JPH0157083B2

JPH0157083B2 -

Info

Publication number: JPH0157083B2
Application number: JP58064632A
Authority: JP
Inventors: Ran Jeraru; Mainan Jan; Rutsuku Rubeku Jan; Razenooru Rooran
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1982-04-15
Filing date: 1983-04-14
Publication date: 1989-12-04
Also published as: CH656306A5; FR2525106B1; GB2118438B; US4539320A; DE3313582C2; IT8320600A0; FR2525106A1; BE896461A; JPS58188809A; NL8301307A; GB2118438A; IT1164176B; DE3313582A1; AT382075B; CA1201979A; ATA133083A; GB8310143D0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有効成分としてチアモルホリノン又は
その誘導体の一つを含有する皮膚用組成物に関す
る。皮膚に良好な弾力性及び良好なしなやかさを与
えることのできる有効成分は一般にいわゆる調湿
剤即ち給湿剤であり、これらはそのほか保存期間
中及び使用期間中に組成物とくにクリームの乾燥
防止を可能にする。しかし乳酸ナトリウムを除いて給湿剤でこの二
重作用とくに皮膚の良好な水和作用を発揮し得る
ものは極めて少ない。最も普通に用いられている他の給湿剤のうちピ
ロリドンカルボン酸ナトリウム、グリセリン、ソ
ルビトール及びプロピレングリコールの如きポリ
オールならびに尿素の如き他の物質をあげること
ができる。これらの吸湿性物質は周囲の空気から湿気を吸
収し組成物の水分を維持することができるにして
も大部分は皮膚のしなやかさ及び弾力性に平凡な
また時間的に限られた効果しか及ぼし得ない。さまざまな種類の化合物についての多数の研究
によるとくに求められるこれらの性質はチアモル
ホリノン又はその置換誘導体の一つの使用によつ
て取得できることが確かめられた。実際にこの種の化合物を含んでいる組成物は皮
膚にしなやかさ及びすぐれた弾力性とくに長期間
持続性の弾力性を与えることが判明した。仏国特許第7825149号明細書（米国特許第
4297884号明細書に対応に記載の装置によつて実
施した比較試験は実際に本発明による組成物のす
ぐれた性質を確かめることを可能にした。本発明は新規の工業製品として適当な化粧料担
体中に皮膚の弾力性及びしなやかさに作用する有
効成分として下記一般式：（式中R₁及びR₂は同じでも異なつても良く、
水素原子又は炭素原子数１乃至４個の低級アルキ
ル基を表わし、R₃は水素原子、炭素原子数１乃
至４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基、炭素原子数
２乃至４個のモノ−又はポリ−ヒドロキシアルキ
ル基、カルバミルアルキル基、カルボキシアルキ
ル基又はアルコキシカルボニルアルキル基であつ
てその際アルキル基が炭素原子数１乃至４個であ
りアルコキシ基が炭素原子数１乃至３個であるも
のを表わし、R₄は水素原子、炭素原子数１乃至
４個の低級アルキル基又は―COOR₅の基を表わ
し、R₅は水素原子、炭素原子数１乃至18個のア
ルキル基又は炭素原子数２乃至４個のモノ−又は
ポリ−ヒドロキシアルキル基を表わし、ｎは０又
は１である）に相当する化合物を少なくとも１種
含有してなる局所外用組成物を目的とする。前記式（）に相当する化合物のうちとくに下
記のものをあげることができる：１）３―チアモ
ルホリノン、２）１―オキソ―３―チアモルホリ
ノン、３）２―メチル―３―チアモルホリノン、
４）２―メチル―１―オキソ―３―チアモルホリ
ノン、）５）２，２―ジメチル―３―チアモルホ
リノン、６）２，２―ジメチル―１―オキソ―３
―チアモルホリノン、７）４−エチル−３−チア
モルホリノン、８）３―チアモルホリノン―５―
カルボン酸、９）―１―オキソ―３―チアモルホ
リノン―５―カルボン酸、10）２―メチル―３―
チアモルホリノン―５―カルボン酸、11）２―メ
チル―１―オキソ―３―チアモルホリノン―５―
カルボン酸、12）２，２―ジメチル―３―チアモ
ルホリノン―５―カルボン酸、13）２，２―ジメ
チル―１―オキソ―３―チアモルホリノン―５―
カルボン酸、14）４―（２―ヒドロキシ―エチ
ル）―３―チアモルホリノン、15）４―（２―ヒ
ドロキシ―エチル）―１―オキソ―３―チアモル
ホリノン、16）４―（２―ヒドロキシ―プロピ
ル）３―チアモルホリノン、17）４―（２，３―
ジヒドロキシ―プロピル）３―チアモルホリノ
ン、18）３―チアモルホリノン―５―カルボン酸
ｎ―オクチル、19）３―チアモルホリノン―５―
カルボン酸ｎ―デシル、20）３―チアモルホリノ
ン―５―カルボン酸ｎ―ドデシル、21）３―チア
モルホリノン―５―カルボン酸２―エチル―ヘキ
シル、22）３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸ｎ―テトラデシル、23）３―チアモルホリノン
―５―カルボン酸ｎ―ヘキサデシル、24）３―チ
アモルホリノン―５―カルボン酸２―ヒドロキシ
―プロピル、25）３―チアモルホリノン―５―カ
ルボン酸（２，３―ジヒドロキシ）プロピル、
26）４―（エトキシ―カルボニルメチル）３―チ
アモルホリノン、27）４―（メトキシ―カルボニ
ルメチル）３―チアモルホリノン、28）４―（２
―エトキシカルボニル―エチル）３―チアモルホ
リノン、29）４―（エトキシ１―カルボニル―エ
チル）３―チアモルホリノン、30）４―（カルボ
キシメチル）―３―チアモルホリノン、31）４―
（２―カルボキシ―エチル）３―チアモルホリノ
ン、32）４―（１―カルボキシ―エチル）３―チ
アモルホリノン、33）４―（カルバミル―メチ
ル）３―チアモルホリノン。これらの化合物のうち若干、とくにJ.Med.
