８１７３４Ａ号明細書に記載
される。この方法では、６−置換シュクロースはシュク
ロースの６−α−Ｄ−が２クトピラノシル誘導体である
トリサツカライドの２フイノースである。この方法にか
げるその使用は塩素比して、便宜上ＴＣＲとして引用す
る６’、４゜１’、　６’−テトラクロｌ：Ｉ　−６’
、　４．１’、　６’−テトラデオキシが２クトーラフ
イノースを供することかできるという発見に基づくもの
であった。次にＴＯＲは適当たα−ガラクトシダーゼσ
〕存在で開裂しシュクラロースを得ることが℃きる。

シュクロース６−エステルの別の製造方法は１９８８年
７月１８日提出の同時係属米国特許出願番号第２２０．
６４１号明細書に開示される。シュクロースは１．３−
ジヒドａカルビルオキシ−１，１，３，３−テトラ（ヒ
ドロカルビル）−ジスタンオキサンと反応させて１．３
−Ｐ−Ｃ６−０−シユクロース）−１，１，３，３−テ
トラ（ヒドロカルビル）−ジスタンオキサンを製造し、
これをアシル１ヒ剤と部分選択的に反応させ、シュクロ
ース６−アジレートヲ＃ａ−ｃ’ｓ　７）。

英国特許第２１８１７３４Ａ号明細書に開示のラフィノ
ースの塩素化方法は、トリアリールホスフィンオキシト
又（エサルファイドの存在でピリシン中の塩化チオニル
の使用である。この方法は所要のりロロ誘導体を与え、
特に４−位置に塩素原子を挿入するが、かなりの不利が
ある。第一に、この方法は３モル当量のトリアリールホ
スフィンオキシト又はサルファイドを使用し、これは除
去がめんどうセあり、オキシドの場合必要の場合再循環
がやっかいである。第二に、反応条件は仕上げが困難と
なる大量の黒色不溶解性副生物を生ずる。反応は大量の
塩化チオニルも使用し、尚収量は中程度に過ぎない 丁べての６−置換シユクロース誘導体の塩素ｆヒでは、
正確な塩素化範囲を得ること、すなわち、笛１６′−ヒ
トａキシ基のみでなく、第２（および稍稍立体障害的）
４−位置、および第１１７−位置て塩素化し、尚他の位
置では塩素化しないことは容易でないという問題もある
。

古くから知られる塩素化技術の修正法を使用して所要塩
素化生成物を好収量で得ることはできることがわかった
。

塩化チオニルおよびピリジンを使用するアルコールσつ
塩素ｆヒは非常に古（１３ｚら知られている（　Ｄａｒ
ｚａｎｓ、　（！ｏｍｐｔｅｓ　ｕｅｎｄｕｅｓ、　１
９１１　、１５２゜１３１４．１６０１および１９１２
．１５４゜１６１５）、方法の機構は□ｅｒｒａｒｄ（
Ｇｅｒｒａｒｄ。

、ｒ、　ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、　１９３９．９９　；　
１９４０゜２１８および１９４４．８５）が説明した。

第１段階で、２分子のアルコールＲＯＨが塩化チオニル
と反応してサルファイドＲ３ｓｏ３を形成し、２分子の
塩化水素はぜリジンと反応してビリシン塩酸塩を形成す
る。第２段階では、サルファイドはさ−らに塩化チオニ
ルと反応して分解し、２分子のりａロサルファイ）　Ｒ
８０２Ｃ’Ｊを供する。８ｇ３段階で、クロロサルファ
イドはピリジン塩酸塩と反応して２分子の塩化物ＲＣｊ
Ｄよび２分子の二酸化硫黄を供する。

こうして、ｎａｒｚｅｎｓの方法では、ピリジンは反応
体の溶媒として、塩化チオニルとアルコールが反応して
サルファイドを形成する最初の反応中遊離する塩化水素
の酸受容体として、モしてピリジン塩酸塩の形では、反
応の最終段階のりａリドイオンの遊離に対する触媒とし
て作用する。大量の塩化水素を遊離するポリヒドロキシ
化合物に対しては酸受容体としてのピリジンの作用はポ
リサルファイドの分解を予防する。

この方法を糖のようなポリヒドロキシ化合物に適用する
場合、分子内サルファイドの生成が予期てき、実際に常
に非常に複雑な生成物の混合物の形成であった。塩化チ
オニル−ピリジン試薬系を使用して糖の塩素化に成功し
た公表例の見当らないのは多分この理由によるものであ
ろう。もつとも近いアプローチは英国特許第２１８１７
３４Ａ号明細書の方法に見られ、この方法は塩化チオニ
ルおよびピリジンと同時にトリフェニルホスフィンオキ
シトを使用してラフィノースを塩素化するが、上記のよ
うに結果は満足できるものからは程遠い。

発明が解決しようとする課題卦よび解決する手段６−位
置を保護したシュクロース、又はシュクロース自体は塩
化チオニル釦よびピリジン又はアルキル−置換ピリジン
のような塩基と反応させ、ある条件を満たてならば所要
塩素化生成物を好収滑で供することができることがわか
った。

