JPH02138177A - 非環ピリミジンヌクレオシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−数式（Ｉ）で示される非環ピリミジンヌク
レオシドの新規かつ進歩した製造方法に関するもので、
これは抗ウィルス、抗癌そして抗菌性を示す重要な有機
化合物である。

Ｃ式中、Ｘはイ才つ原子又は酸素原子を表わし、Ｒ１、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素原子、メチル基
、フッ素原子又は水酸基を表わし、またＲ２はアミノ基
を表わしてもよく、Ｚは２−アセトキシエトキシメチル
基（ｚｌ）又は１．３−ビス（ベンジルオキシ）−２−
プロポキシメチル基（Ｚ２）を表わす。） 前記式（Ｉ）において、ＺがＺｌであるときは、好まし
くは、Ｘがイ才つ原子であり、ＲＩＲ２及びＲ３が水素
原子であるか、Ｒ１が水酸基で、Ｒ２及びＲ３が水素原
子であるか、Ｒ１が水酸基で、Ｒ２がメチル基で、Ｒ３
が水素原子であるか、Ｘが酸素原子であり、Ｒ’が水酸
基で、Ｒ２及びＲ３が水素原子であるか、Ｒ１が水酸基
で、Ｒ２がフッ素原子で、Ｒ３が水素原子であるか、Ｒ
１が水酸基で、Ｒ２がアミノ基で、Ｒ３が水素原子であ
る。一方、２が２２であるときは、好ましくは、Ｘがイ
オウ原子であり、Ｒ’が水酸基で、Ｒ２及びＲ３が水素
原子であるか、Ｒ’が水酸基で、Ｒ２がメチル基で、Ｒ
３が水素原子であるか、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１が水
酸基で、Ｒ２及びＲ３が水素原子であるか、Ｒ１が水酸
基で、Ｒ２がフッ素原子で、Ｒ３が水素原子である。

本発明の製造方法を簡単に説明すれば一般式（ＩＩ）で
示されるピリミジン誘導体を、好ましくはシリル化した
後、ヨウ化セシウム及び有機溶媒の存在下でアルキル化
して一般式（Ｉ）の非理ピノミジンヌクレオシドを製造
するものである。

（式中、Ｘ、Ｒ’、Ｒ２及ＵＲ３１−１前記ト同義であ
る。） 現在まで知られている一般式（Ｉ）の非理ピリミジンヌ
クレオシドの公知製造方法は種々の文献に紹介されてい
るがその中の幾つかを引用すれば、次のとおりである。

１　四塩イ　　を　　した 種々の置換基を有するピリミジンにヘキサメチルジシラ
ザン（Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚａｎｅ、　
ＨＭ　Ｄ　Ｓ　）を加え、トリメチルシリル化させた後
、四塩化錫を結合試薬として用い、非環ピリミジンヌク
レオシドを製造している（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
、　１９８１．２４１１７７）。

しかし、この方法において、四塩化錫はとても吸収性が
強く容易に分解して、塩化水素ガスが発生し、最終段階
の分離が困難で収率も低い（５０〜６０％）。

２　シアン化　銀　ＩＩ　　を　用する　法２−チオウ
ラシルにヘキサメチルジシラザンを加えた後、シアン化
水銀（ＩＩ）とＯ−アセチルメチル−１，３−ジー０−
ベンジルグリセリンを反応させ非環ピリミジンヌクレオ
シドを製造している（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　
１９８５．２８．３５８　）。

この方法は、収率（約２３％）が著しく低いだけでなく
アルキル化剤として使用するシアン化水銀（ＴＩ）は人
体に有害であり、環境汚染に致命的影響を及ぼすので工
業化に困難を伴う。

本発明者らは公知方法の種々の問題点を解決しようと鋭
意研究を重ねた結果、期待以上の新規かつ進歩した一般
式（Ｉ）で示される非理ピリミジンヌクレオシドの製造
方法を完成するに至った。

本発明の詳細な説明すれば、−数式（Ｉ）の非環ピリミ
ジンヌクレオシドをより効率的に製造するためには最終
段階の分離を容易にし、収率もより向上させるために取
扱いの容易なヨウ化セシウムを結合試薬として使用した
。