Chem.（1963）６巻第136頁の記述している上記化
合物１），２），３），５）及び７）ならびに仏国
特許第1288907号明細書記載の化合物８）は公知
である。その他の化合物は新規であり以下にそれらのさ
まざまな製法を記述する。本発明の組成物は一般に前記式（）の化合物
少なくとも１種を組成物全重量に対して0.1乃至
20重量％好ましくは２乃至12重量％含有してい
る。本発明の組成物はさまざまな形たとえばローシ
ヨン、顔面手入用クリーム、ボデー乳液、化粧落
し用乳液又はクリーム、日焼けどめ乳液又はクリ
ーム、フアンデーシヨン、淡色クリーム、メーキ
ヤツプベース、しわとりクリーム又は眼輪郭用ク
リーム、マスク、液状石鹸、発泡液などとするこ
とができる。本発明の組成物はまた前記式（）の有効成分
と組合せて慣用の化粧料成分たとえばグリセロー
ル、尿素、サリチル酸、ピロリドンカルボン酸、
乳酸又はこれらの酸の塩の一つも含むことができ
る。 R₃の基が水素原子でない前記一般式（）の
新規の化合物は下記の反応式に従つて得られる：この方法はアルキル化剤（Ｘ―R₃）によつて
場合によつては置換基のあるチアモルホリノン(1)
のナトリウム塩（テトラヒドロフラン中において
水素化ナトリウムの作用により得られる）を処理
することにある。この反応は一般に不活性雰囲気中で温度約50℃
において行なわれる。前記式（）の化合物であつてR₄が水素原子
又はアルキル基でありR₃が水素原子でない化合
物も同じく下記反応式に従つて得られる：（但しＲはC₁−C₃のアルキル基である）この方法は場合によつては置換基のあるアジリ
ジン(3)をα―メルカプトエステル(4)にメタノール
又はエタノールの如き極性溶媒中で室温において
反応させることにある。原料のメルカプタンの消
滅後、混合物を沸騰させて環化反応を行なわせ又
は完了させる。次に溶媒を真空下で蒸発させこう
して得られた置換―Ｎ―チアモルホリノン(6)を蒸
溜によるか適当な溶媒からの再結晶により精製す
る。チアモルホリノンカルボン酸（R₄＝―CO₂H）
は下記の反応式で表わした二つの方法のうちの１
つに従つて作ることができる：（但しＲはC₁−C₃アルキル基である）第１の方法に従うとアルカリ性媒質（PH９）
中においてシステイン・塩酸塩(7)を当量のα―ハ
ロゲンエステルであつて場合によつてはモノ−又
はジ置換のあるα―ハロゲンエステル(8)と極性の
水性アルコール媒体中において約50℃の温度で反
応させ、この温度は約10乃至20時間維持する。引続いて混合物をPH１に酸性とした後減圧下
で濃縮し、次にクロロホルムでチアモルホリノン
カルボン酸(10)を抽出し再結晶により精製する。チアモルホリノンカルボン酸(10)の第２の製法は
原料として場合によつてはモノ−又はジ置換Ｓ―
（２―カルボキシ−アルキル）システイン(9)を用
い、これをＯ―ジクロルルベンゼン溶液として約
170℃の高温に理論量の水が除去されるまで加熱
して環化させる。場合によつては置換基のあるＳ―（２―カルボ
キシ―アルキル）システイン(9)は公知の化合物で
ありすでに仏国特許第1472021号及び第6901404号
明細書に記載してある。場合によつては２の位置にモノ−又はジ置換の
あるチアモルホリノンカルボン酸のエステルはこ
の酸のナトリウム塩をアルキルハロゲニドで処理
するか、この酸を直接にエステル化のアルカノー
ル中で処理してチアモルホリノンカルボン酸のエ
ステル化によつて製造する。ｎ＝１の前記式（）の化合物すなわちスルホ
キシドは公知の方法に従つて０℃において当量の
過酸化水素をｎ＝０の前記式（）のチアモルホ
リノンに酢酸又はギ酸の如き有機酸の存在下で反
応させて製造する。以下単に説明としてまた何ら制限されることな
く式（）の有効成分の製造の数例及びこれらの
成分含有の組成物の数例を示す。実施例１２―メチル―１―オキソ―３―チアモ
ルホリノン（化合物４）０℃に冷却してあるギ酸50cm³と無水酢酸10cm³と
の混合物に２―メチル―３―チアモルホリノン９
ｇを溶かした溶液に、110容積の過酸化水素７cm³
を一滴ずつ加える。18時間反応させた後に溶液を
減圧下で濃縮する。得られた生成物をクロロホル
ムに溶かしこのクロロホルム溶液をシリカゲルカ
ラム上に移す。所期のスルホキシドを酢酸エチル―メタノール
（１：１）混合物で溶離した後エタノールから再
結晶させる。こうして得られた白色結晶は融点136℃であ
る：分析結果：C₅H₉NO₂S 計算値：C40.78 H6.16 N9.52 S21.78％実測値：C40.91 H6.31 N9.45 S21.85％実施例２２，２―ジメチル―１―オキソ―３―
チアモルホリノン（化合物６）この化合物は実施例１の操作法に従つて２，２
―ジメチル―３―チアモルホリノンから製造され
る。エタノールから２回結晶させて融点165℃の
白色結晶が得られる。分析結果：C₆H₁₁NO₂S 計算値：C44.70 H6.88 N8.69 S19.89％実測値：C44.63 H6.90 N8.86 S20.12％実施例３３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸（化合物８）Ｓ―カルボキシメチル―システイン175ｇ（１
