JPH0160002B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カ
ルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフ
エニル）セリンの製造方法に関する。 更に詳しくは式〔〕 で表わされるラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―メチレンジオ
キシフエニル）セリンをルイス酸で処理する事を
特徴とする式〔〕 で表わされるラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシ
フエニル）セリンの製造方法に関する。 本発明方法により製造する事ができるラセミ及
び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３
―（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリンは、
医薬品の中間体として有用である。すなわち末稍
性起立性低血圧症の治療剤（特開昭56−104815号
公報）あるいは抗うつ剤（特開昭55−20747号公
報）として有用であることが知られているラセミ
及び光学活性―スレオ―３―（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）セリン（以下DOPSと略称する）
を製造する上での中間体として極めて有用なもの
である。 従来ラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボ
ベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフエニ
ル）セリン〔〕の製造方法としては、あらかじ
めラセミ―DOPSを製造し、しかる後にカルボベ
ンゾキシクロリドと反応させてラセミ―スレオ―
Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）セリンの製造し、続いてキニンを
用い光学分割を行ない光学活性―スレオ―Ｎ―カ
ルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフ
エニル）セリンを製造するという方法が知られて
いる（特開昭51−32540号公報）。 上記公知法では、一旦ラセミ―DOPSを製造し
た後、ラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボ
ベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフエニ
ル）セリンを経て光学活性―DOPSを製造すると
いう、煩雑な操作を必要とする欠点がある。 更に又、上記方法での原料化合物であるラセミ
―DOPSの製造方法においては工業的にはバニリ
ンあるいはピペロナールのメチル基あるいはメチ
レン基を除去する事で得られる式（） で表わされるプロトカテキユアルデヒドのカテコ
ール部分を、除去が容易なエトキシカルボニル基
あるいはベンジル基で保護した式（） （式中R1はエトキシカルボニル基あるいはベ
ンジル基を意味する。） で表わされるベンズアルデヒド誘導体とグリシン
あるいはグリシン誘導体と縮合するるという方法
を経て製造されている〔Chem.Ber.52，1734
（1919），J.Chem.Soc.，658（1947），Chem.Ber.，
87，892（1954），J.Am.Chem.，76，1322
（1954）〕。 即ち、ラセミ―DOPSを製造するには原料化合
物となるベンズアルデヒド誘導体のカテコール部
分の保護基の変更という煩雑な操作を必要とする
という欠点を有している。 かかる情況下本発明者らはラセミ及び光学活性
―DOPSの経済的製造方法を鋭意検討した。 その結果、ラセミ及び光学活性―DOPSの製造
上の中間体であるラセミ及び光学活性―スレオ―
Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）セリン（）を得るには、カテコ
ール部分の保護基を変更することなくピペロナー
ルから容易に製造することのできるラセミ及び光
学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
（）をルイス酸で処理する事により製造できる
という知見を得、本発明方法を完成した。 即ちピペロナールとグリシンとの縮合により式
（） で表わされるスレオ―３―（３，４―メチレンジ
オキシフエニル）セリンを得、次にカルボベンゾ
キシクロリドといわゆるSchotten Baumann反応
を行つてラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ
―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）セ
リン（）を得、必要に応じ、これをエフエドリ
ン、キニジン、キニン、２―アミノ―１，１―ジ
フエニルプロパノールから選ばれる光学活性アミ
ンを用いて光学分割操作を行なつて、光学活性―
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
メチレンジオキシフエニル）セリン（）を得る
ことができるという知見を得、更に続いて、ラセ
ミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ
―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）セ
リン（）をルイス酸で処理することにより水酸
基、ウレタン基、カルボキシル基が存在するにも
かかわらず、容易にメチレンジオキシ基を除去す
る事ができ、対応するラセミ及び光学活性―スレ
オ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒ
ドロキシフエニル）セリン（）を得ることがで
きるという知見を得、本発明方法に到達した。 本発明方法により得ることができるラセミ及び
光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリン（）
から対応するラセミ及び光学活性―DOPSへの変
換は、例えば水溶液中パラジウム―カーボン存在
下接触還元を行なうことにより実施する事ができ
る。 上記の一連のDOPS製造方法では従来法に見ら
れるカテコール部分の保護基の変更は必要とせ
ず、経済的なDOPSの製造方法を提供するもので
ある。 本発明は上記の一連のDOPS製造方法の内、ラ
セミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキ
シ―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）
セリン（）から対応するラセミ及び光学活性―