先づ第一に、塩化チオニルおよびピリジン量は糖分子の
すべての遊離ヒトミキシル基に対し約１モル当量（ＭＥ
）であるべきである。従って、７個の遊離ヒドロキシル
基（そのうち３個を塩素化する）を有するシユクロース
ローエステルは約７ＭＫの塩化チオニルおよび約７ＭＥ
のピリジンと反応させるべきである。同様に、１１個の
遊離ヒトミキシル基（そのうち４個を塩素化する）を有
１°るラフィノースは約１ｉ　ＭＥの塩化チオニルおよ
び約１１ＭＲｊのピリジンと反応させるべきである。

実際に、量はある限度でｆｆヒ℃きる。−投に、三個の
遊離ヒドロキシル基を有するシュクロース誘導体に対し
ては、０．９　ｎ−Ｑｌ、２ｒ４ＭＫの塩化チオニル釦
よび三〜１．４ｎＭＫのピリジン、特にｎ〜１．１２の
塩化チオニルおよびｎ〜１．３ｎのビリシンを使用する
ことか望普しい。

一層少量のピリジンを使用する場合、６−保護シュクロ
ース中間体は完全に溶解しない。これは最初反応混合物
を攪拌するのに困難を来たし、反応の第１段暗中遊離す
る塩化水素を中和するために塩基は不十分である。−層
多肴のｆ　＋）ジンを使用する場合、塩化チオニルと過
剰のｆ　ＩＪジン間の無駄な副反応は除去が困難な望１
しくない副生物を形成することになる。

第二に、反応はクロロサルファイドが容易ｉＣ溶解し、
適度の極性、例えば５〜１５０）誘電率を有する非反応
性溶媒中で進行丁べきである。部分塩素比エタンのよう
な塩素化炭化水素は好ましい溶媒であり、１．１．２−
）リクａａエタンは一層短時間の反応（例えば、１１２
°の還流温度で２時間又はそれより短かい）を供するの
でもっとも奸計しい。１．２−ジクロロエタンは一層低
沸点（還流８３°、反応時間９〜１２時間）であり、従
って好ましさは少ない 反応は塩化チオニルのｆヒ学的不活性溶媒溶液にシュク
ロース誘導体のビリシン溶液を除徐に添加して行なうこ
とが有利である。反応は最初に低温で、例えば−５°Ｃ
又はそれ以下で、又は−嗜好１しくは約環境＠度で、次
に終り１で高温で、有利ＶＣは混合物の還流温度で行な
うべきであり、その場合反応は大気圧下で行なう（１，
２−ゾクｏ。

エタン／ざリジンでは約８３°ｃおよび１．１．２−ト
リクロロエタン／ビリシンでは１１２°Ｃ）。

反応ＩＣｂけるピリジン又はアルキル−置換ピリジンσ
）便用に討し照会がなされた。有機塩基の使用が必須セ
あることがわかった。塩基は塩化チオニルととドロキシ
ル基の最初の反応で放出されるー塩化水素を中和するた
めに必要であり、これは最初のりａロサルファイ）ｂよ
び塩化水素を形成すると信じられる。塩基を欠くと、塩
化水素は比較的酸に不安定な６−置換シユクロース分子
を分解する。芳香族窒素塩基はもつとも適すると思われ
る。

ピリジンおよびアルキル−置換ざリジンはこれらが糖誘
導体の丁ぐれた溶媒であるため特に適するウアルキルー
置換ビリシンのうち、３−ピコリンおよび４−ピコリン
およびこれら２種の混合物はもつとも適する。反応の第
２相では、塩基塩酸塩は最初に形成するサルファイド又
はりａロサルファイト基を置換するりａリドイオン源と
して作用する。

発明の構成 本発明によれば、シュクロース又はその誘導体の遊離ヒ
トミキシルのすべてのモル当量に対し約１モル当量の塩
化チオニルおよび約１モル当量σ〕塩基の割合で、非反
応性の適度の極性溶媒中で反応させることを含む、シユ
クロース又はその誘導体、！ｌ？に６−エステル又←エ
ローエーテルのような６−保護誘導体、例えばラフィノ
ースのようなグリコジル誘導体の塩素化方法を供する。

本発明方法はシュクラロースの製造で有用なシュクロー
ス６−エステルの効率的、選択的塩素化方法を供する。

「６−エステル」とは、６−エステル基カよび別の位置
にエステル基を有するシュクロース誘導体、例えば１９
８８年９月２７日提出の英国特許第８８２２６７５．３
号明細書に記載し、特許請求したシュクロース６．４′
−ジエステルヲモ含む。

本発明の別の特徴によれば、６−保護シュクロース誘導
中と塩素化剤を反応させることを含むシュクラロースの
製造方法が供される。この方法はシュクロース誘導体の
遊離ヒトミキシルのすべてのモル当量に対し約１モル当
量の塩化チオニルか工び約１モル当量の塩基を不活性の
適度の極性溶媒中で反応させて塩素化を行なうことを％
徴とする。

