JPS61500528A - 柔組織及び内部器官の結合部材のための材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 柔組織及び内部器官の結合部材のだめの材料発明の分野 この発明は、医学に関し、そしてさらに詳しくは、柔組織及び内部器官の結合部 材のための材料に関する。

発明のパックグラウンド 手術後の合併症を避けるために、縫合の緊密性を増しそしてその粘着性の改良に 適した生物学的組織由来の結合部材は、当業界において既知である。

すなわち、上記の目的のための密封連結部材として大網膜保護物が腸の手術に関 して用いられる（Ａ。

Ａ、　Ｚａｐｏｒｏｚｈｅｔｓ　、　’　Ｖｅｓｔｎｉｋ　Ｋｈｉｒｕｒｇｉｙ ａ　Ｇｒｅｋ。

ｖａ　”　（Ｇｒｅｋｏｖ　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　Ｎｅｗｓｌｅｔｌｅｒｓ）１版 （１９６４）。

被−ジ５２を参照のこと〕。

しかしながら、この場合、組織の確実な固定は、大網膜組織の低粘着性質のため に保証されない。さらに、大網膜保護物の使用は、文運の形成を排除しない伊 食道粘膜の強化の場合、同じ目的のために、皮膚不含の自己移植片を使用するこ ともまた、知られている（　Ｔ、　Ｔ、　Ｄａｕｒｏｖａ　、　Ａ、　Ｐ−Ｍａ ｊｓｙｕｋ　、　Ｅｋｓｐｅ　−ｒｉｍｅｎｔａｌ’ｎａｙａ　Ｋｈｉｒｕｒｇ ｉｙａ　（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｓｕｒｇｅｒｙ）２版（１９５９）、ペ ージ３７を参照のこと〕・皮膚自己移植片の使用は、大網膜保護物に比較してよ り確実な固定を保証するが、しかしこれは、新しい余分な損傷の形成を伴う、よ シ複雑な予備手術を必要とする。さらに、生物学的組織の結合部材の使用は、縫 合の破壊（損傷）によって頻繁に化膿が起こるため、手術後の合併症を伴い、そ してひじように望ましくない文運過程の発現が観察される。

生物学的に分解可能な合成ポリマー、すなわちプリビニルホルマールに基づく、 柔組織及び内部器官の結合部材のだめの材料が、当業界において既知でちる（　 Ｔ＋Ｔ、　Ｄａｕｒｏｖａ　、んＰＪＩａｊｓｙｕｋ　、　Ｅｋｓｐｅｒｉｍｅ ｎ　−ｔａｌ’ｎａｊａ　Ｋｈｉｒｕｒｇｉｊａ　ｓ　１９５９　ｒ　６版、ベ ージ３７）。

しかしながら、この材料の使用において、低い生物学的分解性の材料が用いられ るなら、再吸収の期間は、柔組織の再生の期間よシも長い。さらに、そのような 結合部材の使用は、実験動物の６０％の死をもたらす化膿性胸膜炎又は縦隔炎の ような合併症を伴う。縫合の破壊（損傷）に関する手術後の合併症が、また頻繁 な化膿、血清液の蓄積、又は完全拒絶によシ起こる。上記の欠点のため、ポリビ ニルホルマール基材の材料の実用的用途は、医療業務において見つけられていな い。

以下余白 この発明は、疎水性及び親水性モノマー構造ユニットの組合せによるポリマー高 分子の化学構造の計画的選択によって、組織再生の期間中、柔組織及び内部器官 の切開部分を固定し、そして接合部の物理的及び生物学的緊密さを保証しそして 隣接の組織及び器官を含む文運の形成を妨げることができる材料（柔組織及び内 部器官の連結部材のための材料）の提供に向けられている。

生物学的に分解可能な合成ポリマーに基づく、柔組織及び内部器官の結合部材の だめの材料が、この発明に従って、Ｎ−ビニルピロリドン及びアルキル基におい て、２〜８個の炭素原子を含むアクリル酸及び／又はメタアクリル酸のアルキル エステル類のコポリマーを含んで成シ、次の成分割合（４０〜９０モルチのＮ− ビニルピロリドン、１０〜６０モルチのアクリル酸及び／又はメタクリル酸のア ルキルエステル）において、０．３〜０．８　ｄｔ／９の極限粘度を持つことに よって、この目的が達成される。

