JPH0139788B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 生物学的分解可能な合成ポリマーに基づく、
柔組織及び内部器官の結合部材のための材料であ
つて、Ｎ−ビニルピロリドン及びアルキル基にお
いて２〜８個の炭素原子を含むアクリル酸及び／
又はメタアクリル酸のアルキルエステル類のコポ
リマーから成り、次の成分割合（40〜90モル％の
Ｎ−ビニルピロリドン、10〜60モル％のアクリル
酸及び／又はメタアクリル酸のアルキルエステ
ル）で、0.3〜0.8dl／ｇの極限粘度数を持つ事を
特徴とする結合部材のための材料。 ２ 前記材料が、アクリル酸及び／又はメタアク
リル酸のアルキルエステルとして、エチルアクリ
レート、ブチルメタアクリレート、ヘキシルメタ
アクリレートとエチルアクリレートの混合物を含
有することを特徴とする請求の範囲第１項に記載
の結合部材のための材料。 ３ 前記材料が、次の成分割合（60〜75モル％の
Ｎ−ビニルピロリドン、25〜40モル％のブチルメ
タアクリレート）で、Ｎ−ビニルピロリドン及び
ブチルメタアクリレートのコポリマーを含有する
ことを特徴とする請求の範囲第１項及び第２項に
記載の結合部材のための材料。 発明の分野 この発明は、医学に関し、そしてさらに詳しく
は、柔組織及び内部器官の結合部材のための材料
に関する。 発明のバツクグラウンド 手術後の合併症を避けるために、縫合の緊密性
を増しそしてその粘着性の改良に適した生物学的
組織由来の結合部材は、当業界において既知であ
る。 すなわち、上記の目的のための密封連結部材と
して大網膜保護物が腸の手術に関して用いられる
〔A.A.Zaporozhets、“Vestnik Khirurgii in
Grekova”（Grekov Surgical Newsletlers）１
版（1964）、ページ52を参照のこと〕。 しかしながら、この場合、組織の確実な固定
は、大網膜組織の低粘着性質のために保証されな
い。さらに、大網膜保護物の使用は、交連の形成
を排除しない。 食道粘膜の強化の場合、同じ目的のために、皮
膚不含の自己移植片を使用することもまた、知ら
れている〔T.T.Daurova、A.P.Majsyuk、
Eksperimental′naya Khirurgiya（Experimental
Surgery）２版（1959）、ページ37を参照のこ
と〕。皮膚自己移植片の使用は、大網膜保護物に
比較してより確実な固定を保証するが、しかしこ
れは、新しい余分な損傷の形成を伴う、より複雑
な予備手術を必要とする。さらに、生物学的組織
の結合部材の使用は、縫合の破壊（損傷）によつ
て頻繁に化膿が起こるため、手術後の合併症を伴
い、そしてひじように望ましくない交連過程の発
現が観察される。 生物学的に分解可能な合成ポリマー、すなわち
ポリビニルホルマールに基づく、柔組織及び内部
器官の結合部材のための材料が、当業界において
既知である（T.T.Daurova、A.P.Majsyuk、
Eksperimental′naja Khirurgija、1959、６版、
ページ37）。 しかしながら、この材料の使用において、低い
生物学的分解性の材料が用いられるなら、再吸収
の期間は、柔組織の再生の期間よりも長い。さら
に、そのような結合部材の使用は、実験動物の60
％の死をもたらす化膿性胸膜炎又は縦隔炎のよう
な合併症を伴う。縫合の破壊（損傷）に関する手
術後の合併症が、また頻繁な化膿、血清液の蓄
積、又は完全拒絶により起こる。上記の欠点のた
め、ポリビニルホルマール基材の材料の実用的用
途は、医療業務において見つけられていない。 発明の開示 この発明は、疎水性及び親水性モノマー構造ユ
ニツトの組合せによるポリマー高分子の化学構造
の計画的選択によつて、組織再生の期間中、柔組
織及び内部器官の切開部分を固定し、そして接合
部の物理的及び生物学的緊密さを保証しそして隣
接の組織及び器官を含む交連の形成を妨げること
ができる材料（柔組織及び内部器官の連結部材の
ための材料）の提供に向けられている。 生物学的に分解可能な合成ポリマーに基づく、
柔組織及び内部器官の結合部材のための材料が、
