NO158223B - Fremgangsmaate for fremstilling av 19-epi-dianemycin. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 19-epi-dianemycin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158223B NO158223B NO840538A NO840538A NO158223B NO 158223 B NO158223 B NO 158223B NO 840538 A NO840538 A NO 840538A NO 840538 A NO840538 A NO 840538A NO 158223 B NO158223 B NO 158223B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dianemycin
- epi
- agar
- growth
- medium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- FELYAZAWTURXNF-KWJIWYEDSA-N (E,2S,4R,8S)-8-[(2S,5R,7S,8R,9R)-7-hydroxy-2-[(2R,4S,5S,7R,9S,10R)-2-[(2S,3S,5R,6R)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-9-[(2S,5S,6R)-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,10-dimethyl-1,6-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2,4,6-trimethyl-5-oxonon-6-enoic acid Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)CC[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)[C@]2([C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](O)C3)[C@@H](C)\C=C(/C)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC2)C1 FELYAZAWTURXNF-KWJIWYEDSA-N 0.000 title description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 20
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 18
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 9
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 5
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 4
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 3
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 3
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 3
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 3
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 3
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 3
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 description 3
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 3
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 2
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 2
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 2
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 2
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000025938 carbohydrate utilization Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- ZITSQIZMRMDQLE-SJSJOXFOSA-N (2R)-2-[(2R,3S,6R)-6-[[(2S,4R,5R,6R,7R,9R)-2-[(2R,5S)-5-[(2R,3S,5R)-5-[(2S,3S,5R,6S)-6-hydroxy-3,5,6-trimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-7-methoxy-2,4,6-trimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]methyl]-3-methyloxan-2-yl]propanoic acid Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](C[C@H]2CC[C@H](C)[C@@H](O2)[C@@H](C)C(O)=O)O[C@]2(O[C@@](C)(C[C@H]2C)[C@H]2CC[C@](C)(O2)[C@@H]2O[C@H](C[C@@H]2C)[C@H]2O[C@](C)(O)[C@H](C)C[C@@H]2C)[C@@H]1C ZITSQIZMRMDQLE-SJSJOXFOSA-N 0.000 description 1
- YULPAINFCKOYKU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triphenyl-1h-tetrazol-1-ium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].N1C=[N+](C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 YULPAINFCKOYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289819 Eimeria adenoeides Species 0.000 description 1
- 244000309702 Eimeria hagani Species 0.000 description 1
- 241000179199 Eimeria mitis Species 0.000 description 1
- 241000499544 Eimeria praecox Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- ZITSQIZMRMDQLE-UHFFFAOYSA-N Grisorixin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(C)(O)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 ZITSQIZMRMDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000353097 Molva molva Species 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJBAINQJPYZJX-UHFFFAOYSA-N Mutalomycin Natural products COC1C(C)C(CC2OC3(CCC(C)(O3)C4CCC(C)(O4)C5OC(CC5C)C6OC(C)(O)C(C)CC6C)CC(O)C2C)OC(O)(C(C)C(=O)O)C1C KRJBAINQJPYZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007613 bennett's agar Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020197 coconut milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N deuteriobenzene Chemical compound [2H]C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WWEDNBWYGGJQOV-RIWLGXEFSA-N mutalomycin Chemical compound O1[C@@](O)([C@H](C)C(O)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](C)[C@H]1[C@H](C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)C[C@@]2(O[C@@](C)(CC2)[C@@H]2O[C@@](C)(CC2)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@@](C)(O)O2)C)C)O1 WWEDNBWYGGJQOV-RIWLGXEFSA-N 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N nitric acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound O[N+]([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000012153 swine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/445—The saccharide radical is condensed with a heterocyclic radical, e.g. everninomycin, papulacandin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
- C12R2001/55—Streptomyces hygroscopicus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 19-epi-dianemycin ved aerob fermentering av en ny stamme av Streptomyces hygroscopicus som beskrevet i patentkravet. Produktet har anvendelse som anti-koksidialt og antibakterielt middel.
Koksidiose, en vanlig og utbredt infeksjon hos fjærkre, forårsakes av én eller flere av forskjellige arter av protozo-parasitter av slekten Eimeria. To typer av koksidiose, cekal og intestinal, er kjent. Førstnevnte type er forårsaket av E. tenella og er karakterisert ved alvorlig hemorrhage. Den annen type er forårsaket av forskjellige arter av Eimeria for eksempel E. acervulina, E. necatrix, E. maxima, E. hagani, E. mitis, E. praecox og E. brunetti. Hos kalkuner er E. adenoides og E. maleagrimitis bevirkende organismer for koksidiose.
De økonomiske effekter ved koksidiose er langtrekkende,
og eliminering eller styring med sykdommen er derfor av stor betydning for fjærkreindustrien.
Et stort utvalg av strukturelle typer av forbindelser er blitt beskrevet som antikoksidiale midler inklusive polyeter-antibiotika, for eksempel monensin [j. Amer. Chem. Soc, 89,
5737 (1967)]; nigericin [Biochem. Biophys. Res. Comm., 33, 29
(1968)] ; grisorixin [j. Chem. Soc. Chem. Commun., 1421 (1970)] dianemycin [j. Antibiotics 22, 161 (1969) ; U.S.-patent
3.577.531 fra 4. mai 197l]; salinomycin [j. Antibiotics, 27,
814 (1974)]; X-537A [j. Chem. Soc. Chem. Commun., 967 (1 972)]; X-206 [j. Chem. Soc. Chem. Commun., 927 (1971)]; A204A [j. Amer. Chem. Soc, 95, 3399 (1973)]; mutalomycin [j. Antibiotics, 30,
903 (1977)]; ionomycin [j. Amer. Chem. Soc, 101 , 3344 (1979)]; K-41B [j. Antibiotics, 32, 169 (1979)]; A-130B og A-130C [j. Antibiotics 33, 94 (1980)]; leuseramycin \ j. Antibiotics, 33,
137 (1980)]; og A-28695 B [j. Antibiotics, 33, 252 (1 980)]. Westley, "Polyether Antibiotics", Adv. Appl. Microbiol., 22,
177 (1977), og Shumard et. al., Antimicrob. Agents & Chemother. 369-377 (1967).
