JPH0159866B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規なポリエーテル抗生物質を産生
する微生物の培養物に関する。より詳細には、本
発明は19−エピ−ダイアネマイシンを産生する新
菌株、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
(Streptmyces hygroscopicus)の培養物に関す
る。 コクシジウム症、すなわち家禽類に共通で広く
蔓延する感染症はエイメリア(Eimeria)属の原
虫である数種の寄生虫のうちの1つあるいはそれ
以上によつて引き起される。2つのタイプのコク
シジウム症、すなわち盲腸性のものと腸性のもの
が知られている。第一のタイプはエイメリア・テ
ネラ(E.tenella)によつて引き起され、重篤な
出血を特徴とする。第二のタイプはエイメリア・
アセルブリナ(E.acervulina)、エイメリア・ネ
カトリツクス(E.necatrix)、エイメリア・マク
シア(E.maxima)、エイメリア・ハガニ(E.
hagani)、エイメリア・ミテイス(E.mitis)、エ
イメリア・プラエコツクス(E.praecox)および
エイメリア・ブルネツテイ(E.brunetti)のよう
なエイメリア属の種々の種によつて引き起され
る。七面鳥ではエイメリア・アデノイデス(E.
adenoides)およびエイメリア・マレアグリミテ
イス(E.maleagrimitis)がコクシジウム症の病
原微生物である。 胞子虫症の経済的影響は非常に大きく、胞子虫
症の撲滅と抑止は家禽業界にとつて非常に重大で
ある。 非常に広範囲の構造の化合物(ポリエーテル抗
生物質等)が抗コクシジウム剤として開示されて
いる。たとえば次のような抗生物質である: モネンシン〔J.Amer.Chem.Soc.、89、
5737(1967)〕;ニゲリシン〔Biochem.Biophys.
Res.Comm.、33、29(1968)〕;グリソリキシン
〔J.Chem.Soc.Chem.Commun.、1421
(1970)〕;ダイアネマイシン〔J.Antibiotics
22、161(1969);U.S.Patent3、577、531of
May4、1971〕;サリノマイシン〔J.Antibiotics、
27、814(1971)〕;X−537A〔J.Chem.Soc.Chem.
Commun.、967(1972)〕;X−206〔J.Chem.Soc.
Chem.Commun.、927(1971)〕;A204A〔J.Amer.
Chem.Soc.、95、3399(1973)〕;ミユータロマイ
シン〔J.Antibiotics、30、903(1977)〕;イオノマ
イシン〔J.Amer.Chem.Soc.、101、3344
(1979)〕;K−41B〔J.Antibiotics、32、169
(1979)〕;A−130BおよびA−130C〔J.
Antibiotics33、94(1980)〕;ロイセラマイシン
〔J.Antibiotics、33、137(1980)〕;およびA−
28695 B〔J.Antibiotics、33、252(1980)〕。この
問題はウエイレス(Westley、“Polyether
Antibiotics”、Ady.Appl.Miciobiol.、22、177
(1977))およびシユマードら(Shumard et.al.、
Antimicrob.Agents & Chemother.369−377
(1967))によつて検討された。豚赤痢、すなわち
アメリカ合衆国で診断される最も普通の豚の疾病
の1つは他の多くの国でも流行しており、年間の
経済的損失は非常に大きい。最近、大きなスピロ
ヘータであるトレポネマ・ヒオデイセンテリアエ
(Treponema hyodysenteriae)が感染症の第1
次源であることがわかつた〔Harris、D.L.et al.
“Swine Dysentery−1 Inoculation of Pigs
with Treponema hyodysenteriae(New
Species)and Reproduction of the Disease、
“Vet.Med/SAC、67、61−64(1972)〕。 牛のような反すう動物の体位向上(生長速度の
増加および/または飼料利用効率の増加)は獣医
科学のもう1つの経済的に望ましい課題である。
特に重要なのは飼料利用効率を増加することによ
つて達成される生長促進である。反すう動物用飼
料の主栄養部分(炭水化物)の利用のメカニズム
は周知である。反すう動物の反すう胃中の微生物
は炭水化物を単糖類に分解し、これは次いでピル
ベートに転化される。ピルベートは微生物学的方
法で代謝されてアセテート、ブチレートまたはプ
ロピオナート(まとめて揮発性脂肪酸(VFA)
として知られる)を形成する。より詳しく検討す
るためには、Leng、“Physiology of Digestion
and Metabolism in the Ruminant、
“Phillipson et al.、Eds.、Oriel Press、
Newcastle−upon−Tyne、England、1970、
pp.408−410を参照されたい。 VFA利用の相対的効率については下記文献で
論じられている:Mc Cullough、“Feedstuffs、”
June19、1971、およびp19;Eskeland et al.J.
An.Sci.33、282(1971);およびChurch et al.
“Digestive Physiology and Nutrition of
Ruminants、”Vol.2、1971、pp.622および625。 アセテートおよびブチレートも利用されるが、
プロピオネートを利用するとより大きな効率が得
られる。さらに、あまりにプロピオネートが少な
いと動物がケトン症になる可能性がある。したが
つて有利な化合物は動物が炭水化物から高い割合
のプロピオネートを産生するのを促進し炭水化物
の利用効率を増大せしめ、ケトン症の発疱率を低
減させるものである。 ワシントン市で集めた土壌試料から単離された
新菌株のスプレプトマイセス・ハイグロスコピカ
ス(Streptomyces hygroscopicus)が抗コクシ
ジウム特性を有する新規で価値ある抗生物質を産
生することがわかつた。この新規な生成物を単離
し、19−エピ−ダイアネマイシンと同定した。 本発明の抗生物質産生微生物はアメリカ合衆国
ワシントン市で集めた土壌試料から単離された。
これは培養物N−483−29と称した。この微生物
の分類学的研究はL.H.ハン(Huang)によつて
なされ、下記の特性が示された。彼の研究にもと
づいてこの菌株はストレプトマイセス・ハイグロ
スコピカス(ジエンセン)ワクスマン・エンド・
ヘンリシ(Streptomyces hygroscopicus
(Jensen)Waksman and Henrici)であること
が結論された。 この新しい培養物は放線菌目の細い菌糸を有
し、気菌糸上に胞子鎖をつくり、断裂していない
基質菌糸を形成する。全細胞分析の結果によりさ
らにストレプトマイセス(Streptomyces)属に
属することがわかつた。 培養物N−483−29を斜面培養試験官から
ATCC#172プロスに移植し3日間28℃で振とう
器上で生育させた。次いでこれを20分間遠心分離
し、3回滅菌蒸留水で洗い、通常放線菌目
(Actinomycetales)の菌の同定に使用される培
地に移植した。 この培養物を28℃でインキユベートし、結果を
経時的に測定しながら14日間観察するのがもつと
もふつうである。色は共通の用語で記述され、正
確な色はザ・カラー・ハーモニー・マニユアル
(The Color Harmony Manual)、第四版の色片
と比較することによつて測定される。全細胞アミ
ノ酸および糖分析の方法はBecker、B.et al.、
Appl.Microbiol.、12、421−423、(1964)、and
in Lechevalier、M.P.、J.Lab.Clin.Med.、71、
934−944(1968)に記載されている。 この培養物の特性を決定するのに使用した同定
用培地及びその組成は下記のとおりである: 1 トリプトン−酵母エキスブロス−(ISP#1
培地、デイフコ(Difco)) 2 酵母エキス−麦芽エキス寒天−(ISS#2培
地、デイフコ) 3 オートミール寒天−(ISP#3培地、デイフ
コ) 4 無機塩−でんぷん寒天−(ISP#4培地、デ
イフコ) 5 グリセリン−アスパラギン寒天−(ISP#5
培地、デイフコ) 6 ペプトン−酵母エキス鉄寒天−(ISP#6培
地、デイフコ) 7 ツアペク−蔗糖寒天−S.W.Waksman、The
Actinomycetes、Vol.2、培地No.1、p328、
1961 8 グルコース−アスパラギン寒天−S.W.
Waksman、The Actinomycetes、Vol.2、培
地No.2、p328、1961 9 ベネツトの寒天−同上培地No.30、p331 10 エマーソンの寒天−同上培地No.28、p331 11 栄養寒天−同上培地No.14、p330 12 ゴードンおよびスミスのチロシン寒天−R.E.
Gordon and M.M.Smith、Jr.、Bact.69、147
−150、1955。 13 カゼイン寒天−同上 14 マレイン酸カルシウム寒天−S.A.