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
ジヒドロキシフエニル）セリン（）を製造する
方法に関するものである。 以下に本発明方法を具体的に説明する。 ラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベン
ゾキシ―３―（３，４―メチレンジオキシフエニ
ル）セリン（）を適当な溶媒中ルイス酸で処理
すると、対応するラセミ及び光学活性―スレオ―
Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）セリン（）が得られる。 ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化ホウ
素、臭化ホウ素四塩化チタン等を好ましい例とし
て挙げることができ、又ルイス酸とジメチルスル
フイドとのコンプレツクスをルイス酸として用い
ても良い。ルイス酸はスレオ―３―（３，４―メ
チレンジオキシフエニル）セリン〔〕に対し１
〜20倍モル、好ましくは２〜10倍モル使用するこ
とにより実施することができる。好ましい結果を
得るために反応液にルイス酸の他に、メチルメル
カプタン、エチルメルカプタン、ブチルメルカプ
タン、オクチールメルカプタン、ドデカニルメル
カプタン、オクタデカニルメルカプタン等のC1
〜C20のメルカプタンをルイス酸に対し１〜５倍
加えてもよい。 反応溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以外
は何を用いても良いが、好ましい溶媒としては、
メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロルエタ
ン、クロルベンゼン等のハロゲン化アルキル系溶
媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶
媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶
媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化炭化水素系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のアセトン系溶媒ピリジン等、
またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。 反応温度は−40〜80℃の範囲で実施する事がで
きるが、−10〜30℃で実施するのが好ましい。 反応は10分から４時間の範囲で完結するが反応
時間が長くなつても良い。 本発明方法の原料化合物であるラセミ及び光学
活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
（）は文献未記載の新規化合物であり下記の方
法にて合成する事ができる。 即ち、メタノール、エタノール等の溶媒中、グ
リシンとグリシンに対し２倍モルのピペロナール
と２倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の塩基とを反応させた後に、酢酸水にて処理す
ることにより結晶として、ラセミースレオ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
（）酢酸塩を得る事ができる。この時条件によ
りエリスロ体が多く含まれている場合には、水か
ら再結晶するかあるいは水に懸濁後取すること
によりエリスロ体を除き、酢酸のはずれたラセミ
ースレオ―３―（３，４―メチレンジオキシフエ
ニル）セリン（）を得ることができる。続いて
水溶液中、PH≒7.5〜10にてカルボベンゾキシク
ロリドと反応させることによりラセミ―スレオ―
Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―メチレン
ジオキシフエニル）セリン（）が得られる。 必要に応じ、このラセミ体をエフエドリン、キ
ニジン、キニン、２―アミノ―１，１―ジフエニ
ルプロパノールから選ばれる光学活性アミンの１
つを作用させジアステレオマー塩を形成し、Ｄ―
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
メチレンジオキシフエニル）セリンのアミン塩と
Ｄ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，
４―メチレンジオキシフエニル）セリンのアミン
塩とに分別した後、各々の塩に鉱酸を作用させ、
塩を分解することにより光学活性（ＤおよびＬ）
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
メチレンジオキシフエニル）セリンを得る事がで
きる。 次に実施例により本発明方法を説明する。本発
明はもとよりこれに限定されるものではない。 参考例 水酸化カリウム61.1g、メタノール件1055ml
を撹拌下溶解し、それにグリシン33.05g加え溶
解した。さらにピペロナール145gを加え30分
間62℃〜65℃で撹拌した。反応後減圧下濃縮し
た。残渣にメタノール315ml、次いで酢酸308g
を加え30分間40℃〜45℃で撹拌した。さらに水
135g、トルエン1000gを加え２時間40℃〜45℃
で撹拌後、更に１時間０〜５℃で撹拌した。析
出した結晶を取し、乾燥するとスレオ／エリ
スロー３―（３，４メチレンジオキシフエニ
ル）セリン、酢酸塩87.0gが得られた（収率
69.3％）。 融点は162℃（分解点）であり、下記条件で
のHPLC分析結果はスレオ：エリスロ＝85：15
の比率であつた。 HPLC分析条件 カラム：リクロモソルブRP
―18，10μ，４mm×30cm 移動相溶媒：0.005M PIC Ｂ−７・アセトニ
トリル（９：１） 流 量：1.0ml／min 検 出：UV（254mm） 溶出時間 エリスロ体：7.5分 スレオ体：8.5分 又、上記塩を取した母液からトルエン層を分
液し、濃縮することによりピペロナール88gを回
収することができた。 ―１ 水1105gにスレオ／エリスロ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリ
ン・酢酸塩85gを加え加熱撹拌下還流し、溶解
させた後冷却し、１時間０〜５℃で撹拌した。
析出した結晶を取し、乾燥するとスレオ―３
―（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリ
ン48.37gが得られた。（収率72.1％）。融点は
193℃（分解点）であり、前記HPLC条件での
分析結果はスレオ体100％であつた。 ―２ 水20gにスレオ／エリスロ―３―（３，
４―メチレンジオキシフエニル）セリン・酢酸
塩1gを加え室温にて30分撹拌した。析出した
結晶を取し、乾燥するとスレオ―３―（３，
４―メチレンジオキシフエニル）セリン0.45g
が得られた（収率57.0％）。融点は188℃（分解
