CS238399B2 - 19-epi-dianemycine production method - Google Patents
19-epi-dianemycine production method Download PDFInfo
- Publication number
- CS238399B2 CS238399B2 CS841067A CS106784A CS238399B2 CS 238399 B2 CS238399 B2 CS 238399B2 CS 841067 A CS841067 A CS 841067A CS 106784 A CS106784 A CS 106784A CS 238399 B2 CS238399 B2 CS 238399B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- agar
- culture
- medium
- antibiotic
- epi
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 23
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 10
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 36
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 6
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 5
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FELYAZAWTURXNF-KWJIWYEDSA-N (E,2S,4R,8S)-8-[(2S,5R,7S,8R,9R)-7-hydroxy-2-[(2R,4S,5S,7R,9S,10R)-2-[(2S,3S,5R,6R)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-9-[(2S,5S,6R)-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,10-dimethyl-1,6-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2,4,6-trimethyl-5-oxonon-6-enoic acid Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)CC[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)[C@]2([C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](O)C3)[C@@H](C)\C=C(/C)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC2)C1 FELYAZAWTURXNF-KWJIWYEDSA-N 0.000 description 3
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 3
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 3
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 3
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 3
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 3
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 description 3
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 2
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 2
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 2
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 2
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- -1 carbohydrate propionates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289819 Eimeria adenoeides Species 0.000 description 1
- 244000309702 Eimeria hagani Species 0.000 description 1
- 241000179199 Eimeria mitis Species 0.000 description 1
- 241000499544 Eimeria praecox Species 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000353097 Molva molva Species 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJBAINQJPYZJX-UHFFFAOYSA-N Mutalomycin Natural products COC1C(C)C(CC2OC3(CCC(C)(O3)C4CCC(C)(O4)C5OC(CC5C)C6OC(C)(O)C(C)CC6C)CC(O)C2C)OC(O)(C(C)C(=O)O)C1C KRJBAINQJPYZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSSAUVYLDMOABJ-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Co] Chemical compound [Mg].[Co] LSSAUVYLDMOABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000020197 coconut milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007483 microbial process Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- WWEDNBWYGGJQOV-RIWLGXEFSA-N mutalomycin Chemical compound O1[C@@](O)([C@H](C)C(O)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](C)[C@H]1[C@H](C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)C[C@@]2(O[C@@](C)(CC2)[C@@H]2O[C@@](C)(CC2)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@@](C)(O)O2)C)C)O1 WWEDNBWYGGJQOV-RIWLGXEFSA-N 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N nitric acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound O[N+]([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002460 polyether antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/445—The saccharide radical is condensed with a heterocyclic radical, e.g. everninomycin, papulacandin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
- C12R2001/55—Streptomyces hygroscopicus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká^způsobu výroby nového polyéterového mttibiotika, které je možno získat mikrobiálním postupem. Jde o způsob pěstování nového kmene Streptomyces hygroscopicus. Antibiotikum se pak izoluje z živného prostředí a je možno je užít jako antikokcidiální prostředek a antibakteriální látku.
Kokcidióza je obecná a široce rozšířená infekce, způsobovaná různými čeleděmi parazitů ze skupiny prvoků rodu Eimeria. Jsou známy dva typy tohoto onemocnění, při jednom z nich dochází k převážnému postižení tenkého střeva a při druhém · k převážnému postižení počáteční části střeva tlustého.
První typ je způsobován E. tenella a je vyznačen těžkým krvácením. Druhý typ je způsobován různými čeleděmi Eimerií, například: E. acervulina, E. necatrix, E. maxima, E. hagani, E. mitis, E. praecox a E. brunetti. U krocanů jsou příčinou kokcidiózy E. adenoides a E. maleagrimitis.
Hospodářské důsledky výskytu kokcidiózy jsou velmi závažné a potlačování choroby je proto zejména v případech velkochovů drůbeže velmi důležité.
Až dosud byla popsána celá řada různých strukturních typů antikokcidiálně účinných látek včetně polyéterových antibiotik, například monensin [J. Amer. Chem. Soc. 89, 5737 (1967)], nigericin [Biochem. Biophys. Res. Connn.
33, 29 (1968)], grlsorixin [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1421 (1970)], dianemycin [J. Antibiotics 22, 161 (19619)],
US. patentový spis č. 3 577 351 z 4. 5. 1971, salinomycin [J. Antibiotics 27, 814 (1974)], X—537—(A [J. Chem. Soc. Chem. Commun.,
927 (1971)],
A204A [J. Amer. Chem. Coc., 101, 3344 (19719)], mutalomycin [J. Antibiotics, 30, 903 (19^*7)], ionomycin [J. Amer. Chem. Soc. 101, 3344 (19719)],
K—41B [J. Antibiotics 32, 169 (19719)], A—130B a A—130C [J. Antibiotics 33, 94 (1980)], leuseramycin [J. Antibiotics 33, 137 (1980)], a
A—28695 B [J. Antibiotics 33, 252 (1980)].
. Celý problém byl shrnut v publikacích Westley „Polyether Antibiotics“, Adv. Appl. Microbiol. 22, 177 (1977) · a Shumard a další, Antimicrob. Agents and Chemother. 369— —377 (1967).
Dysenterie vepřů, jedno· z nejčastějších onemocnění vepřů, zjišťované v USA a převažující i v řadě jiných států způsobuje ročně velké hospodářské ztráty. V poslední době bylo prokázáno, že velká spirocheta Treponema hyodysenteriae je přinejmenším primárním zdrojem této· infekce (Harris D.
L. a další, „Swine Dysentery—1) Inoculation of Plgs with Treponema hyodysenteriae (New Species) and Reproduction of the Disease“, Vet. Med/SAC 67, 61—64 (1972).