柔組織及び内部器官の結合部材のためのこの発明の材料は、アクリル及び／又は メタアクリル酸のアルキルエステルとして、エチルアクリレート、ブチルメタア クリレート、又はヘキシルメタアクリレートとエチルアクリレートの混合物を好 ましくは含む。

次の成分割合（６０〜７５モルチのＮ−ビニルピロリドン、２５〜４０モルチの ブチルメタアクリレート）で、Ｎ−ビニルピロリドン及びブチルメタアクリレー トのコポリマーから成る結合部分材のための材料を用いることが好ましい。

この発明の結合部材のだめの材料は、再生の期間、正常な特性を保持するために 、前記材料の疎水性を特徴とする特定の物理的−機械的性質を確保する必要性と 、生物体の液体媒質との、すばらしい相互作用のために、この高分子の高い親水 性特徴を要する生物学的分解への前記コポリマーの能力とを自己の中に同時に持 つ。

これは、コポリマー高分子中に、窒素含有置換体を結合する親水性ユニット及び アルキル置換体を含む疎水性ユニットの導入によって達成される。

発明を実施するための最良の態様 ラジカルタイプの開始剤（過酸化物、ジアゾ誘導体、光放射及び同様の物）を用 いて溶液中でのポリマー化によってＮ−ビニルピロリドン及びアクリル酸及び／ 又はメタアクリル酸のアルキルエステルのコポリマーを得る。ビニルぎロリドン 及び不飽和エステル間のモル比は、４：１〜２：３で変化する。

この発明の材料から調製される、柔組織及び内部器官の固定のだめの結合部材は 、２０〜２００ｃｍの面積及び３０〜３００μの厚さをもつ種々の大きさ及び形 状のフィルムを含有する。エタノール−ブタノールの混合液（４：１の体積比で ）において、テフロン又はポリエチレン支持体を用いて、前記コポリマーの１５ 〜５０％溶液から、フィルムを注型する。２０°から４０°の範囲内で少しずつ 温度を上昇することで乾燥を達成する。すぐれた保存性のため、バッキングの時 前に、１００％湿度条件下で、２０℃で２時間空気中に保持することによって前 記フィルムを湿潤する。２．５ｍラッドの照射量での放射線殺菌又は１８時間、 パラホルム蒸気中に保持し、次に２０分間生理的溶液中に滞留することによって サンプルの殺菌を達成する。

傷ついた表面に対するこの発明の材料による結合部材の固定は、次の方法で行な われる。

損傷の焼化学的寸法を越える大きさの結合部分を、殺菌した生理的溶液又はＨａ ｎｋ溶液中に１０分間保持する。次に所望の形状の部材を、損傷の大きさに従っ てハサミで切り離し、ガーゼタンポンで乾燥させそしてその１つの表面上に医療 用接着剤の層を塗る。

次に、事前にガーゼタンポンによシそれらを乾燥させ、そして次にわずかに押し のばした後、傷ついた器官又は実施される縫合の表面に、前記部材のその粘着側 を張る。フィルムの必須の部分的重複を伴ういくつかのフィルムによって、複雑 な形の縫合の密封をもたらすことができる。

６０〜８０秒後、フィルムは、その表面にしりかシと接着する。表面のフィルム 剥離ブロムの周辺部分は、殺菌したハサミによシ切シ離されるべきである。

この発明の材料の結合部材の機能的適合性の予備評価は、物理的−機械的性質を 査定するモデル媒質として蒸留水を用いて及び生物学的分解性を査定するためｐ Ｈ７，４のリン酸緩衝液を用いてインビトロの実験で行われた。コポリマー分子 は親水性ユニットを含むので、それ故、フィルム膨潤及び物理的−機械的性質は 、実質的に、窒素含量に依存するはずである。コポリマー中の窒素含有の増加は 、あらかじめ１時間、膨潤にゆだねられたサンプルの極限引張強さの低下をもた らす。８％以上の窒素含量の増加で、極限引張強さは最小許容値よりも低くなシ 、それゆえに、窒素を高く含有するコポリマーの使用は不可能になる。