点）であり前記HPLC条件での分析結果はスレ
オ：エリスロ＝98.7：1.3であつた。 ラセミースレオ―３―（３，４―メチレンジ
オキシフエニル）セリン11.3gを５℃以下で水
酸化ナトリウム4.0gを含む水溶液160mlに加え、
溶解後５℃以下でカルボベンゾキシクロリド
9.4gを滴下した。同時に30％水酸化ナトリウム
を滴下しPH8.5〜9.5になる様に調製した。２時
間後濃塩酸水にてPH≒２とし酢酸エチルにて抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。
残渣をトリエンにて結晶化し、結晶を取する
ことによりラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾ
キシ―３―（３，４―メチレンジオキシフエニ
ル）セリン17.3gを得た。 mp 136−138℃ IR（Nujol） ν（cm-1）：3500，3250，1750，
1655，1505，1340，1255，1220，1160。 ―１ ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ
―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）
セリン10.0gをアセトニルリル100mlに溶解し、
キニジン9.02gを加え均一な溶液とした。 氷水にて２時間冷却し析出晶を取し、Ｌ―ス
レオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―メ
チレンジオキシフエニル）セリン キニジン塩
9.0gを得た。 mp 161〜163℃ 〔α〕20 D＋119.5゜（ｏ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部2.0gに３％塩酸水50mlを加えた後
酢酸エチルにて抽出して、Ｌ―スレオ―Ｎ―カル
ボベンゾキシ―３―（３，４―メチレンジオキシ
フエニル）セリン0.98gを無定形粉末として得た。 IR（Nujol） ν（cm-1）：3500〜3250（ブロー
ド） 1740〜1670（ブロード） 1390，1440，1040，930 〔α〕20 D−24.5゜ （ｃ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部6.0gをメタノールにて２回再結晶
して、塩4.4g（mp162−163.5℃， 〔α〕20 D＋
122.6゜（ｃ＝1.0、メタノール））を得た後、この塩
4.0gに３％塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出し
て、無定形粉末としてＬ―スレオ―Ｎ―カルボベ
ンゾキシ―３―（３，４―メチレンジオキシフエ
ニル）セリン1.8gを得た。 〔α〕20 D−28.1゜ （ｃ＝1.0、メタノール） ―２ ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ
―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）
セリン10.0gにｌ―エフエドリン4.6gとエタノ
ール200mlを加え溶解後、氷水にて６時間冷却
した。析出した塩を取した後、この塩をエタ
ノールにて２回再結晶し、Ｄ―スレオ―Ｎ―カ
ルボベンゾキシ―３―（３，４―メチレンジオ
キシフエニル）セリン・ｌ―エフエドリン塩
5.3gを得た。 mp 177〜178℃ 〔α〕20 D−22.2゜（ｃ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部2.0gに３％塩酸水を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、Ｄ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾ
キシ―３―（３，４―メチレンジオキシフエニ
ル）セリン1.3gを無定形粉末として得た。 〔α〕20 D＋28.0゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（Nujol）ν（cm-1）：3500〜3250（ブロード） 1740〜1670（ブロード） 1390，1440，1040，930 実施例 １ ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
18gに塩化メチレン500mlとエチルメルカプタン
30mlを加え５℃に冷却し撹拌した。この溶液に塩
化アルミニウム27.6gを加え、４時間５℃以下で
反応させた後10％塩酸水250mlを加え、塩化メチ
レン層を分液後、水層を酢酸エチルにて抽出し
た。 有機層を飽和食塩水にて洗つた後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し14.7g
の残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフ（流出溶媒アセトニトリル／ベンゼン／酢
酸＝4.5／4.5／１）にて精製し、ラセミ―スレオ
―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒド
ロキシフエニル）セリン12.8gを無定形粉末とし
て得た後、酢酸エチルにて結晶化し、結晶として
10.6gを得た。 mp 145−146℃（分解） IR（Nujol）ν（cm-1）：3520，3490，3330，
3270，1720，1700，1610，1535，1290，
1175，1080，1055，990 実施例 ２ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−27.9゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕8.0g
に
塩化メチレン250mlとエチルメルカプタン14mlを
加え５℃に冷却撹拌下、塩化アルミニウム13.0g
を加えて４時間反応させた。反応後実施例１と同
様に後処理及び精製を行なつて、Ｌ―スレオ―Ｎ
―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキ
シフエニル）セリン5.1gを無定形粉末として得
た。 IR（Nujol）ν（cm-1）：3500〜3250（ブロード） 1740〜1670（ブロード） 1390，1440，1040，930 〔α〕20 D−27.4゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ３ Ｄ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D＋28.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕1.0g
に
塩化メチレン25mlとｎ―オクチルメルカプタン