Zvýšení užitkovosti (rychlejší růst a/nebo zvýšené využití krmiv) u přežvýkavců, například skotu je dalším hospodářsky žádoucím cílem veterinární medicíny. Zvláštní význam má urychlení růstu, jehož je možno dosáhnout zvýšeným využitím krmivá. Mechanismus využití hlavní živné složky (uhlohydrátů) u přežvýkavců je dobře znám. Mikroorganismy v bachoru rozkládají uhlohydráty na monosacharidy, které pak jsou převáděny na pyrohroznan.
Pyrohroznany jsou metabolizovány mikrobiologickým způsobem na acetáty, butyráty nebo propionáty (těkavé alifatické kyseliny VFA).
Podrobně jsou tyto poměry shrnuty v publikaci Leng, „Physiology of Digestion and Metabolism· in the Rumiiiant“, Phillipson a další, Oriel Press, Newcastleupon-Tyne Velká Británie, str. 408—410.
Relativní účinnost využití VFA je diskutována v publikaci Mc Cullough „Feedstuffs“, 19. června 1971, str. 19, Eskeland a další, J. An. Sci., 33, 282 (1971) a Church a další v „Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants“, Sv. 2, 1971, str. 622 až 625.
Přestože dochází k využití octanů a máselnanů, propionáty jsou využívány nejlépe. Mimoto v případě, že je k dispozici příliš malé množství propionanu, vyvíjí se u zvířat ketóza. Látky, které tento pochod příznivě ovlivňují, tedy stimulují zvířata k produkcí vyššího množství propionátů z uhlohydrátů, a tak ke zvýšenému využití krmivá při sníženém výskytu ketózy.
Nyní bylo prokázáno, že nový kmen Streptomyces hygroscopicus, izolovaný ze vzorku půdy ve Washingtonu, produkuje nové a cenné antibiotikum· s antikokcidiálními vlastnostmi. Tento produkt byl izolován a identifikován jako 19-epi-dianemycin.
Mikroorganismus, který produkuje uvedené antibiotikum, byl izolován ze vzorku půdy ve Washingtonu, USA a byl označen jako kultura N—483—29. Taxonomické studie tohoto mikroorganismu byly prováděny L. H. Huangem, který také mikroorganismus popsal tak, jak bude dále uvedeno. Na základě těchto studií bylo· uzavřeno, že běží o kmen Streptomyces hygroscopicus (Jensen) Waksman a Henrici.
Nová kultura má úzké hyfy jako Actinomycetales, produkuje řetězce spor na vzdušném myceliu a nefragmentovaný myceliální substrát. Analýza celých neporušených buněk ukazuje, že běží o· rod Streptomyces.
Kultura N—483—29 byla pěstována na šikmém agaru, přenesena do bujónu ATCC 172 a pěstována tři dny při teplotě 28 °C na třepačce. Pak byla 20 minut odstřeďována, třikrát promyta sterilní destilovanou vodou a dále pěstována na prostředích, kte238399
S 6 rá se běžně užívají při identifikaci členů Actinomycetes.
Kultura se inkubuje při teplotě 28 CC. Výsledky, které je možno zjišťovat v různé době, se obvykle zjišťují po 14 dnech. Barvy byly popsány běžným způsobem, přesné zbarvení bylo stanoveno srovnáním s barevnými proužky Color Harmony Manual, 4. vydání. Způsoby pro analýzu aminokyselin a cukrů byly popsány v Becker В. a další, Appl. Microbiol. 12, 421—423 (1964) a v publikaci Lechevalier Μ. P., J. Lab. Clin. Med. 71, 934 až 944 (1968).
К identifikaci bylo užito následujících živných prostředí:
I. Bujón s tryptonem a extraktem z kvas- nic (ISP prostředí 1, Difco).
2. Agar z extraktem z kvasnic a se sladovým extraktem (ISP prostředí 2, Difco).
3. Agar s ovesnou moukou (ISP prostředí 3, Difco).
4. Agar s anorganickými solemi a škrobem (ISP prostředí 4, Difco).
5. Agar s glycerolem a s asparaginem (ISP prostředí 5, Difco).
6. Agar s peptonem a extraktem z kvasnic (ISP prostředí 6, Difco).
7. Czapkův agar se sacharózou — S. A. Waksman, The Actinomycetes, sv. 2, prostředí č. 1, str. 328, 1961.
8. Agar s glukózou a asparaginem tamtéž, prostředí č. 2, str. 328.
9. Bennetův agar — tamtéž, prostředí č. 30, str. 331.
10. Emersonův agar — tamtéž, prostředí č. 28, str. 331.
II. Živný agar — tamtéž, prostředí č. 14, str. 330.
12. Gordonův a Smithův agar s tyrosinem — R. E. Gordon a Μ. M. Smith, Jr. Bact. 69, 147-—150 1955.
13. Agar s kaseinem — tamtéž.
14. Agar s malátem vápenatým — S. A. Waksman, Bact. Rev. 21, 1—29, 1957.
15. Želatina — R. E. Gordon a J. M. Mihm, Jr. Bact 73, 15 —27, 1957.
16. Škrob — tamtéž.
17. Bujón s organickým dusičnanem — tamtéž.
18. Bujón s dusičnanem dextrózy — S. A. Waksman, The Actinomycetes, sv. 2, prostředí č. 1, str. 328, 1961 s 3 g dextrózy místo 30 g sacharózy, agar je vynechán.
19. Agar s bramborem a mrkví — Μ. P. Lechevalier, Jr. Lab. and Clinícal Med. 71, 934—944, 1968, avšak použito bylo pouze 30 g brambor, 2,5 g mrkve a 20 g aga.ru.
20. 2% agar z vody z vodovodu.