次側＆工木発明をさらに説明する。（Ｎ０ｒｉｔ。

ＡｍｂＱｒ　１ｉｔｅ、　　　Ｒａｄ　　ｐａｋ、　　
　丁＋ｕｏｌｔｅ　　ｉ−よ　び　ＰＲＥＰ−ＰＡＫは
商標名である。） 結晶シユクロースローアセテート（５，？、純度７９．
８係、下記参照）の２リジン（７，８９耐、約７ＭＫ　
）溶液を、温度を一５℃以下に保持して１．２−ゾクｏ
ｏエタン（２５，ｄ）中の塩化チオニル（７，０９ｄ、
約７ＭＩＣ，下記参照）に３０分にわたってｆｆｆＪ卯
した。混合物は環境温度に７１０ｍシ、次いで１時間以
上還流温度（８３°Ｃ）に７７０熱しγ４４５’Ｃ−１
でに沈澱は完全溶解した一溶液は１２時間還流し、次い
で半容に濃縮した。濃縮液はｏ、ｓ　ｓ　ｏアンモニア
（２０献）ｂよびメタノール（２０ｍｌ）の冷混合液に
添卯し、４５分４５°Ｃでｍ熱しＴこ。溶液は薄いシク
ツプに濃縮し、ブタノン（５０ｍｊ）および飽和食塩水
溶液（５０ｍ）間で分配した。水性層はさらにブタノン
（５０＝ｄ）セ抽出した。併せた有機相は活性炭素（Ｎ
ｏｒｉｔＧＢ２　）で脱色し、Ｄｕｏｌｉｔｅ　ＤＭＦ
　（Ｈ”／　ＯＨ−）イオン交ｌ！！！！Ｌ樹脂を使用
して脱イオンし、乾燥ｊ７８１で濃縮した。ａｐｒ、ａ
　Ｋよる残留物の分析（屈折率検知器、５ｔｅｅｌ　１
ｅｓｏｌｖｅ　０１８５ミクロンカラムを備え、アセト
ニトリル：水２８ニア２で溶離する液体りａマドグラフ
を使用）により、シユクロースローアセテートがシュク
ラロースおよびシュツクロース６−アセテートに併せて
７２％転換することかわかった。

シュクロース６−アセテートの分析および所要５ＯＣＪ
’２の計算 シュクロース６−アセテート　７９．８　　　７シユク
ロースローアセテート　　ろ−９７５，５７シユクｏ　
−ス９．８　　８　　　０−８４９９．５　　　　　　
　　　７．０９ 例２　ラフィノースの塩素化 ラフィノース（１０，Ｖ、無水）の２リジン（１７，６
ｍ７．１１　ＭＥ）溶液を一５℃で１．２−ジクｃ２Ｈ
エタン（５０ｍ）中の塩化チオニル（１５，９＋ｄ、　
１１　ＭＥ）に３０分にわたって滴卯した。混合物は環
境温度にη口温し、次いで１時間以上還流温度（８３°
Ｃ）に加熱した。９時間還流後、溶液は半容に濃縮した
。濃縮物は０．８８０アンモニア（５０ｍ）およびメタ
ノール（５０ｄ）の冷混合液に添加し、４５°Ｃで１時
間加熱した。

溶液は薄いシラツブに濃縮し、これはブタノン（７５，
ｄ）＞よび飽和食塩水溶液（７５ｍ）間で分配した。水
性層はさらにブタノン（４Ｘ５０．ｄ）で抽出した。併
せた有機相は活性炭素（ＮｏｒｉｔＧＢ２）で脱色し、
Ｄｕｏｌｉｔｅ　ＤＭＦ　（Ｈ”／　０Ｈ−）　イオン
交換樹脂を使用して脱イオンし、乾燥する１で濃縮シタ
。ＨＰＬＣ！　（ＰＲＩＰ−ＰＡＫ　５００１０１８カ
ラムにより、アセトニトリル：水、２０：８０で溶離す
る液体りａマドグラフィ使用）による残留物分析により
ラフィノースがテトラクロロラフィノースＶＣ５８％転
換することがわ力）った。

例３　ラフィノースの塩素ｆヒ 例２の条件を１．２−ジクロロエタンを１．１゜２−ト
リクロミニタンに置換し、１１２℃で１．５時間還流す
ることにより修正した。生成物は例２に記載のようにＨ
ＰＬＣ！　Ｋより分析した。ラフィノースのテトラクロ
ロラフィノースへの６０％転換を得た。