この発明に従つて、Ｎ−ビニルピロリドン及びア
ルキル基において、２〜８個の炭素原子を含むア
クリル酸及び／又はメタアクリル酸のアルキルエ
ステル類のコポリマーを含んで成り、次の成分割
合（40〜90モル％のＮ−ビニルピロリドン、10〜
60モル％のアクリル酸及び／又はメタクリル酸の
アルキルエステル）において、0.3〜0.8dl／ｇの
極限粘度を持つことによつて、この目的が達成さ
れる。 柔組織及び内部器官の結合部材のためのこの発
明の材料は、アクリル及び／又はメタアクリル酸
のアルキルエステルとして、エチルアクリレー
ト、ブチルメタアクリレート、又はヘキシルメタ
アクリレートとエチルアクリレートの混合物を好
ましくは含む。 次の成分割合（60〜75モル％のＮ−ビニルピロ
リドン、25〜40モル％のブチルメタアクリレー
ト）で、Ｎ−ビニルピロリドン及びブチルメタア
クリレートのコポリマーから成る結合部分材のた
めの材料を用いることが好ましい。 この発明の結合部材のための材料は、再生の期
間、正常な特性を保持するために、前記材料の疎
水性を必要とする特定の物理的−機械的性質を確
保する必要性と、生物体の液体媒質との、すばら
しい相互作用のために、この高分子の高い親水性
特徴を要する生物学的分解への前記コポリマーの
能力とを自己の中に同時に持つ。 これは、コポリマー高分子中に、窒素含有置換
体を結合する親水性ユニツト及びアルキル置換体
を含む疎水性ユニツトの導入によつて達成され
る。 発明を実施するための最良の態様 ラジカルタイプの開始剤（過酸化物、ジアゾ誘
導体、光放射及び同様の物）を用いて溶液中での
ポリマー化によつてＮ−ビニルピロリドン及びア
クリル酸及び／又はメタアクリル酸のアルキルエ
ステルのコポリマーを得る。ビニルピロリドン及
び不飽和エステル間のモル比は、４：１〜２：３
で変化する。 この発明の材料から調製される、柔組織及び内
部器官の固定のための結合部材は、20〜200cm²の
面積及び30〜300μの厚さをもつ種々の大きさ及
び形状のフイルムを含有する。エタノール−ブタ
ノールの混合液（４：１の体積比で）において、
テフロン又はポリエチレン支持体を用いて、前記
コポリマーの15〜50％溶液から、フイルムを注型
する。20゜から40゜の範囲内で少しずつ温度を上昇
することで乾燥を達成する。すぐれた保存性のた
め、パツキングの時前に、100％湿度条件下で、
20℃で２時間空気中に保持することによつて前記
フイルムを湿潤する。2.5mラツドの照射量での
放射線殺菌又は18時間、パラホルム蒸気中に保持
し、次に20分間生理的溶液中に滞留することによ
つてサンプルの殺菌を達成する。 傷ついた表面に対するこの発明の材料による結
合部材の固定は、次の方法で行なわれる。 損傷の幾化学的寸法を越える大きさの結合部分
を、殺菌した生理的溶液又はHank溶液中に10分
間保持する。次に所望の形状の部材を、損傷の大
きさに従つてハサミで切り離し、ガーゼタンポン
で乾燥させそしてその１つの表面上に医療用接着
剤の層を塗る。次に、事前にガーゼタンポンによ
りそれらを乾燥させ、そして次にわずかに押しの
ばした後、傷ついた器官又は実施される縫合の表
面に、前記部材のその粘着側を張る。フイルムの
必須の部分的重複を伴ういくつかのフイルムによ
つて、複雑な形の縫合の密封をもたらすことがで
きる。 60〜80秒後、フイルムは、その表面にしつかり
と接着する。表面のフイルム剥離グロムの周辺部
分は、殺菌したハサミにより切り離されるべきで
ある。 この発明の材料の結合部材の機能的適合性の予
備評価は、物理的−機械的性質を査定するモデル
媒質として蒸留水を用いて及び生物学的分解性を
査定するためPH7.4のリン酸緩衝液を用いてイン
ビトロの実験で行われた。コポリマー分子は親水
性ユニツトを含むので、それ故、フイルム膨潤及
び物理的−機械的性質は、実質的に、窒素含量に
依存するはずである。コポリマー中の窒素含有の
増加は、あらかじめ１時間、膨潤にゆだねられた
サンプルの極限引張強さの低下をもたらす。８％
以上の窒素含量の増加で、極限引張強さは最小許
容値よりも低くなり、それゆえに、窒素を高く含
有するコポリマーの使用は不可能になる。 結合部材が機械的刺激による周辺部の組織に外