21. Odstředěné mléko (Difco).
22. Prostředí na využití celulózy:
a) H. L. Jensen, Proč. Linn, Soc. N. S. W. 55, 231—248 (1930).
b] M. Levine a H. W. Schóenlein, A Compilation of Culture Media, prostředí č. 2511, 1930.
23. Uhlohydráty: prostředí ISP č. 9 (Difco).
24. Sledování teplotního rozmezí pro růst.
ISP prostředí č. 2 -h 50 ml kokosového mléka.
Získané výsledky
Agar s extraktem z kvasnic a sladovým extraktem
Růst dobrý, barva kultury špinavě bílá (přibližně 3ie) se žlutavými (2ea) rýhami nebo membránami, mírně zvýšená, zvrásněná až membranózní, mycelium na vzduchu se netvoří. Zadní strana kultury bledě žlutavá (2ea) s hnědavými liliemi (3gc, 3ic), rozpustný pigment je hnědý (31c, 3ne).
Agar s ovesnou moukou
Růst střední, kultura bílá, žlutavá až šedá (1 1/2 ea, 1 1/2 ga, šedá 3 dc, 3 fe), plochá až poněkud vyvýšená, hladká, v některých oblastech hygroskopická, vzdušné mycelium má stejnou barvu jako povrch kultury, zadní strana bezbarvá nebo krémová až šedá (11/2 ca, šedá 3 dc, 3 fe), rozpustný pigment bleděžlutavý (1 1/2 ca).
Agar s anorganickými solemi a škrobem
Růst středně dobrý až dobrý, kultura žlutavá až šedá (lea, 11/2 ea, šedá 3dc, 3fe, 3ih), kultura plochá až vyvýšená, hladká, avšak u okraje zvrásněná, v některých oblastech hygroskopická, mycelium na vzduchu stejné jako kultura, zadní strana kultury bledě žlutošedá (2ea, šedá 3dc, 3fe), rozpustný pigment bleděžlutavý (11/2 ca).
Agar s glycerolem a asparaginem
Růst slabý až střední, barva krémová až bezbarvá (šedá lba), kultura plochá, hladká, mycelium na vzduchu se netvoří, zadní strana bezbarvá, rozpustný pigment se netvoří.
Agar s asparaginem a glukózou
Růst dobrý, kultura bílá až krémová, (2ca), zvýšený povrch, kultura je zvrásněná, mycelium na vzduchu je bílé. Zadní strana kultury bledě žlutavá (2ea), rozpustný pigment je bledě žlutavý (2ca, 2ea).
Czapkův agar se sacharózou
Růst středně dobrý až dobrý, barva krémová (2ca), kultura plochá, hladká, se zploštělým okrajem, bez vzdušného mycelia, zadní strana bezbarvá až krémová (2ca), rozpustný pigment krémový (2ca).
Emersonův agar
Růst dobrý, barva špinavě bílá (poblíž
3gc), kolonie vyvýšené, hladké až mírně zvrásněné, netvoří se žádné vzdušné mycelium, zadní strana kultury má stejnou barvu jako povrch, rozpustný pigment je hnědý · (31c}.
Živný agar
Růst středně dobrý, barva krémová, (11/2 ca, 2ca), kolonie mírně zvýšené, hladké nebo se vyskytují jako izolované kolonie, žádné vzdušné mycelium, zadní strana bledě žlutavá (2ca, 2ea), rozpustný pigment se netvoří.
Bennetův agar
Růst dobrý, kolonie krémové (2ca), mírně zvýšné, zvrásněné až rýhované, mycelium na vzduchu se buď netvoří, nebo je málo vytvořeno, bílé, zadní strana krémová až bledě šedožlutá (2ca, 2gej, rozpustný pigment bledě žlutavý (2ea).
Gordonův· a Smithův agar s tyrosinem
Růst špatný až střední, kolonie žlutavě hnědé až tmavě hnědé (4ec, 4nl, 5nl], ploché až mírně zvýšené, hladké, mycelium na vzduchu se netvoří. Zadní strana hnědá až tmavě hnědá (51g, 5ni), rozpustný pigment tmavě hnědý až černý (5nl, 5pn).
Agar s malátem vápenatým
Růst střední, kolonie krémové (11/2 ca), ploché až mírně zvýšené, hladké, mycelium na vzduchu se netvoří, zadní strana stejná jako povrch, rozpustný pigment se netvoří.
Agar s kaseinem
Růst středně dobrý až dobrý, kolonie krémové (2ca, 3ca), mírně vyvýšené, hladké až jemné zvrásněné, mycelium na vzduchu se netvoří, zadní strana kultury ie krémová, rozpustný pigment růžově hnědý (4ia, 4ga).
Agar s želatinou
Růst dobrý, kolonie · krémové (v blízkosti 2ca), mírně vyvýšené, hldké, avšak v · blízkosti okraje zvrásněné, mycelium na vzduchu se netvoří, zadní strana stejná jako· povrch, rozpustný pigment krémový.
“C 28 0C dobrý až výborný dobrý
Analýza celých buněk
Buněčná stěna obsahuje kyselinu LL-dlaminopimelovou avšak ne charakteristické cukry.
Kultura N—483—29 je charakterizována
Agar se škrobem
Růst dobrý, kolonie krémové (v blízkosti 2ca), mírně vyvýšené, zvrásněné, avšak k okraji mohou být hladké, mycelium na vzduchu se netvoří, zadní strana stejná jako povrch, rozpustný pigment krémový.
Agar s bramborem a mrkví
Růst středně dobrý, kolonie krémové (11/2 caj, ploché, hladké, mycelium na vzduchu je málo vyvinuto, bílé, barva zadní strany krémová nebo bezbarvá, rozpustný pigment se netvoří.