本発明の製造方法を化学式で例示すると、次のとおりで
ある。

（ＩＩ） ムＩ、ＣＨ３０１，還流温度 Ｉ？寡 （工′） （ＩＩ） ｔ 本発明の理解を助けるために非環ピリミジンヌクレオシ
ド（Ｉ）の製造過程を説明すれば、ピリミジン誘導体（
ＩＩ）に、好ましくはへキサメチルジシラザンを反応さ
せトリメチルシリル化した後、ヨウ化セシウムと２−ア
セトキシエチルアセトキシメチルエーテル又はＯ−クロ
ロメチル−１，３−ジーＯ−ベンジルグリセリンを加え
、好ましくはアセトニトリル、トリエチルアミン、ジメ
チルスルホキシド、ピリジン、ジメチルホルムアミド、
ニトロメタン等の有機極性中性溶媒（Ｏｒｇａｎｉｃ　
ｐｏｌａｒ　ａｐｒｏｔｉｃ　５ｏｌｖｅｎｔｌの存在
下で一般式（Ｉ）の非環ピリミジンヌクレオシドを製造
する。

この方法は非環ピリミジンヌクレオシド（Ｉ）を短時間
かつ好収率で得ることができる。また、ヨウ化セシウム
は他の結合試薬に比べ安価で取扱いが簡便で非環ピリミ
ジンヌクレオシド（Ｉ）の製造において良好な結合試薬
である。

次の実施例は本発明を更に詳細に例証するものであるが
、本発明の範囲を何ら制限するものではない。

合成例 トリメチルシリル化 ２−チオピリミジン、２−チオウラシル、５−メチル−
２−チオウラシル、ウラシル、５−フルオロウラシル又
は５−アミノウラシル（１ｍｍｏｌ）とヘキサメチルジ
シラザン（１０ｍｌ）を硫酸アンモニウム（又は塩化ア
ンモニウム）触媒の存在下で１２０−１３０℃で加熱し
た。反応後、反応液を濃縮し、対応するトリメチルシリ
ル化誘導体を得た。これらのトリメチルシリル化誘導体
はＶＥＧＡＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ　　Ｕ、Ｓ、Ａ、
から市販されている。

実施例１ １−　２−アセトキシエトキシ　メチル　−２−チオピ
リミジンツバ告（Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ３＝Ｈ） トリメチルシリル化２−チオピリミジン（１ｍｍｏｌ）
をアセトニトリルに溶かし、２−アセトキシエチルアセ
トキシメチルエーテル（２２５ｄ。

１．２ｍｍｏｌ）とヨウ化セシウム（２６０ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、２時間還流させた。アセトニトリ
ルを留去し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で３回抽出後
、有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカカラム
：　３０　ｃｍＸ　２　ｃｍ、　Ｍｅｒｃｋ２３０；溶
媒　ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により２
０３ｍｇ（８８％）の目的生成物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　ｆδ）：２．１ｆｓ、３Ｈ
１，４，０，４，３ｆｔ、４Ｈ）。

５、８　Ｉｓ、　２Ｈ１、６，９ｆｔ、　ＩＨ）　。

８．３（ｄ、ＬＨＩ、　８．７（ｄ、ＩＨ）ＭＳ　（ｍ
／ｅｌ　：　　２２７ 実施例２ １−　２−アセトキシエトキシ　メチル　−２−チオウ
ラシルノ製造（Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ） トリメチルシリル化２−チオウラシル（１ｍｍｏｌ）を
アセトニトリルに溶かし、２−アセトキシエチルアセト
キシメチルエーテル（２２５ｄ。

１、２ｍｍｏｌ）とヨウ化セシウム（２６０ｍｇ、　　
１ｍｍｏ　ｌ　）を加えた後、２時間還流させた。アセ
トニトリルを留去し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で３
回抽出後、クロマトグラフィーにより２２４ｍｇ（９２
％）の目的生成物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　Ｉδ）：２．２（ｓ、３Ｈ
）、　４．０．４．３ｆｔ、４Ｈ）。