Waksman、Bact、Rev.21、1−29、1957 15 ゼラチン−R.E.Gordon and J.M.Mihm、
Jr.、Bact.73、15−27、1957 16 でんぷん−同上 17 有機硝酸塩ブロス−同上 18 デキストリン硝酸塩ブロス−30gの蔗糖の代
りに3gのデキストリンを使用して寒天を除い
た以外はS.A.Waksman、The
Actinomycetes、Vol.2、培地No.1、p328、
1961 19 ばれいしよにんじん寒天−M.P.Lechvalier、
Jr.、Iab.and Clinical Med.71、934−944、
1968しかし30gのばれいしよ、2.5gのにんじ
んおよび20gの寒天のみを使用する。 20 2%水道水寒天 21 スキムミルク−デイフコ 22 セルロース利用 (a) H.L.Jensen、Proc.Linn.Soc.N.S.W.55、
231−248、1930 (b) M.Levine and H.W.Schoenlein、A
Compilation of Culture Media、medium
No.2511、1930 23 炭水化物−ISP#9培地、デイフコ 24 温度範囲−ISP#2培地+50mlのココやしの
果汁 酵母エキス−麦芽エキス寒天−生育良
好、黄色がかつた(2ea)隆起または膜が有
り、黄褐色(3ie近く)中位に盛り上がつた、
しわがよつているか膜状、気菌糸なし;裏面淡
黄色がかつて(2ea)、茶色の線(3gc、3ic)が
あり;可溶性色素茶色(3lc、3ne)。 オートミール寒天 生育中位、白色、黄色がかつた色ないし灰色
(1 1/2ea、1 1/2ga、灰色に近い一連の色3dc、
3fe)、薄いないしわずかに盛り上がり、なめら
か、いくつかの部分で疎水性、表面と同じ気菌
糸;裏面無色、クリーム色ないし灰色(1 1/2
ca、灰色に近い一連の色3dc、3fe);可溶性色素
淡黄色(1 1/2ca)。 無機塩−でんぷん寒天 生育中位ないし良好、黄色がかつた色ないし灰
色(1ea、1 1/2ea、灰色に近い一連の色3dc、
3fc、3ih)、薄いないし盛り上がり、なめらかだ
が縁に近いところはしわがより、いくつかの部分
では疎水性、表面と同じ気菌糸;裏面淡黄色ない
し灰色(2ea、灰色に近い一連の色3dc、3fe);可
溶性色素淡黄色(1 1/2ca)。 グリセリン−アスパラギン寒天 生育乏しいないし中位、無色ないしクリーム色
(灰色に近い一連の色1ba)、薄い、なめらか、気
菌糸なし;裏面無色、可溶性色素なし。 グルコース−アスパラギン寒天 生育良好、白色ないしクリーム色(2ca)、盛
り上がり、しわがより、縁が広がつており、気菌
糸なし;裏面無色;可溶性色素淡黄色(2ca、
2ea)。 ツアペツク−蔗糖寒天 生育中位ないし良好、クリーム色(2ca)、薄
い、なめらか、縁が広がり、気菌糸なし;裏面無
色ないしクリーム色(2ca);可溶性色素クリー
ム色(2ca)。 エマーソン寒天 生育良好、黄褐色(3gc近く)、盛り上がり、
なめらかないしわずかにしわがより、気菌糸な
し;裏面表面と同じ;可溶性色素茶色(3lc)。 栄養寒天 生育中位、クリーム色(1 1/2ca、2ca)わず
かに盛り上がり、なめらかあるいは離れたコロニ
ーとなり、気菌糸なし;裏面淡黄色(2ca、
2ea);可溶性色素。 ベネツトの寒天 生育良好、クリーム(2ca)、中位盛り上がつ
ており、しわが寄るか隆起しており、気菌糸ない
か非常にわずか、白色;裏面クリーム色ないし淡
黄色(2ea)。 ゴードンおよびスミスのチロシン寒天 生育乏しいか中位、黄色がかつた茶色ないし暗
茶色(4ec、4nl、5nl)、薄いないしわずかに盛り
上がり、なめらか、気菌糸なし;裏面茶色ないし
暗茶色(5lg、5ni);可溶性色素暗茶色ないし黒
色(5ni、5pn)。 マレイン酸カルシウム寒天 生育中位、クリーム色(1 1/2ca)、薄いない
しわずかに盛り上がり、なめらか、気菌糸なし;
裏挙表面と同じ;可溶性色素なし。 カゼイン寒天 生育中位、クリーム色(2ca近く)、中位盛り
上がり、なめらかであるが縁近くにしわがあり、
気菌糸なし;裏面は表面と同じ;可溶性色素クリ
ーム色。 でんぷん寒天 生育良好、クリーム色(2ca近く)、中位盛り
上がり、しわがあるが縁に近づくにつれなめら
か、気菌糸なし;裏面は表面と同じ;可溶性色素
クリーム色。 ばれいしよにんじん寒天 生育中位、クリーム色(1 1/2ca)、薄く、な
めらか、気菌糸まばら、白色;裏面無色ないしク
リーム色;可溶性色素なし。 水道水寒天 生育乏しく、無色ないしクリーム色(灰色に近
い一連の色2ba)、薄く、なめらか、ほとんど深
部、気菌糸まばら、白色;裏面表面と同じ;可溶
性色素なし。 形態学的特性: 形態学的特性は14日間インキユベーシヨン後無
機塩−でんぷん寒天上で観察された。グレイカラ
ーシリーズの胞子塊;うず巻き部分の胞子鎖はわ
ずかに開き、その直径は小さく(長さ6−10μ
m、巾3−4.5μm)、3〜6巻/コイルであり、
8〜30胞子/胞子鎖;胞子体は単軸的に分枝し、
時々渦巻き状に分枝し;胞子は卵形ないし楕円形
時として棒状あるいは舟状で1.2〜2.0×0.9〜1.2μ
m、走査電子顕微鏡によれば疣状を呈する。 生化学的特性: メラニン生成せず;硫化水素生成;ゼラチン液
化;でんぷん加水分解;両方の硝酸塩ブロスにお
いて硝酸塩を亜硫酸塩に還元し;ジエンセンのセ
ルロースおよびレビンおよびヨーエンラインのセ
ルロース上で生育乏しく分解せず;牛乳を透明化
するが凝固せず;カゼイン消化(+);マレイン
酸カルシウム消化(+);チロシン消化(+)。炭
水化物利用:グルコース、アラビノース、フラク
トース、イノシトール、マンニトール、ラフイノ
ース、ラムノース、蔗糖およびキシロースはすべ
て利用される。 温度関係: 【表】 良好ないしす 良好な 中位の 生育な
ぐれた生育 生育 生育 し
全細胞分析: 細胞壁はLL−ジアミノピメリン酸を含有して
いるが特徴的な糖賑は含まない。 培養物N−483−29は灰色の胞子塊、らせん状
の胞子鎖、疣状の表面を有する胞子およびメラニ
ン反応が陰性であることを特徴とする。蔗糖とラ
フイノースの利用が陽性である以外はこの単離物
はInt.J.Syst.Bact.、22、265−394、1972に記載
されているストレプトマイセス・ハイグロスコピ
カス(S・hygroscopicus)の新基準菌株につい
ての記載と一致する。炭素源の利用はH.D.
TresnerおよびE.J.Backusによると菌株により異
なり、彼等はApplied Microbiology、4、243−
250、1956に記載された種について広い概念を提
案した。このようにこの培養物はストレプトマイ
セス・ハイグロスコピカス(ジエンセン)ワクス
マン・エンド・ヘンリチ(Streptomyces
hygroscopicus(Jensen)Waksman and
Henrici)と考えられる。これはメリーランド州
のロツクビルにあるアメリカン・タイプ・カルチ
ヤー・コレクシヨンに寄託されておりこの公認の
寄託機関は寄託物を永続的に保存し、出願に特許
が付与された場合公衆に分譲する。この微生物は
ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
(Streptomyces hygroscopicus)ATCC39205と
称される。この微生物は37CFR1.114および
35USC122にもとづいてアメリカ合衆国特許商標
庁の長官によつて決定された人に分譲される。寄
託された微生物の公衆への分譲についてのすべて
の制限は特許付与と同時に完全に取り除かれる。
この微生物の寄託は1986年12月10日にATCCにお
いてブタペスト条約下での寄託に変更された。 本発明の上記説明と完全に一致する上記微生物
の使用のみに限定されず、上記目的を達成する微
生物の使用を包含する。天然のあるいはX線照
射、紫外線照射、ナイトロジエンマスタードによ
る処理等の種々の方法で人工的に誘導した変異種
および/または変種;たとえば上記微生物から得
られるものを使用するのが特に望ましい。 発明者等はここに記載した種からの核酸または
その均等物を使用して形質転換、人工的抗原変
換、遺伝子組換えまたは他の遺伝子の処理により
形成されてここに記載した目的生成物を生成し上
述の如き生化学的変化を生ぜしめる能力を取得し
た微生物であればその外見または生理学的挙動に
かかわらず使用することを希望する。 培養物ストレプトマイセス・ハイグロスコピカ
ス(S.hygroscopicus)ATCC39205の培養は深部
好気条件下に21゜〜37℃で水性栄養培地中で撹拌
しながら行なわれる。培養に有用な典型的な栄養
培地は同化し得る炭素源、たとえば糖、でんぷん
およびグリセリン、有機室素源、たとえばカゼイ
ン、カゼインの酵素分解物、カザミノ酸、大豆ひ
きわり紛、綿実粉、落花生粉、小麦グルテン、大
豆粉、酵母エキス、肉粉および魚粉;生長物質
源、たとえば殼物可溶物、魚粉、綿実粉および酵
母エキス;塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウム
のような鉱物塩;および鉄、マグネシウム、亜
鉛、コバルトおよびマンガンのような微量元素;
および緩衝剤としての炭酸カルシウムおよびリン
酸カルシウムを含む。 もし過剰の泡が発酵中に生じたら、一般的に植
物性油またはシリコンのような消泡剤を発酵培地
に加える。深部生育のためのタンク中の培地の通
気に好ましくは約1/2〜2容量の滅菌した空気/
発酵ブロスの容量/分の割合でスパージヤーを通
してプロスの中に空気を強制的に通気することに
よつて維持される。撹拌は一般的に発酵技術の当
業者に周知の撹拌手段によつて維持される。撹拌
の速度は使用した撹拌装置のタイプに依る。振と
うフラスコな通常150〜200サイクル/分で運転さ
れ、発酵装置は通常300〜1700回転/分で運転さ
れる。もちろん無菌的条件は微生物の移植および
その生育を通して維持されなければならない。 接種物はN−483−29培養物を接種された斜面
またはルー(Roux)びんから栄養細胞をかき取
ることによつて調製する。斜面またはルーびん上
で最初に生育させるのに適した固体培地はATCC
培地#172である。ATCC172 g/ グルコース 10 可溶性でんぷん 20 酵母エキス 5 NZアミンA 5 炭酸カルシウム 1 蒸留水で1000mlとし、KOHでPH7.0とする。 寒天添加 20 斜面からの栄養細胞を使用して振とうフラスコ
あるいは接種タンクを接種した。あるいは、別法
として、接種タンクは振とうフラスコから接種す
る。振とうフラスコ中での生育は一般に96〜120
時間で最庫に達するので接種タンク中での生育期
間は通常72〜96時間がもつとも好ましい。発酵装
置を完全に無菌条件下に接種フラスコまたはタン
クからの栄養細胞ブロスで接種し、96〜168時間
発酵させる。通気は振とうフラスコの場合は揺動
により、タンクの場合はスパージヤーを通して滅
菌した空気を1/2〜2容量/ブロスの容量/分の
速度で通気することによつて維持する。揺動(撹
拌)の速能は上述の如く使用されたタイプの撹拌
器に依る。温度は24℃〜36℃に調節する。 発酵完了時に抗生物質は全ブロスをn−ブタノ
ール、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルまた
はクロロホルムのような水非混和性溶媒によつて
PH4.0〜8.0で抽出することによつて回収される。
別法として、菌糸を分離し上記溶媒の1つで抽出
して抗生物質を単離する。この抽出物を濃縮し、
濃縮物をヘプタンにとり、シリカゲル上でクロマ
トグラフイーにかける。 発酵の間の抗生物質産生の進行状況および発酵
ブロスの生物活性は黄色ブドウ球菌
(Staphylococcus aureus)または枯草菌
(Bacillus subtilis)の感受性菌株を使用して上
記ブロスの生物検定によつて監視できる。黄色ブ
ドウ球菌(S.anrens)ATCC6538および枯草菌
(B.sunbtilis)ATCC6633はこの目的に適した菌
株である。標準的プレート検定技術によれば該ブ
ロスで飽和した紙円板の周囲の阻止帯を抗生物
質の効力の目安とする。シリカゲルを使用する薄
層クロマトグラフイーは発酵培地中で産生される
抗生物質を分析する有用な手段であり、粗製のお
よび精製された物質の組成物が発酵ブロスから抽
出する。アナルテク(Analtech)シリカゲルGF
クロマトグラムを酢酸エチル:メタノール(9:
1)の混合物あるいはクロロホルム:メタノール
9:1の混合物で展開する。この抗生物質をバニ
リン試薬(75mlのエタノール中3gのバニリンお
よび25mlの85%リン酸)で噴霧しTLCプレート
を80℃で加熱することによつて目に見えるように
する。この抗生物質は紫色のスポツトとして見え
る。プレートは黄色ブドウ球菌(S.anrens)また
は枯草菌(B.subtilis)のいずれかを接種し、2,
3,4−トリフエニル−2H−テトラゾリウムク
ロリド−水和物を添加しておいた寒天を積層し37
℃で16時間インキユベートして該抗生物質を可視
化した(ピンク色の背景に対して白色)。 抗生物質19−エピ−ダイアネマイシンは種々の
グラム陽性微生物に対して生育阻止作用を示す。 この試験のために各微生物を栄養培地および
種々の濃度の19−エピ−ダイナマイシンを含有す
る一連の試験管に接種し微生物の生育を24時間以
上にわたつて阻止する抗生物質の最小濃度
(MIC)を測定する。 19−エピ−ダイアネマイシンおよびそのカチオ
ン塩は家禽のコクシジウム感染症に対するすぐれ
た活性を示す。にわとりの餌に50〜200ppmで混
入すると、これらの化合物はエイメリア・テネラ
(Eimeria tenella)、エイメリア・アセルブリナ
(E.acervulina)、エイメリア・マキシマ(E.