Agar z vody z vodovodu
Růst špatný, kolonie bezbarvé až krémové (šedá 2ba), ploché, hladké, většinou vnořené, mycelium na vzduchu je málo vyvinuté, bílé, zadní strana stejná jako povrch, rozpustný pigment se netvoří.
Morfologické vlastnosti
Morfologické vlastnosti byly pozorovány na agaru se škrobem a anorganickými solemi po 14 dnech inkubace. Hmota spor byla šedá, řetězce spor tvoří spirály poněkud otevřené, malého průměhu (6 až 10 μΐη dlouhé a 3 až 4,5 μπι široké), 3 až 6 závitů v jedné spirále, 8 až 30 spor v jednom řetězci, sporoformy monopodicky rozvětvené, někdy i vícenásobně, spory, oválné až elipsoidní, někdy tyčinkovité, rozměry 1,2 až 2,0 x 0,9 až 1,2 /um.
Biochemické vlastnosti
K produkci melaninu nedochází, sirovodík se produkuje, želatina zkapalňuje, škrob hydrolyzuje, dusičnan se redukuje na dusitan v obou nitrátových prostředích. Ke špatnému růstu a k žádnému rozkladu nedochází na Jensenově celulóze a na Levinově a Schoenleínově celulóza, u mléka dochází k vyčeření, avšak nikoliv ke koagulaci, trávení kaseinu je pozitivní, trávení malátu vápenatého· pozitivní, štěpení tyrosinu pozitivní.
Využití uhlohydrátů: využívá se glukóza, arabinóza, fruktóza, inositol, rnannito-l, rafinóza, rhamnóza, sacharóza a xylóza.
Vliv teploty na růst °C 4 50c středně dobrý žádný šedými sporami, spirálními řetězci spor, sporami s drsným· povrchem a negativní reakcí na melanin. Na některých prostředích je v některých oblastech vzdušné mycelium hygroskopické. Až na využití sacharózy a rafinózy by izolovaný kmen spadal do· popisu
S. hygroscopicus, tak jak byl · popsán v Int. J. Syst. Bact. 22, 265—394, 1972. Využití uhlíkových zdrojů se liší od popisu H. D. Tresnera a E. J. Backuse, kteří popsali čeleď podrobněji v Applied Microbiology 4, 243— — 250, 1956.
Kulturu je proto možno považovat za kmen Streptomyces hygroscopicus (Jensen) Waksman a Henrici. Byl uložen ve sbírce Američan Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA, kde bude běžně k dispozici pod označením Streptomyces hygroscopicus ATCC 39205. Všechna omezení, která až dosud jsou v platnosti, pokud jde o dostupnost mikroorganismu, budou odstraněna po· udělení patentu.
Mimo svrchu uvedeného mikroorganismu je při provádění způsobu podle vynálezu možno užít také přírodně se vyskytující nebo uměle získané mutanty a/nebo varianty, vzniklé například působením paprsků X, ultrafialového záření, působením hořčičného dusíku apod.
Použít je možno i jakýkoliv jiný organismus, nezávisle na jeho· typu a fyziologii, který může být získán transformací, transdukcí, genetickou rekombinací nebo jiným genetickým postupem při použití nukleové kyseliny nebo ekvivalentního materiálu, pokud tento organismus má schopnost produkce svrchu uvedeného antibiotika.
Kultura Streptomyces hygroscopicus ATCC 39205 se pěstují v submersní kultuře za aerobních podmínek při teplotě 21 až 37 °C za míchání živného prostředí. Typické živné prostředí pro toto použití má obsahovat využitelný zdroj uhlíku, například cukry, škroby nebo glycerol, zdroje organického dusíku, například kasein, enzymaticky rozštěpený kasein, kasaminokyseliny, sójovou mouku, mouku z bavlníkových semen, arašídovou moukou, pšeničný gluten, extrakt z kvasnic, masovou a rybí moučku, a anorganické soli, například chlorid sodný, uhličitan vápenatý a stopové prvky jako železo, zinek, kobalt hořčík a mangan a pufry jako uhličitan vápenatý nebo- fosfáty.
V případě, že v průběhu fermentace dojde k přílišnému pěnění, je možno užít protipěnivá činidla jako rostlinné oleje nebo silikony. Provzdušňování živného prostředí v tancích a submersní kultuře se udržuje obvykle na hodnotě 1/2 a 2 objemy sterilního vzduchu na jeden objem prostředí za minutu. Prostředí se míchá běžnými míchacími zařízeními. Rychlost míchání závisí na použitém typu zařízení. Při použití třepačky jde obvykle o 150 až 200 cyklů za minutu, ferraentor se obvykle otáčí rychlostí 300 až 1700 otáček za minutu. Při přenášení a pěstování mikroorganismu je samozřejmě nutno zachovat aseptické podmínky.
Očkovací materiál se získává odebráním buněk ze šikmého agaru nebo Ro-uxových lahví, naočkovaných vegetativní kulturou N—483—29. Pevným prostředím, vhodným pro použití pro šikmý agar a Rousovy ve je ATCC č. 172.
Složení živného prostředí ATCC 172 glukóza rozpustný škrob extrakt z kvasnic
NZ Amin A uhličitan vápenatý destilovaná voda do 1000 ml pil se upraví na 7,0 použitím KO1I pak se přidá agar láhg/l
až 120 hodin, v za 72 až 96 hovegetativní kulza aseptických
Vegetativní buňky ze šikmého agaru se užijí k naočkování třepa cích lahví nebo tanků. Růst ve třepacích lahvích dosáhne maxima obvykle v průběhu 96 očkovacích tancích obvykle din. Fermentor se naočkuje turou z láhve nebo· tanku podmínek a pak se provádí fermentace p>c·· dobu 96 až 168 hodin. Živné prostředí se provzdušňuje mícháním nebo vstřikováním, sterilního vzduchu rychlostí 1/2 až 2 objemy vzduchu na 1 objem živného prostředí za minutu. Rychlost míchání závisí na typu použitého zařízení. Teplota se udržuje v rozmezí 24 až 36 °C.