５．８（ｓ、２Ｈ）、　６．１．７．６（ｄ、２Ｈ）。

８、１　（ｂ、　ＩＨ） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　　２４４ 計算値：　Ｃ４４，２，Ｈ４，９５，Ｎ　１１．５実測
値：　Ｃ４４，１，Ｈ４，８９，Ｎ　１１．６融点：　
１０６−１０８℃ 実施例３ Ｒ１・ＯＨ，Ｒ２・ＣＨ，、Ｒ３・Ｈ）トリメチルシリ
ル化５−メチル−２−チオウラシル（１ｍｍｏｌ）をア
セトニトリルに溶かし、２−アセトキシエチルアセトキ
シメチルエーテル（２２５ｕ、　　１　、　２ｍｍｏｌ
）とヨウ化セシウム（２６０ｍｇ、　　１ｍｍｏｌ）を
加えた後、２時間還流させた。アセトニトリルを留去し
、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で３回抽出後、クロマト
グラフィーにより１８０ｍｇ（７０％）の目的生成物を
得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　（δ）：２．２ｆｓ、３Ｈ
）、　２．３（ｓ、３Ｈ）、　４．０゜４、３　（ｔ、
　４Ｈ）　、　　５．８　（ｓ、　２Ｈ）　。

７、３　（ｓ、　ＩＨ） ＭＳ　（ｍ／ｅｌ　：　　２５８ 計算値：　Ｃ４６，５，Ｈ５，４６，Ｎ　１０．８実測
値：　Ｃ４６，４，Ｈ５，５９，Ｎ　１０．８融点：　
１４２−１４４℃ 実施例４ １−　２−アセトキシエトキシ　メチル　ウラｚ玄立服
１（Ｘ＝Ｏ，Ｒ’＝ＯＨ，Ｒ”＝Ｈ，Ｒ’＝Ｈ） トリメチルシリル化ウラシル（ｌ　ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリルに溶かし、２−アセトキシエチルアセトキシメ
チルエーテル（２２５４，１、２ｍｍｏｌ）とヨウ化セ
シウム（２６０ｍｇ、　　１ｍｍｏｌ）を加えた後、３
時間還流させた。アセトニトリルを留去し、ジクロロメ
タン（３０ｍｌ）で３回抽出後、クロマトグラフィーに
より１６４ｍｇ（７２％）の目的生成物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＭ　（δｌ：２．ｌ（ｓ、３Ｈ）、
　３．９．４．３ｆｔ、４Ｈ）。

５、２　（ｓ、　２Ｈ１、５，８，７，３（ｄ、　２Ｈ
１融　点：　７５−７６℃（文献：　　７７−７８℃）
実施例５ ■−２−アセトキシエトキシ　メチル ５−フルオロウラシルのＩ造（Ｘ＝Ｏ，Ｒ’・○Ｈ，Ｒ
”・Ｆ、Ｒ３・Ｈ） トリメチルシリル化５−フルオロウラシル（１ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル（こン容がし、２−アセトキシエチ
ルアセトキシメチルエーテル（２２５ｕ１　、　２　ｍ
ｍｏｌ）とヨウ化セシウム（２６０ｍｇ、１ｍｍｏ　ｌ
　）を加えた後、３時間還流させた。アセトニトリルを
留去し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で３回抽出後、ク
ロマトグラフィーにより１６０ｍｇ（７５％）の目的生
成物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　（δ）　：２．１　（ｓ、
　３旧、　　４．０．４．３（ｔ、４Ｈ）５．２（ｓ、
２Ｈ）、　８．１（ｄ、ＩＨ）。

融点＋　１４６−１４８℃ 実施例６ １−　　２−アセトキシエトキシ　メチル５−アミノウ
ラシルの製造（Ｘ＝Ｏ，Ｒ’・ＯＨＲ２＝ＮＨ，、Ｒ”
＝）Ｉ） トリメチルシリル化５−アミノウラシル（１ｍｍｏｌ）
をアセトニトリルに溶かし、２−アセトキシエチルアセ
トキシメチルエーテル（２２５Ｎ！。

１、　２ｍｍａｌ）とヨウ化セシウム（２６０ｍｇ、　
　１ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間還流させた。アセト
ニトリルを留去し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で３回
抽出後、クロマトグラフィーにより１１０ｍｇ（５１％
）の目的生成物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　（δ）：２．１（ｓ、３Ｈ
１，４，０，４，３（ｔ、４Ｈ）。