傷効果を及ぼすべきでないと言う要件、及びそれ
らの使用中、それらは、傷つけられた器官の表面
構造に従つて十分に形を作るべきである事実を考
慮して、この発明の材料の機能的適合性の必須パ
ラメーターは、相対的破断点伸びの値によつて査
定されるその弾性である。 適切なテストの結果、相対的破断点伸び、Δ1/
１はＮ−ビニルピロリドンの含有率に依存し、す
なわち、伸び値はＮ−ビニルピロリドンの高い含
有率により大きくなるということが見つけられ
た。しかしながら、すべてのコポリマーについて
のΔ1/1の値は、100％、すなわち物質の弾性の下
限として選ばれる値を越える。 生物体の柔組織の固定の信頼性を予測すること
を、ある程度、可能にするモデル媒質中での物理
的−機械的性質の動的変化の研究は、モデル溶液
中において滞留時間が長くなるにつれて、フイル
ムの極限引張強さが、増し、一方、相対的破断点
伸びが、低くなるという事を示した。再生の全期
間中、一層高い粘着性がその初期の値より小さく
ない固定強度を保証し、一方、より強い剛性は、
定荷重の効果下で、内部器官の切開部分がばらば
らに垂れ下がることを妨ぐので、この物理的−機
械的性質の変化は陽性である。 この発明の結合部材のための材料を、実験的に
動物に対して及び診療所における患者に対してテ
ストした。 臨床実験の間に、柔組織及び内部器官のための
結合部材は、止血、縫合の物理的及び生物学的密
封、及び種々の内部器官の手術及び異なつた病理
学的障害の治療における交連の防止のために用い
られた。この発明の結合部材が多方面にわたる臨
床実験中に用いられた場合における手術数及び性
質上のデータがこの下の第１表に示されている

【表】 次の第２表に示されるように３つの型の大きさ
の結合部材の使用によりこのテストを実施した。

【表】 我々は、胃及び胃腸路疾患の治療における縫合
の密封に、この発明の結合部材のための材料の使
用を最つとも豊富に研究した。 異なつた位置の消化性潰瘍の複雑な型の治療に
おいてすばらしい結果を得た。Bilrot−１の吻合
を含む２つの拡大した胃切除（3/4）、Bilrot−２
の吻合を含む２つの胃切除（2/3）、２つの再生
（reduodenization）手術のBilrot−１の吻合を含
む２つの少しの切除（1/3及び1/2）の迷走神経切
断と組み合せにおいて２つの鼓室洞摘出及び１つ
の実例、すなわち、大腸の右半分から人工食道の
形成において、この発明の物質によつて縫合の密
封を実施した。すべての患者は、家に帰れるぐら
い十分に回腹した。手術後の合併症を、１人の患
者においてだけ観察した。胃の上部1/3の潰瘍部
の切除の後、浸潤物が形成され；適切な治療の
後、その浸潤物を十分に再吸収した。 この発明の結合部材のための材料の使用は、胃
の末端部の腫瘍性疾患の治療において、また成功
だと判明された。18の胃切除及び腸の吻合を含む
９の胃腸吻合における縫合の物理的及び生物学的
密封のためのテスト中に、医薬接着剤と組み合わ
せて、この発明の材料を用いた。完全な縫合糸が
十分に閉鎖するまで、この発明の材料を細いスト
リツプ状にしだいに接着するように塗る方法によ
つて、前記密封を与えた。フイルムは、一定の部
分的重複により接着された。この技法は、相当に
吻合線の十分な閉鎖を促進させそして高い密封を
確実にする。この発明の材料の使用による手術の
時間は、一般的に信じられている操作方法により
実施される手術の時間よりも３〜４分長いにすぎ
なかつたということが注目されるべきである。 胃切除の後、手術後の腹膜炎の根拠の比較研究
は、この発明の材料からの結合部分による吻合域
の強化に基づいて、縫合の分裂が観察されないと
いうことを示す。この発明の結合部分による胃腸
吻合術における腸吻合の強化に基づいて、上記タ
イプの合併症（実質的に対照標準類よりも低い）
を、９人の患者のうち１人だけに観察した。 同じ期間中、32人の患者が、腫瘍性疾患のため
に手術され、そのうち15人の患者に、この発明の
材料を用いた。15人の患者のうち３人の患者だけ
に、手術後合併症が縫合化膿の形で観察され、一
方対照標準類においては、合併症の数は17人の患
者のうち３人であつた。縫合装置を用いないで８