maxima)、エイメリア・ブルネツチ(E.
brunetti)およびエイメリア・ネカトリツクス
(E.necatrix)によつてひき起される感染症を抑
制するのに有効である。 にわとりのコクシジウム感染症に対する19−エ
ピ−ダイネマイシンおよびその塩の有効性のデー
タは下記のように得られた。3〜5日令のSPE白
色レグホンの雄どり群に19−エピ−ダイアネマイ
シンまたはそのナトリウムおよび/またはカリウ
ム塩を均一に分散させたすり餌を与えた。この餌
を24時間摂取させた後、各にわとりに経口でエイ
メリア属の特定種の接合子嚢を接種した。他の群
の3〜5日令のにわとりに19−エピ−ダイアネマ
イシンを含まない同様のすり餌を与え、コクシジ
ウムを感染させなかつた。これらは正常の対照と
して使用した。処理の結果はエイメリア・アセル
ブリナ(E.acervulina)の場合5日後に評価し他
の種についてはすべて6日後に評価した。 抗コクシジウム活性を測定するのに使用した基
準はエイメリア・テネラ(E.tenella)について
はJ.E.Lynch、“A New Method for the
Primary Evaluation of Anticoccidial
Activity”、Am.J.Vet.Res.22、324〜326(1961)
に従つて障害点数0〜4とし;他の種については
J.Johnson and W.H.Reid、“Anticoccidial
Drugs Lesion Scoring Techniqes in Battery
and Floor Pen Experiments in Chiclcs”、
Exp.Parasit.28、30〜36(1970)によつて考案さ
れた点数方式の変形にもとづいて0〜3とした。
一定の比が各処理群の障害点数を感染対照の障害
点数で割ることによつて達成される。 19−エピ−ダイアネマイシンのコクシジウム感
染抑制剤としての活性を下記のような実験により
測定した:各群5羽の生後9日のバレツド・ロツ
ク・クロス(Barred Rock Cross)系ひよこに、
19−エピ−ダイアネマイシンを25〜150ppmの
種々の濃度で含有する基本飼料を与えた。下記組
成を有する市販のにわとり用スターター(ピユリ
ナ・コマーシヤル・チツク・スターター;ミズー
リ州、セントルイスのザ・ラルストン ピユリナ
社(The Ralston Purina Co.)を基本飼料とし
て使用し、感染の24時間前およびその後試験期間
を通して連続的に適宜にわとりに与えた。基本飼料組成 粗蛋白 18.0%以上 粗脂肪 3.0%以上 粗繊維 6.0%以下 ミネラル添加 3.5%以下 原料:肉および骨粉、魚粉、大豆粉、大豆ひき
わり粉、からす麦ひきわり粉、黄色とうもろこし
粉、脱水アルフアルフア粉、小麦中級品、ピタミ
ンB12添加物、エトキシキン(防腐剤)、動物性
脂肪(ブチル化ヒドロキシアニソールで防腐した
もの)、塩化コリン、ナイアシン、ビタミンA添
加物、リボフラビン添加物、パントテン酸カルシ
ウム、D活性化動物ステロール、ビタミンE添加
物、メナジオン重亜硫酸ナトリウム(2−メチル
−1,4−ナフタキノン重亜硫酸ナトリウム)
(ビタミンK活性源)、炭酸カルシウム、低弗素リ
ン鉱石、ヨウ化塩、硫酸マンガン、酸化第一マン
ガン、硫酸銅、酸化亜鉛。 投薬後24時間して、これらのにわとりにエイメ
リア・テネラ(Eimeria tenella)の200000個の
芽胞を有する接合子嚢(sporulated cocysts)を
経口で接種した。そして、各群の各にわとりの平
均均体重を測定した。さらに、10羽の群にもつと
多量の試験化合物を含む基本飼料を与えた。 (未感染、未処理対照群) さらにもう1つの10羽からなる群を未感染、未
処理対照群として使用した。これらのにわとりを
感染後5日目及び6日目に出血の徴候の有無につ
いて検査した。感染後8日目に、各群各にわとり
の平均体重を測定し、にわとりの死体を解剖し、
盲端(cecum)を肉眼でしらべた。そして病理イ
ンデツクス(平均感染重症度)を測定した。感染
後5日前に死亡したにわとりを毒死と見なした。
感染後5日以降に死亡したにわとりを感染病によ
る死亡と見なした。試験化合物の効果は、致死率
の低下および病理インデツクスを未投薬の感染対
照の病理インデツクスと比較することによつて測
定した。死体解剖に際して、病理インデツクスは
対照に対する障害%、すなわち、試験されたにわ
とりに対照のにわとりとの障害の数の差対対照の
にわとりの障害の数の百分率の比として表わし
た。 19−エピ−ダイアネマイシンの抗コクシジウム
活性は下記のとおりである: 【表】 動物飼料についてのデータは一般的に動物に飼
料を直接与えることによつて測定された。英国特
許明細書第1197826号はインビトロでの反すう胃
技術を詳しく説明しており、これによれば、微生
物によつてもたらされる飼料中の変化がより容易
に測定され、動物飼料の評価が非常に正確であ
る。 この技術は動物の消化過程をインビトロで行い
研究できる装置を使用することからなる。動物飼
料、反すう胃接種物、および種々の生育促進剤を
注意深く制御された条件下に実験室ユニツトに導
入し、それから取り出し、生じた変化を微生物に
よつて飼料が消化を受けている間臨界的且つ段階
的に研究する。反すう胃液体中のプロピオン酸含
量の増加は全般的な反すう動物の生育が飼料組成
物中の生長促進剤によつて望ましく促進されたこ
とを示している。プロピオン酸含量の変化は対照
反すう胃液に含まれるプロピオン酸の%として表
わされる。長期間にわたつてインビボで飼料を与
えて研究した結果、反すう胃液中のプロピオン酸
の増加と改善された動物の生長との間に信頼し得
る相関関係が示される。 市販の肥満させるための飼料に干草を加えて与
えておいた牛に穿孔して反すう胃液を集めた。反
すう胃液はただちにチーズクロスを通して過
し、10mlを400mgの標準物質(とうもろこしでん
ぷん68%+セルロース17%+大豆かす粉15%)を
含有する50mlのコニカルフラスコに入れ、10mlの
PH6.8緩衝液および試験化合物を加えた。フラス
コに酸素を含まない窒素を約2分間通気し、37℃
の振とう水浴中で約16時間インキユベートした。
すべての試験は三重に行つた。 インキユベート後、5mlの試料を1mlの25%メ
タリン酸と混合した。10分後、0.25mlの蟻酸を加
え、混合物を1500rpmで10分間遠心分離した。次
いで試料をD.W.Kellog、J.Dairy Science52、
1690(1969)の方法により気液クロマトグラフイ
ーによつて分析した。酢酸、プロピオン酸、およ
び酩酸のピークの高さを未処理および処理インキ
ユベーシヨンフラスコからの試料について測定し
た。 牛や羊のような反すう動物および豚やウサギの
ような単胃動物による飼料効率を改善するため
に、19−エピ−ダイアネマイシンは飼料組成物に
遊離酸、ナトリウム塩、カリウム塩またはそれら
の混合物として混入する。19−エピ−ダイアネマ
イシン粗生成物またはこの抗生物質を含有する乾
燥発酵ブロスを望ましい効力を示す濃度で飼料組
成物に混入する。 下記例は本発明をさらに充分説明するものであ
つて、決して本発明の範囲を限定するものではな
い。 例 1 振とうフラスコに下記組成の培地を調製した:CL13M g/ セレロース 20.0 大豆粉 10.0 蒸留可溶物 5.0 硫酸ナトリウム 0.5 塩化コバルト 0.002 炭酸カルシウム 2 100mlの培地を300mlの振とうフラスコに入れ
120℃で15psiで30分間滅菌した。冷却後、培地に
ATCC172寒天培地で生育したストレプトマイセ
ス・ハイグロスコピカス(Strptomyces
hygroscopicus)ATCC39205の栄養細胞懸濁液
を接種した。これらのフラスコを28℃で3.81〜
6.35cm(1 1/2〜2 1/2インチ)の変位を有する
ロータリーシエーカーで150〜200サイクル/分
(CPM)で3〜4日間振とうした。1つのフラス
コを使用して3の下記培地を含む5発酵容器
を接種した:CL13M g/ セレロース 20.0 大豆粉末 10.0 蒸留可溶物 5.0 硫酸ナトリウム 0.5 炭酸カルシウム 2.0 塩化コバルト 0.002 水で1にする。 PH6.9−7.0 1mlのL16シリコンを消泡剤として加え、容器
を密封し、120℃、15psiで45分間滅菌した。これ
らの容器(ポツト)に1つのフラスコ分の培養物
(約3%接種物)で接種し、96〜168時間30℃で
1700回転/分(RPM)で1容量の空気/液体の
容量/分の通気速度で撹拌しながら発酵させた。 発酵が完了したとき(枯草菌(B.subtiliss)
ATCC6633に対する抗生物質デイスク検定にもと
づいて)、発酵装置の運転を止めPHを調製するこ
となく珪藻土によつて過した。フイルターケー
キをメタノール中でスラリー化し、過し、溶媒
を真空下に濃縮し、2〜3容量の水で希釈し、次
いでメチルイソブチルケトンのような溶媒1/3〜