Po ukončení fermentace se .antibiotikum izoluje extrakcí živného· prostředí rozpouštědlem, neutišitelným s vodou, například n-butanolem, methylisobutylketonem, ethylacetátem nebo chloroformem při pH 4,0 až 8,0. Je také možno mycelium oddělit a extrahovat některým ze svrchu uvedených rozpouštědel k izolaci antibiotika. Extrakt se zahustí, koncentrát se smísí s heptanem a chromatografuje na silikagelu.
Produkci antibiotika při fermentaci je možno sledovat biologickou zkouškou živného prostředí při použití citlivého mikroorganismu Staphylococcus aureus nebo Bacillus substilis. Vhodnými kmeny pro toto použití jsou S. aureus ATCC 6538 a B. subtilis ATCC 6633. Užívá se standardního· způsobu stanovením· zóny inhibice na plotnách s použitím kotoučů filtračního papíru. Analýzu antibiotika je rovněž možno· provést chromátografií na tenké vrstvě silikagelu, tak je rovněž možno zjistit složení surové · ho· a čistého výsledného produktu po extrakci z živného prostředí.
Chromatogramy na silikagelu· Aualtech Cl' se vyvíjí směsí ethylacetátu a methanu lu v poměru 9 : 1 nebo směsí chloroformu a m.e· thanolu v poměru 9 : 1. Antibiotikum se prokazuje postřikem činidlem s obsahem ve nilinu (3 g vanilinu v 75 ml eteanolu a 25 mililitrů 85% kyseliny fosforečné) s následným· zahrátím plotny na 80 Л. Antibiotikum je možno prokázat jako purpurovou skvrnu. Plotnu je možno také převrstvit agarem, naočkovaným S. aureus ne':o B. subtilis s přidáním immobydrátii 2,3,1 trhu nyl-211-telrazolinmchloridu s následnou inkubací 16 hodin při teplotě 37 °C, antibiotikum je bílé na růžovém podkladě.
Antibiotikum 19-epi-dianeinycin působí inhibičně na celou řadu grampozitivních mikroorganismů.
Každý ze zkoumaných mikroorganismu byl naočkován do série zkumavek s obsahem živného prostředí s různou koncentrací 19-epi-dianemycinu ke stanovení minimální koncentrace antibiotika v ^g/ml, která inhibuje růst mikroorganismu v průběhu 24 hodin (minimální inhibiční koncentrace—MÍC).
19-epi-Dianemycin a jeho soli s kationty mají velmi dobrou účinnost proti infekcím způsobeným kokcidiemi u drůbeže. V případě včlenění do krmivá pro kuřata v dávce 50 až 200 ppm je tato látka schopna zabránit infekci nebo potlačit infekci, způsobenou Eimeria tenella, E. acervulina, E. maxima, E. brunetti a E. necatrix.
Údaje o účinnosti 19-epi-dianemycinu byly získány následujícím způsobem. Skupiny 3 až 5 desetidenních kohoutků (leghorn SPF) byly krmeny krmivém s obsahem 19-epi-dianemycinu nebo jeho sodnou a/nebo draselnou solí. Po 24 hodinách byla kuřata infikována per os oocystami příslušného kmene Eimeria. Další skupiny kuřat byly krmeny krmivém bez epidianemycinu a nebyly infikovány. Tyto skupiny byly užity jako normální kontroly. Výsledky pokusů byly vyhodnoceny po pěti dnech v případě E. acervulna, v ostatních případech vždy po šesti dnech.
V případě E. tenella byly výsledky vyhodnoceny podle zjištěného poškození stupnicí 0 až 4 podle publikace J. E. Lynch, „A New Method for the Primary Evaluation of Anticoccidial Act.ivity“, Am. J. Vet. Res. 22, 324—326 (1961), u ostatních kmenů bylo užito stupnice 0 až 3 podle modifikace systému hodnocení, uvedeného v publikaci J. Johnson a W. H. Reid, „Anticoccidial Drugs. Lesion Scoring Techniques in Battery and Floor Pen Experiments in Chiks“, Exp. Parasit. 28, 30—36 (1970). Pak byl stanoven příslušný poměr vydělením celkové hodnoty pro poškození pokusných skupin hodnotou, získanou u infikovaných kontrol.
Hodnoty pro krmivá byly získány přímým zkrmiováním pokusným zvířatům. V britském patentovém spisu č. 1 197 826 je popsána technika in vitro pro bachor, kde je možno snadno stanovit změny, к nimž dochází v krmivu působením mikroorganismů s velkou přesností. Při tomto postupu se užívá zařízení, v němž je in vitro možno napodobit trávicí pochod normálních zvířat. Do zařízení se přivádí krmivo, inokulum bachoro-vé šťávy a různé látky, podporující růst za přísně řízených podmínek a probíhající změny je možno postupně sledovat v průběh, u působení mikroorganismu na krmivo. Vzestup obsahu kyseliny propionové je známkou žádoucí odpovědi. Tyto změny se vy jadřují v procentech obsahu této kyseliny v kontrolních vzorku. Dlouhodobé krmné pokusy in vivo prokázaly korelaci mezi pokusy in vitro a skutečným prospíváním zvířat.
Bachorová stává se odebírá od zvířete se zavedenou bachoro-vou pištěli, krmeného obchodně dodávaným krmivém pro· žír a senem. Bachorová šťává se okamžitě zfiltruje přes gázu a 10 ml tohoto materiálu se přidá do- kónické láhve o objemu 50 ml s obsahem 400 mg standardního substrátu (68 proč, kukuřičného škrobu 4- 17 % celulózy 4- 15 % extraktu ze sójové mouky), 10 mililitrů pufru o pH 6,8 a zkoumané látky. Baňky se provzdušňují dusíkem dvě minuty a pak se inkubují ve vodní lázni o teplotě 39 CC na třepačce 16 hodin. Všechny pokusy byly prováděny třikrát.