Svinedysenteri, en av de vanligste svinesykdommer som er diagnostisert i U.S.A., er også fremherskende i mange andre land og forårsaker årlig stort økonomisk tap. Det er nylig blitt oppdaget at en stor spiroket, Treponema hyodysenteriae, er, i det minste, en primær kilde til infeksjonen Harris, D. L. et. al. "Swine Dysentery-1 Inoculation of Pigs with Treponema hyodysenteriae (New Species) and Reproduction of the Disease", Vet. Med/SAC, 67, 61 - 64 (1972) .
Ytelsesforbedring (øket hastighetsvekst og/eller øket effektivitet i utnyttelse avfor) hos drøvtyggere, for eksempel kveg, er et annet økonomisk ønskelig formål i den veterinære videnskap. Av spesiell interesse er vekstpåskyndelse oppnådd ved å øke fSrutnyttelseseffektiviteten. Mekanismen for utnyt-telsen av hovednæringsdelen (karbohydrater) i drøvtyggerfor er velkjent. Mikroorganismer i dyrenes rumen nedbryter karbohydrater til monosakkarider som derefter omdannes til pyruvater. Pyruvater metaboliseres ved mikrobiologiske prosesser slik at det dannes acetater, butyrater eller propionater, kollektivt kjent som flyktige fettsyrer (VFA). Med hensyn på en mer detaljert diskusjon henvises det til Leng i "Physiology of Digestion and Metabolism in the Ruminant," Phillipson et. al., Eds., Oriel Press, Newcastle-upon-Tyne, England, 1970, side
408 - 410.
Den relative effektivitet for VFA-utnyttelse er diskutert av McCullough i "Feedstuffs," 19. juni 1971, side 19; Eskeland et. al. i J. An. Sei. 33, 282 (1971); og Church et al. i "Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants," Vol. 2, 1971, side 622 og 625. Selv om acetater og butyrater benyttes, benyttes propionater med større effektivitet. Videre kan dyrene, når for lite propionat er tilgjengelig, utvikle ketose. En velgjørende forbindelse stimulerer derfor dyr til å produsere en større andel av propionater fra karbohydrater, hvorved karbohydratnyttiggjørelseseffektiviteten øker, og dessuten reduseres muligheten for ketose.
Det er nå funnet at en ny stamme av Streptomyces hygrosco-pius isolert fra en jordprøve oppsamlet i Washington, D.C. utarbeider et nytt og verdifullt antibiotikum som har anti-koksidale egenskaper. Dette nye produkt ble isolert og identi-fisert som 19-epi-dianemycin.
Den antibiotikumproduserende mikroorganisme som anvendes ved oppfinnelsen ble isolert fra en jordprøve oppsamlet i Washington, D.C, USA. Den ble betegnet som kultur N-483-29. Taksonomiske studier av denne mikroorganisme ble utført av L. H. Huang som tilveiebragte den følgende beskrivelse. Pa basis av hans studier konkluderte han med at den er en stamme av Streptomyces hygroscopicus (Jensen) Waksman og Henrici.
Den nye kultur er i besittelse av de snevre hyfer fra Actinomycetales, produserer sporekjeder på luftmycelet og et ufragmentert substrat-mycelium. Resultatene fra fullcelle-analyse etablerer videre at den tilhører slekten Streptomyces.
Kulturen N-483-29 plantes fra en skråkultur inn i buljong
av ATCC nr. 172 og dyrkes i 3 dager ved 28°C på en ristemaskin. Den sentrifugeres så i 20 minutter, vaskes tre ganger med sterilt, destillert vann og plantes på medier som vanligvis anvendes for identifikasjon av medlemmer av Actinomycetales.
Kulturen inkuberes ved 28°C. Resultatene, som kan avleses på forskjellige tider, tas mest vanlig ved 14 dager. Farvene beskrives i vanlig terminologi, men nøyaktige farver bestemmes ved sammenligninger med farve-chips fra Color Harmony Manual 4. utgave. Metodene med fullcelle-aminosyre- og sukker-analyse er de som er beskrevet av Becker, B. et al., Appl. Microbiol.,
12, 421-423, (1964), og Lechevalier, M. P., J. Lab. Clin. Med., 71, 934-944 (1968).
Identifikasjonsmedier anvendt for karakterisering av kulturen og referanser til deres sammensetning var som følger: 1. Trypton/gjærekstraktbuljong«- (ISP nr. 1 medium, Difco). 2. Gjærekstrakt/maltekstraktagar - (ISP nr. 2 medium, Difco).
3. Havremelagar - (ISP nr. 3 medium, Difco).
4. Uorganiske salter/stivelseagar - (ISP nr. 4 medium, Difco).
5. Glycerolasparaginagar - (ISP nr. 5 medium, Difco).
6. Pepton/gjærekstrakt-jernagar - (ISP nr. 6 medium, Difco). 7. Czapeksukroseagar -S. A. Waksman, The Actinomycetes, Vol. 2, medium nr. 1, s. 328, 1961.
8. Glukose/asparaginagar - Ibid, medium nr. 2, s. 328.
9. Bennetfs agar - Ibid, medium nr. 30, s. 331.
10. Emerson's agar - Ibid, medium nr. 28, s. 331.
11. Næringsstoffagar - Ibid, medium nr. 14, s. 330.
12. Gordon og Smith's tyrosinagar - R. E. Gordon og M. M. Smith, Jr. Bact. 69, 147-150, 1955.
13. Kaseinagar - Ibid.
14. Kalsium-malat-agar - S. A. Waksman, Bact. Rev. 21,
1-29, 1957. 15. Gelatin - R. E. Gordon og J. M. Mihm, Jr. Bact. 73, 15-27, 1957.