結合部材が機械的刺激による周辺部の組織に外傷効果を及ぼすべきでないと言う 要件、及びそれらの使用中、それらは、傷つけられた器官の表面構造に従って十 分に形を作るべきである事実を考慮して、この発明の材料の機能的適合性の必須 ・母ラメーターは、相対的破断点伸びの値によって査定されるその弾性である。

適切なテストの結果、相対的破断点伸び、Δ１／１はＮ−ビニルピロリドンの含 有率に依存し、すなわち、伸び値はＮ−ビニルピロリドンの高い含有率によシ大 きくなるということが見つけられた。しかしながら、すべてのコポリマーについ てのΔ１／１の値は、１００チ、すなわち物質の弾性の下限として選ばれる値を 越える。

生物体の柔組織の固定の信頼性を予測することを、ある程度、可能にするモデル 媒質中での物理的−機械的性質の動的変化の研究は、モデル溶液中において滞留 時間が長くなるにつれて、フィルムの極限引張強さが、増し、一方、相対的破断 点伸びが、低くなるという事を示した。再生の全期間中、一層高い粘着性がその 初期の値よ）小さくない固定強度を保証し、一方、よシ強い剛性は、定荷重の効 果下で、内部器官の切開部分がばらばらに曇れ下がることを妨ぐので、この物理 的−機械的性質の変化は陽性である。

この発明の結合部材のための材料を、実験的に動物に対して及び診療所における 患者に対してテストした。

臨床実験の間に、柔組織及び内部器官のだめの結合部材は、止血、縫合の物理的 及び生物学的密封、及び種々の内部器官の手術及び異なった病理学的障害の治療 における文運の防止のために用いられた。

この発明の結合部材が多方面にわたる臨床実験中に用いられた場合における手術 数及び性質上のデータがこの下の第１表に示されている 第　１　表 手術数及びこの発明の材料による結合部材を内部器官のために用いる事の可能性 結合部材の機能及び手術した器官の種類　手術数置の切除における縫合の密封　 ３７ 食道及び腸の手術における縫合の密封　２４肝臓の手術における縫合の止血及び 密封　７肺の手術における縫合の密封及び強化　６血管の吻合及び密封　１ 膀胱床の止血及び密封　８ 肺尾の密封　５ 尿生殖器の密封　５ 喉頭欠損の密封　４ 唾液腺の切除の後、口腔における縫合の密封　１７鼓室部分の穿孔の閉鎖　２ 管状骨の骨接合における文運過程の予防合　計　１２８手続 次の第２表に示されるように３つの型の大きさの結合部材の使用によシこのテス トを実施した。

第　２　表 結合部材の特徴 バージョン１　１００　７５　１００ バージヨン２　７５　５０　１００ バージヨン３　５０　３７　１００ 我々は、胃及び胃腸路疾患の治療における縫合の密封に、この発明の結合部材の ための材料の使用を最っとも豊富に研究した。

異なった位置の消化性潰瘍の複雑な型の治療においてすばらしい結果を得た。Ｂ １１ｒｏｔ　−１の吻合を含む２つの拡大した胃切除（３／４　）　、　Ｂ１１ ｒｏｔ−２の吻合を含む２つの冑切除（２／３）、２つの再生（ｒｅｄｕｏｄｅ ｎｉ−ｚａｔｉｏｎ）手術のＢ１１ｒｏｔ　−１の吻合を含む２つの少しの切除 （百及びｉ）の迷走神経切断と組み合せにおいて２つの鼓室洞摘出及び１つの実 例、すなわち、大腸の右半分から人工食道の形成において、この発明の物質によ って縫合の密封を実施した。すべての患者は、家に帰れるぐらい十分に回復した 。手術後の合併症を、１人の患者においてだけ観察した。胃の上部１／３の潰瘍 部の切除の後、浸潤物が形成され；適切な治療の後、その浸潤物を十分に再吸収 した〇この発明の結合部材のだめの材料の使用は、胃の末端部の腫瘍性疾患の治 療において、また成功だと判明された。１８の胃切除及び腸の吻合を含む９の胃 腸吻合における縫合の物理的及び生物学的密封のだめのテスト中に、医薬接着剤 と組み合わせて、この発明の材料を用いた。完全な縫合糸が十分に閉鎖するまで 、この発明の材料を細いストリップ状にしだいに接着するように塗る方法によっ て、前記密封を与えた。フィルムは、一定の部分的重複によシ接着された。この 技法は、相当に吻合線の十分な閉鎖を促進させそして高い密封を確実にする。こ の発明の材料の使用による手術の時間は、一般的に信じられている操作方法によ シ実施される手術の時間よシも３〜４分長いにすぎなかったということが注目さ れるべきである。