3.4gを加え５℃に冷却下、塩化アルミニウム1.5g
を加え撹拌した。 ６時間後、実施例１と同様に後処理、精製を行
なつてＤ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリン0.56gを
無定形粉末として得た。 IR（Nujol）ν（cm-1）：3500〜3250（ブロード） 1740〜1670（ブロード） 1390，1440，1040，930 〔α〕20 D＋27.3゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ４ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−27.9゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕8.0g
、
塩化メチレン250mlｎ―ドデシルメルカプタン
36.8g塩化アルミニウム12.3gを用い実施例２と同
様に反応、後処理、精製を行なつて、Ｌ―スレオ
―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒド
ロキシフエニル）セリン6.2gを無定形粉末として
得た。 〔α〕20 D−27.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ５ ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
18g、塩化メチレン500ml、ｎ―オクタデシルメ
ルカプタン118gと塩化アルミニウム27.6gを用い、
実施例１と同様に反応、後処理を行なつた後、得
られた残渣19.5gを酢酸エチルより結晶化させ、
ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリン11.7gを
得た。 mp 145〜146℃（分解） 実施例 ６ 実施例５における塩化メチレン500mlの代りに
トルエン500mlを用い実施例５と同様に反応、後
処理、結晶化を行なつて、ラセミ―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシ
フエニル）セリン9.0gを得た。 mp 144〜146℃（分解） 実施例 ７ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−27.9゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕10.0
g
を塩化メチレン200mlに溶解後室温にてピリジン
31gと塩化アルミニウム46gを加え、３時間撹拌
した。氷水冷却下３％塩酸水200mlを加えた後分
液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を減圧下濃縮して残渣を得、この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（流出溶媒アセトニ
トリル／ベンゼン／酢酸＝4.5／4.5／１）にて精
製し、Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリン2.8gを
無定形粉末として得た。 〔α〕20 D−27.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）。 実施例 ８ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−26.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕1.0g
に
塩化メチレン50mlとエチルメルカプタン2.7mlを
加え氷水冷却下５℃以下で臭化アルミニウム1.5g
を加えて30分間反応させた。 反応終了後３％塩酸水50mlを加え実施例７と同
様に後処理、精製を行なつて、Ｌ―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシ
フエニル）セリン0.58gを無定形粉末として得た。 〔α〕20 D−25.7°（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ９ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−26.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕1.0g
を
塩化メチレン50mlに溶解し、氷水冷下５℃以下で
四塩化チタン2.2gを加えた後室温で１時間反応さ
せた。氷水冷却下反応液に３％塩酸水50mlを加え
分液後、水層を酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾
燥後溶媒を溜去して残渣を得、この残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにて精製してＬ―
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
ジヒドロキシフエニル）セリン0.22gを無定形粉
末として得た。 〔α〕20 D−26.3゜（ｃ＝1.0、メタノール）
ルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフ
エニル）セリンの製造方法に関する。 更に詳しくは式〔〕 で表わされるラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―メチレンジオ
キシフエニル）セリンをルイス酸で処理する事を
特徴とする式〔〕 で表わされるラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシ
フエニル）セリンの製造方法に関する。 本発明方法により製造する事ができるラセミ及
び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３
―（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリンは、
医薬品の中間体として有用である。すなわち末稍
性起立性低血圧症の治療剤（特開昭56−104815号
公報）あるいは抗うつ剤（特開昭55−20747号公
報）として有用であることが知られているラセミ
及び光学活性―スレオ―３―（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）セリン（以下DOPSと略称する）
を製造する上での中間体として極めて有用なもの
である。 従来ラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボ
ベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフエニ
ル）セリン〔〕の製造方法としては、あらかじ
めラセミ―DOPSを製造し、しかる後にカルボベ
ンゾキシクロリドと反応させてラセミ―スレオ―
Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）セリンの製造し、続いてキニンを
用い光学分割を行ない光学活性―スレオ―Ｎ―カ
ルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフ
エニル）セリンを製造するという方法が知られて
いる（特開昭51−32540号公報）。 上記公知法では、一旦ラセミ―DOPSを製造し
た後、ラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボ
ベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフエニ
ル）セリンを経て光学活性―DOPSを製造すると
いう、煩雑な操作を必要とする欠点がある。 更に又、上記方法での原料化合物であるラセミ
―DOPSの製造方法においては工業的にはバニリ
ンあるいはピペロナールのメチル基あるいはメチ
レン基を除去する事で得られる式（） で表わされるプロトカテキユアルデヒドのカテコ
ール部分を、除去が容易なエトキシカルボニル基
あるいはベンジル基で保護した式（） （式中R1はエトキシカルボニル基あるいはベ
ンジル基を意味する。） で表わされるベンズアルデヒド誘導体とグリシン
あるいはグリシン誘導体と縮合するるという方法
を経て製造されている〔Chem.Ber.52，1734
（1919），J.Chem.Soc.，658（1947），Chem.Ber.，
87，892（1954），J.Am.Chem.，76，1322
（1954）〕。 即ち、ラセミ―DOPSを製造するには原料化合
物となるベンズアルデヒド誘導体のカテコール部
分の保護基の変更という煩雑な操作を必要とする
という欠点を有している。 かかる情況下本発明者らはラセミ及び光学活性
―DOPSの経済的製造方法を鋭意検討した。 その結果、ラセミ及び光学活性―DOPSの製造
上の中間体であるラセミ及び光学活性―スレオ―
Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）セリン（）を得るには、カテコ
ール部分の保護基を変更することなくピペロナー
ルから容易に製造することのできるラセミ及び光
学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
（）をルイス酸で処理する事により製造できる
という知見を得、本発明方法を完成した。 即ちピペロナールとグリシンとの縮合により式
（） で表わされるスレオ―３―（３，４―メチレンジ
オキシフエニル）セリンを得、次にカルボベンゾ
キシクロリドといわゆるSchotten Baumann反応
を行つてラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ
―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）セ
リン（）を得、必要に応じ、これをエフエドリ
ン、キニジン、キニン、２―アミノ―１，１―ジ
フエニルプロパノールから選ばれる光学活性アミ
ンを用いて光学分割操作を行なつて、光学活性―
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
メチレンジオキシフエニル）セリン（）を得る
ことができるという知見を得、更に続いて、ラセ
ミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ
―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）セ
リン（）をルイス酸で処理することにより水酸
基、ウレタン基、カルボキシル基が存在するにも
かかわらず、容易にメチレンジオキシ基を除去す
る事ができ、対応するラセミ及び光学活性―スレ
オ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒ
ドロキシフエニル）セリン（）を得ることがで
きるという知見を得、本発明方法に到達した。 本発明方法により得ることができるラセミ及び
光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリン（）
から対応するラセミ及び光学活性―DOPSへの変
換は、例えば水溶液中パラジウム―カーボン存在
下接触還元を行なうことにより実施する事ができ
る。 上記の一連のDOPS製造方法では従来法に見ら
れるカテコール部分の保護基の変更は必要とせ
ず、経済的なDOPSの製造方法を提供するもので
ある。 本発明は上記の一連のDOPS製造方法の内、ラ
セミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキ
シ―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）
セリン（）から対応するラセミ及び光学活性―
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
ジヒドロキシフエニル）セリン（）を製造する
方法に関するものである。 以下に本発明方法を具体的に説明する。 ラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カルボベン
ゾキシ―３―（３，４―メチレンジオキシフエニ
ル）セリン（）を適当な溶媒中ルイス酸で処理
すると、対応するラセミ及び光学活性―スレオ―
Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロ
キシフエニル）セリン（）が得られる。 ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、塩化第二鉄、塩化第二スズ、塩化ホウ
素、臭化ホウ素四塩化チタン等を好ましい例とし
て挙げることができ、又ルイス酸とジメチルスル
フイドとのコンプレツクスをルイス酸として用い
ても良い。ルイス酸はスレオ―３―（３，４―メ
チレンジオキシフエニル）セリン〔〕に対し１
〜20倍モル、好ましくは２〜10倍モル使用するこ
とにより実施することができる。好ましい結果を
得るために反応液にルイス酸の他に、メチルメル
カプタン、エチルメルカプタン、ブチルメルカプ
タン、オクチールメルカプタン、ドデカニルメル
カプタン、オクタデカニルメルカプタン等のC1
〜C20のメルカプタンをルイス酸に対し１〜５倍
加えてもよい。 反応溶媒としては反応の進行を妨げる溶媒以外
は何を用いても良いが、好ましい溶媒としては、
メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロルエタ
ン、クロルベンゼン等のハロゲン化アルキル系溶
媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶
媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶
媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化炭化水素系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のアセトン系溶媒ピリジン等、
またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。 反応温度は−40〜80℃の範囲で実施する事がで
きるが、−10〜30℃で実施するのが好ましい。 反応は10分から４時間の範囲で完結するが反応
時間が長くなつても良い。 本発明方法の原料化合物であるラセミ及び光学
活性―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
（）は文献未記載の新規化合物であり下記の方
法にて合成する事ができる。 即ち、メタノール、エタノール等の溶媒中、グ
リシンとグリシンに対し２倍モルのピペロナール
と２倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の塩基とを反応させた後に、酢酸水にて処理す
ることにより結晶として、ラセミースレオ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
（）酢酸塩を得る事ができる。この時条件によ
りエリスロ体が多く含まれている場合には、水か
ら再結晶するかあるいは水に懸濁後取すること
によりエリスロ体を除き、酢酸のはずれたラセミ
ースレオ―３―（３，４―メチレンジオキシフエ
ニル）セリン（）を得ることができる。続いて
水溶液中、PH≒7.5〜10にてカルボベンゾキシク
ロリドと反応させることによりラセミ―スレオ―
Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―メチレン
ジオキシフエニル）セリン（）が得られる。 必要に応じ、このラセミ体をエフエドリン、キ
ニジン、キニン、２―アミノ―１，１―ジフエニ
ルプロパノールから選ばれる光学活性アミンの１
つを作用させジアステレオマー塩を形成し、Ｄ―
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
メチレンジオキシフエニル）セリンのアミン塩と
Ｄ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，
４―メチレンジオキシフエニル）セリンのアミン
塩とに分別した後、各々の塩に鉱酸を作用させ、
塩を分解することにより光学活性（ＤおよびＬ）
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
メチレンジオキシフエニル）セリンを得る事がで
きる。 次に実施例により本発明方法を説明する。本発
明はもとよりこれに限定されるものではない。 参考例 水酸化カリウム61.1g、メタノール件1055ml
を撹拌下溶解し、それにグリシン33.05g加え溶
解した。さらにピペロナール145gを加え30分
間62℃〜65℃で撹拌した。反応後減圧下濃縮し
た。残渣にメタノール315ml、次いで酢酸308g
を加え30分間40℃〜45℃で撹拌した。さらに水
135g、トルエン1000gを加え２時間40℃〜45℃
で撹拌後、更に１時間０〜５℃で撹拌した。析
出した結晶を取し、乾燥するとスレオ／エリ
スロー３―（３，４メチレンジオキシフエニ
ル）セリン、酢酸塩87.0gが得られた（収率
69.3％）。 融点は162℃（分解点）であり、下記条件で
のHPLC分析結果はスレオ：エリスロ＝85：15
の比率であつた。 HPLC分析条件 カラム：リクロモソルブRP
―18，10μ，４mm×30cm 移動相溶媒：0.005M PIC Ｂ−７・アセトニ
トリル（９：１） 流 量：1.0ml／min 検 出：UV（254mm） 溶出時間 エリスロ体：7.5分 スレオ体：8.5分 又、上記塩を取した母液からトルエン層を分
液し、濃縮することによりピペロナール88gを回
収することができた。 ―１ 水1105gにスレオ／エリスロ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリ
ン・酢酸塩85gを加え加熱撹拌下還流し、溶解
させた後冷却し、１時間０〜５℃で撹拌した。
析出した結晶を取し、乾燥するとスレオ―３
―（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリ
ン48.37gが得られた。（収率72.1％）。融点は
193℃（分解点）であり、前記HPLC条件での
分析結果はスレオ体100％であつた。 ―２ 水20gにスレオ／エリスロ―３―（３，
４―メチレンジオキシフエニル）セリン・酢酸
塩1gを加え室温にて30分撹拌した。析出した
結晶を取し、乾燥するとスレオ―３―（３，
４―メチレンジオキシフエニル）セリン0.45g
が得られた（収率57.0％）。融点は188℃（分解
点）であり前記HPLC条件での分析結果はスレ
オ：エリスロ＝98.7：1.3であつた。 ラセミースレオ―３―（３，４―メチレンジ
オキシフエニル）セリン11.3gを５℃以下で水
酸化ナトリウム4.0gを含む水溶液160mlに加え、
溶解後５℃以下でカルボベンゾキシクロリド
9.4gを滴下した。同時に30％水酸化ナトリウム
を滴下しPH8.5〜9.5になる様に調製した。２時
間後濃塩酸水にてPH≒２とし酢酸エチルにて抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。
残渣をトリエンにて結晶化し、結晶を取する
ことによりラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾ
キシ―３―（３，４―メチレンジオキシフエニ
ル）セリン17.3gを得た。 mp 136−138℃ IR（Nujol） ν（cm-1）：3500，3250，1750，
1655，1505，1340，1255，1220，1160。 ―１ ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ
―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）
セリン10.0gをアセトニルリル100mlに溶解し、
キニジン9.02gを加え均一な溶液とした。 氷水にて２時間冷却し析出晶を取し、Ｌ―ス
レオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―メ
チレンジオキシフエニル）セリン キニジン塩
9.0gを得た。 mp 161〜163℃ 〔α〕20 D＋119.5゜（ｏ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部2.0gに３％塩酸水50mlを加えた後