16. Stivelse - Ibid.
17. Organisk nitratbuljong - Ibid.
18. Dekstrosenitrat-buljong - S. A. Waksman, the Actinomycetes, Vol. 2, medium nr. 1, s. 328, 1961, med 3 g dekstrose i stedenfor 30 g sukrose, og agar utelatt. 19. Potet/gulrotagar - P. M. Lechevalier, Jr. Lab. and Clinical Med. 71, 934-944, 1968, men anvend bare 30 g poteter,
2,5 g gulrøtter og 20 g agar.
20. 2% springvann-agar.
21. Skummet melk - Difco.
22. Cellulose-nyttiggjørelse -
a) H. L. Jensen, Proe. Linn. Soc. N.S.W. 55, 231-248, 1 930. b) M. Levine og H. W. Schoenlein; A Compilation of Culture Media, Medium nr. 2511, 1930.
23. Karbohydrater - ISP nr. 9 medium, Difco.
24. Temperaturområde - ISP nr. 2 medium pluss 50 ml kokos-nøttmelk.
Gjærekstrakt/ maltekstrakt- agar - vekst god, lys brunfarvet (nær 3ie) med gulaktige (2ea) kanter eller membraner, moderat hevet, rynket til membranaktig, intet luftmycelium; baksiden svakt gulaktig (2ea) med brune linjer (3gc, 3 ic); løselig pigment brunt (31c, 3ne).
Havremel- agar - vekst moderat, hvit, gulaktig til grå
(1 1/2 ea, 1 1/2 ga, nær grå rekke 3de, 3fe), tynn til svakt hevet, glatt, hygroskopisk i noen områder, luftmycelium samme som overflaten; baksiden farveløs, kremfarvet til grå (1 1/2 ca, nær grå rekke 3de, 3fe); løselig pigment blekt gulaktig (1 1/2 ca).
Uorganiske salter/ stivelse- agar - vekst moderat til god, gulaktig til grå (1ea, 1 1/2 ea, nær grå rekke 3de, 3fe, 3ih), tynn til hevet, glatt, men rynket nær kanten, hygroskopisk i noen områder, luftmycelium samme som overflaten; baksiden blekt gulaktig til grå (2ea, nær grå rekke 3de, 3fe); løselig pigment blekt gulaktig (1 1/2 ca).
Glycerol/ asparagin- agar - vekst dårlig til moderat, farve-las til kremfarvet (nær grå rekke 1 ba), tynn, glatt, intet luftmycelium; baksiden farveløs; intet løselig pigment.
Glukose/ asparagin- agar - vekst god, hvit til kremfarvet (2ca), hevet, skrukket, luftmycelium hvitt; baksiden blekt gulaktig (2ea); løselig pigment blekt gulaktig (2ca, 2ea).
Czapek/ sukrose- agar - vekst moderat til god, kremfarvet (2ca), tynn, glatt, med en sprikende kant, intet luftmycelium; baksiden farveløs til kremfarvet (2ca); løselig pigment kremfarvet (2ca).
Emerson' s agar - vekst god, lys brunfarvet (nær 3gc), hevet, glatt til svakt skrukket, intet luftmycelium; baksiden samme som overflaten; løselig pigment brunt (31c).
Næringsstoff- agar - vekst moderat, kremfarvet (1 1/2 ca, 2ca), svakt hevet, glatt eller forekommende som isolerte kolo-nier, intet luftmycelium; baksiden blekt gulaktig (2ca, 2ea); intet løselig pigment.
Bennett' s agar - vekst god, kremfarvet (2ca), moderat hevet, skrukket til takket, luftmycelium intet til sparsomt, hvitt; baksiden kremfarvet til blekt gråaktig gul (2ca, 2gc); løselig pigment blekt gulaktig (2ea).
Gordon og Smith' s tyrosin- agar - vekst dårlig til moderat, gulaktig brun til mørke brun (4ec, 4nl, 5nl), tynn til svakt hevet, glatt, intet luftmycelium; baksiden brun til mørke brun (51g, 5ni); løselig pigment mørke brun til sort (5nl, 5pn).
Kalsium- malat- agar - vekst moderat, kremfarvet (1 1/2 ca), tynn til svakt hevet, glatt, intet luftmycelium; baksiden samme som overflaten; intet løselig pigment.
Kasein- agar - vekst moderat til god, kremfarvet (2ca, 3ca), svakt hevet, glatt til svakt rynket, intet luftmycelium; baksiden kremfarvet; løselig pigment rosaaktig brun (4ia, 4ga).
Gelatin- agar - vekst god, kremfarvet (nær 2ca), moderat hevet, glatt, men skrukket nær kanten, intet luftmycelium; baksiden samme som overflaten; løselig pigment kremfarvet.
Stivelse- agar - vekst god, kremfarvet (nær 2ca), moderat hevet, skrukket, men kan være glatt mot kanten, intet luftmycelium; baksiden samme som overflaten; løselig pigment kremfarvet .
Potet/ gulrot- agar - vekst moderat, kremfarvet (1 1/2 ca), tynn, glatt, luftmycelium sparsomt, hvitt; baksiden farveløs til kremfarvet; intet løselig pigment.
Springvann- agar - vekst dårlig, farveløs til kremfarvet (nær grå rekke 2ba), tynn, glatt, for det meste neddyppet, luftmycelium sparsomt, hvitt; baksiden samme som overflaten; intet løselig pigment.
Morfologiske egenskaper; De morfologiske egenskaper ble observert på uorganiske salter/stivelse-agar efter 14 dagers inkubering: sporemasse i gråfarve-rekke; sporekjeder i seksjon spiraler, svakt åpen, med liten diameter (6-10 um lang og 3-4,5 ym bred), 3 til 6 vinninger pr. spiral, 8 til 30 sporer pr. sporekjede; sporoforer monopodialt forgrenet, av og til verti-silat forgrenet; sporer ovale til elliptiske, leilighetsvis stangformede eller båtformet, 1,2 - 2,0 x 0,9 - 1,2 um, vorteaktig, som avslørt ved sveipende elektronmikroskopi.