1/2容量で2回抽出した。溶媒層を水性相から吸
引又は遠心分離で分離し、加熱し真空下に濃縮し
て粘稠性の油状物とした。 別法として、この抗生物質は全ブロスをそのま
まのPHでメチルイソブチルケトンで抽出し、この
溶媒を濃縮して粘稠性の油状物とすることによつ
て単離された。この油状物をヘプタンに懸濁し、
バツチをシリカゲル60で処理した。シリカゲルケ
ーキをクロロホルム;クロロホルムと酢酸エチル
および酢酸エチルで溶出した。濃縮後、酢酸エチ
ルフラクシヨンから粗生成物を得、これから19−
エピ−ダイアネマイシンがナトリウムとカリウム
の混成塩として結晶した。 この粗生成物を下記系を使用して薄層クロマト
グラフイーにかけてダイアネマイシンと19−エピ
−ダイアネマイシンの混合物を分離し、19−エピ
−ダイアネマイシンのみ検出した。 【表】 この例の培地の代りに下記培地の1つを使用し
た場合も同様の結果が得られた。 培地C g/ セレロース 10.0 とうもろこしでんぷん 10.0 大豆粉 10.0 とうもろこし発酵性固体 5.0 塩化ナトリウム 5.0 炭酸カルシウム 1.0 水で1にする。PH6.9−7.0 培地M g/ セレロース 10.0 でんぷん 20.0 酵母エキス 5.0 塩化コバルト 0.002 NZアミンA 5.0 炭酸カルシウム 1.0 水で1にする。PH6.9−7.0 例 2 例1の方法を大きな発酵装置で規模を拡大して
行うために0.7リツトルのCL13培地を含有する振
とうフラスコをつくつた。この振とうフラスコ内
の接種物を3〜5日間28℃で発酵しCL13M培地
4542リツトル(1200ガロン)を含有する6434.5リ
ツトル(1700ガロン)の発酵装置に接種した。約
1リツトル(0.05%)の接種物をタンクの中で使
用した。この発酵装置を4日間発酵させた後回収
した(約4164リツトル(1100ガロン))。全ブロス
を1/5容量のメチルイソブチルケトンでそのまま
のPHで抽出し、ポドビールニアツク
(Pcdbielniack)抽出器で分離し、溶媒を真空濃
縮して油状物とした(30.3リツトル(8ガロ
ン))。 この油状物をさらにサイクロン蒸発器でシロツ
プ状に濃縮した。濃縮後この油状物をヘプタンに
懸濁してシリカゲル(メルクシリカゲル60)で撹
拌し、シリカゲル床に通して過し、ヘプタンで
繰返し洗つた。この抗生物質を順にクロロホル
ム、クロロホルム/酢酸エチル、酢酸エチルで溶
出し、最後に酢酸エチル中50%のアセトンで溶出
した。この溶出物を薄層クロマトグラフイーにか
けてフラクシヨンを生成検定した。活性なフラク
シヨンを集め、濃縮し、再びクロマトグラフイー
にかけて抗生物質を単離した。この処理の間にシ
リカゲルバツチ処理から得られた活性なフラクシ
ヨンについていくつかの問題が生じた。活性なフ
ラクシヨンを顆粒状ダルコ(Darco)カーボンに
通すと不純物が除かれ回収率が改善された。約40
gの結晶19−エピ−ダイアネマイシンが回収され
た。 例 3 例2の方法によつてストレプトマイセス・ハイ
グロスコピカス(S.hygroscopicus)ATCC39205
の約4164リツトル(1100ガロン)発酵物をつくつ
た。全ブロスを1/5容量のメチルイソブチルケト
ンで抽出し、抽出物を真空下に茶色の油状物(約
3.79リツトル(1ガロン))とした。この濃縮物
を11.4リツトル(3ガロン)の撹拌されているヘ
プタンに注加し、得られたスラリーを珪藻土床を
通して過した。 この液を3Kgのメルクカラム級シリカゲル60
(70〜230メツシユ)でバツチ処理した。これらの
フラクシヨンを薄層クロマトグラフイーで検査
し、19−エピ−ダイアネマイシンが主としてアセ
トンとクロロホルムのフラクシヨンにあることが
わかつた。 アセトンフラクシヨン(180g)を酢酸エチル
中メルクカラム級シリカゲル60(230〜400メツシ
ユ)を充填した8×100cmカラムでクロマトグラ
フイーにかけた。酢酸エチルを溶出溶媒として使
用した。流速は70ml/分で各々1のフラクシヨ
ンを採取した。各フラクシヨンをアナルテク
(Analtech)GFシリカゲルプレートで酢酸エチ
ルを展開溶媒として薄層クロマトグラフイーにか
けた。これらのプレートをバニリン試薬(75mlの
エタノールと25mlの85%リン酸中3gのバニリ
ン)で噴霧し80℃に加熱することにより可視化し
た。19−エピ−ダイアネマイシンはこれらの条件
下に紫色のスポツトとなつた。 19−エピ−ダイアネマイシンを含有するフラク
シヨンをいつしよにして蒸発させた。濃縮物を1
のクロロホルムに溶解させ、1の酸水溶液
(PH4)で洗い、次いで1の5%二塩基性リン
酸ナトリウム緩衝液(PH9)で洗い、無水の硫酸
ナトリウムで乾燥し、過し、蒸発させた。この
濃縮物をアセトンにとり、少量の(約10%)の水
を加えると19−エピ−ダイアネマイシンがナトリ
ウム塩として結晶した。結晶を取し室温で真空
下を乾燥した。収量は23g(ナトリウム塩)。 シリカゲルバツチ処理からのクロロホルムフラ
クシヨンを1のクロロホルムに再び溶解し、ク
ロロホルム中顆粒状活性炭を充填した7×120cm
カラムに通した。カラムをクロロホルムで20ml/
分で溶出し、300mlのフラクシヨンを集めた。抗
生物質を含有するフラクシヨンを集め濃縮した。
濃議物を上記の如くアセトンフラクシヨンについ
てはナトリウム塩として結晶化した。収量は14g
であつた。さらに10gの粗生成物を第二の収量と
して得た。 19−エピ−ダイアネマイシンのナトリウム塩の
融点は193−205℃であつた。他の特性は次のとお
りであつた: UVλnax=232nm、E1% 1cm=157 αD=+11.0゜(c=1、メタノール) 元素分析値: C47H77O14Naとして 計算値:C、63.49 H、8.73 O、27.78 実測値:C、63.10 H、8.86 O、28.04 ナトリウム塩のクロロホルム溶液を酸水溶液
(PH4)で洗い次いでクロロホルムを蒸発するこ
とによつて遊離酸を形成した。この化合物を結晶
化に導くことは出来なかつたが、ガラス状物とし
て得た。 UVλnax=232nm、E1% 1cm=163 αD=+15.6゜(c=1、メタノール) C47H78O14として 計算値:C、65.10 H、9.06 O、25.84 実測値:C、64.45 H、8.94 O、26.61 赤外スペクトル(19−エピ−ダイアネマイシン
のナトリウム塩として)(KBr中): 2931、2874、2787、2731、2701、2651、2515、
1716、1667、1566、1462、1406、1373、1333、
1326、1293、1271、1237、1191、1164、1117、
1098、1065、1003、984、946、912、897、868、
843、786、775、732、664、590cm-1 呈色反応 19−エピーダイアネマイシンにバニリン試薬
(75mlのエタノール中3gのバニリンおよび25ml
の85%リン酸)を噴霧したTLCプレートを80℃
に熱すると紫色のスポツトとして見える。 溶剤に対する溶解性 メタノール、メチル、イソブチルケトン、酢酸
エチル、アセトン、水、クロロホルムに可溶性;
およびヘプタンに不溶性。
する微生物の培養物に関する。より詳細には、本
発明は19−エピ−ダイアネマイシンを産生する新
菌株、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
(Streptmyces hygroscopicus)の培養物に関す
る。 コクシジウム症、すなわち家禽類に共通で広く
蔓延する感染症はエイメリア(Eimeria)属の原
虫である数種の寄生虫のうちの1つあるいはそれ
以上によつて引き起される。2つのタイプのコク
シジウム症、すなわち盲腸性のものと腸性のもの
が知られている。第一のタイプはエイメリア・テ
ネラ(E.tenella)によつて引き起され、重篤な
出血を特徴とする。第二のタイプはエイメリア・
アセルブリナ(E.acervulina)、エイメリア・ネ
カトリツクス(E.necatrix)、エイメリア・マク
シア(E.maxima)、エイメリア・ハガニ(E.
hagani)、エイメリア・ミテイス(E.mitis)、エ
イメリア・プラエコツクス(E.praecox)および
エイメリア・ブルネツテイ(E.brunetti)のよう
なエイメリア属の種々の種によつて引き起され
る。七面鳥ではエイメリア・アデノイデス(E.
adenoides)およびエイメリア・マレアグリミテ
イス(E.maleagrimitis)がコクシジウム症の病
原微生物である。 胞子虫症の経済的影響は非常に大きく、胞子虫
症の撲滅と抑止は家禽業界にとつて非常に重大で
ある。 非常に広範囲の構造の化合物(ポリエーテル抗
生物質等)が抗コクシジウム剤として開示されて
いる。たとえば次のような抗生物質である: モネンシン〔J.Amer.Chem.Soc.、89、
5737(1967)〕;ニゲリシン〔Biochem.Biophys.