酢酸エチルにて抽出して、Ｌ―スレオ―Ｎ―カル
ボベンゾキシ―３―（３，４―メチレンジオキシ
フエニル）セリン0.98gを無定形粉末として得た。 IR（Nujol） ν（cm-1）：3500〜3250（ブロー
ド） 1740〜1670（ブロード） 1390，1440，1040，930 〔α〕20 D−24.5゜ （ｃ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部6.0gをメタノールにて２回再結晶
して、塩4.4g（mp162−163.5℃， 〔α〕20 D＋
122.6゜（ｃ＝1.0、メタノール））を得た後、この塩
4.0gに３％塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出し
て、無定形粉末としてＬ―スレオ―Ｎ―カルボベ
ンゾキシ―３―（３，４―メチレンジオキシフエ
ニル）セリン1.8gを得た。 〔α〕20 D−28.1゜ （ｃ＝1.0、メタノール） ―２ ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ
―３―（３，４―メチレンジオキシフエニル）
セリン10.0gにｌ―エフエドリン4.6gとエタノ
ール200mlを加え溶解後、氷水にて６時間冷却
した。析出した塩を取した後、この塩をエタ
ノールにて２回再結晶し、Ｄ―スレオ―Ｎ―カ
ルボベンゾキシ―３―（３，４―メチレンジオ
キシフエニル）セリン・ｌ―エフエドリン塩
5.3gを得た。 mp 177〜178℃ 〔α〕20 D−22.2゜（ｃ＝1.0、メタノール） 上記塩の一部2.0gに３％塩酸水を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、Ｄ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾ
キシ―３―（３，４―メチレンジオキシフエニ
ル）セリン1.3gを無定形粉末として得た。 〔α〕20 D＋28.0゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（Nujol）ν（cm-1）：3500〜3250（ブロード） 1740〜1670（ブロード） 1390，1440，1040，930 実施例 １ ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
18gに塩化メチレン500mlとエチルメルカプタン
30mlを加え５℃に冷却し撹拌した。この溶液に塩
化アルミニウム27.6gを加え、４時間５℃以下で
反応させた後10％塩酸水250mlを加え、塩化メチ
レン層を分液後、水層を酢酸エチルにて抽出し
た。 有機層を飽和食塩水にて洗つた後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し14.7g
の残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフ（流出溶媒アセトニトリル／ベンゼン／酢
酸＝4.5／4.5／１）にて精製し、ラセミ―スレオ
―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒド
ロキシフエニル）セリン12.8gを無定形粉末とし
て得た後、酢酸エチルにて結晶化し、結晶として
10.6gを得た。 mp 145−146℃（分解） IR（Nujol）ν（cm-1）：3520，3490，3330，
3270，1720，1700，1610，1535，1290，
1175，1080，1055，990 実施例 ２ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−27.9゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕8.0g
に
塩化メチレン250mlとエチルメルカプタン14mlを
加え５℃に冷却撹拌下、塩化アルミニウム13.0g
を加えて４時間反応させた。反応後実施例１と同
様に後処理及び精製を行なつて、Ｌ―スレオ―Ｎ
―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキ
シフエニル）セリン5.1gを無定形粉末として得
た。 IR（Nujol）ν（cm-1）：3500〜3250（ブロード） 1740〜1670（ブロード） 1390，1440，1040，930 〔α〕20 D−27.4゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ３ Ｄ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D＋28.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕1.0g
に
塩化メチレン25mlとｎ―オクチルメルカプタン
3.4gを加え５℃に冷却下、塩化アルミニウム1.5g
を加え撹拌した。 ６時間後、実施例１と同様に後処理、精製を行
なつてＤ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリン0.56gを
無定形粉末として得た。 IR（Nujol）ν（cm-1）：3500〜3250（ブロード） 1740〜1670（ブロード） 1390，1440，1040，930 〔α〕20 D＋27.3゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ４ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−27.9゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕8.0g
、
塩化メチレン250mlｎ―ドデシルメルカプタン
36.8g塩化アルミニウム12.3gを用い実施例２と同
様に反応、後処理、精製を行なつて、Ｌ―スレオ
―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒド
ロキシフエニル）セリン6.2gを無定形粉末として
得た。 〔α〕20 D−27.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ５ ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
18g、塩化メチレン500ml、ｎ―オクタデシルメ
ルカプタン118gと塩化アルミニウム27.6gを用い、
実施例１と同様に反応、後処理を行なつた後、得
られた残渣19.5gを酢酸エチルより結晶化させ、
ラセミ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリン11.7gを