モル）をｏ―ジクロルベンゼン500cm³に懸濁させ
て不活性雰囲気で強く撹拌しながら170℃に加熱
する。漸次油浴温度を上げて水―ｏ―ジクロルベ
ンゼンの共沸混合物が溜出するに至る。加熱は理論量の水すなわち18cm³が除去されるま
で維持する。次に反応混合物を冷却させ強く着色している固
体を分離し、ヘキサンで洗い乾燥させる。次にこ
れをメタノール4.5に獣炭の存在下に溶解する。
混合物を分離した後に液を約1.5に濃縮して
０℃に冷却する。別して乾燥後に115ｇのベー
ジユ色結晶が得られその融点は188℃である。分析値：C₅H₇NO₃S 計算値：C37.26 H4.38 N8.69 O29.78 S19.89％実測値：C37.24 H4.33 N8.76 O29.95 S19.88％実施例４１―オキソ―３―チアモルホリノン―
５―カルボン酸（化合物９）実施例３に従つて得られた３―チアモルホリノ
ン―５―カルボン酸１ｇを酢酸15cm³、無水酢酸３
cm³、クロロホルム10cm³及び過酸化水素0.65cm³の混
合物中に0゜において２日間放置する。この反応混合物を濃縮した後に所期のスルホキ
シドが結晶する。これを分離した後に水−エタノ
ール（１：３）混合物から再結晶させる。こうし
て融点180℃の白色結晶１ｇが得られる。分析値：C₅H₇NO₄S 計算値：C33.89 H3.98 N7.91 S18.10％実測値：C33.73 H4.04 N7.98 S18.00％実施例５２―メチル―３―チアモルホリノン―
５―カルボン酸（化合物10）システイン・塩酸塩52.65ｇをエタノール200cm³
と水175cm³とに溶かした溶液を60℃にして不活性
雰囲気中で撹拌を行ないながらこれに水酸化カリ
5M溶液を加えてPH９とする。このPHを全反応時
間中維持する。引続いて２―クロルプロピオン酸
エチル40ｇを一滴ずつ加える。 20時間反応させた後、塩酸を加えてPH＝１とす
る。反応媒質を次に減圧下で濃縮した後クロロホ
ルムで抽出を行なう。クロロホルム相を塩化カル
シウム上で乾燥させた後に濃縮する。２―メチル―３―チアモルホリノン―５―カル
ボン酸はイソプロピルエーテル―イソプロピルア
ルコール混合物から再結晶させる。融点185−188℃の白色針状晶20ｇが得られる。分析値：C₆H₉NO₃S 計算値：C41.13 H5.18 N7.99 S18.30％実測値：C41.17 H5.33 N7.96 S18.10％実施例６２―メチル―１―オキソ―３―チアモ
ルホリノン―カルボン酸（化合物11）実施例４におけるとおりに酸化を行なう。エタノールから再結晶させた後に所期のスルホ
キシドが収率50％で得られ、融点194℃の白色固
体の形である。分析値：C₆H₉NO₄S 計算値：C37.70 H4.74 N7.33 S16.80％実測値：C37.43 H4.85 N7.23 S16.81％実施例７２，２―ジメチル―３―チアモルホリ
ノン―５―カルボン酸（化合物12）システイン・塩酸塩19.55ｇ、２―ブロモ―２
―メチル―プロピオン酸エチル21.7ｇ、エタノー
ル125cm³及び水20cm³の混合物を常温・不活性雰囲
気中において撹拌を行ないながらこれにPH９を
保持するように5N水酸化カリ溶液３当量を一滴
ずつ添加する。引続いて混合物を温度50℃とする。８時間後に
反応を終り塩酸の添加によりPHを７にする。真空
下での蒸発によりアルコールを溜去し水溶液のPH
を１とする。この溶液を０℃に冷却すると固体14
ｇが結晶し、これをイソプロピルエーテル―イソ
プロピルアルコール混合物から再結晶させる。こ
うして得られた白色結晶の融点は208℃である。分析値：C₇H₁₁NO₃S 計算値：C44.42 H5.85 N7.40 S16.94％実測値：C44.50 H6.15 N7.25 S16.99％実施例８２，２―ジメチル―１―オキソ―３―
チアモルホリノン―５―カルボン酸（化合物
13）ギ酸76cm³と酢酸17cm³との混合物に、実施例７に
より得られた２，２―ジメチル―３―チアモルホ
リノン―５―カルボン酸14.2ｇを溶かした溶液に
常温において撹拌を行ないながら当量の過酸化水
素を加える。18時間には反応は終つており、反応
媒体を減圧下で濃縮する。得られた固体を水−エ
タノール混合物から再結晶させる。分離・乾燥後に融点212℃の白色結晶11ｇが得
られる。分析値：C₇H₁₁NO₄S 計算値：C40.97 H5.40 N6.83 S15.62％実測値：C40.92 H5.37 N7.08 S15.74％実施例９４―（２―ヒドロキシ―エチル）３―
チアモルホリノン（化合物14）不活性雰囲気下におかれた無水エタノール300
cm³にチオグリコール酸エチル120ｇ（１モル）を
溶かした溶液に常温において撹拌を行ないなが
ら、エタノール100cm³に溶かしたＮ―（２―ヒド
ロキシ―エチル）アジリジン87ｇ（１モル）の溶