Biokjemiske egenskaper: Melanin ikke produsert; hydrogen-fulfid produsert; gelatin f lytendegjort; stivelse hydrolysert; Nitrat redusert til nitritt i begge nitratbuljonger; dårlig vekst og ingen spaltning på Jensen's cellulose og Levine og Schoenlein's cellulose; klaring, men ingen koagulering på melk; kasein-oppslutning positiv; kalsium-malat-oppslutning positiv; tyrosin-oppslutning positiv. Karbohydratnyttiggjørelse: glukose, arabinose, fruktose, inositol, mannitol, raffinose, rhamnose, sukrose og xylose var alle nyttiggjort.
Temperaturforhold:
Full- celle- analyse: Celleveggen inneholder LL-diaminopi-melinsyre, men ingen karakteristiske sukkerarter.
Kultur N-483-29 er karakterisert ved grå sporer i masse, spiralsporekjeder, sporer med en vorteaktig overflate og negativ melaninreaksjon. På noen medier er luftmyceliet hygroskopisk i noen områder. Med unntagelse av positiv nyttiggjørelse av sukrose og raffinose passer isolatet inn i beskrivelsen av neo-type-stammen til S. hygroscopicus publisert i Int. J. Syst. Bact., 22, 265-394, 1972. Nyttiggjørelsen av karbonkilder avviker blandt stammer i henhold til H.D. Tresner og E.J. Backus, som foreslo et utvidet konsept av de arter som er publisert i Applied Microbiology, 4, 243-250, 1956. Kulturen anses således som en stamme av Streptomyces hygroscopicus (Jensen) Waksman og Henrici. Den er deponert i American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, et anerkjent deponeringssted som tilbyr varig deponering og lett tilgjengelighet for publikum hvis patent bevilges på denne søknad. Denne mikroorganisme ble gitt betegnelsen Streptomyces hygroscopicus ATCC 39205. Adgang til mikroorganismen er mulig under behandlingen av denne søknad, for enhver som gis adgang til det av Commissioner of the United States Patent and Trademark Office under 37 CFR 1.114 og 35 USC 122. Alle restriksjoner angående tilgjengeligheten for publikum når det gjelder den deponerte mikroorganisme, vil ugjenkallelig bli tatt vekk når patentet bevilges.
Dyrkning av kultur S. hygroscopicus ATCC 39205 utføres
under neddyppede aerobe betingelser ved 21 - 37°C med agitering i vandige næringsmedier. Typiske næringsmedier som er anvende-lige for dyrkning inkluderer en kilde med assimilerbart karbon, for eksempel sukkerarter, stivelser og glycerol; en kilde for organisk nitrogen, for eksempel kasein, enzymatisk oppslutning av kasein, kasaminosyrer, soyabønnemel, bomullsfrømel, jordnøtt-
mel, hvetegluten, soyamel, gjærekstrakt, kjøttmei og fiskemel; en kilde for vekstsubstanser som for eksempel løselig kornmate-riale, fiskemel, bomullsfrømel og gjærekstrakt så vel som mine-ralsalter, for eksempel natriumklorid og kalsiumkarbonat, og slike sporelementer som jern, magnesium, sink, kobolt og mangan; og kalsiumkarbonat eller -fosfater som buffringsmidler.
Hvis overdreven skumming påtreffes under fermenteringen, tilsettes vanligvis slike anti-skummemidler som vegetabilske oljer eller silikoner til fermenteringsmediet. Lufting av mediet i tanker for neddyppingsvekst holdes fortrinnsvis ved en takt av ca. 1/2 til 2 volumdeler steril, fri luft pr volumdel fermenteringsbuljong pr minutt presset inn i buljongen gjennom en sprudleinnretning. Agiteringen opprettholdes ved hjelp av agitatorer som generelt er kjent for fagmannen på fermenterings-området. Agiteringshastigheten er avhengig av agitatortype som anvendes. En rysteflaske kjøres vanligvis ved 150 - 200 omdr. pr minutt, mens en fermentor vanligvis kjøres ved 300 - 1700 omdr. pr minutt. Aseptiske betingelser må naturligvis opprettholdes under overføringen av organismen og under hele dens vekst.
Podestoff prepareres ved å skrape vegetative celler fra skråkulturer eller Roux-flasker som er inokulert med N-483-29-kulturen. Et fast medium som er egnet for initiell vekst på skråkulturer og Roux-flasker er ATCC medium nr. 172.
Vegetative celler fra skråkulturer anvendes for å inokulere enten rystekolber eller podestofftanker; eller alternativt inokuleres podestofftankene fra rystekolber. I rystekolber vil veksten generelt ha nådd sitt maksimum i løpet av 96 - 120 timer, mens veksten i podestofftankene vanligvis vil være den mest gunstige periode i løpet av 72 - 96 timer. En fermentor
inokuleres med vegetativ buljong fra podestoffkolber eller
-tank under fullstendig aseptiske betingelser og fermenteres i et tidsrom av 96 - 168 timer. Lufting opprettholdes i ryste-kolben ved agitering med en rystemaskin eller i tanker ved å presse steril luft gjennom en sprudleinnretning i en hastighet av 1/2 til 2 volumdeler luft pr volumdel buljong pr minutt. Hastigheten for agiteringen (røringen) er avhengig av agitatortype som anvendes, som angitt ovenfor. Temperaturen styres til mellom 24 og 36°C.
Efter at fermenteringen er ferdig, utvinnes antibiotikumet ved å ekstrahere hele buljongen med et vann-ublandbart løsnings-middel, for eksempel n-butanol, metylisobutylketon, etylacetat eller kloroform ved pH fra 4,0 til 8,0. Alternativt separeres mycelet og ekstraheres med ett av de ovenfor angitte løsnings-midler for isolering av antibiotikumet. Ekstrakten konsentreres, konsentratet tas opp i heptan og kromatograferes på silikagel.