Res.Comm.、33、29(1968)〕;グリソリキシン
〔J.Chem.Soc.Chem.Commun.、1421
(1970)〕;ダイアネマイシン〔J.Antibiotics
22、161(1969);U.S.Patent3、577、531of
May4、1971〕;サリノマイシン〔J.Antibiotics、
27、814(1971)〕;X−537A〔J.Chem.Soc.Chem.
Commun.、967(1972)〕;X−206〔J.Chem.Soc.
Chem.Commun.、927(1971)〕;A204A〔J.Amer.
Chem.Soc.、95、3399(1973)〕;ミユータロマイ
シン〔J.Antibiotics、30、903(1977)〕;イオノマ
イシン〔J.Amer.Chem.Soc.、101、3344
(1979)〕;K−41B〔J.Antibiotics、32、169
(1979)〕;A−130BおよびA−130C〔J.
Antibiotics33、94(1980)〕;ロイセラマイシン
〔J.Antibiotics、33、137(1980)〕;およびA−
28695 B〔J.Antibiotics、33、252(1980)〕。この
問題はウエイレス(Westley、“Polyether
Antibiotics”、Ady.Appl.Miciobiol.、22、177
(1977))およびシユマードら(Shumard et.al.、
Antimicrob.Agents & Chemother.369−377
(1967))によつて検討された。豚赤痢、すなわち
アメリカ合衆国で診断される最も普通の豚の疾病
の1つは他の多くの国でも流行しており、年間の
経済的損失は非常に大きい。最近、大きなスピロ
ヘータであるトレポネマ・ヒオデイセンテリアエ
(Treponema hyodysenteriae)が感染症の第1
次源であることがわかつた〔Harris、D.L.et al.
“Swine Dysentery−1 Inoculation of Pigs
with Treponema hyodysenteriae(New
Species)and Reproduction of the Disease、
“Vet.Med/SAC、67、61−64(1972)〕。 牛のような反すう動物の体位向上(生長速度の
増加および/または飼料利用効率の増加)は獣医
科学のもう1つの経済的に望ましい課題である。
特に重要なのは飼料利用効率を増加することによ
つて達成される生長促進である。反すう動物用飼
料の主栄養部分(炭水化物)の利用のメカニズム
は周知である。反すう動物の反すう胃中の微生物
は炭水化物を単糖類に分解し、これは次いでピル
ベートに転化される。ピルベートは微生物学的方
法で代謝されてアセテート、ブチレートまたはプ
ロピオナート(まとめて揮発性脂肪酸(VFA)
として知られる)を形成する。より詳しく検討す
るためには、Leng、“Physiology of Digestion
and Metabolism in the Ruminant、
“Phillipson et al.、Eds.、Oriel Press、
Newcastle−upon−Tyne、England、1970、
pp.408−410を参照されたい。 VFA利用の相対的効率については下記文献で
論じられている:Mc Cullough、“Feedstuffs、”
June19、1971、およびp19;Eskeland et al.J.
An.Sci.33、282(1971);およびChurch et al.
“Digestive Physiology and Nutrition of
Ruminants、”Vol.2、1971、pp.622および625。 アセテートおよびブチレートも利用されるが、
プロピオネートを利用するとより大きな効率が得
られる。さらに、あまりにプロピオネートが少な
いと動物がケトン症になる可能性がある。したが
つて有利な化合物は動物が炭水化物から高い割合
のプロピオネートを産生するのを促進し炭水化物
の利用効率を増大せしめ、ケトン症の発疱率を低
減させるものである。 ワシントン市で集めた土壌試料から単離された
新菌株のスプレプトマイセス・ハイグロスコピカ
ス(Streptomyces hygroscopicus)が抗コクシ
ジウム特性を有する新規で価値ある抗生物質を産
生することがわかつた。この新規な生成物を単離
し、19−エピ−ダイアネマイシンと同定した。 本発明の抗生物質産生微生物はアメリカ合衆国
ワシントン市で集めた土壌試料から単離された。
これは培養物N−483−29と称した。この微生物
の分類学的研究はL.H.ハン(Huang)によつて
なされ、下記の特性が示された。彼の研究にもと
づいてこの菌株はストレプトマイセス・ハイグロ
スコピカス(ジエンセン)ワクスマン・エンド・
ヘンリシ(Streptomyces hygroscopicus
(Jensen)Waksman and Henrici)であること
が結論された。 この新しい培養物は放線菌目の細い菌糸を有
し、気菌糸上に胞子鎖をつくり、断裂していない
基質菌糸を形成する。全細胞分析の結果によりさ
らにストレプトマイセス(Streptomyces)属に
属することがわかつた。 培養物N−483−29を斜面培養試験官から
ATCC#172プロスに移植し3日間28℃で振とう
器上で生育させた。次いでこれを20分間遠心分離
し、3回滅菌蒸留水で洗い、通常放線菌目
(Actinomycetales)の菌の同定に使用される培
地に移植した。 この培養物を28℃でインキユベートし、結果を
経時的に測定しながら14日間観察するのがもつと
もふつうである。色は共通の用語で記述され、正
確な色はザ・カラー・ハーモニー・マニユアル
(The Color Harmony Manual)、第四版の色片
と比較することによつて測定される。全細胞アミ
ノ酸および糖分析の方法はBecker、B.et al.、
Appl.Microbiol.、12、421−423、(1964)、and
in Lechevalier、M.P.、J.Lab.Clin.Med.、71、
934−944(1968)に記載されている。 この培養物の特性を決定するのに使用した同定
用培地及びその組成は下記のとおりである: 1 トリプトン−酵母エキスブロス−(ISP#1
培地、デイフコ(Difco)) 2 酵母エキス−麦芽エキス寒天−(ISS#2培
地、デイフコ) 3 オートミール寒天−(ISP#3培地、デイフ
コ) 4 無機塩−でんぷん寒天−(ISP#4培地、デ
イフコ) 5 グリセリン−アスパラギン寒天−(ISP#5
培地、デイフコ) 6 ペプトン−酵母エキス鉄寒天−(ISP#6培
地、デイフコ) 7 ツアペク−蔗糖寒天−S.W.Waksman、The
Actinomycetes、Vol.2、培地No.1、p328、
1961 8 グルコース−アスパラギン寒天−S.W.
Waksman、The Actinomycetes、Vol.2、培
地No.2、p328、1961 9 ベネツトの寒天−同上培地No.30、p331 10 エマーソンの寒天−同上培地No.28、p331 11 栄養寒天−同上培地No.14、p330 12 ゴードンおよびスミスのチロシン寒天−R.E.
Gordon and M.M.Smith、Jr.、Bact.69、147
−150、1955。 13 カゼイン寒天−同上 14 マレイン酸カルシウム寒天−S.A.