の製造 シュクロース６−アセテート（５００／Ｊ、純度約８０
係）をピリジン（９２０ｍｊ、８．２ＭＥ）に６０℃で
溶解し、環境温度に冷却し、２０°Ｃ以下の温度に保持
して９０分にわたって塩化チオニル（７３０ｍ、７．２
ＭＫ）の１．１．２−）リクロロエタン（Ｔｃｕ）（２
０００ｍ）攪拌溶液に添加した。添加後、反応溶液は２
時間にわたって還流温度（１１２℃）に加熱し、９０分
還流＠度に保持した。次いで混合物は２０℃以下に冷却
し、アンモニア（Ｓ、Ｇ、０．８８０．２０００＝＝／
）の水（１０００ｍ）溶液を３０℃以下の温度に保持し
て７５分にわたって添加した。次に混合物は静置し、下
部の有機相（約３３００ｄ）ｆｔ分離し、水性相（２７
００ｍ）はｒｃｚ（５００ｍ）により逆抽出した。併せ
た抽出液は５５℃でシラツブにａ縮した。無水酢酸（５
００−ｇ）および酢酸ナトリウム（５０，９）を次に添
加し、混合物は７０°Ｃに１時間加熱し、その後トルエ
ン（２０００ｍ）を添加した。次に混合物は約３０°Ｃ
に冷却し、水（１０００ｖ）を添加した。

５°Ｃで２時間結晶させ、次いで粗ＴＯ８ＰＡを集め、
トルエン（５００＝ｄ）で洗滌し、乾燥した（環境温度
で流動層で）。収量：含水、約６１０ｇ；乾燥的４２０
．９；モル収量５６鳴。ＲＡＤ　ＰＡＸＡカラム（ｃ１
８）５ミクａンを備え、アセトニトリル／メタノール／
水（３／３／４　）により溶離する庇体クロマトグラフ
を使用するＨＰＬＯ分析８２．４％。

例５　シュクラロースの製造 例４からのＴＯ８ＰＡ試料（５０，９）をメタノ−”（
１２５，ｄ）中に採取し、ナトリウムメトキシド（０，
５ｇ）を添η口した。混合物は室温で１．５時間真空下
に攪拌した。形成溶液はＡＨ）ｅｒｌｉｔｅ　ｆ、Ｒｃ
５０（）Ｉ”）樹脂（７，５，９）と攪拌して中和し、
次いで樹脂は濾過して除去し、メタノール＜２５ｍ１）
で洗滌した。濾液および洗滌液は木炭脱色剤（２ｇ）お
よびセライトＣ２，？　）と１５分攪拌し、次に溶液は
濾過して清澄化し、泡に真空濃縮した。

結晶シュクロースは泡を酢酸エチル（１００ｍ）に採取
し、濾過し、酢酸エチル（２５−６）で洗滌し、４０℃
で１２時間真空乾燥した。収量２３．１ｇ（９４僑）。

例６ シユクａ−スー６−ペンＪエート（１０，Ｏｇ。

１、ＱＯＭＥ）のピリジン（１６−３ｍ１．９．００　
ＭＥ）溶液を塩化チオニル（１２−３ｓ＋ｊ、　７．５
０ＭＦ！　）の１．１．２−トリクロミニタン（８０ｍ
）攪拌、冷却溶液に１０°Ｃ以下の温度に保持する十分
な割合で滴７１［１した。白色沈澱を形成した。添加に
２０分を要した。スラリーは１時間以上還流温度に温和
に７７１］熱した。約４０℃ま′″Ｃ：に、固体はすべ
て溶解し、オレンジ色溶液を得た。混合物はｔｌｃ　（
下−記）により監袂しながら２時間還流（１１２°Ｃ）
した。

混合物は環境温度に冷却し、濃水酸化アンモニウム（２
０ｄ）のメタノール（２０，ｄ）溶液を冷却しながらゆ
っくり添加した。発熱反応は温度を６０°ＯＩＣ上げ、
混合物は１時間その温度で攪拌した。水（４０＝ｄ）な
添加し、６０°Ｃで２０分攪拌後、相を分離した。有機
相は乾燥する筐で濃縮し、黄褐色固体として１２．９ｇ
のシュクラロース−６＝ペン・ｔエートを得た。これは
直接シュクラロ−スに転換した（例７）。

ＴＬＯシステム 反応混合物試料（［］、５−ｊ）を１：１濃水酸ｆヒア
ンモニウム／メタノール７：ｌ）ら戊る１、０ｆＲｔの
溶液に添加した。混合物は６０℃で３０分攪拌した。試
料（２μｍ）をシリカゾルｔＩ０７°レート上にスポッ
トし、２０　：　５　：　０．２ジクａａメタン：メタ
ノール：酢酸を使用して展開した。紫外線釦よび５優エ
タノール硫酸の噴Ｍおよび炭ｆヒにより観察を行なった
。

例７ 粗シュクラロース−６−ペン・戸エート（１２，９ｇ１
例６から）をナトリウムメトキシド（０，４０ｇ）を含
有するメタノール（１００，１／）と室温で攪拌した。

、１時間後、暗褐色透明溶液を形成し、２　Ｒ間＆反ｉ
ｈｓ　ｔｌｃ　（シＩＪ　力ｒル、溶＊削２０：５　：
　０．２ジクロａメタン：メタノール：酢酸）により完
了した。ＰＨは５．０．９のＡ！０ｂ８ｒｌ工ｔｅ■Ｒ
Ｏ５Ｈ＋イオン交換樹脂と攪拌して７．２　Ｋ調整した
。