Po inkubaci bylo 5 ml vzorku smíseno s 1 ml kyseliny metafosforečné o koncentraci 25 °/o. Po 10 minutách bylo přidáno 0,25 kyseliny mravenčí a směs byla odstředěna při 1500 otáčkách za minutu 10 minut.
Pak byly vzorky analyzovány plynově-kapalinovou chromatograHí způsobem podle publikace D. W. Kellog, J. Dairy Sciece 52, 1690 (1969). Vrcholy pro kyselinu octovou, propicnovou a máselnou se stanoví pro zkoumané vzorky i pro vzorky kontrolní.
Ke zlepšenému využití krmiv u přežvýkavců například skotu a ovcí a u zvířat s jedním žaludkem, například vepřů a králíků je možno včlenit 19-epi-dianemycin do- krmivá ve volné formě, ve formě sodné nebo draselné soli nebo ve směsi těchto forem. Je samozřejmě také možno včlenit do krmivá i surovou sloučeninu nebo sušené fermentační prostředí do požadované koncentrace účinné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Do třepacích láhví bylo uloženo živné pro-
| středí následujícího složení: | |
| C113M | 8/1 |
| Cerelóza | 20,0 |
| sójová mouka | 10,0 |
| lihovarské výpalky | 5,0 |
| síran sodný | 0,5 |
| chlorid kobaltnatý | 0,002 |
| uhličitan vápenatý | 2,0 |
100 ml tohoto prostředí bylo vloženo do lahví o objemu 300 ml a sterilizováno- při teplotě 120 °C a tlaku 0,15 MPa po- dobu 30 minut. Pak bylo prostření naočkováno vegetativní suspenzí buněk Streptomyces hygroscopicus ATCC 39205, pěstovaného- na agarovém prostředí ATCC 172. Láhve byly třepány při teplo-tě 28 CC na rotační třepačce s výkyvem 4 až 8 cm při 150 až 200 cyk lech za minutu 3 až 5 dní. Jedna láhev se pak užije k naočkování pětilitrové fermentační nádoby s obsahem tří litrů následujícího živného prostředí:
CL13M cerelóza20,0 sójová mouka10,0 lihovarské výpalky5,0 síran sodný0,5 uhličitan sodný2,0 chlorid kobaltnatý0,002 voda do 1 litru, pH 6,9 až 7,0
Jako protipěnivé činidlo se přidá 1 ml silikonu L61, pak se nádoby uzavřou a sterilizují při teplotě 120 °C a při tlaku 0,15 MPa celkem 45 minut. Pak se nádoby naočkují přibližně 3 · % očkovacího materiálu, fermentace se provádí 96 až 168 hodin při teplotě 30 °C, prostředí se míchá 1700 otáčkami za minutu, užije se 1 objem vzduchu na 1 objem prostředí za minutu.
Po skončené fermentaci (v závislosti na testu s papírovými kotouči při použití B. subtilis ATCC 6633) se fermentace zastaví, prostředí se zfiltruje pří původním. pH a při použití infusoriové hlinky. Filtrační koláč se uvede do· suspenze v methanclu, suspenze se zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se zředí 2 — 3 objemy vody, pak se extrahuje 2 x 1/3 až 1/2 objemu rozpouštědla, například methylisobutylketonu. Rozpouštědlo se oddělí od vodné fáze odstředěním nebo aspirací a odpaří se ve vakuu na viskózní kapalinu.
Antibiotikum· je také možno izolovat extrakcí celého živného prostředí při původním pH methylisobutylketonem s následujícím odpařením rozpouštědla za získání viskózního oleje. Tento· olej se rozpustí v heptanu a nechá projít sloupcem silikagelu 60. Silikagel se vymývá chloroformem, směsí chloroformu a. ethylacetátu a ethylacetátem. Po odpaření se z ethylacetátové frakce získá surový produkt, z něhož krystalizuje 19-epi-dianemycin jako směs sodné a draselné soli.
Při chromatografii na tenké vrstvě byly pro surový produkt užity následující systémy, z nichž každý je schopen oddělit dianemycin a 19-epi-dianemycin, byl však prokázán pouze 19'epi-dianemycin.
| Systém | R( dianemycin | Rř 19-epi’dianemycm |
| ethylacetát | 0,30 | 0,40 |
| chloroform-aceton 1 : 1 | 0,42 | 0,49 |
| ethylacetát-chloroform 2 : 1 | 0,15 | 0,22 |
Podobných výsledků bylo dosaženo v případě, Že se místo svrchu uvedených živných prostředí užije některé z následujících prostředí:
Prostředí Cg;/1 cerelóza10,0 kukuřičný škrob10,0 sójová mouka10,0 pevný fermentovatelný podíl kukuřice5,0 chlorid sodný5,0 uhličitan vápenatý1,0 voda do> 1 litru, pH 6,9 až 7,0
Prostředí M g/lttr cerelóza10,0 škrob20,0 extrakt z kvasnic5,0 chlorid kobaltnatý0,002
NZ Amine A5,0 uhličitan vápenatý1,0 voda do 1 litru, pH 6,9 až 7,0
Příklad 2
Postup z příkladu 1 byl prováděn ve větším měřítku tak, že nejprve byly připraveny láhve s obsahem 0,7 litru prostředí CL13M. Naočkované láhve byly inkubovány až 5 dnů při teplotě 28 °C. Obsah lahví pak byl užit k naočkování fermentoru o obsahu 6434,5 litrů, obsahujícího 4542 litrů živného· prostředí CL13M. Bylo užito přibližně 1 litru (0,05%) očkovacího materiálu. Po čtyřech dnech bylo z fermentoru odebráno 4164 litrů prostředí. Toto prostředí bylo» extrahováno 1/5 svého objemu nieíbylisobu · · tylketonu při původním pH, pak se oddělení provádí v Podbielniackově extraktoru a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na o-le · jovitou kapalinu (30,3 litry).