Waksman、Bact、Rev.21、1−29、1957 15 ゼラチン−R.E.Gordon and J.M.Mihm、
Jr.、Bact.73、15−27、1957 16 でんぷん−同上 17 有機硝酸塩ブロス−同上 18 デキストリン硝酸塩ブロス−30gの蔗糖の代
りに3gのデキストリンを使用して寒天を除い
た以外はS.A.Waksman、The
Actinomycetes、Vol.2、培地No.1、p328、
1961 19 ばれいしよにんじん寒天−M.P.Lechvalier、
Jr.、Iab.and Clinical Med.71、934−944、
1968しかし30gのばれいしよ、2.5gのにんじ
んおよび20gの寒天のみを使用する。 20 2%水道水寒天 21 スキムミルク−デイフコ 22 セルロース利用 (a) H.L.Jensen、Proc.Linn.Soc.N.S.W.55、
231−248、1930 (b) M.Levine and H.W.Schoenlein、A
Compilation of Culture Media、medium
No.2511、1930 23 炭水化物−ISP#9培地、デイフコ 24 温度範囲−ISP#2培地+50mlのココやしの
果汁 酵母エキス−麦芽エキス寒天−生育良
好、黄色がかつた(2ea)隆起または膜が有
り、黄褐色(3ie近く)中位に盛り上がつた、
しわがよつているか膜状、気菌糸なし;裏面淡
黄色がかつて(2ea)、茶色の線(3gc、3ic)が
あり;可溶性色素茶色(3lc、3ne)。 オートミール寒天 生育中位、白色、黄色がかつた色ないし灰色
(1 1/2ea、1 1/2ga、灰色に近い一連の色3dc、
3fe)、薄いないしわずかに盛り上がり、なめら
か、いくつかの部分で疎水性、表面と同じ気菌
糸;裏面無色、クリーム色ないし灰色(1 1/2
ca、灰色に近い一連の色3dc、3fe);可溶性色素
淡黄色(1 1/2ca)。 無機塩−でんぷん寒天 生育中位ないし良好、黄色がかつた色ないし灰
色(1ea、1 1/2ea、灰色に近い一連の色3dc、
3fc、3ih)、薄いないし盛り上がり、なめらかだ
が縁に近いところはしわがより、いくつかの部分
では疎水性、表面と同じ気菌糸;裏面淡黄色ない
し灰色(2ea、灰色に近い一連の色3dc、3fe);可
溶性色素淡黄色(1 1/2ca)。 グリセリン−アスパラギン寒天 生育乏しいないし中位、無色ないしクリーム色
(灰色に近い一連の色1ba)、薄い、なめらか、気
菌糸なし;裏面無色、可溶性色素なし。 グルコース−アスパラギン寒天 生育良好、白色ないしクリーム色(2ca)、盛
り上がり、しわがより、縁が広がつており、気菌
糸なし;裏面無色;可溶性色素淡黄色(2ca、
2ea)。 ツアペツク−蔗糖寒天 生育中位ないし良好、クリーム色(2ca)、薄
い、なめらか、縁が広がり、気菌糸なし;裏面無
色ないしクリーム色(2ca);可溶性色素クリー
ム色(2ca)。 エマーソン寒天 生育良好、黄褐色(3gc近く)、盛り上がり、
なめらかないしわずかにしわがより、気菌糸な
し;裏面表面と同じ;可溶性色素茶色(3lc)。 栄養寒天 生育中位、クリーム色(1 1/2ca、2ca)わず
かに盛り上がり、なめらかあるいは離れたコロニ
ーとなり、気菌糸なし;裏面淡黄色(2ca、
2ea);可溶性色素。 ベネツトの寒天 生育良好、クリーム(2ca)、中位盛り上がつ
ており、しわが寄るか隆起しており、気菌糸ない
か非常にわずか、白色;裏面クリーム色ないし淡
黄色(2ea)。 ゴードンおよびスミスのチロシン寒天 生育乏しいか中位、黄色がかつた茶色ないし暗
茶色(4ec、4nl、5nl)、薄いないしわずかに盛り
上がり、なめらか、気菌糸なし;裏面茶色ないし
暗茶色(5lg、5ni);可溶性色素暗茶色ないし黒
色(5ni、5pn)。 マレイン酸カルシウム寒天 生育中位、クリーム色(1 1/2ca)、薄いない
しわずかに盛り上がり、なめらか、気菌糸なし;
裏挙表面と同じ;可溶性色素なし。 カゼイン寒天 生育中位、クリーム色(2ca近く)、中位盛り
上がり、なめらかであるが縁近くにしわがあり、
気菌糸なし;裏面は表面と同じ;可溶性色素クリ
ーム色。 でんぷん寒天 生育良好、クリーム色(2ca近く)、中位盛り
上がり、しわがあるが縁に近づくにつれなめら
か、気菌糸なし;裏面は表面と同じ;可溶性色素
クリーム色。 ばれいしよにんじん寒天 生育中位、クリーム色(1 1/2ca)、薄く、な
めらか、気菌糸まばら、白色;裏面無色ないしク
リーム色;可溶性色素なし。 水道水寒天 生育乏しく、無色ないしクリーム色(灰色に近
い一連の色2ba)、薄く、なめらか、ほとんど深
部、気菌糸まばら、白色;裏面表面と同じ;可溶
性色素なし。 形態学的特性: 形態学的特性は14日間インキユベーシヨン後無
機塩−でんぷん寒天上で観察された。グレイカラ
ーシリーズの胞子塊;うず巻き部分の胞子鎖はわ
ずかに開き、その直径は小さく(長さ6−10μ
m、巾3−4.5μm)、3〜6巻/コイルであり、
8〜30胞子/胞子鎖;胞子体は単軸的に分枝し、
時々渦巻き状に分枝し;胞子は卵形ないし楕円形
時として棒状あるいは舟状で1.2〜2.0×0.9〜1.2μ
m、走査電子顕微鏡によれば疣状を呈する。 生化学的特性: メラニン生成せず;硫化水素生成;ゼラチン液
化;でんぷん加水分解;両方の硝酸塩ブロスにお
いて硝酸塩を亜硫酸塩に還元し;ジエンセンのセ
ルロースおよびレビンおよびヨーエンラインのセ
ルロース上で生育乏しく分解せず;牛乳を透明化
するが凝固せず;カゼイン消化(+);マレイン
酸カルシウム消化(+);チロシン消化(+)。炭
水化物利用:グルコース、アラビノース、フラク
トース、イノシトール、マンニトール、ラフイノ
ース、ラムノース、蔗糖およびキシロースはすべ
て利用される。 温度関係: 【表】 良好ないしす 良好な 中位の 生育な
ぐれた生育 生育 生育 し
全細胞分析: 細胞壁はLL−ジアミノピメリン酸を含有して
いるが特徴的な糖賑は含まない。 培養物N−483−29は灰色の胞子塊、らせん状
の胞子鎖、疣状の表面を有する胞子およびメラニ
ン反応が陰性であることを特徴とする。蔗糖とラ
フイノースの利用が陽性である以外はこの単離物
はInt.J.Syst.Bact.、22、265−394、1972に記載
されているストレプトマイセス・ハイグロスコピ
カス(S・hygroscopicus)の新基準菌株につい
ての記載と一致する。炭素源の利用はH.D.
TresnerおよびE.J.Backusによると菌株により異
なり、彼等はApplied Microbiology、4、243−
250、1956に記載された種について広い概念を提
案した。このようにこの培養物はストレプトマイ
セス・ハイグロスコピカス(ジエンセン)ワクス
マン・エンド・ヘンリチ(Streptomyces
hygroscopicus(Jensen)Waksman and
Henrici)と考えられる。これはメリーランド州
のロツクビルにあるアメリカン・タイプ・カルチ
ヤー・コレクシヨンに寄託されておりこの公認の
寄託機関は寄託物を永続的に保存し、出願に特許
が付与された場合公衆に分譲する。この微生物は
ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
(Streptomyces hygroscopicus)ATCC39205と
称される。この微生物は37CFR1.114および
35USC122にもとづいてアメリカ合衆国特許商標
庁の長官によつて決定された人に分譲される。寄
託された微生物の公衆への分譲についてのすべて
の制限は特許付与と同時に完全に取り除かれる。
この微生物の寄託は1986年12月10日にATCCにお
いてブタペスト条約下での寄託に変更された。 本発明の上記説明と完全に一致する上記微生物
の使用のみに限定されず、上記目的を達成する微
生物の使用を包含する。天然のあるいはX線照
射、紫外線照射、ナイトロジエンマスタードによ
る処理等の種々の方法で人工的に誘導した変異種
および/または変種;たとえば上記微生物から得
られるものを使用するのが特に望ましい。 発明者等はここに記載した種からの核酸または
その均等物を使用して形質転換、人工的抗原変
換、遺伝子組換えまたは他の遺伝子の処理により
形成されてここに記載した目的生成物を生成し上
述の如き生化学的変化を生ぜしめる能力を取得し
た微生物であればその外見または生理学的挙動に
かかわらず使用することを希望する。 培養物ストレプトマイセス・ハイグロスコピカ
ス(S.hygroscopicus)ATCC39205の培養は深部
好気条件下に21゜〜37℃で水性栄養培地中で撹拌
しながら行なわれる。培養に有用な典型的な栄養
培地は同化し得る炭素源、たとえば糖、でんぷん
およびグリセリン、有機室素源、たとえばカゼイ
ン、カゼインの酵素分解物、カザミノ酸、大豆ひ
きわり紛、綿実粉、落花生粉、小麦グルテン、大
豆粉、酵母エキス、肉粉および魚粉;生長物質
源、たとえば殼物可溶物、魚粉、綿実粉および酵
母エキス;塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウム
のような鉱物塩;および鉄、マグネシウム、亜
鉛、コバルトおよびマンガンのような微量元素;
および緩衝剤としての炭酸カルシウムおよびリン
酸カルシウムを含む。 もし過剰の泡が発酵中に生じたら、一般的に植
物性油またはシリコンのような消泡剤を発酵培地
に加える。深部生育のためのタンク中の培地の通
気に好ましくは約1/2〜2容量の滅菌した空気/
発酵ブロスの容量/分の割合でスパージヤーを通
してプロスの中に空気を強制的に通気することに
よつて維持される。撹拌は一般的に発酵技術の当
業者に周知の撹拌手段によつて維持される。撹拌
の速度は使用した撹拌装置のタイプに依る。振と
うフラスコな通常150〜200サイクル/分で運転さ
れ、発酵装置は通常300〜1700回転/分で運転さ
れる。もちろん無菌的条件は微生物の移植および
その生育を通して維持されなければならない。 接種物はN−483−29培養物を接種された斜面
またはルー(Roux)びんから栄養細胞をかき取
ることによつて調製する。斜面またはルーびん上
で最初に生育させるのに適した固体培地はATCC
培地#172である。ATCC172 g/ グルコース 10 可溶性でんぷん 20 酵母エキス 5 NZアミンA 5 炭酸カルシウム 1 蒸留水で1000mlとし、KOHでPH7.0とする。 寒天添加 20 斜面からの栄養細胞を使用して振とうフラスコ
あるいは接種タンクを接種した。あるいは、別法
として、接種タンクは振とうフラスコから接種す
る。振とうフラスコ中での生育は一般に96〜120
時間で最庫に達するので接種タンク中での生育期
間は通常72〜96時間がもつとも好ましい。発酵装
置を完全に無菌条件下に接種フラスコまたはタン
クからの栄養細胞ブロスで接種し、96〜168時間
発酵させる。通気は振とうフラスコの場合は揺動
により、タンクの場合はスパージヤーを通して滅
菌した空気を1/2〜2容量/ブロスの容量/分の
速度で通気することによつて維持する。揺動(撹
拌)の速能は上述の如く使用されたタイプの撹拌
器に依る。温度は24℃〜36℃に調節する。 発酵完了時に抗生物質は全ブロスをn−ブタノ
ール、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルまた
はクロロホルムのような水非混和性溶媒によつて
PH4.0〜8.0で抽出することによつて回収される。
別法として、菌糸を分離し上記溶媒の1つで抽出
して抗生物質を単離する。この抽出物を濃縮し、
濃縮物をヘプタンにとり、シリカゲル上でクロマ
トグラフイーにかける。 発酵の間の抗生物質産生の進行状況および発酵
ブロスの生物活性は黄色ブドウ球菌
(Staphylococcus aureus)または枯草菌
(Bacillus subtilis)の感受性菌株を使用して上
記ブロスの生物検定によつて監視できる。黄色ブ
ドウ球菌(S.anrens)ATCC6538および枯草菌
(B.sunbtilis)ATCC6633はこの目的に適した菌
株である。標準的プレート検定技術によれば該ブ
ロスで飽和した紙円板の周囲の阻止帯を抗生物
質の効力の目安とする。シリカゲルを使用する薄
層クロマトグラフイーは発酵培地中で産生される
抗生物質を分析する有用な手段であり、粗製のお
よび精製された物質の組成物が発酵ブロスから抽
出する。アナルテク(Analtech)シリカゲルGF
クロマトグラムを酢酸エチル:メタノール(9:
1)の混合物あるいはクロロホルム:メタノール
9:1の混合物で展開する。この抗生物質をバニ
リン試薬(75mlのエタノール中3gのバニリンお
よび25mlの85%リン酸)で噴霧しTLCプレート
を80℃で加熱することによつて目に見えるように
する。この抗生物質は紫色のスポツトとして見え
る。プレートは黄色ブドウ球菌(S.anrens)また
は枯草菌(B.subtilis)のいずれかを接種し、2,
3,4−トリフエニル−2H−テトラゾリウムク
ロリド−水和物を添加しておいた寒天を積層し37
℃で16時間インキユベートして該抗生物質を可視
化した(ピンク色の背景に対して白色)。 抗生物質19−エピ−ダイアネマイシンは種々の
グラム陽性微生物に対して生育阻止作用を示す。 この試験のために各微生物を栄養培地および
種々の濃度の19−エピ−ダイナマイシンを含有す
る一連の試験管に接種し微生物の生育を24時間以
上にわたつて阻止する抗生物質の最小濃度
(MIC)を測定する。 19−エピ−ダイアネマイシンおよびそのカチオ
ン塩は家禽のコクシジウム感染症に対するすぐれ
た活性を示す。にわとりの餌に50〜200ppmで混
入すると、これらの化合物はエイメリア・テネラ
(Eimeria tenella)、エイメリア・アセルブリナ
(E.acervulina)、エイメリア・マキシマ(E.