液を１滴ずつ加える。反応は発熱反応であり反応
混合物の温度を50℃未満に維持する。添加を終了
してから約半時間後に溶液を還流冷却しながら66
時間加熱する。次にエタノールを除き得られた液体を減圧蒸留
する。沸点（0.1−0.3mm）＝165−170℃ ４―（２―ヒドロキシ―エチル）３―チアモル
ホリノンは吸湿性の粘稠な澄明黄色の液体であり
水和物の形の元素分析は下記のとおりである：分析値：C₆H₁₁NO₂S，0.25H₂O 計算値：C43.48 H6.99 N8.45 O21.73 S19.35％実測値：C43.37 H6.96 N8.44 O21.37 S19.36％実施例10 ４―（２―ヒドロキシ―エチル）―１
―オキソ―３―チアモルホリノン（化合物15）このスルホキシドは酢酸−無水酢酸混合物中に
０℃において可溶化した（実施例９において得ら
れた）４―（２―ヒドロキシ―エチル）３―チア
モルホリノンに当量の過酸化水素を１週間反応さ
せて製造する。混合物を濃縮した後に得られた液
体を最少量のイソプロピルエーテル−イソプロピ
ルアルコール混合物に溶解させる。この溶液を−
25℃としこれから融点45℃の白色結晶を分離す
る。分析値：C₆H₁₁NO₃S 計算値：C40.66 H6.26 N7.80 S18.08％実測値：C40.73 H6.28 N7.73 S18.16％実施例11 ４―（２，３―ジヒドロキシ―プロピ
ル）３―チアモルホリノン（化合物17）沸騰中のテトラヒドロフラン中における３―チ
アモルホリノンと水素化ナトリウムとの反応によ
り調製した３―チアモルホリノンナトリウム塩を
冷却させた後これに1.1当量のエピクロルヒドリ
ンを添加する。次に反応混合物を４時間50℃に加
熱した後冷却させ過・濃縮してシリカゲルカラ
ムに移す。４―（２，３―エポキシ―プロピル）―３―チ
アモルホリノンを酢酸エチル―メタノール（１：
１）混合物で溶離する。溶離相の濃縮及び構造験
証後にエポキシドを水溶液とし数滴の塩酸の存在
下に水浴上にもたらして加水分解させる。４―
（２，３―エポキシ―プロピル）―３―チアモル
ホリノンが完全に４―（２，３―ジヒドロキシ―
プロピル）―３―チアモルホリノンに変つたこと
をC.C.M.で確認した後に該溶液を減圧濃縮する。
得られた黄色液体をデシケータで乾燥させ所期の
構造を質量分析法により確認する。分子イオン
ｍ／ｅ：191（基準ピークｍ／ｅ：102）。実施例12 ３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸ｎ―オクチル（化合物18）方法Ａまず実施例４に従つて得られる３―チアモルホ
リノン―５―カルボン酸のナトリウム塩を、この
酸3.2ｇ（0.02モル）と炭酸ナトリウム１ｇ（0.01
モル）との混合物をジメチルホルムアミド
（DMF）20cm³に約70℃の温度でたらして調製す
る。数分後には混合物は均質となりそのとき臭化ｎ
―オクチル3.8ｇ（0.02モル）を加える。次に反
応混合物の温度を１時間の間120℃とした後冷却
させて臭化ナトリウムを別する。次に溶液を減
圧下で濃縮する。得られた液体は着色不純分を除
去する目的でシリカゲルの存在下にメチロンクロ
リド−酢酸エチル（95：５）混合物中で撹拌す
る。過後に溶液を真空下で濃縮し所期の化合物
を結晶させる。こうして融点45℃のペースト状の
固体５ｇが得られる。分析値：C₁₃H₂₃NO₃S 計算値：C57.11 H8.48 N5.12 S11.73％実測値：C57.10 H8.43 N5.12 S11.79％方法Ｂ不活性雰囲気下においてＳ―カルボキシメチル
システイン９ｇ（0.05モル）と過剰のｎ―オクタ
ノール（0.1モル）との混合物を撹拌しながら２
時間の間温度170℃に加熱する。冷却後混合物を最少量のトルエンに溶かした溶
液をシリカゲルカラムへ移す。次にメチレンクロ
リド−酢酸エチル（95：５）混合物によつて溶離
する。溶離相の濃縮後に所期のエステルが得られその
諸特性は上記方法Ａによつて得られたエステルの
ものと同一である。以下の実施例13乃至18によると、実施例12の方
法Ｂのものと同じ操作に従つてまた同じ割合のも
のを用いて下記のエステルも得られた：実施例13 ３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸ｎ―デシル（化合物19）ｎ―デシルアルコールから融点48℃のペースト
状のベージユ色結晶が得られる。分析値：C₁₅H₂₇NO₃S 計算値：C59.77 H9.03 N4.65 S10.64％実測値：C59.90 H9.01 N4.60 S10.66％実施例14 ３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸ｎ―ドデシル（化合物20）ｎ―ドデカノールから融点50℃のベージユ色無
定形固体が得られる。分析値：C₁₇H₃₁NO₃S 計算値：C61.97 H9.48 N4.25 S9.73％実測値：C61.75 H9.48 N4.28 S9.87％実施例15 ３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸２―エチルヘキシル（化合物21）２―エチルヘキサノールから無色液体が得られ