×12cmの面積の肺の部分の切除の後残る柔組織の
創傷表面を密封することは、この発明の物質から
の結合部分によつてだけ可能であつた。しかしな
がら、そのような効果は、すべての場合に及ばな
かつた。接着剤を含むアンプルに付いている針に
よつて大きなサイズの表面上への接着剤の塗布
は、むしろ難かしくそして浪費である。これは、
いくらかの区域に接着剤の早すぎる重合化を引き
起こす。肺切開がもたらされる場合、手術の最後
までに６人の患者のうち３人の患者に、フイルム
が肺創傷からはがれた。残る３人の患者において
は、フイルムは縁でだけはがれそして柔組織の固
定を確保した。手術後の期間において、これらの
３人の患者に通常、排出管を通つて空気の無意味
な放出が進行した。手術後の化膿は観察されなか
つた。これらの結果により、手術においては、肺
柔組織上に、この発明の材料の使用を助言するこ
とを可能にする。しかしながら、腸吻合の密封の
ために使用する方法、すなわちある部分的重複に
より固定される狭いフイルムを接着することによ
つての固形縫合線の形成を用いることは、密封の
信頼性を増すために必要である。 胆のうの切除に関しては、フイルムは肝臓表面
上に確実に固定される。出血は縁に観察されな
い。８人すべての患者の手術後の期間は、合併病
なしに進んだ。 この発明の物質の使用による確実な止血が、４
人の患者のうち３人に得られ、１人においては、
横隔膜に接着したフイルムが、それに固定したガ
ーゼタンポンと共に引き離された。３人の患者に
おいては、手術後の回復は順調で、合併症は観察
されなかつた。 唾石性疾患及びそれらの慢性炎症のための唾液
腺の腫瘍の切除の後、縫合の生物学的密封及びそ
れらの無傷さを増すために、口腔内の縫合の形成
において、この発明の材料を用いた。フイルムは
柔組織の内部に置かれ、次に縫合された。すべて
の17人の患者においては、手術後の回復は順調
で、創傷は、原発の緊張により治癒された。 管状骨（大腿骨、下腿）の骨折の手術におい
て、抗交連性効果を確実にするために、この発明
の材料を用いた。医薬的接着剤を用いないで、十
分にそれらが密封するまで、筋膜下に及び縫合に
そつて、フイルムを張つた。大きな領域の場合に
おいては、フイルムのポイント固定を、接着剤に
よつて達成した。交連形成の管理を、１〜４カ月
間内に触診によつて及び患者の証言により達成し
た。すべての患者においては、交連形成の欠如が
認められた。３人の患者においては、交連の欠如
が見えるように認められた。１人の患者において
は、金属性プレートの除去のために６カ月後の再
手術に基づいて、フイルムの十分な断片化でおの
おのの微小断片の検出により交連の欠如が認めら
れた。８及び8.5カ月後、同じ再手術にゆだねら
れた他の２人の患者においては、フイルムの跡を
見つけること不可能であつた；すなわち交連形成
が、また認められなかつた。 すべての患者においては、偏移が、血液、尿の
検出で認められなく、並びにこの発明の材料のす
べての局部組織への反応の存在も認められなかつ
た。 この発明の物質の結合部分は、使用上便利であ
り、それらの構造は、従来の外科用ハサミによつ
てどんな要求の形にも容易に適合することがで
き、それらは、傷ついた器官の表面上に容易に形
づくられることができる。 この発明の材料からの結合部材の適用は、柔組
織の切開部分の確実な位置を保証し；それは、交
連進行の存在をあらかじめ妨ぎ；手術後の出血を
事前に妨ぎ；結合部材の再吸収を完結するため
に、外来体に関しての結合部材に生物体の反応を
引き起こさない。 この発明をより理解するために、柔組織及び内
部器官に関する結合部材のためのこの発明の材料
の例示的例が下記に与えられている。 例 １ 50モル％のビニルピロリドンユニツトを含むＮ
−ビニルピロリドンとエチルアクリレートのコ
ポリマー。 80℃の温度で、トルエン中、0.5％モルプロフ
オレ4A4C〔４，４−アザ−ビス（４−シアンペン
タン酸）〕の存在下において、Ｎ−ビニルピロリ
ドン7.8ｇ及びエチルアクリレート３ｇの共重合
によつてこのコポリマーを生成する。前記コポリ
マーの収量は、9.7ｇ〔η〕＝0.43dl／ｇである。
クロロホルム中、このコポリマーの26％溶液か