Fremdriften av antibiotisk produksjon under fermentering
og bioaktiviteten til fermenteringsbuljongen kan overvåkes ved biologisk undersøkelse av buljongen ved anvendelse av en sensitiv stamme av Staphylococcus aureus eller Bacillus subtilis.
S. aureus ATCC 6538 og B. subtilis ATCC 6633 er egnede stammer for dette formål. Standard-plateundersøkelsesteknikk anvendes hvor inhiberingssonen som omgir en f'ilterpapirskive mettet med buljongen anvendes som mål for antibiotisk potens. Også tynnskiktkromatografi hvor det anvendes silikagel er et nyttig red-skap for analyse av det antibiotikum som produseres i fermente-ringsmedier og den blanding av rå og rensede materialer som ekstraheres fra fermenteringsbuljongene. Analtechsilikagel-GF-kromatogrammene utvikles med etylacetat/metanol (9:1) eller kloroform/metanol (9:1). Den antibiotiske forbindelse visuali-seres ved dusjing med vanillin-reagens (3 g vanillin i 75 ml etanol og 25 ml 85% fosforsyre) og oppvarmning av TLC-platen ved 80°C. Antibiotikumet viser seg som en purpurfarvet flekk. Platen kan også overskiktes med agar kimsatt enten med S. aureus eller B. subtilis som er blitt tilsatt 2,3,4-trifenyl-2H-tetra-zoliumklorid-monohydrat og inkubert ved 37°C i 16 timer, for å visualisere antibiotikumet (hvitt mot en rosa bakgrunn).
Antibiotisk 19-epi-dianemycin oppviser inhiberende virkning mot et utvalg av gram-positive mikroorganismer.
Massespektraldata indikerte at forbindelsen som fremstilles i henhold til. foreliggende oppfinnelse, som natriumsalt, var isomer med natriumsaltet av dianemycin. Sammenligning mellom
■*"H NMR-data for de to salter viste at de har samme sett av strukturenheter. To permutasjoner er kjent å opptre i de kjente polyeter-antiobiotika i dianemycinklassen. En av dem innebærer posisjonen av metylgruppen i A-ringen og den annen posisjonen av sukkergrupperingen. Metylgrupper ble bestemt å være i 10-posisjon ved å følge sekvensen av koblede protoner fra H7 til Hil. Siden det er bare én sekundær alkoholfunksjon i dianemycin, ble posisjonen av sukkeret bestemt ved å fastslå at metin-karbonet som viser en gemmal-0 <2>H isotop-veksling er bundet til Hil.
Forskjellene i NMR-spektrene til natriumsaltene av dianemycin og til forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, fokuserer på C-ringen. Sekvensen av strukturenheter i denne ring er uendret (<1>H-avkobling), men koblingskonstantene avviker, hvilket indikerer nærvær av stereoisomerer.
C-ringen i dianemycin har det arrangement som er vist i I nedenunder. I forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen (Na-salt i benzen-d,-) er både H19 og H17 koblet til samme Hl8-proton ved en mengde ( 3Ju ri, „ ri <~ > 11 Hz) som indikerer en trans-diaksial oppstilling. Den nødvendige betingelse for dette er en konfigurasjonen inversjon i enten 17- eller 19-posisjon. I det første tilfelle ville det også måtte være en konformasjonsendring til den motsatte "stol". Siden koblingen H19, H20 forblir liten (<5 Hz), ville en konformasjonsendring også nødvendiggjøre inversjon ved C20; derfor er alternativene enten inversjon ved C19 uten noen konformasjonsendring, eller inversjoner ved C17 og C20 med en konformasjonsendring. Siden koblingskonstantene ikke forteller oss noe angående konfigurasjonen ved C21, er det i alt fire akseptable permutasjoner av konfigurasjon i C-ringen. Struktur II innebærer den minste endring, hvilket indikerer at forbindelsen er 19-epimeren av dianemycin.
I de ovennevnte delformler representerer "F" F-ringen, sukkergrupperingen i dianemycin og i epi-dianemycin.
Antibiotisk 19-epi-dianemycin oppviser inhiberende virkning mot et utvalg av gram-positive mikroorganismer.
For denne test inokuleres hver organisme i en rekke reagens-rør som inneholder næringsmedium og varierende konsentrasjoner av 19-epi-dianemycin for måling av den minste konsentrasjon av antibiotikumet i mcg/ml som inhiberer veksten av organismen over et tidsrom på 24 timer (MIC).
19-epi-dianemycin og dets kationiske salter oppviser utme-ket aktivitet mot koksidiale infeksjoner hos fjærkre. Ved in-korporering i foret til kyllinger på nivåer av 50 - 200 ppm,
er disse forbindelser effektive med hensyn til å regulere infeksjoner forårsaket av Eimeria tenella, E. acervulina, E. maxima, E. brunetti og E. necatrix.
Effektivitetsdata for 19-epi-dianemycin og dets salter mot koksidiale infeksjoner hos kyllinger ble oppnådd på følgende måte. Grupper på 3 til 5 ti dager gamle SPF hanekyllinger av hvit italiener ble foret på en moset diet som inneholdt 19-epi-dianemycin eller dets natrium- og/eller kaliumsalt ensartet dispergert deri. Efter å ha vært på denne rasjon i 24 timer ble hver kylling inokulert pr os med oocyster av den spesielle art av Eimeria som ble testet. Andre grupper på 3 til 5 ti dager gamle kyllinger ble foret med en lignende moset diet fri for 19-epi-dianemycin og ble ikke infisert med koksidier. Disse tjente som normale kontrolldyr. Resultatene av behandlingen ble vurdert efter fem dager når det gjaldt E. acervulina, og seks dager for alle andre prøver.