これをシリカゲル上でクロマトグラフイーにより
精製する。分析値：C₁₃H₂₂NO₃S 計算値：C57.11 H8.48 N5.12 S11.73％実測値：C56.96 H8.53 N4.99 S11.68％実施例16 ３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸ｎ―テトラデシル（化合物22）ｎ―テトラデカノールから結晶が得られこれを
シリカゲルでクロマトグラフイーにより次に石油
エーテルから再結晶させて精製する。所期のエステルは融点66℃のベージユ色固体の
形である。分析値：C₁₉H₃₅NO₃S 計算値：C63.92 H9.87 N3.92 S8.97％実測値：C64.04 H9.86 N3.89 S8.94％実施例17 ３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸ｎ―ヘキサデシル（化合物23）ｎ―ヘキサデカノールから所期のエステルが得
られこれをシリカゲルでクロマトグラフイーによ
り精製する。溶離相の濃縮後にはエステルは融点
75℃の白色粉末の形である。分析値：C₂₁H₃₉NO₃S 計算値：C65.40 H10.19 N3.65 S8.31％実測値：C65.50 H10.12 N3.59 S8.29％実施例18 ３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸（２，３―ジヒドロキシ）プロピル（化合物
25）この化合物は実施例12の方法Ａに従つて製造す
る。 D.M.F.中の３―チアモルホリノン―５―カル
ボン酸ナトリウム塩を当量の３―クロロ―１，２
―ペンタンジオールにより８時間120℃において
処理する。冷却後不溶分を別し液を減圧下で濃縮す
る。得られた液体をメタノール中で獣炭で処理す
る。過後メタノール相を濃縮し所期の化合物を
シリカゲル通過及び酢酸エチル―メタノール
（９：１）混合物での溶離によつて精製する。溶離相の濃縮後に黄色の極めて粘稠な液体が得
られそのN.M.R.スペクトル及び質量スペクトル
は所期の構造に相当する（分子イオンｍ／ｅ：
235，基準ピークｍ／ｅ：116）。実施例19 ４―（エトキシカルボニルメチル）―
３―チアモルホリノン（化合物26）無水テトラヒドロフラン100cm³に溶かした３―
チアモルホリノン５ｇの溶液に空気中の湿気を遮
断して撹拌しながら1.1当量の水素化ナトリウム
を加え、得られた混合物を１時間還流冷却しなが
ら加熱する。次に常温において1.1当量のクロル酢酸エチル
を一滴ずつ加える。引続いて反応混合物を１時間
50℃に加熱した後無機塩を分離しT.H.F.で洗う。
液を減圧下で濃縮し残渣は次に最少量のメチレ
ンクロリドに溶かし残余の塩化ナトリウムの痕跡
量を除去する。メチレンクロリド相を過し溶媒
は真空蒸溜する。４―（エトキシカルボニルメチル）―３―チア
モルホリノンは常温で黄色液体である。分析値：C₈H₁₃NO₃S，0.25H₂O 計算値：C46.27 H6.50 N6.75 O25.06 S15.42％実測値：C46.38 H6.43 N6.81 O25.09 S15.46％実施例20 ４―（カルボキシメチル）―３―チア
モルホリノン（化合物30）エタノール50cm³中の実施例19のエステル２ｇの
溶液に1.1当量のアルコールカリを加える。混合物を撹拌しながら１時間沸騰させる。冷却
後に結晶したカリウム塩を分離し少量の純エタノ
ールで洗い乾燥させる。こうして塩1.68ｇが得られこれを引続いてイソ
プロパノール中に撹拌懸濁させ化学量論量の塩酸
をイソプロパノール溶液として添加する。１時間後に混合物を過して液を減圧下で濃
縮する。得られた酸は熱い１，２―ジクロルエタ
ンに溶かしてその溶液を過し痕跡量の塩化カリ
ウムを除くようにし溶媒は減圧蒸留する。こうし
て融点138℃のベージユ色結晶の形の４―（カル
ボキシメチル）―３―チアモルホリノン1.30ｇが
得られる。分析値：C₆H₉NO₃S 計算値：C41.14 H5.14 N8.00 O27.43 S18.29％実測値：C41.11 H5.15 N8.04 O27.50 S18.26％実施例21 ４―（カルバミルメチル）―３―チア
モルホリノン（化合物33）反応は４―（エポキシカルボニルメチル）―３
―チアモルホリノン（実施例19）製造の場合と同
様にただしクロル酢酸エチルの代りにクロルアセ
トアミドを用いて行なわれる。反応の終りに所期の化合物は酢酸エチルから結
晶させ結晶をアセトンで洗つて精製する。４―（カルバミル―メチル）―３―チアモルホ