樹脂は濾過し、メタノールで洗滌した。濾液は活性炭素
粉末（１，０８）で処理し、環境温度で１時間攪拌し、
濾過し、メタノールで洗滌した。濾液は褐色油（ｉ　４
．２　Ｍ　）にａ縮しアこ。

油は８段階向流液体−液体抽出方法にかけ、分配は酢酸
エチル（１５０＋ｄ）＞、Ｊ：び水（２５０ｍ）間で行
なった。極性の少ない不純物＆工酢酸エチル中に抽出し
、シュクラロースおよび極性の高い不純物は水性相中に
抽出した。水性相は減圧下に２５−に濃縮し、４段階向
流液体−液体抽出方法にかげ、２−ブタノン（３０ｍｊ
）および水（１０−）間で分配した。２−ブタノン相を
濃縮して固体ンユクラロースを得、これは真空乾燥した
。収量：　ｓ−ｏ　ｇ。分析：９２．４％シュクラロー
ス、く２％の塩素化炭水ｆヒ物不純物。

ＨＰＬＣ分析法 シュクラロースを高速液体クロマドグ２フイ（ＨＰＬＣ
りＫより分析し′ｆＳｏ試料成分は１２％アセトニトリ
ル／８８％水υ移動相および山６から１．３　ｄ　／分
に増加する流れ勾配を使用して逆相、オクタデシルシラ
ンＨＰＬＯカラム上で分離した。

検出は示差屈折側定法によつｆこ。試料は５つジ）不純
物を有する既知シュクラロースに対し分析し岨Ｍ、重量
係を決定した。

例８ シュクロース−６−ペン・戸エート（１０，０，Ｖ。

１．００　Ｍ　Ｋ　）の３−ピコリン（１７，６ｍ１．
８．０ＭＫ）溶液を塩化チオニル＜　１２．３−、７．
５０ＭＥ）の１．１．２−１リクロロエタン（４０ｍ１
）攪拌、冷却溶液１Ｃ２０±２°Ｃの温度に保持する十
分な割合で滴加した。淡黄色二函濁溶液を形成した。

混合物は１時間還流＠ｆ（１１０°Ｃ）ＶＣゆっくり卯
熱し、還流はさらに続げた。反応はｔｌｃ　（例５の方
法参照）Ｋより数夜した。

混合物（約７０−ンは３０°Ｃに冷却し、滴下漏斗に移
し、アンモニアの飽和水溶液に冷却、攪拌しながら滴加
した。添加はろＯ′Ｃ以下り＠度に渫持しながｃ５１０
分要しπ０混合物は６０′Ｃに２０分加熱し、次いで相
を分離した。有機相は高真空下に乾燥する１で濃縮して
１２．６９の粗生成物を得、ＨＰＬＣ分析により５７．
４％のシュクラロース−６−ペン・戸ニー）　（６３，
３％収量）を含有することかわかった。

！（ＰＬ　Ｏ分析法 シュクラロース−６−ペン１戸ニー）ｔｉｌ［高速液体
クロマトグラフィ（ｌ（ＰＬＩ：りにより分析した。

試料成分は逆相、オクタデシルシラン）ＩＰＬＯカラム
上で分離し、２４％ｙｔｐノール／７６％０．０１Ｍ　
Ｋ２ＨＰＯ４、ＰＨ７，５バツフアから６９．５％メタ
ノール／３０．５％バッファの溶離勾配であった。検出
は２５４　ｎｍの紫外吸収によった。試料は既知ｍ或お
よび純度を有するシュクラａ−ス−６−ペン・戸エート
標準に対し分析して重１ｉ％を決定した。

りａマドグラフィによる純度はクロマトグラフ総ピーク
プロフィルから計算した。

反「プロフィル シュクロース−６−ベンゾエートの５ＯＣｊ□−ＴＥｃ
−ビコリン塩素塩素化反応デイフィル究した。反応は５
０．０　ｇ（１，０Ｍ　Ｋ　）のシュクロース−６−ペ
ン・ｌエート、８８．０　ｄ　（８，０Ｍ　Ｋ　）の３
−ピコノン、６０．６ｍｊ（７，５ＭＫ）の５ｏｃｚ２
および２００−のＴＣＥにより上記概説した方法の原理
に従って行なった。反応試料は待時回収し、クロロデオ
キシシュクロース誘導体に対しＨＰＬＯＫより分析した
。シュクラロース−６−ベンゾエート（「トスベン」）
の形成は１時間の加熱時間を使用する場合還流で１時間
後に最高になることが分った。７１０熱の延長はシュク
ラａ−スー６−ペン１戸エートの損失および他の塩素化
種の形成を生ずる。