De kriterier som ble brukt for å måle antikoksidial aktivitet bestod av lesjonskarakterer på 0 - 4 for E. tenella efter J. E. Lynch, "A New Method for the Primary Evaluation of Anti-coccidial ACtivity", Am. J. Vet. Res. 22, 324 - 326 (1961); og 0-3 for de andre arter basert på modifikasjon av karakter-systemet som ble foreslått av J. Johnson og W. H. Reid; "Anticoccidial Drugs. Lesion Scoring Techniques in Battery and Floor Pen Experiments in Chicks", Exp. Parasit. 28, 30 - 36
(1970). Et konstant forhold ble etablert ved å dividere lesjonskarakteren til hver behandlet gruppe med lesjonskarakteren til den infiserte kontrollgruppe.
Verdien av dyrefor generelt er blitt bestemt direkte ved foring av dyret. Britisk patentskrift nr. 1.197.826 gir i detalj beskrivelse av en in vitro rumen teknikk, hvorved de endringer som inntreffer i for som bibringes av mikroorganismer måles lettere og med stor nøyaktighet ved vurdering av dyrefor. Denne teknikk innebærer anvendelse av en apparatur hvor fordøyel-sesprosessene til dyrene utføres og studeres in vitro. Dyre-forene, rumen inokulum og diverse vekstfremskyndende midler innføres i og trekkes ut fra en laboratorieenhet under omhygge-lig regulerte betingelser, og de forandringer som finner sted studeres kritisk og progressivt under fortæringen av foret av mikroorganismene. En økning i propionsyreinnholdet i rumen-væsken indikerer at en ønskelig respons i den totale•ruminante ytelse er tilveiebragt av vekstpromotanten i for-blandingen. Forandringen i propionsyre-innhold uttrykkes som prosent av propionsyre-innholdet som finnes i kontroll-rumen-væsken. Langtids studier av in vivo-foring anvendes for å vise en på-litelig korrelasjon mellom propionsyreøkning i rumen-væsken og forbedret oppførsel hos dyret.
Rumen-væske oppsamles fra en fistulert ku som fores med
en kommersiell fetende rasjon pluss høy. Rumen-væsken filtre-res umiddelbart gjennom osteklede, og 10 ml settes til en 50 ml konisk kolbe som inneholder 400 mg standard substrat (68% mais-stivelse +17% cellulose +15% ekstrahert soyabønnemel), 10 ml av en pH 6,8 buffer og testforbindelsene. Kolbene gasses med oksygenfri nitrogen i ca 2 minutter, og det inkuberes i et ryste-vannbad ved 39°C i ca 16 timer. Alle tester utføres in triplo.
Efter inkubering blandes 5 ml av'prøven med 1 ml av 25% metafosforsyre. Efter 10 minutter tilsettes 0,25 ml maursyre,
og blandingen sentrifugeres ved 1500 opm i 10 minutter. Prøver analyseres derefter ved gass/væske-kromatografi ved metoden til D.W. Kellog, J. Dairy Science 52, 1690 (1969). Spisshøyder for eddiksyre, propionsyre og smørsyre bestemmes for prøver fra ube-handlede og behandlede inkubasjonskolber.
For å forbedre fornyttiggjørelsen hos drøvtyggere, for eksempel kveg og får, og hos enmavete dyr så som griser og kaniner, kan 19-epi-dianemycin inkorporeres i fSrblandinger som fri syre, natriumsalt, kaliumsalt eller blandinger derav. Rå former av 19-epi-dianemycin eller tørket fermenteringsbuljong som inneholder antibiotikumet kan naturligvis inkorporeres i for-blandinger i de ønskede potenskonsentrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer mer fullstendig foreliggende oppfinnelse. De skal imidlertid ikke betraktes som be-grensning av oppfinnelsens ramme.
Eksempel 1
Rystekolber ble preparert under anvendelse av følgende medium:
100 ml medium ble fordelt i 300 ml rystekolber og sterilisert ved 120°C og 1,05 kg/cm^ i 30 minutter. Etter avkjøling ble mediet inokulert med en vegetativ cellesuspensjon fra Streptomyces hygroscopicus ATCC 39205 dyrket på ATCC 172 agar-medium. Kolbene ble rystet ved 28°C på en roterende rystemaskin som hadde en forskyvning på 38,1 til 63,5 mm og 150 til 200 sykluser pr minutt (CPM) i 3 til 4 dager. Én kolbe ble anvendt for å inokulere et 5 liters fermenteringskar som inneholdt 3 liter av følgende medier: 1 ml av L61 silikon ble tilsatt som anti-skummingsmiddel, og derefter ble karene forseglet og sterilisert ved 120°C og 1,05 kg/cm 2 i 45 minutter. Karene ble inokulert med én (ca. 3% podestoff) kolbe, fermentert i 96 til 168 timer ved 30°C, om-rørt ved 1700 opm med en lufthastighet på en volumdel luft pr volumdel væske pr minutt.
Da fermenteringen var fullført (basert på en antibiotikum-skive-analyse mot B. subtilis ATCC 6633), ble fermentorene stop-pet, filtrert ved den naturlige pH-verdi ved hjelp av infusorie-jord. Den filtrerte kake ble oppslemmet i metanol, filtrert, løsningsmidlet konsentrert i vakuum, fortynnet med 2-3 volumdeler vann og derefter ekstrahert 2x med 1/3 - 1/2 volumdel av et løsningsmiddel som for eksempel metylisobutylketon. Løsningsmiddelskiktet ble separert fra vannfasen ved aspirering eller sentrifugering, sprudlet og konsentrert i vakuum til en viskøs olje.
Alternativt ble antibiotikumet isolert ved ekstraksjon av hele buljongen ved naturlig pH-verdi med metylisobutylketon og konsentrering av løsningsmidlet til en viskøs olje. Oljen ble suspendert i heptan og satsbehandlet med silikagel 60. Silika-gelkaken ble eluert med kloroform, kloroform/etylacetat og etylacetat. Efter konsentrering ga etylacetatfraksjonen et råprodukt fra hvilket 19-epi-dianemycin krystalliserte som det blandede natrium/kaliumsalt.