maxima)、エイメリア・ブルネツチ(E.
brunetti)およびエイメリア・ネカトリツクス
(E.necatrix)によつてひき起される感染症を抑
制するのに有効である。 にわとりのコクシジウム感染症に対する19−エ
ピ−ダイネマイシンおよびその塩の有効性のデー
タは下記のように得られた。3〜5日令のSPE白
色レグホンの雄どり群に19−エピ−ダイアネマイ
シンまたはそのナトリウムおよび/またはカリウ
ム塩を均一に分散させたすり餌を与えた。この餌
を24時間摂取させた後、各にわとりに経口でエイ
メリア属の特定種の接合子嚢を接種した。他の群
の3〜5日令のにわとりに19−エピ−ダイアネマ
イシンを含まない同様のすり餌を与え、コクシジ
ウムを感染させなかつた。これらは正常の対照と
して使用した。処理の結果はエイメリア・アセル
ブリナ(E.acervulina)の場合5日後に評価し他
の種についてはすべて6日後に評価した。 抗コクシジウム活性を測定するのに使用した基
準はエイメリア・テネラ(E.tenella)について
はJ.E.Lynch、“A New Method for the
Primary Evaluation of Anticoccidial
Activity”、Am.J.Vet.Res.22、324〜326(1961)
に従つて障害点数0〜4とし;他の種については
J.Johnson and W.H.Reid、“Anticoccidial
Drugs Lesion Scoring Techniqes in Battery
and Floor Pen Experiments in Chiclcs”、
Exp.Parasit.28、30〜36(1970)によつて考案さ
れた点数方式の変形にもとづいて0〜3とした。
一定の比が各処理群の障害点数を感染対照の障害
点数で割ることによつて達成される。 19−エピ−ダイアネマイシンのコクシジウム感
染抑制剤としての活性を下記のような実験により
測定した:各群5羽の生後9日のバレツド・ロツ
ク・クロス(Barred Rock Cross)系ひよこに、
19−エピ−ダイアネマイシンを25〜150ppmの
種々の濃度で含有する基本飼料を与えた。下記組
成を有する市販のにわとり用スターター(ピユリ
ナ・コマーシヤル・チツク・スターター;ミズー
リ州、セントルイスのザ・ラルストン ピユリナ
社(The Ralston Purina Co.)を基本飼料とし
て使用し、感染の24時間前およびその後試験期間
を通して連続的に適宜にわとりに与えた。基本飼料組成 粗蛋白 18.0%以上 粗脂肪 3.0%以上 粗繊維 6.0%以下 ミネラル添加 3.5%以下 原料:肉および骨粉、魚粉、大豆粉、大豆ひき
わり粉、からす麦ひきわり粉、黄色とうもろこし
粉、脱水アルフアルフア粉、小麦中級品、ピタミ
ンB12添加物、エトキシキン(防腐剤)、動物性
脂肪(ブチル化ヒドロキシアニソールで防腐した
もの)、塩化コリン、ナイアシン、ビタミンA添
加物、リボフラビン添加物、パントテン酸カルシ
ウム、D活性化動物ステロール、ビタミンE添加
物、メナジオン重亜硫酸ナトリウム(2−メチル
−1,4−ナフタキノン重亜硫酸ナトリウム)
(ビタミンK活性源)、炭酸カルシウム、低弗素リ
ン鉱石、ヨウ化塩、硫酸マンガン、酸化第一マン
ガン、硫酸銅、酸化亜鉛。 投薬後24時間して、これらのにわとりにエイメ
リア・テネラ(Eimeria tenella)の200000個の
芽胞を有する接合子嚢(sporulated cocysts)を
経口で接種した。そして、各群の各にわとりの平
均均体重を測定した。さらに、10羽の群にもつと
多量の試験化合物を含む基本飼料を与えた。 (未感染、未処理対照群) さらにもう1つの10羽からなる群を未感染、未
処理対照群として使用した。これらのにわとりを
感染後5日目及び6日目に出血の徴候の有無につ
いて検査した。感染後8日目に、各群各にわとり
の平均体重を測定し、にわとりの死体を解剖し、
盲端(cecum)を肉眼でしらべた。そして病理イ
ンデツクス(平均感染重症度)を測定した。感染
後5日前に死亡したにわとりを毒死と見なした。
感染後5日以降に死亡したにわとりを感染病によ
る死亡と見なした。試験化合物の効果は、致死率
の低下および病理インデツクスを未投薬の感染対
照の病理インデツクスと比較することによつて測
定した。死体解剖に際して、病理インデツクスは
対照に対する障害%、すなわち、試験されたにわ
とりに対照のにわとりとの障害の数の差対対照の
にわとりの障害の数の百分率の比として表わし
た。 19−エピ−ダイアネマイシンの抗コクシジウム
活性は下記のとおりである: 【表】 動物飼料についてのデータは一般的に動物に飼
料を直接与えることによつて測定された。英国特
許明細書第1197826号はインビトロでの反すう胃
技術を詳しく説明しており、これによれば、微生
物によつてもたらされる飼料中の変化がより容易
に測定され、動物飼料の評価が非常に正確であ
る。 この技術は動物の消化過程をインビトロで行い
研究できる装置を使用することからなる。動物飼
料、反すう胃接種物、および種々の生育促進剤を
注意深く制御された条件下に実験室ユニツトに導
入し、それから取り出し、生じた変化を微生物に
よつて飼料が消化を受けている間臨界的且つ段階
的に研究する。反すう胃液体中のプロピオン酸含
量の増加は全般的な反すう動物の生育が飼料組成
物中の生長促進剤によつて望ましく促進されたこ
とを示している。プロピオン酸含量の変化は対照
反すう胃液に含まれるプロピオン酸の%として表
わされる。長期間にわたつてインビボで飼料を与
えて研究した結果、反すう胃液中のプロピオン酸
の増加と改善された動物の生長との間に信頼し得
る相関関係が示される。 市販の肥満させるための飼料に干草を加えて与
えておいた牛に穿孔して反すう胃液を集めた。反
すう胃液はただちにチーズクロスを通して過
し、10mlを400mgの標準物質(とうもろこしでん
ぷん68%+セルロース17%+大豆かす粉15%)を
含有する50mlのコニカルフラスコに入れ、10mlの
PH6.8緩衝液および試験化合物を加えた。フラス
コに酸素を含まない窒素を約2分間通気し、37℃
の振とう水浴中で約16時間インキユベートした。
すべての試験は三重に行つた。 インキユベート後、5mlの試料を1mlの25%メ
タリン酸と混合した。10分後、0.25mlの蟻酸を加
え、混合物を1500rpmで10分間遠心分離した。次
いで試料をD.W.Kellog、J.Dairy Science52、
1690(1969)の方法により気液クロマトグラフイ
ーによつて分析した。酢酸、プロピオン酸、およ
び酩酸のピークの高さを未処理および処理インキ
ユベーシヨンフラスコからの試料について測定し
た。 牛や羊のような反すう動物および豚やウサギの
ような単胃動物による飼料効率を改善するため
に、19−エピ−ダイアネマイシンは飼料組成物に
遊離酸、ナトリウム塩、カリウム塩またはそれら
の混合物として混入する。19−エピ−ダイアネマ
イシン粗生成物またはこの抗生物質を含有する乾
燥発酵ブロスを望ましい効力を示す濃度で飼料組
成物に混入する。 下記例は本発明をさらに充分説明するものであ
つて、決して本発明の範囲を限定するものではな
い。 例 1 振とうフラスコに下記組成の培地を調製した:CL13M g/ セレロース 20.0 大豆粉 10.0 蒸留可溶物 5.0 硫酸ナトリウム 0.5 塩化コバルト 0.002 炭酸カルシウム 2 100mlの培地を300mlの振とうフラスコに入れ
120℃で15psiで30分間滅菌した。冷却後、培地に
ATCC172寒天培地で生育したストレプトマイセ
ス・ハイグロスコピカス(Strptomyces
hygroscopicus)ATCC39205の栄養細胞懸濁液
を接種した。これらのフラスコを28℃で3.81〜
6.35cm(1 1/2〜2 1/2インチ)の変位を有する
ロータリーシエーカーで150〜200サイクル/分
(CPM)で3〜4日間振とうした。1つのフラス
コを使用して3の下記培地を含む5発酵容器
を接種した:CL13M g/ セレロース 20.0 大豆粉末 10.0 蒸留可溶物 5.0 硫酸ナトリウム 0.5 炭酸カルシウム 2.0 塩化コバルト 0.002 水で1にする。 PH6.9−7.0 1mlのL16シリコンを消泡剤として加え、容器
を密封し、120℃、15psiで45分間滅菌した。これ
らの容器(ポツト)に1つのフラスコ分の培養物
(約3%接種物)で接種し、96〜168時間30℃で
1700回転/分(RPM)で1容量の空気/液体の
容量/分の通気速度で撹拌しながら発酵させた。 発酵が完了したとき(枯草菌(B.subtiliss)
ATCC6633に対する抗生物質デイスク検定にもと
づいて)、発酵装置の運転を止めPHを調製するこ
となく珪藻土によつて過した。フイルターケー
キをメタノール中でスラリー化し、過し、溶媒
を真空下に濃縮し、2〜3容量の水で希釈し、次
いでメチルイソブチルケトンのような溶媒1/3〜
1/2容量で2回抽出した。溶媒層を水性相から吸
引又は遠心分離で分離し、加熱し真空下に濃縮し
て粘稠性の油状物とした。 別法として、この抗生物質は全ブロスをそのま
まのPHでメチルイソブチルケトンで抽出し、この