例９ シュクロース−６−ペン・戸エート（５０，０！？。

１、Ｑ　Ｑ　Ｍ　ＦＸ）を７Ｊｕ＠Ｉ、ながらピリジン
（７２，５−ｔ／。

８．００　Ｍ　ＦＸ）　ＶＣ溶解した。溶液は環境温度
に冷却し、塩化チオニル（６０，６，９，７，５０Ｍｇ
）の１．１．２．−）ジクロロエタン＜２５０−＝１）
溶液に、水氷冷却を使用して３０℃の温度に維持する十
分な割合で攪拌しながら滴η口した。添７ＪＩ］には１
７分を要した。形成オレンジ色溶液は４０分にわたって
直線的ＶＣ１０９℃に加熱し、ガスり放出は９０°Ｃで
始１った。混合物は７０分還流し、次に４０℃に冷却し
た。

塩素化混合物（約３２５ｍ１）は滴下漏斗に移し、水冷
却によりく３０°Ｃの温度に維持する濃アンモニア水溶
液（１９０ｍｌ）に滴加した。添加には４０分を要した
。２相混合物は烈しく攪拌しながら６０°Ｃで１時間加
熱した。相を分離し、水性相は１．１．２−）ジクロロ
エタン（２５ｍ）により洗滌した。併せた有機相＆′ｆ
、濾過して懸濁固体を除去し、泡１で真２２＃縮した。

収量：　５５．６　Ｍ、シュクロース−６−ペン・戸エ
ートからの補正収量５８．３　％　、分析：　５７．８
％シュクラロース−６−ペン・戸エート、５．８％ゾ塩
素（ヒシュクロース−６−ペン・戸エートおよび１６．
３％テトラ塩素化シュクロース−６−ベン１ｔエート。

１部の粗生成物（２５−０，９）をジクロロエタン（１
００−ｄ）に溶解し、３０分還流で活性炭素により処理
した。浴液はセライト層を通して濾過し、ケーキなゾク
ｏｏメタン（５０，ｄ）により洗滌した。濾液は約８０
ｄＶＣ清縮し、２日にわたって環境条件に放置して蒸発
させた。生成ガム状結晶は冷ジクロａメタン（４０，ｄ
）中にスラリーｆヒし、濾過し、ジクロロエタン（２０
−ｍ）で洗滌し、乾燥した。収ｉｔ　８．６２．９　、
分析：８９−５％シュククロース−６−ペン・ｌエート
、５．７％シ塩Ｗ　化シュクロース−６−ペン・戸エー
トおよび４．０％テトラ塩素化シュクロース−６−ペン
・戸エート例１０ 品質の劣るシュクロース−６−ペン・戸エート（２０，
０，！Ｖ、１．００１７に；分析：　８０．５　ｑｂシ
ュクラロース６−ペン１戸エート、１８．５％シュクロ
ース）σ）ピリジン（３０，８ｉ、８．５０Ｍｇ　）溶
液を塩化チオニル（２４，６ｍ、７．５０Ｍｇ）０）１
．２−ジクロロエタン（８０，ｄ）冷却攪拌浴液１ｃ１
５０Ｃより低い温度に維持して２０分にわたって滴加し
た。濃厚白色ペーストを形成し、これは１５分にわたっ
て環境′温度ＶＣＭＪ＠Ｉ、、次にさら１ｃ３０分かだ
やかに還流７７０熱した。還流はｔｌｃによる反応の経
過に従って１３時間継続した（例５の方法参照）。

反応混合物は１０℃に冷却し、１：１濃度の水性アンモ
ニア：メタノール（８０，／）を３０℃以下の＠度に維
持して添加した。混合物は５０℃に１時間加熱し、次に
水（４０，ｄ）を添加した。相を分離し、水性相は５０
℃で１，２−ジクロロエタンで抽出した。併せ文有機相
は水（４［１ｄ）’″ｒ：ｒ：抽出に油（３１，０，９
）に真空濃縮した。

油は標準方法に従ってメタノール性ナトリウムメトキシ
ド中で脱アシル化してシュクラロースに転換し、８．２
５．９’シユクラロースを含有する褐色泡を得た。シユ
クロースー６−ペン・戸エートカラの収量５７．５優。

例１１ シュクロース（１ｇ）シよびピリジン（２，３１１Ｉ４
１０ＭＫ）の不均質混合物を１．１．２−トリクロロエ
タン（４−）中の＠ｆヒチオニル（１，７ｍ。

８１ＪＫ）によつ０°Ｃで処理した。反応は環境温度１
で温度を上げ、次いで９６°Ｃセ１６時間加熱した。溶
液はメタノール性アンモニアにより中和し、シラツ７°
Ｖｃｆａ縮し、無水酢酸およびピリジンにより環境温度
で６時間アセチル化した。溶液は濃縮し、エーテルに採
取し、水で洗滌し、乾燥しくＮａ２５ｏ４）、そして濃
縮してシラツゾ（１，５ｇ）を得アこ。（）ＬＯ分析に
より４．６．１’、　６’−テトラクｏａ−４，６，１
’、６’−テトラデオキシガラクトシュクロース（２６
，４４）、４．６；６’−トリクａロー４．６．６’−
トリデオキシガラクトシュクロース（８，３％ンおよび
６，６′−ジクロｏ−６゜６′−ジデオキシシュクロー
ス（１７，０％）のパーアセテートの混合物であること
がわかった。