４、２　（ｂ、　２Ｈ１，５，２（ｓ、　２Ｈ）７．２
（ｓ、ＩＨ） 実施例７ （Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝ＯＨ、Ｒ”＝Ｒ３＝Ｈ）トリメチルシ
リル化２−チオウラシル（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ルに溶かし、Ｏ−クロロメチル−１，３−ジー０−ベン
ジルグリセリン（１、２ｍｍｏｌ）とヨウ化セシウム（
２６０ｍｇ。

１　ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間還流させた。アセト
ニトリルを留去し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で３回
抽出後、クロマトグラフィーにより３３０ｍｇ（８０％
）の目的生成物を得た。

１（ＮＭＲ（Ｃ：ＤＣＩＳ）　（δ）：３．５（ｄ、４
Ｈ）、　３．９（ｍ、ＬＨ）。

４、４　（ｓ、　４Ｈ）　、　５．５　（ｓ、　２Ｈ１
。

６．１．７．６　（ｄ、　２Ｈ）　、　７．２　（ｓ、
　ｌ０Ｈ）実施例８ ２主」召λ殴込（Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝ＯＨ、Ｒ”＝ＣＨ３゜
Ｒ３・Ｈ） トリメチルシリル化５−メチル−２−チオウラシル（１
ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、０−クロロメチ
ル−１，３−ジーＯ−ベンジルグリセリン（１，２ｍｍ
ｏｌ）とヨウ化セシウム（２６０ｍｇ、　　１　ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、１時間還流させた。アセトニトリルを
留去し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で３回抽出後、ク
ロマトグラフィーにより３４０ｍｇ（８２％）の目的生
成物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　（δｌ：２．２９（ｓ、３
Ｈ）、　　３．５（ｄ、４Ｈ）。

４、０　（ｍ、　ＩＨＩ　、　　４．５　（ｓ、　４Ｈ
）　。

５、６　（ｓ、　２Ｈ）　、　　７．３　（ｓ、　ｌ０
Ｈ）　。

７、３　（ｓ、　ＩＨ） 実施例９ Ｒ１・ＯＨ，Ｒ”・Ｒ３・Ｈ） トリメチルシリル化ウラシル（１ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリルに溶かし、０−クロロメチル−１，３−ジーＯ−
ベンジルグリセリン（１，２ｍｍｏｌ）とヨウ化セシウ
ム（２６０ｍｇ、　　１　ｍｍｏｌ）を加えた後、０．
５時間還流させた。アセトニトリルを留去し、ジクロロ
メタン（３０ｍｌ）で３回抽出後、クロマトグラフィー
により３１７ｍｇ（８０％）の目的生成物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　（δ）：３．４［ｄ、４Ｈ
１，３，９ｆｍ、ＩＨｌ。

４、４　（ｓ、　４Ｈ）　、　５．１　（ｓ、　２Ｈ１
。

５．５．７．２ｆｄ、２Ｈ）、　７．２（ｓ、１ＯＨ）
実施例１０ １−　　１．３−ビス　ベンジルオキシ　−２−毀濾（
Ｘ＝○、Ｒ１・ＯＨ，Ｒ”・Ｆ、Ｒ’・Ｈ）トリメチル
シリル化５−フルオロウラシル（１ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリルに溶かし、０−クロロメチル−１，３−ジー０
−ベンジルグリセリン（１、２ｍｍｏｌ）とヨウ化セシ
ウム（２６０ｍｇ。

１　ｍｍｏｌ）を加えた後、０．５時間還流させた。ア
セトニトリルを留去し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で
３回抽出後、クロマトグラフィーにより３９５ｍｇ（９
５％）の目的生成物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｌ　（δ）：３．４（ｄ、４Ｈ
１，３，９（ｍ、ｌＨ）。

４．４（ｓ、４Ｈ１，５，１（ｓ、２Ｈ１゜７、２　（
ｓ、　ｌ０ＨＩ　、　８．２　（ｄ、　ＩＨＩ実施例１
１ １−　２−アセトキシエトキシ　メチル　−２−チオピ
リミジンノ′造（Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ３＝Ｈ） トリメチルシリル化を行わずに直接２−チオピリミジン
を反応させた以外は実施例１と同様に処理して目的化合
物を７８％の収率で得た。

実施例１２ １−　２−アセトキシエトキシ　メチル　−２＝チオピ
リミジンの製造（Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝Ｒ２＝Ｒ’・Ｈ） 溶媒としてアセトニトリルの代わりにトリエチルアミン
を用いた以外は実施例１と同様に処理して目的化合物を
８３％の収率で得た。