Tynnskiktkromatografi av råproduktet i de følgende systemer, hvorav hvert separerer en blanding av dianemycin og 19-epi-dianemycin viste bare 19-epi-dianemycin.
Lignende resultater ble oppnådd da ett av de følgende medier ble brukt i steden for mediet fra dette eksempel.
Eksempel 2
Oppgradering av fremgangsmåten i eksempel 1 i store fermentorer ble utført ved tillaging av rystekolber som inneholdt 0,7 1 av CL13M medium. Rystekolbe-podestoffet ble fermentert i 3-5 dager ved 28°C og brukt for inokulering av en 6434,5 liters fermentor som inneholdt 4542 liter av CL13M medium. Tilnærmet én liter (0,05%) podestoff ble brukt i tanken. Fermentoren ble efter fermentering i 4 dager, høstet (ca. 4164 liter). Hele buljongen ble ekstrahert med 1/5 volumdel metylisobutylketon ved naturlig pH-verdi, separert på en Podbielniack ekstraktor og løsningsmidlet konsentrert i vakuum til en olje (30,3 liter).
Oljen ble konsentrert videre på en syklon-inndamper til en sirup. Efter konsentreringen ble oljen suspendert i heptan, omrørt med silikagel (Merck silikagel 60), derefter filtrert gjennom et skikt av silikagel og vasket gjentagne ganger med heptan. Antibiotikumet ble eluert trinnvis med kloroform, kloroform/etylacetat, etylacetat og til slutt 50% aceton i etylacetat. Elueringen ble fulgt av tynnskiktkromatografi og bio-analyse av fraksjonene. De aktive snitt ble kombinert, konsentrert rekromatografert for isolering av antibiotikumet. Under opparbeidelsen støtte man på problemer med de aktive snitt fra silikagel-sats-behandlingen. Passasje av de aktive eluater ned gjennom granulert Darco-karbon fjernet i interfererende materialer og forbedret gjenvinningen. Ca. 40 g krystallinsk 19-epi-dianemycin ble gjenvunnet.
Eksempel 3
En tilnærmet 4164 liters fermentering av S. hygroscopicus ATCC 39205 ble tillaget i henhold til eksempel 2. Hele buljongen ble ekstrahert med 1/5 volumdel av metylisobutylketon og ekstrakten konsentrert i vakuum til en brun olje (tilnærmet 3,79 liter). Konsentratet ble hellet ned i 11,4 liter av omrørt heptan og den resulterende oppslemming filtrert gjennom et skikt av infusorie-jord.
Filtratet ble satsbehandlet med 3 kg av Merck kolonnekvalitet silikagel 60 (70 - 230 mesh). Silikagelen ble vasket med 11,4 liter hver av heptan, kloroform, aceton og metanol. Disse fraksjoner ble undersøkt ved tynnskiktkromatografi, og 19-epi-diane-mycinet viste seg å være primært i aceton- og klorform-fraksjonene.
Acetonfraksjonen (180 g) ble kromatografert på en 8 x 100
cm kolonne pakket med Merck kolonnekvalitet silikagel 60 (230 - 400 mesh) i etylacetat. Etylacetat ble anvendt som eluerings-løsningsmiddel. Strømningshastigheten var 70 ml/min., og fraksjoner på tilnærmet 1 liter hver ble tatt ut. Snittene ble undersøkt ved tynnskiktkromatografi på Analtech GF silikagel-plater utviklet i etylacetat. Platene ble visualisert ved dusjing med vanillinreagens (3 g vanillin i 75 ml etanol og 25 ml 85% fosforsyre) og oppvarmning til 80°C. 19-epi-dianemycin viser seg som en purpurfarvet flekk under disse betingelser.
De fraksjoner som inneholdt 19-epi-dianemycin ble kombinert og inndampet. Konsentratet ble oppløst i 1 liter kloroform, vasket med 1 liter sur vann (pH 4), derefter 1 liter 5% tobasisk natriumfosfatbuffer (pH 9), tørket oveT vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Konsentratet ble tatt opp i aceton og en liten mengde (tilnærmet 10%) vann tilsatt, hvorefter 19-epi-dianemycin krystalliserte som natriumsaltet. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum ved romtemperatur. Utbyttet var 23 g natriumsalt.
Kloroformfraksjonen fra silikagel-sats-behandlingen (280 g) ble gjenoppløst i 1 liter kloroform og kjørt ned gjennom en 7 x 120 cm kolonne pakket med granulert aktivkull i kloroform.
Det ble eluert med kloroform ved 20 ml/min. og fraksjoner på
300 ml oppsamlet. De antibiotikumholdige fraksjoner ble kombinert og konsentrert. Konsentratet ble krystallisert som natrium-saltformen, som beskrevet ovenfor for acetonfraksjonen. Utbyttet var 14 gram. Ytterligere 10 gram rått materiale ble oppnådd som innhøsting nummer to.
Natriumsaltet av 19-epi-dianemycin smeltet ved 193 - 205°C.
Andre egenskaper er:
Analyse: Beregnet for C^H^C^ 4Na:
Dens infrarøde absorpsjonsspektrum, bestemt ved KBr-skive-metoden viste 4 7 topper: 3770, 3690, 3659, 3529, 3487,
3446, 3351, 3186, 2967, 2931, 2874, 2787, 2731, 2701, 2651,
2515, 1716, 1667, 1566, 1462, 1406, 1373, 1333, 1320, 1293,
1271 , 1237 , 1191 , 1164, 1117 , 1098, 1065, 1003, 984, 946^912, 897, 868, 843, 786, 775, 732, 664, 590, 496, 232, 214 cm .