例１２ シュクロース６−アセテートの塩素化 シュクロース６−アセテート（５００ｇ、純度約８０％
）をピリジン（９５０ｄ）Ｉｃ溶解し、溶液は塩化チオ
ニル（７３ｏｄ）ｏ）１．１．２−トリクロロエタン（
Ｔａｇ、２０００ｍ）攪拌溶液に２０℃以下の温度に維
持して９０分にわたって添加した。次に反応混合物は２
時間還流加熱し、９０分還流（１１２℃）に保持した。

混合物は約１０°Ｃに冷却し、２０℃以下の温度に保持
して水（１０ＤＤ−）！３０分にわたって添加した。ア
ンモニア（Ｓ、Ｇ、０．８８０．１７００ｓｄ）および
水（５００−ｄ）の混合物を３０℃以下の温度に保持し
ながら６０分にわたって添加した。混合物は静置し、有
機相を分離し、水性相はＴＣ！Ｅ　ｂよびピリジン（４
：１．５００ｍ）の混合物により抽出した。併せた有機
抽出液は約１．５１の蒸留液を集める１″′ｃ５５°Ｃ
で濃縮し、次に約２０℃に冷却した。無水酢酸（５００
，ｄ）を添加し、混合物は６０℃に７ＸＪ＠シた。さら
に溶媒（１０００ｄ）を留去し、キシレン（２００（］
−ｖ）をｆＦ、　７１０し、さらに１０００−の蒸留液
を除去する豊で蒸留を継続した。さらにキシレン（１０
００ｍ）を添加し、混合物は約２５°Ｃに冷却し、水（
１０００ｆＩＩｌ）を添加した。次に混合物は種子を植
え、５℃ｌｃ２時間冷却した。生成物を集め、キシレン
（５００−ｖ）で洗滌し、乾燥した（流１Ｅ２１層、４
０°Ｃ）。収量５７０ｇ（含水）、５２４ｇ（乾燥）、
モル収量６５’％、分析、１６％キシレンを含む結晶７
８．５優（例４記載のようにＥＩＰＩ、Ｃ！により）。

例１３（ａ）　　４’、　６−ジー０−アセチルシュク
ロースの製造 シユクロースー６−アセテート（１０ｇ）のピリジン（
６５ｍ）溶液に酢酸インゾロベニル（３０ｄ）およびリ
パーゼデアマノ（２０Ｆ）を添加し、反応混合物は６０
℃で６日維持した。

ＴＬＣにより６−０−アセチルシュクロースカヨび４’
、６−ジー○−アセチルシュクロースの１＝１混合物お
よびシュクローストリアセテートであると思われる一層
速く移動する成分のあることがわＤ）つた。酵素は濾別
し、濾液は半容１で濃縮しｆこ。

新鮮酵素（ＩＦＩ）およびピリジン（２０ｍｊ）を添加
し、反応混合物は６０℃で２４時間り１熱した。

ＴＩ、Ｃ（酢酸エチル：アセトン：水８：６：１）は約
８０％４′Ｉ６−シーＯ−アセチルシュクロース、少量
の６−０−アセチルシユクロースおよび２種の一層速く
移動する成分の収量を示した。酵素は濾別し、濾液はト
ルエンと共蒸留してシラツブＶＣ−濃縮し、次にシリカ
ゲルカラムからアセトンにより、次いで１％水を含有す
るアセトンにより溶離して４’、６−ジーＯ−アセチル
シュクロース（５，２，９，４７％）を得た。

シユクロース６，４′−ジアセテート（１００岬）のピ
リジン（０，５−７）溶液を最初０℃で０．５時間、次
に９５℃で４時間、１，１．２−）ジクロロエタン（１
，５ｍ　）中の塩化チオニル（０，２−ｆ　）により処
理した。反応混合物は塩化メチレン（２０，ｄ）で稀釈
し、炭酸ナトリウム冷水溶液、次に水で洗滌した。有機
相は乾燥しくＮａ２８０４）　、）ルエンと共蒸留して
濃縮し、次にメタノール中の１Ｍナトリウムメトキシド
（ｐ８１０．０）により室温で４時間処理した。Ｔ、１
．ｃ、（酢酸エチル：アセトン：水８：６：１）は主生
成物としてシュクラロースを示し、これはシリカｒルク
ロマトグ２フイＶｃ二つ精製し、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析
法により特性化した。

比較例１ ９ＭＢ塩化チオニルおよび５ＭＫビ！Ｊ　シン／ＭＥｆ
ヒ シュクロース６−アセテート（５，９，Ｎ度約８０係）
をピリジン（５，６−，５ＭＥ）中に採取し、−５℃の
温度に維持して塩化チオニル（９，１耐、９ＭＦｌｉ）
の１．２−ジクロロエタン（２５ｍ）攪拌溶液１ｃ３０
分にわたって滴加した。混合物は環境温度に加温し、次
に１時間以上還流（８６℃）加熱した。゛溶液は２０時
間還流し、次に生写に濃縮した。濃縮物はアンモニア（
Ｅｌ、Ｇ、　０．８８０　。