実施例１３ １−　２−アセトキシエトキシ　メチル　−２−チオビ
リミジンノ１゛吉（Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ３Ｈ） 溶媒としてアセトニトリルの代わりにジメチルスルホキ
シドを用いた以外は実施例１と同様に処理して目的化合
物を８４％の収率で得た。

実施例１４ １−　２−アセトキシエトキシ　メチル　−２−チオビ
リミジンノ１′告（Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ”＝Ｈ） 溶媒としてアセトニトリルの枚わりにピリジンを用いた
以外は実施例１と同様に処理して目的化合物を８３％の
収率で得た。

実施例１５ １−　２−アセトキシエトキシ　メチル　−２二ｆｔｔ
？ｌＪ　ｉ’）＞ｔｌ’）焚澁（Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝Ｒ２＝
Ｒ３＝Ｈ） 溶媒としてアセトニトリルの代わりにジメチルホルムア
ミドを用いた以外は実施例１と同様に処理して目的化合
物を８５％の収率で得た。

実施例１６ ■−２−アセトキシエトキシ　メチル　−２−チオピリ
ミジンのパ告（Ｘ＝Ｓ、Ｒ’＝Ｒ２・Ｒ３＝Ｈ） 溶媒としてアセトニトリルの代わりにニトロメタンを用
いた以外は実施例１と同様に処理して目的化合物を８３
％の収率で得た。

実施例１７ 毀是（ｘ＝Ｏ１Ｒ１＝ＯＨ１Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｈ）トリ
メチルシリル化を行わずに直接５−フルオロウラシルを
反応させた以外は実施例１０と同様に処理して目的化合
物を８５％の収率で得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘはイオウ原子又は酸素原子を表わし、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２及びＲ＾３は、互いに独立して、水素原子、メ
   チル基、フッ素原子又は水酸基を表わし、またＲ＾２は
   アミノ基を表わしてもよい。） で示されるピリミジン誘導体を、場合によりヘキサメチ
   ルジシラザンで処理した後、ヨウ化セシウム及び有機溶
   媒の存在下に２−アセトキシエチルアセトキシメチルエ
   ーテル又はＯ−クロロメチル−１，３−ジ−Ｏ−ベンジ
   ルグリセリンと反応させることを特徴とする一般式（
   I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは２−アセトキシエトキシメチル基又は１，
   ３−ビス（ベンジルオキシ）− ２−プロポキシメチル基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は前記と同義である。） で示される非環ピリミジンヌクレオシドの製造方法。 ２、Ｚが２−アセトキシエトキシメチル基であって、Ｘ
   がイオウ原子であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が水素
   原子であるか、Ｒ＾１が水酸基で、Ｒ＾２及びＲ＾３が
   水素原子であるか、Ｒ＾１が水酸基で、Ｒ＾２がメチル
   基で、Ｒ＾３が水素原子であるか、Ｘが酸素原子であり
   、Ｒ＾１が水酸基で、Ｒ＾２及びＲ＾３が水素原子であ
   るか、Ｒ＾１が水酸基で、Ｒ＾２がフッ素原子で、Ｒ＾
   ３が水素原子であるか、Ｒ＾１が水酸基で、Ｒ＾２がア
   ミノ基で、Ｒ＾３が水素原子である請求項１記載の製造
   方法。 ３、Ｚが１，３−ビス（ベンジルオキシ）−２−プロポ
   キシメチル基であって、Ｘがイオウ原子であり、Ｒ＾１
   が水酸基で、Ｒ＾２及びＲ＾３が水素原子であるか、Ｒ
   ＾１が水酸基で、Ｒ＾２がメチル基で、Ｒ＾３が水素原
   子であるか、Ｘが酸素原子であり、Ｒ＾１が水酸基で、
   Ｒ＾２及びＲ＾３が水素原子であるか、Ｒ＾１が水酸基
   で、Ｒ＾２がフッ素原子で、Ｒ＾３が水素原子である請
   求項１記載の製造方法。 ４、ヨウ化セシウムと前記式（II）で示されるピリミジ
   ン誘導体との比がモル比で１：１である請求項１記載の
   製造方法。