ら、250μの厚さのフイルムを、流延によつて得
た。引張強さはσ_t＝14Kg／cm²で、生理的溶液中に
30分間保持した後の相対的伸び率はε₃₀＝90％で、
生物体中での再吸収の時間は95〜100日である。 例 ２ 43モル％のビニルピロリドンユニツトを含むＮ
−ビニルピロリドン及びオクチルアクリレート
のコポリマー。 85℃の温度で、トルエン中、プロフオレ4A4C
の存在下でＮ−ビニルピロリドン6.6ｇ及びオク
チルアクリレート7.3ｇの共重合化によつて、こ
のコポリマーを生成する。所望の生成物収量は、
10.6ｇ〔η〕＝034dl／ｇである。クロロホルム
中、このコポリマーの32％溶液から170μの厚さ
のフイルムを流延によつて得る；σ_t＝16.7Kl／
cm²；ε₃₀＝210％、生物体中での再吸収時間−240
〜280日。 例 ３ 55.2モル％のビニルピロリドンユニツトを含む
Ｎ−ビニルピロリドン及びブチルメタアクリレ
ートのコポリマー。 75℃の温度で、トルエン中、プロフオレ4A4C
の存在下で、Ｎ−ビニルピロリドン7.77ｇ及びブ
チルメタアクリレート4.26ｇのコポリマー化によ
つて、このコポリマーを生成する。この所望の生
成物の収量は、9.8ｇ〔η〕＝0.78dl／ｇである。 アルコール中、この生成物の24％溶液から
170μの厚さのフイルムを流延によつて得る。σ_t＝
18Kg／cm²、ε₃₀＝34％、生物体中の再吸収の時間
は130〜150日である。 例 ４ 79.8モル％のビニルピロリドンユニツトを含む
Ｎ−ビニルピロリドン及びブチルメタアクリレ
ートのコポリマー。 85℃の温度で、ベンゼン中、プロフオレ4A4C
の存在下でＮ−ビニルピロリドン8.8ｇ及びブチ
ルメタアクリレート2.8ｇのコポリマー化によつ
て、このコポリマーを生成する。所望の生成物収
量は10.2ｇ〔η〕＝0.62dl／ｇである。例３と同
じ方法で、40〜60μの厚さのフイルムを生成し；
σ_t＝6.4Kg／cm²、ε₃₀＝880％、生物体中の再吸収の
時間は35〜40日である。 例 ５ 41.1モル％のビニルピロリドンユニツトを含む
Ｎ−ビニルピロリドン及びブチルメタアクリレ
ートのコポリマー。 例３に記載した同じ方法で、Ｎ−ビニルピロリ
ドン4.4ｇ及びブチルメタアクリレート8.25ｇの
コポリマー化によつてこのコポリマーを生成す
る。所望の生成物収量は11.3ｇ、〔η〕＝0.73dl／
ｇである。 前記の例３に記載されているようにして、
240μの厚さのフイルムを得；σ_t＝18.8Kg／cm²、ε₃₀
＝110％、生物体中の再吸収の時間は315〜330日
である。 例 ６ 57.3モル％のビニルピロリドンユニツトを含む
Ｎ−ビニルピロリドン、エチルアクリレート及
びヘキシルアクリレートのコポリマー。 例３に記載した同じ方法で、Ｎ−ビニルピロリ
ドン7.77ｇ、エチルアクリレート1.0ｇ及びヘキ
シルアクリレート3.12ｇから、このコポリマーを
生成する。このコポリマーの収量は10.6ｇ、〔η〕
＝0.41dl／ｇである。 140℃の温度で、80Kg／cm²の圧力下で、1.5mmの
厚さのシートを圧縮成形によつて製造する；σ_t＝
13.3Kg／cm²、ε₃₀＝105％、生物体中の再吸収の時
間は164〜170日である。 例 ７ 89.6モル％のビニルピロリドンを含むＮ−ビニ
ルピロリドン及びペンチルメタアクリレートの
コポリマー。 84℃の温度で、キシレン中、0.6体積％のプロ
フオレ4A4Cの存在下で、Ｎ−ビニルピロリドン
10.5ｇ及びペンチルメタアクリレート0.78ｇのコ
ポリマー化によつてこのコポリマーを生成する。
このコポリマーの収量は、10.2ｇ、〔η〕＝0.32
dl／ｇである。エタノール及びブタノールの混合
液（９：１の体積比）中、37％溶液から80〜90μ
の厚さのフイルムを流延により製造する；σ_t＝
3.2Kg／cm²、ε₃₀＝910％、生物体中の再吸収の時
間は15〜25日である。 産業的適応性 この発明による柔組織及び内部器官についての
結合部材のための材料は、止血、縫合の物理的及
び生物学的密封、及び種々の内部器官の手術及び
種々の病理学的障害における交連の形成の予防の
ための医薬として有益である。