Den frie syre ble dannet ved vasking av en kloroformløsning av natriumsaltet med surt vann (pH 4) og derefter fordampning av kloroformen. Forbindelsen kunne ikke bringes til å krystallisere men ble oppnådd som et glass.
Analyse: Beregnet for C^rl^O^:
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 19-epi-dianemycin med formel:karakterisert ved å dyrke Streptomyces hygroscopicus ATCC 39205 i et vandig næringsmedium som inneholder assimilerbare kilder for karbon, nitrogen og uorganiske salter under aerobe betingelser, og at den fremstilte mengde av 19-epi-dianemycin utvinnes ved metylisobutylketon-ekstraksjon av f ermenteringsmed i e t.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46646883A | 1983-02-15 | 1983-02-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840538L NO840538L (no) | 1984-08-16 |
| NO158223B true NO158223B (no) | 1988-04-25 |
| NO158223C NO158223C (no) | 1988-08-03 |
Family
ID=23851872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840538A NO158223C (no) | 1983-02-15 | 1984-02-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av 19-epi-dianemycin. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117107B1 (no) |
| JP (2) | JPS59224691A (no) |
| KR (1) | KR870001147B1 (no) |
| AT (1) | ATE36339T1 (no) |
| AU (2) | AU547035B2 (no) |
| CA (1) | CA1214414A (no) |
| CS (1) | CS238399B2 (no) |
| DD (1) | DD220336A5 (no) |
| DE (1) | DE3473277D1 (no) |
| DK (1) | DK159320C (no) |
| EG (1) | EG16996A (no) |
| ES (1) | ES8505381A1 (no) |
| FI (1) | FI77263C (no) |
| GR (1) | GR81785B (no) |
| GT (1) | GT198400008A (no) |
| HU (1) | HU192536B (no) |
| IE (1) | IE56789B1 (no) |
| IL (1) | IL70952A (no) |
| MX (1) | MX167931B (no) |
| NO (1) | NO158223C (no) |
| NZ (1) | NZ207126A (no) |
| PH (2) | PH21705A (no) |
| PL (1) | PL144963B1 (no) |
| PT (1) | PT78078B (no) |
| SU (1) | SU1296010A3 (no) |
| YU (1) | YU43340B (no) |
| ZA (1) | ZA841055B (no) |
| ZW (1) | ZW1984A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4510317A (en) * | 1983-07-28 | 1985-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibiotic X-14934A |
| JPS6373117U (no) * | 1986-10-30 | 1988-05-16 | ||
| KR20230155763A (ko) | 2022-05-04 | 2023-11-13 | 한국식품연구원 | 파툴린(Patulin), 디아네마이신(Dianemycin) 또는 아르니콜라이드 D(Arnicolide D)를 포함하는 지질 대사 개선용 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4359583A (en) * | 1980-09-16 | 1982-11-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibiotics TM-531 B and TM-531 C |
-
1984
- 1984-01-19 GT GT198400008A patent/GT198400008A/es unknown
- 1984-02-06 JP JP59019820A patent/JPS59224691A/ja active Granted
- 1984-02-09 GR GR73767A patent/GR81785B/el unknown
- 1984-02-09 PT PT78078A patent/PT78078B/pt unknown
- 1984-02-13 AT AT84300869T patent/ATE36339T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 CA CA000447252A patent/CA1214414A/en not_active Expired
- 1984-02-13 EP EP84300869A patent/EP0117107B1/en not_active Expired
- 1984-02-13 NZ NZ207126A patent/NZ207126A/en unknown
- 1984-02-13 DE DE8484300869T patent/DE3473277D1/de not_active Expired
- 1984-02-14 ZW ZW19/84A patent/ZW1984A1/xx unknown
- 1984-02-14 ZA ZA841055A patent/ZA841055B/xx unknown
- 1984-02-14 HU HU84582A patent/HU192536B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 DK DK064784A patent/DK159320C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 YU YU266/84A patent/YU43340B/xx unknown
- 1984-02-14 PL PL1984246205A patent/PL144963B1/pl unknown
- 1984-02-14 AU AU24572/84A patent/AU547035B2/en not_active Ceased
- 1984-02-14 MX MX026993A patent/MX167931B/es unknown
- 1984-02-14 FI FI840590A patent/FI77263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 EG EG108/84A patent/EG16996A/xx active
- 1984-02-14 NO NO840538A patent/NO158223C/no unknown
- 1984-02-14 IL IL70952A patent/IL70952A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 SU SU843706216A patent/SU1296010A3/ru active
- 1984-02-14 IE IE337/84A patent/IE56789B1/en unknown
- 1984-02-14 DD DD84260075A patent/DD220336A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 CS CS841067A patent/CS238399B2/cs unknown
- 1984-02-15 KR KR1019840000718A patent/KR870001147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 PH PH30244A patent/PH21705A/en unknown
- 1984-02-15 ES ES529755A patent/ES8505381A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-16 AU AU46287/85A patent/AU584629B2/en not_active Ceased
- 1985-08-29 PH PH32719A patent/PH21674A/en unknown
-
1987
- 1987-06-30 JP JP62163886A patent/JPS63152392A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0169011B1 (en) | New polycyclic ether antibiotics | |
| US4431801A (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| US4361649A (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| NO158223B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 19-epi-dianemycin. | |
| US4533553A (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| EP0153128B1 (en) | Novel acidic polycyclic ether antibiotic | |
| US4707493A (en) | 19-epi-dianemycin as an anticoccidial and antibacterial agent | |
| US4625041A (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic | |
| US4547523A (en) | Polyether antibiotic from streptomyces | |
| KR930007383B1 (ko) | 산성 폴리사이클릭 에테르 항생물질을 생산하는 미생물 및 이를 이용하여 산성 폴리사이클릭 에테르 항생물질을 생산하는 방법 | |
| US4652523A (en) | Method of preparing a new polyether antibiotic from streptomyces | |
| KR930007384B1 (ko) | 산성 폴리사이클릭 에테르 항생물질 |