溶媒を濃縮して粘稠性の油状物とすることによつ
て単離された。この油状物をヘプタンに懸濁し、
バツチをシリカゲル60で処理した。シリカゲルケ
ーキをクロロホルム;クロロホルムと酢酸エチル
および酢酸エチルで溶出した。濃縮後、酢酸エチ
ルフラクシヨンから粗生成物を得、これから19−
エピ−ダイアネマイシンがナトリウムとカリウム
の混成塩として結晶した。 この粗生成物を下記系を使用して薄層クロマト
グラフイーにかけてダイアネマイシンと19−エピ
−ダイアネマイシンの混合物を分離し、19−エピ
−ダイアネマイシンのみ検出した。 【表】 この例の培地の代りに下記培地の1つを使用し
た場合も同様の結果が得られた。 培地C g/ セレロース 10.0 とうもろこしでんぷん 10.0 大豆粉 10.0 とうもろこし発酵性固体 5.0 塩化ナトリウム 5.0 炭酸カルシウム 1.0 水で1にする。PH6.9−7.0 培地M g/ セレロース 10.0 でんぷん 20.0 酵母エキス 5.0 塩化コバルト 0.002 NZアミンA 5.0 炭酸カルシウム 1.0 水で1にする。PH6.9−7.0 例 2 例1の方法を大きな発酵装置で規模を拡大して
行うために0.7リツトルのCL13培地を含有する振
とうフラスコをつくつた。この振とうフラスコ内
の接種物を3〜5日間28℃で発酵しCL13M培地
4542リツトル(1200ガロン)を含有する6434.5リ
ツトル(1700ガロン)の発酵装置に接種した。約
1リツトル(0.05%)の接種物をタンクの中で使
用した。この発酵装置を4日間発酵させた後回収
した(約4164リツトル(1100ガロン))。全ブロス
を1/5容量のメチルイソブチルケトンでそのまま
のPHで抽出し、ポドビールニアツク
(Pcdbielniack)抽出器で分離し、溶媒を真空濃
縮して油状物とした(30.3リツトル(8ガロ
ン))。 この油状物をさらにサイクロン蒸発器でシロツ
プ状に濃縮した。濃縮後この油状物をヘプタンに
懸濁してシリカゲル(メルクシリカゲル60)で撹
拌し、シリカゲル床に通して過し、ヘプタンで
繰返し洗つた。この抗生物質を順にクロロホル
ム、クロロホルム/酢酸エチル、酢酸エチルで溶
出し、最後に酢酸エチル中50%のアセトンで溶出
した。この溶出物を薄層クロマトグラフイーにか
けてフラクシヨンを生成検定した。活性なフラク
シヨンを集め、濃縮し、再びクロマトグラフイー
にかけて抗生物質を単離した。この処理の間にシ
リカゲルバツチ処理から得られた活性なフラクシ
ヨンについていくつかの問題が生じた。活性なフ
ラクシヨンを顆粒状ダルコ(Darco)カーボンに
通すと不純物が除かれ回収率が改善された。約40
gの結晶19−エピ−ダイアネマイシンが回収され
た。 例 3 例2の方法によつてストレプトマイセス・ハイ
グロスコピカス(S.hygroscopicus)ATCC39205
の約4164リツトル(1100ガロン)発酵物をつくつ
た。全ブロスを1/5容量のメチルイソブチルケト
ンで抽出し、抽出物を真空下に茶色の油状物(約
3.79リツトル(1ガロン))とした。この濃縮物
を11.4リツトル(3ガロン)の撹拌されているヘ
プタンに注加し、得られたスラリーを珪藻土床を
通して過した。 この液を3Kgのメルクカラム級シリカゲル60
(70〜230メツシユ)でバツチ処理した。これらの
フラクシヨンを薄層クロマトグラフイーで検査
し、19−エピ−ダイアネマイシンが主としてアセ
トンとクロロホルムのフラクシヨンにあることが
わかつた。 アセトンフラクシヨン(180g)を酢酸エチル
中メルクカラム級シリカゲル60(230〜400メツシ
ユ)を充填した8×100cmカラムでクロマトグラ
フイーにかけた。酢酸エチルを溶出溶媒として使
用した。流速は70ml/分で各々1のフラクシヨ
ンを採取した。各フラクシヨンをアナルテク
(Analtech)GFシリカゲルプレートで酢酸エチ
ルを展開溶媒として薄層クロマトグラフイーにか
けた。これらのプレートをバニリン試薬(75mlの
エタノールと25mlの85%リン酸中3gのバニリ
ン)で噴霧し80℃に加熱することにより可視化し
た。19−エピ−ダイアネマイシンはこれらの条件
下に紫色のスポツトとなつた。 19−エピ−ダイアネマイシンを含有するフラク
シヨンをいつしよにして蒸発させた。濃縮物を1
のクロロホルムに溶解させ、1の酸水溶液
(PH4)で洗い、次いで1の5%二塩基性リン
酸ナトリウム緩衝液(PH9)で洗い、無水の硫酸
ナトリウムで乾燥し、過し、蒸発させた。この
濃縮物をアセトンにとり、少量の(約10%)の水
を加えると19−エピ−ダイアネマイシンがナトリ
ウム塩として結晶した。結晶を取し室温で真空
下を乾燥した。収量は23g(ナトリウム塩)。 シリカゲルバツチ処理からのクロロホルムフラ
クシヨンを1のクロロホルムに再び溶解し、ク
ロロホルム中顆粒状活性炭を充填した7×120cm
カラムに通した。カラムをクロロホルムで20ml/
分で溶出し、300mlのフラクシヨンを集めた。抗
生物質を含有するフラクシヨンを集め濃縮した。
濃議物を上記の如くアセトンフラクシヨンについ
てはナトリウム塩として結晶化した。収量は14g
であつた。さらに10gの粗生成物を第二の収量と
して得た。 19−エピ−ダイアネマイシンのナトリウム塩の
融点は193−205℃であつた。他の特性は次のとお
りであつた: UVλnax=232nm、E1% 1cm=157 αD=+11.0゜(c=1、メタノール) 元素分析値: C47H77O14Naとして 計算値:C、63.49 H、8.73 O、27.78 実測値:C、63.10 H、8.86 O、28.04 ナトリウム塩のクロロホルム溶液を酸水溶液
(PH4)で洗い次いでクロロホルムを蒸発するこ
とによつて遊離酸を形成した。この化合物を結晶
化に導くことは出来なかつたが、ガラス状物とし
て得た。 UVλnax=232nm、E1% 1cm=163 αD=+15.6゜(c=1、メタノール) C47H78O14として 計算値:C、65.10 H、9.06 O、25.84 実測値:C、64.45 H、8.94 O、26.61 赤外スペクトル(19−エピ−ダイアネマイシン
のナトリウム塩として)(KBr中): 2931、2874、2787、2731、2701、2651、2515、
1716、1667、1566、1462、1406、1373、1333、
1326、1293、1271、1237、1191、1164、1117、
1098、1065、1003、984、946、912、897、868、
843、786、775、732、664、590cm-1 呈色反応 19−エピーダイアネマイシンにバニリン試薬
(75mlのエタノール中3gのバニリンおよび25ml
の85%リン酸)を噴霧したTLCプレートを80℃
に熱すると紫色のスポツトとして見える。 溶剤に対する溶解性 メタノール、メチル、イソブチルケトン、酢酸
エチル、アセトン、水、クロロホルムに可溶性;
およびヘプタンに不溶性。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
(Streptomyces hygroscopicus)ATCC39205を
含有する培養物であつて、炭素、窒素及び無機物
質の同化し得る源を含有する水性栄養培地中で発
酵せしめると下記理化学的性質を有する抗生物質
19−エピ−ダイアネマイシンを回収し得る量で産
生し得る培養物。 元素分析値: C47H78O14として 計算値:C、65.10 H、9.06 O、25.84 実測値:C、64.45 H、8.94 O、26.61 分子量:866 融点(ナトリウム塩として):193−205℃ 比旋光度: 〓D=+15.6゜(C=1、メタノー
ル) 紫外線吸収スペクトル(最大吸収波長): UVλmax=232nm、E1% 1cm=163 赤外線吸収スペクトル: (ナトリウム塩として)(KBr中): 2931、2874、2787、2731、2701、2651、
2515、1716、1667、1566、1462、1406、1373、
1333、1326、1293、1271、1237、1191、1164、
1117、1098、1065、1003、984、946、912、
897、868、843、786、775、732、664、590cm-1 溶剤に対する溶解性: メタノール、メチルイソブチルケトン、酢酸
エチル、アセトン、水、クロロホルムに可溶
性;およびヘプタンに不溶性。 呈色反応: 19−エピ−ダイアネマイシンにバニリン試薬
(75mlのエタノール中3gのバニリンおよび25
mlの85%リン酸)を噴霧したTLCプレートを
80℃に熱すると紫色のスポツトとして見える。
また、プレートに、2,3,4−トリフエニル
−2H−テトラゾリウムクロリド−水和物を添
加しておいた寒天に黄色ブドウ球菌(S.
anrens)または枯草菌(B.subtilis)のいずれ
かを接種したものを積層し37℃で16時間インキ
ユベートして該抗生物質を可視化した(ピンク
色の背景に対して白色)。 酸性 性状:ガラス状。 2 凍結乾燥された形の特許請求の範囲第1項の
培養物。
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