リノンは融点145℃の白色固体である。分析値：C₆H₁₀N₂O₂S 計算値：C41.38 H5.75 N16.09 O18.36 S18.40％実測値：C41.40 H5.81 N16.11 O18.50 S18.33％実施例22 軟化性−給湿性メーキアツプベース自己乳濁性ステアリン酸グリセロール 3.00ｇセチルアルコール 0.50〃ステアリルアルコール 0.50〃ワセリン油 13.00〃ごま油 10.00〃ステアリン酸 3.00〃２―メチル―３―チアモルホリノン 5.00〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.30〃酸化防止剤−香料必要量滅菌脱塩水を加えて100.00ｇにする必要量実施例23 軟化性・給湿性のボデー用乳液セスキオレイン酸ソルビタン 2.00ｇオキシエチレン化したステアリン酸グリセロー
ル 2.00〃セチルアルコール 1.00〃ワセリン油 10.00〃４―（２―ヒドロキシ―エチル）―３―チアモ
ルホリノン 10.00〃香料 1.00〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.30〃滅菌脱塩水を加えて100.00ｇにする必要量実施例24 顔面処理用アンプールフレーリ状純ゼラチン 2.00ｇ３―チアモルホリノン 20.00〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.10〃 SUTTON社からGERMALL115の名称で市販
のイミダゾリン／尿素コポリマー 0.30〃香料 0.20〃滅菌脱塩水を加えて100.00ｇにする必要量実施例25 乾性皮膚用給湿性マスクカルボキシビニルポリマー（GOODRICH社か
ら市販のCarbopol940） 0.75ｇ炭酸ナトリウム 0.30〃４―（２―ヒドロキシ―エチル）３―チアモル
ホリノン 15.00〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.20〃グリセリン 2.00〃プロピレングリコール 3.00〃香料必要量脱塩水を加えて100.00ｇにする必要量実施例26 給湿性ローシヨン３―チアモルホリノン―５―カルボン酸
15.00ｇポリエチレングリコール 1.00〃アラントイン 0.05〃緩衝液 PH７に必要な量ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.10〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.05〃香料必要量滅菌脱塩水を加えて100.00ｇにする必要量実施例27 化粧落し用クリームポリオキシエチレン化セチルエーテル 2.00ｇセチルアルコール 1.00〃自己乳濁性ステアリン酸グリセロール 2.00〃鉱油 18.00〃ミリスチン酸イソプロピル 5.00〃ラノリン 3.00〃カルボキシビニルポリマー（GOODRICH社か
ら市販のCarbopol941） 0.40〃トエタノールアミン 0.40〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.30〃３―チアモルホリノン―５―カルボン酸 5.00〃香料 0.30〃脱塩水を加えて100.00ｇとする必要量実施例28 給湿性油中水型乳濁液の形の手入用ク
リームセスキオレイン酸ソルビタン 3.00ｇ鉱油 17.00〃ミリスチン酸イソプロピル 10.00〃ラノリンのアルコール抽出物（AMERCHOL
社から市販のAmerchol L101） 5.00〃ワセリン 15.00〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.30〃３―チアモルホリノン 0.50〃香料 0.30〃滅菌脱塩水を加えて100.00ｇとする必要量実施例29 給湿性水中油型乳濁液の形の手入用ク
リームポリオキシエチレン化ステアリルエーテル
2.00ｇポリオキシエチレン化セチルエーテル 2.00〃自己乳濁性モノステアリン酸グリセロール
4.00〃ペルヒドロスクワレン 10.00〃鉱油 15.00〃ステアリン酸 2.00〃カルボキシビニルポリマー（Carbopol941）
0.40〃トリエタノールアミン 0.40〃香料 0.30〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.30〃４―（２―ヒドロキシ―エチル）３―チアモル
ホリノン 2.00〃脱塩水を加えて100.00ｇとする必要量実施例30 顔面用給湿性クリーム酸化エチレン20モルによりオキシエチレン化し
たモノステアリン酸ソルビタン 1.00ｇセチルアルコール 1.00〃ベルヒドロスクワレン 10.00ｇ新鮮ごま油 5.00〃ステアリン酸 2.00〃４―（２―ヒドロキシ―エチル）３―チアモル
ホリノン 3.00〃３―チアモルホリノン 3.00〃防腐剤 0.3〃酸化防止剤必要量香料必要量脱塩水を加えて100.00ｇとする必要量実施例31 顔面用給湿性日焼クリームラノリン酸マグネシウム 3.4ｇラノリンアルコール 2.8〃ペルヒドロスクワレン 15.00〃ミリスチン酸イソプロピル 10.00〃新鮮ごま油 10.00〃ワセリン油 8.8〃４―（２―ヒドロキシ―エチル）３―チアモル