２０ｍ）＞よびメタノール（２０ｍ）の冷温合物ｙ−添
加し、４５℃で４５分加熱した。次に溶液は薄いシラツ
ブに濃縮し、ブタノン（５０−）および飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（５０，ｄ）間で分配した。水性相はさら
にブタノン（５０ｔＩＬｔ）により抽出し、有機相は併
せ、Ｄｕｏｌｉｔｅ　ＤＭＦ　（Ｈ＋１０Ｈ−）イオン
交換樹脂で脱イオンし、乾燥する筐で濃縮した。例１記
載の方法を使用してＨＰＬＯＫよる残留物分析はシュク
ロース６−アセテートがシュクラロース釦よびシュクラ
ロース６−アセテートへ併せて約５％転換することを示
した。

比較例２ シュクロース−６−ペン・戸エート（２，５０！？。

０．１０ＭＫ）を３−ビニｌ　Ｉ７７　（４，４０ｍ、
　０．８ＭＦｌｉ）ｉｌｌｌｉｌＬ、ｔｌｉｆＢチオニ
ル（３０，３ｎｔ。

７．５０　Ｍ　Ｋ　）の１．１．２−トリクｏｏエタン
（１００７り溶液に１５℃で５分にわたって滴加した。

次に固体シユクロース−６−ペンゾエート（２２−５ｇ
、０．９ＱＭＫ、−Ｊ”［ゎち１−（：１Ｍｚのへブタ
ヒドロキシ物質の合計ンを１５°Ｃ℃溶液に３０分にわ
γこって少しづつ添加した。温度の上昇は認められなか
った。シュクロース−６一ベンＮ戸エートは大量のガス
を放出しはがら容易に溶解して透明、淡黄色溶液となっ
た。混合物は５０分以上還流（１１０°Ｃ）加熱し、ｔ
ｉｃ　（例４の方法参照）により反応経過を監視しなが
ら合計７．２時間還流した。かなりの分解を生じ、反応
は７．２時間後この理由で停止した。

塩素化混合物は２０°Ｃに冷却し、混合物は３００Ｃに
冷却しながら濃アンモニア水（１００−１）を１時間に
わたって滴７ＪＯした。さらに４時間室温で攪拌後、水
（１００ｔ／）を添ηａし、相な分離した。

有機相な真空濃縮して黒色油（１１，１，！Ｖ）を得、
これ＆工２２．１％のシュクラａ−ス−６−ペン・戸エ
ートを残留ｔコリンおよび各捜分解生成物と共に含有し
た。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）シユクロースまたはその誘導体の塩素化方法にお
   いて、シユクロースまたはその誘導体を塩化チオニルお
   よび窒素塩基と、遊離ヒドロキシルのすべてのＭＥに対
   し約１モル当量（ＭＥ）の塩化チオニルおよび約１ＭＥ
   の塩基の割合で、非反応性の適度の極性溶媒中で反応さ
   せることを特徴とする、上記シユクロースまたはその誘
   導体の塩素化方法。
2. （２）塩化チオニル対遊離ヒドロキシルのＭＥ比は０．
   ９：１〜１．２：１である、請求項１記載の方法。
3. （３）ＭＥ比は１：１〜１．１：１である、請求項２記
   載の方法。
4. （４）塩基対遊離ヒドロキシルのＭＥ比は１：１〜１．
   ４：１である、請求項１から３のいずれか１項に記載の
   方法。
5. （５）比は１：１〜１．３：１である、請求項４記載の
   方法。
6. （６）窒素塩基はピリジンまたはアルキルピリジンであ
   る、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
7. （７）溶媒は塩素化炭化水素である、請求項１から６の
   いずれか１項に記載の方法。
8. （８）溶媒は部分塩素化エタンである、請求項１から７
   のいずれか１項に記載の方法。
9. （９）溶媒は１，１，２−トリクロロエタンである、請
   求項８記載の方法。
10. （１０）シユクロース誘導体は６−保護シユクロースで
    ある、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
11. （１１）６−保護シユクロースは６−エステルまたは６
    −エーテル、または６，４′−ジエステルである、請求
    項１０記載の方法。
12. （１２）６−保護シユクロースはシユクロース６−アセ
    テート、シユクロース６−ベンゾエートまたはラフィノ
    ースである、請求項１１記載の方法。
13. （１３）６−保護シユクロース誘導体を窒素塩基の存在
    で塩素化剤と反応させ、次に６−置換基を除去すること
    を含むシユクラースの製造方法において、６−置換誘導
    体を誘導体の遊離ヒドロキシルのすべてＭＥに対し約１
    ＭＥの塩化チオニルおよび約１ＭＥの塩基と反応させる
    ことを特徴とする、上記シユクラロースの製造方法。