Tato olejovitá kapalina se dále zahustí na sirup. Pak se olej uvede do suspenze v heptanu, smísí se se silikagelein (Měrek) 60, pak se zfiltruje přes vrstvu silikagelu a opakovaně se promývá heptanem. Antibiotikum se postupně vymývá chloroformem, směsí chloroformu a ethylacetátu, ethylacetátem a nakonec 50% acetonem v ethylacetátu. Eluce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě a biologickými zkouškami jednotlivých frakcí. Aktivní frakce se slijí, zahustí a znovu chromatografují k izolaci an tibiotika. V průběhu izolace vznikly potíže s oddělením aktivních frakcí na silikagelu. Bylo proto užito aktivního uhlí Darco, na němž bylo· možno oddělit znečišťující materiály a zlepšit výtěžek. Tímto způsobem bylo získáno 40 gramů krystalického 19-epidianemycinu.
Příklad 3
Přibližně 4164 litrů prostředí po fermentaci S. hygroscopicus ATCC 39205 bylo získáno způsobem podle příkladu 2. Živné prostředí bylo extrahováno 1/5 objemu methylisobutylketonu a extrakt byl odpařen ve vakuu na hnědou olejovitou kapalinu (přibližně 3,79 litrů). Koncentrát byl vlit do 11,4 litrů heptanu za stálého míchání a výsledná suspenze byla /filtrována přes vrstvu infusorlové hlinky.
Filtrát byl zpracováván na sloupci s obsahem 3 kg silikagelu 60 o průměru částic 152 až 44 1(um (Merek). Silikagel byl promýván vždy 11,4 litry heptanu, chloroformu, acetonu a methanolu. Tyto frakce byly sledovány cbromatografií na tenké vrstvě a bylo prokázáno, že se 19-api-dianemycin nachází primárně v acetonových a chloroformových frakcích.
Acetonová frakce (180 g) byla chromatografována na sloupci o· rozměru 8 x 100 centimetrů s obsahem silikagelu 60 a průměru částic 44 až 25 (um (Merek) v ethylacetátu. Ethylacetát byl také užit jako· eluční činidlo. Rychlost průtoku byla 70 ml/minutu a byly odebírány frakce po 1 litru. Jednotlivé frakce byly analyzovány chromatografií na tenké vrstvě silikagelu Analtech GF, jako rozpouštědlo k vyvíjení ploten byl užit ethylacetát. K průkazu antibiotika bylo užito reakčního činidla s vanilinem (3g vanilinu v 75 ml ethanolu a 25 ml 85% kyseliny fosforečné) s následným zahřátím na teplotu 80 °C. 19-epi-Dianemycin za těchto podmínek tvoří purpurové skvrny.
Frakce s obsahem 19-epi-dianemycmu se slijí a odpaří. Koncentrát se rozpustí v 1 litru chloroformu, promyje se 1 litrem vody, okyselené na pH 4, pak jedním litrem 5% hydrogenfo-sforečnanu sodného o pH 9, vysuší sc bezvodým síranem sodným, pak se zfiltruje a odpaří. Koncentrát se smísí s acetonem, přidá se malé množství (přibližně 10 %) vody, čímž dojde ke krystallzaci 19-epi-dianemycinu ve formě sodné soli. Krystalky se oddělí filtrací a usuší ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 23 g sodné soli.
Chloroformová frakce (280 g) se znovu rozpustí v 1 litru chloroformu a roztok se nechá projít sloupcem o rozměru 7 x 120 centimetrů s náplní granulovaného aktivovaného uhlí v chloroformu. Sloupec se promývá chloroformem rychlostí 20 ml/minuta a odebírají se frakce, po 300 ml. Frakce s obsahem antibiotika se slijí a odpaří. Odparek se nechá krystalizovat ve formě sodné soli tak. jak bylo popsáno pro acetonovou frakci. Výtěžek byl 14 gramů. Dalších 10 gramů surového produktu bylo získáno opakováním postupu.
Sodná sůl 19-epi-dianemycinu má teplotu tání 193—205 °C. Další vlastnosti produktu jsou:
Maximum v ultrafialovém světle je při 232 nm, E [ = 157 aD + 11,0 ° (c = 1, methonol)
Analýza pro CjHyyO^Na vypočteno:
63,49 % C, 8,73 '% II, 27,78 % O, nalezeno:
63.10 % C, 8,86 % H, 28,04 % O.
Velnou kyselinu je možno získat tak, že se chloroformový roztok sodné soli promyje okyselenou vodou (na pH 4) a pak se chloroform odpaří. Volnou sloučeninu nebylo možno získat v krystalickém stavu, avšak byla získána ve formě sklovité hmoty.
Volná látka měla tyto vlastnosti:
Spektrum v ultrafialovém záření mělo maximum při 232 nm, E ^ll = 163.
«π = + 15,6 ° (c = 1, inethanol)
Analýza pro С^-Н77ОГ|:
vypočteno:
65.10 % C, 9,06 % H, 25,84 % O; nalezeno:
64,45 % 0, 8,94 % H, 26,61 % O.
Claims (4)
1. Způsob výroby 19-^(^[pi-(^lianemycinu, vyznačující se tím, že se pěstuje Streptomyces hygroscopicus ATCC 39205 ve vodném živném prostředí s obsahem využitelných zdrojů uhlíku, dusíku a anorganických solí za aerobních podmínek do nahromadění antibiotika 19-epi-dianemycinu, které se popřípadě z kultivačního média izoluje.