ホリノン 3.00〃３―ベンジリデン樟脳 3.00〃防腐剤必要量香料必要量酸化防止剤必要量脱塩水を加えて100.00ｇとする必要量実施例32 給湿性日光浴後用流動乳濁液ポリオキシエチレン化ステアリン酸塩
（ATLAS社から商品名MYRJ49の下に市販の
もの） 0.8ｇ自己乳濁性ステアリン酸グリセロール 1.2〃ステアリルアルコール 1.00〃ワセリン油 8.00〃大豆油 3.00〃ラノリンアルコール 3.00〃４―（２―ヒドロキシプロピル）３―チアモル
ホリノン 10.00〃酸化防止剤必要量香料必要量防腐剤必要量脱塩水を加えて100.00ｇとする必要量実施例33 給湿性ハンドクリーム酸化エチレン10モルでポリオキシエチレン化し
たセチルエーテル 2.00ｇ自己乳濁性ステアリン酸グリセロール 2.00〃セチルアルコール 1.00〃ワセリン油 5.00〃ミリスチン酸イソプロピル 5.00〃ラノリン 3.00〃４―（２，３―ジヒドロキシ―プロピル）３―
チアモルホリノン 6.00〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.3〃香料 0.3〃脱塩水を加えて100.00ｇとする必要量実施例34 給湿性栄養ナイトクリームラノリン酸マグネシウム 3.4ｇラノリンアルコール 2.8〃ペルヒドロスクワレン 20.00〃ミリスチン酸イソプロピル 5.00〃新鮮ごま油 10.00〃ワセリン油 8.8〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.3〃香料 0.3〃４―（２―ヒドロキシ―エチル）―１―オキソ
―３―チアモルホリノン 3.00〃ポリ組織抽出物 2.00〃滅菌脱塩水を加えて100.00ｇとする必要量実施例35 給湿性着色クリームラノリン酸マグネシウム 4.25ｇラノリンアルコール 4.25〃パラフイン油 30.5〃プルセリン油 4.00〃オゾケライト 3.00〃３―チアモルホリノン―５―カルボン酸２―エ
チル―ヘキシル 5.00〃シリコーン油 2.00〃酸化鉄・酸化チタン 4.00〃ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.3〃脱塩水を加えて100.00ｇとする必要量試験例人間の皮膚の角質層（Stratum Corneum：
SC）の動的弾性率について本発明の有効成分化
合物を含有する次のエマルジヨンの効能を研究し
た。１エマルジヨンＡ（擬薬）セチルアルコール７ｇグリセロールモノステアレート及びジステアレ
ート 2.5ｇポリオキシエチレンステアレート 2.5ｇ落花生油 6.2ｇイソプロピルミリステート３ｇ防腐剤 0.3ｇ脱塩水 83.4ｇジエチレントリアミノペンタ酢酸のペンタNa
塩 0.1ｇ２エマルジヨンＢエマルジヨンＡ＋４―（２―ヒドロキシエチ
ル）３―チアモルホリノン10％３エマルジヨンＣエマルジヨンＡ＋３―チアモルホリノン10％４エマルジヨンＤエマルジヨンＡ＋２―メチル３―チアモルホリ
ノン10％前記のエマルジヨンは仏国特許第7825149号明
細書（米国特許第4297884号明細書に対応）に記
載された装置を用いて以下に挙げた試験方法によ
り研究された。得られた結果を次の表に示す。

【表】前記の表において結果を動的弾性率の平均減少
率（％）で表わす。それ故経過時間に関連して前
記エマルジヨンの各々を２mg施用した際の効果を
測定できる（５mg／cm²SC）。前記の表から見られる如くエマルジヨンの効能
は特にエマルジヨンＢ及びＣについては処理して
から20時間後でもきわめて高い。前記のエマルジヨンにおいて活性化合物を次の
化合物に代えても同様な結果が得られた：４―（２―ヒドロキシプロピル）―３―チアモ
ルホリノン、４―エチル―３―チアモルホリノ
ン、３―チアモルホリノン―３―カルボン酸、２，２―ジメチル―３―チアモルホリノン。前記の試験例で用いた試験方法は次の通りであ
る。皮電計（dermometre）試験人間の皮膚角質層（SC）の粘弾性に及ぼすエ
マルジヨンの効果を確認するため米国特許第
4297884号記載の処理前及び処理後の試料の弾性
率を直接に測定する装置を使用した。この弾性率測定はきわめて小さい振幅（約0.1
mm）の振動（200Hz）中の弾性率測定であつて同
じ試料で損傷することなく複数回の測定が実施で
きる。この測定法は従来の力−延伸法よりはるか
にすぐれた精度及び再現性を特徴とする。試料の製造 SCを複数の製造工程後に単離する：１２分間55℃の湿熱により皮膚から表皮を分離
する、２トリプシンによる酵素消化によりSCを表皮
残部から単離する、３蒸留水で洗浄し、次に乾燥し、乾燥雰囲気中
で保存する。皮膚試料は腹部及び乳房の部位で
実施された美容整形のの手術から由来する。皮電計（皮膚抵抗測定器）での実験のためSC
試料を押抜き具で４×15mmの矩形に切取る（試料
の平均厚さは20μmである）。この試料を引続いて
前記米国特許に記載された装置中のステンレス鋼
製顎（ジヨー）１２，１３２個の間に配置する。
ジヨーと試料との全体は引続いて研究すべき生成