得た。 mp 145〜146℃（分解） 実施例 ６ 実施例５における塩化メチレン500mlの代りに
トルエン500mlを用い実施例５と同様に反応、後
処理、結晶化を行なつて、ラセミ―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシ
フエニル）セリン9.0gを得た。 mp 144〜146℃（分解） 実施例 ７ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−27.9゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕10.0
g
を塩化メチレン200mlに溶解後室温にてピリジン
31gと塩化アルミニウム46gを加え、３時間撹拌
した。氷水冷却下３％塩酸水200mlを加えた後分
液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を減圧下濃縮して残渣を得、この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（流出溶媒アセトニ
トリル／ベンゼン／酢酸＝4.5／4.5／１）にて精
製し、Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリン2.8gを
無定形粉末として得た。 〔α〕20 D−27.0゜（ｃ＝1.0、メタノール）。 実施例 ８ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−26.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕1.0g
に
塩化メチレン50mlとエチルメルカプタン2.7mlを
加え氷水冷却下５℃以下で臭化アルミニウム1.5g
を加えて30分間反応させた。 反応終了後３％塩酸水50mlを加え実施例７と同
様に後処理、精製を行なつて、Ｌ―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシ
フエニル）セリン0.58gを無定形粉末として得た。 〔α〕20 D−25.7°（ｃ＝1.0、メタノール） 実施例 ９ Ｌ―スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―
（３，４―メチレンジオキシフエニル）セリン
〔 〔α〕20 D−26.8゜（ｃ＝1.0、メタノール）〕1.0g
を
塩化メチレン50mlに溶解し、氷水冷下５℃以下で
四塩化チタン2.2gを加えた後室温で１時間反応さ
せた。氷水冷却下反応液に３％塩酸水50mlを加え
分液後、水層を酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾
燥後溶媒を溜去して残渣を得、この残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにて精製してＬ―
スレオ―Ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―
ジヒドロキシフエニル）セリン0.22gを無定形粉
末として得た。 〔α〕20 D−26.3゜（ｃ＝1.0、メタノール）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシ
フエニル）セリンを製造するに当り、 式 で表わされるラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―
カルボベンゾキシ―３―（３，４―メチレンジオ
キシフエニル）セリンをルイス酸で処理する事を
特徴とするラセミ及び光学活性―スレオ―Ｎ―カ
ルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフ
エニル）セリンの製造方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6649182A JPS58183664A (ja) | 1982-04-20 | 1982-04-20 | スレオ―ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリンの製造法 |
| US06/455,254 US4480109A (en) | 1982-01-14 | 1983-01-03 | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
| CA000418929A CA1201723A (en) | 1982-01-14 | 1983-01-05 | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine |
| AT83300059T ATE15486T1 (de) | 1982-01-14 | 1983-01-06 | Verfahren zur herstelling von threo-3-(3,4dihydroxyphenyl)serin. |
| DE8383300059T DE3360726D1 (en) | 1982-01-14 | 1983-01-06 | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
| EP83300059A EP0084928B1 (en) | 1982-01-14 | 1983-01-06 | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6649182A JPS58183664A (ja) | 1982-04-20 | 1982-04-20 | スレオ―ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58183664A JPS58183664A (ja) | 1983-10-26 |
| JPH0160002B2 true JPH0160002B2 (ja) | 1989-12-20 |
Family
ID=13317318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6649182A Granted JPS58183664A (ja) | 1982-01-14 | 1982-04-20 | スレオ―ｎ―カルボベンゾキシ―３―（３，４―ジヒドロキシフエニル）セリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58183664A (ja) |
-
1982
- 1982-04-20 JP JP6649182A patent/JPS58183664A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58183664A (ja) | 1983-10-26 |
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