VYNÁLEZU
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující -se tím, že se 19-epi-dianemycin izoluje.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako zdroje uhlíku užije glukózy.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se 19-epi-dianemycin izoluje etxrakcí živného prostředí methylisobutylketonem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46646883A | 1983-02-15 | 1983-02-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS106784A2 CS106784A2 (en) | 1984-12-14 |
| CS238399B2 true CS238399B2 (en) | 1985-11-13 |
Family
ID=23851872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841067A CS238399B2 (en) | 1983-02-15 | 1984-02-15 | 19-epi-dianemycine production method |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117107B1 (cs) |
| JP (2) | JPS59224691A (cs) |
| KR (1) | KR870001147B1 (cs) |
| AT (1) | ATE36339T1 (cs) |
| AU (2) | AU547035B2 (cs) |
| CA (1) | CA1214414A (cs) |
| CS (1) | CS238399B2 (cs) |
| DD (1) | DD220336A5 (cs) |
| DE (1) | DE3473277D1 (cs) |
| DK (1) | DK159320C (cs) |
| EG (1) | EG16996A (cs) |
| ES (1) | ES8505381A1 (cs) |
| FI (1) | FI77263C (cs) |
| GR (1) | GR81785B (cs) |
| GT (1) | GT198400008A (cs) |
| HU (1) | HU192536B (cs) |
| IE (1) | IE56789B1 (cs) |
| IL (1) | IL70952A (cs) |
| MX (1) | MX167931B (cs) |
| NO (1) | NO158223C (cs) |
| NZ (1) | NZ207126A (cs) |
| PH (2) | PH21705A (cs) |
| PL (1) | PL144963B1 (cs) |
| PT (1) | PT78078B (cs) |
| SU (1) | SU1296010A3 (cs) |
| YU (1) | YU43340B (cs) |
| ZA (1) | ZA841055B (cs) |
| ZW (1) | ZW1984A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4510317A (en) * | 1983-07-28 | 1985-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibiotic X-14934A |
| JPS6373117U (cs) * | 1986-10-30 | 1988-05-16 | ||
| KR20230155763A (ko) | 2022-05-04 | 2023-11-13 | 한국식품연구원 | 파툴린(Patulin), 디아네마이신(Dianemycin) 또는 아르니콜라이드 D(Arnicolide D)를 포함하는 지질 대사 개선용 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0048585A1 (en) * | 1980-09-16 | 1982-03-31 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Antibiotics TM-531 B and TM-531 C |
-
1984
- 1984-01-19 GT GT198400008A patent/GT198400008A/es unknown
- 1984-02-06 JP JP59019820A patent/JPS59224691A/ja active Granted
- 1984-02-09 GR GR73767A patent/GR81785B/el unknown
- 1984-02-09 PT PT78078A patent/PT78078B/pt unknown
- 1984-02-13 AT AT84300869T patent/ATE36339T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 EP EP84300869A patent/EP0117107B1/en not_active Expired
- 1984-02-13 CA CA000447252A patent/CA1214414A/en not_active Expired
- 1984-02-13 NZ NZ207126A patent/NZ207126A/en unknown
- 1984-02-13 DE DE8484300869T patent/DE3473277D1/de not_active Expired
- 1984-02-14 FI FI840590A patent/FI77263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 PL PL1984246205A patent/PL144963B1/pl unknown
- 1984-02-14 HU HU84582A patent/HU192536B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 IE IE337/84A patent/IE56789B1/en unknown
- 1984-02-14 IL IL70952A patent/IL70952A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 ZW ZW19/84A patent/ZW1984A1/xx unknown
- 1984-02-14 EG EG108/84A patent/EG16996A/xx active
- 1984-02-14 DK DK064784A patent/DK159320C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 AU AU24572/84A patent/AU547035B2/en not_active Ceased
- 1984-02-14 NO NO840538A patent/NO158223C/no unknown
- 1984-02-14 SU SU843706216A patent/SU1296010A3/ru active
- 1984-02-14 DD DD84260075A patent/DD220336A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 YU YU266/84A patent/YU43340B/xx unknown
- 1984-02-14 MX MX026993A patent/MX167931B/es unknown
- 1984-02-14 ZA ZA841055A patent/ZA841055B/xx unknown
- 1984-02-15 KR KR1019840000718A patent/KR870001147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 PH PH30244A patent/PH21705A/en unknown
- 1984-02-15 ES ES529755A patent/ES8505381A1/es not_active Expired
- 1984-02-15 CS CS841067A patent/CS238399B2/cs unknown
-
1985
- 1985-08-16 AU AU46287/85A patent/AU584629B2/en not_active Ceased
- 1985-08-29 PH PH32719A patent/PH21674A/en unknown
-
1987
- 1987-06-30 JP JP62163886A patent/JPS63152392A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78732B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotika uk-58852, cp-70228 och cp-70828. | |
| US4431801A (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| CA1337803C (en) | Antibiotic produced by fermentation with amycolatopsis orientalis | |
| US4361649A (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| CS238399B2 (en) | 19-epi-dianemycine production method | |
| US4533553A (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| US4552843A (en) | Process for producing an acidic polycyclic ether antibiotic by cultivation of a novel strain of Streptomyces endus subspecies aureus | |
| US4547523A (en) | Polyether antibiotic from streptomyces | |
| US4625041A (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic | |
| US4707493A (en) | 19-epi-dianemycin as an anticoccidial and antibacterial agent | |
| AU622557B2 (en) | Novel acidic polycyclic ether antibiotics and microorganisms useful in the production thereof | |
| US4652523A (en) | Method of preparing a new polyether antibiotic from streptomyces |