物を施用する瞬間に取扱う。複数の処理型式を実施する：エマルジヨンについては、生成物２mg（±0.1
mg）を刷毛で塗布する（付着量を確認するため２
回秤量する）。溶液については、SC表面に必要量（約2μ）
をミクロ注射器で施用するか又はSCを溶液中に
浸し浸漬により施用する。この処理に続いて適当な溶剤を用いてすすぎ並
びに軟らかく拭きとりを行なうことができる。相対湿度の関数として数回の弾性率試験の後に
70（±２）％でまた温度は30（±0.2）℃で測定を
進めることを選択した。これらの条件は生体内で
のSCの水和条件（約10mg／乾燥SC100mg）にき
わめて近いと考えられる。調整期間（24時間）後には「弾性」値は２倍又
は３倍に上昇している。続いて試料を活性化合物
で処理し、次いで２，４，６及び20時間後に測定
する。エマルジヨンの効果は弾性率変化の百分率
単位で算出する。この実験方法において各試料はそれ自体の証拠
となり、従つて限られた個数（８乃至10個）の試
料で１つの生成物の効果特性を明らかにするのに
全く十分である。それに加えて、複数の生成物の効果を比較しよ
うとする時は、これらの生成物を同じ手術から従
つて同じ皮膚から由来するSC試料について同時
に試験することが望ましい。何故なら皮膚の諸特
性（厚さ、色素沈着など）が得られる結果の効果
において或る役割を果す可能性があるからであ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１適当な化粧料担体中に有効成分として下記の
一般式：〔式中R₁及びR₂は同じでも異なつても良く、
水素原子又は炭素原子数１乃至４個の低級アルキ
ル基を表わし、R₃は水素原子、炭素原子数１乃
至４個の直鎖又は分岐鎖低級アルキル基、炭素原
子２乃至４個のモノ−又はポリ−ヒドロキシアル
キル基、カルバミルアルキル基、カルボキシアル
キル基又はアルコキシカルボニルアルキル基であ
つてその際アルキル基が炭素原子数１乃至４個で
ありアルコキシ基が炭素原子数１乃至３個である
ものを表わし、R₄は水素原子、炭素原子数１乃
至４個の低級アルキル基又は基―COOR₅を表わ
し、R₅は水素原子、炭素原子数１乃至18個のア
ルキル基又は炭素原子数２乃至４個のモノ−又は
ポリヒドロキシアルキル基を表わし、ｎは０又は
１である〕に相当する化合物を少なくとも１種含
有してなる局所外用組成物。２有効成分は３―チアモルホリノン、１―オキ
ソ―３―チアモルホリノン、２―メチル―３―チ
アモルホリノン、２―メチル―１―オキソ―３―
チアモルホリノン、２，２―ジメチル―３―チア
モルホリノン、２，２―ジメチル―１―オキソ―
３―チアモルホリノン、４―エチル―３―チアモ
ルホリノン、３―チアモルホリノン−５−カルボ
ン酸、１−オキソ―３―チアモルホリノン―５―
カルボン酸、２―メチル―３―チアモルホリノン
―５―カルボン酸、２―メチル―１―オキソ―３
―チアモルホリノン―５―カルボン酸、２，２―
ジメチル―３―チアモルホリノン―５―カルボン
酸、２，２―ジメチル―１―オキソ―３―チアモ
ルホリノン―５―カルボン酸、４―（２―ヒドロ
キシ―エチル）―３―チアモルホリノン、４―
（２―ヒドロキシ―エチル）―１―オキソ―３―
チアモルホリノン、４―（２―ヒドロキシ―プロ
ピル）―３―チアモルホリノン、４―（２，３―
ジヒドロキシル―プロピル）―３―チアモルホリ
ノン、３―チアモルホリノン―５―カルボン酸ｎ
―オクチル、３―チアモルホリノン―５―カルボ
ン酸ｎ―デシル、３―チアモルホリノン―５―カ
ルボン酸ｎ―ドデシル、３―チアモルホリノン―
５―カルボン酸２―エチル―ヘキシル、３―チア
モルホリノン―５―カルボン酸ｎ―テトラデシ
ル、３―チアモルホリノン―３―カルボン酸ｎ―
ヘキサデシル、３―チアモルホリノン―５―カル
ボン酸２―ヒドロキシ―プロピル、３―チアモル
ホリノン―５―カルボン酸―（２，３―ジヒドロ
キシ）プロピル、４―（エトキシ―カルボニルメ
チル）３―チアモルホリノン、４―（メトキシ―
カルボニルメチル）３―チアモルホリノン、４―
（エトキシ―２―カルボニル―エチル）３―チア
モルホリノン、４―（エトキシ―１―カルボニル
―エチル）３―チアモルホリノン、４―（カルボ
キシメチル）３―チアモルホリノン、４―（２―
カルボキシエチル）３―チアモルホリノン、４―
（１―カルボキシエチル）３―チアモルホリノン
及び４―（カルバミルメチル）３―チアモルホリ
ノンからなる群から選ばれる特許請求の範囲第１
項記載の組成物。３有効成分が0.1乃至20％の割合で存在してい
る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の組成
物。４有効成分は尿素、グリセロール、サリチル
酸、ピロリドンカルボン酸、乳酸又は前記酸の塩
から選んだ慣用の化粧料成分と組合せてある特許
請求の範囲第１項乃至第３項の何れかに記載の組
成物。５ローシヨン、クリーム、乳液、石ケン又は発
泡液の形で存在している特許請求の範囲第１項乃
至第４項の何れかに記載の組成物。