胃切除の後、手術後の腹膜炎の根拠の比較研究は、この発明の材料からの結合部 分による吻合域の強化に基づいて、縫合の分裂が観察されないということを示す 。この発明の結合部分による胃腸吻合術における腸吻合の強化に基づいて、上記 タイプの合併症（実質的に対照標準類よシも低い）を、９人の患者のうち１人だ けに観察した。

同じ期間中、３２人の患者が、腫瘍性疾患のために手術され、そのうち１５人の 患者に、この発明の材料を用いた。１５人の患者のうち３人の患者だけに、手術 後合併症が縫合化膿の形で観察され、一方対照標準類においては、合併症の数は １７人の患者のうち３人であった。縫合装置を用いないで８×１２０の面積の肺 の部分の切除の後装る柔組織の創傷表面を密封することは、この発明の物質から の結合部分によってだけ可能であった。しかしながら、そのような効果は、すべ ての場合に及ばなかった。接着剤を含むアンプルに付いている針によって大きな サイズの表面上への接着剤の塗布は、むしろ難かしくそして浪費である。とれは 、いくらかの区域に接着剤の早すぎる重合化を引き起こす。肺切開がもたらされ る場合、手術の最後までに６人の患者のうち３人の患者に、フィルムが肺創傷か らはがれた。残る３人の患者においては、フィルムは縁でだけはがれそして柔組 織の固定を確保した。手術後の期間において、とれらの３人の患者に通常、排出 管を通２て空気の無意味な放出が進行した。手術後の化膿は観察されなかった。

これらの結果により、手術においすることを可能にする。、しかしながら、腸吻 合の密封のために使用する方法、すなわちある部分的重複により固定される狭い フィルムを接着することによっての固形縫合線の形成を用いることは、密封の信 頼性を増すために必要である。

胆のうの切除に関しては、フィルムは肝臓表面上に確実に固定される。出血は縁 に観察されない。８人すべての患者の手術後の期間は、合併病なしに進んだ。

この発明の物質の使用による確実な止血が、４人の患者のうち３人に得られ、１ 人においては、横隔膜に接着したフィルムが、それに固定したガーゼタンポンと 共に引き離された。３人の患者においては、手術後の回復は順調で、合併症は観 察されなかった。

種石性疾患及びそれらの慢性炎症のための唾液腺の腫瘍の切除の後、縫合の生物 学的密封及びそれらの無傷さを増すために、口腔内の縫合の形成において、この 発明の材料を用いた。フィルムは柔組織の内部に置かれ、次に縫合された。すべ ての１７人の患者においては、手術後の回復は順調で、創傷は、原発の緊張によ シ治癒された。

管状骨（大腿骨、下腿）の骨折の手術において、抗文運性効果を確実にするため に、この発明の材料を用いた。医薬的接着剤を用いないで１、十分にそれらが密 封するまで、筋膜下に及び縫合にそって、フィルムを張った。大きな領域の場合 においては、フィルムのポイント固定を、接着剤によって達成した。

文運形成の管理を、１〜４力月間内に触診によって及び患者の証言によシ達成し た。すべての患者においては、文運形成の欠如が認められた。３人の患者におい ては、文運の欠如が見えるように認められた。

１人の患者においては、金属性プレートの除去のために６力月後の再手術に基づ いて、フィルムの十分な断片化でおのおのの微小断片の検出によシ文運の欠如が 認められた。８及び８，５力月後、同じ再手術にゆだねられた他の２人の患者に おいては、フィルムの跡を見つけることが不可能であった；すなわち文運形成が 、また認められなかっだ◎ すべての患者においては、偏移が、血液、尿の検出で認められなく、並びにこの 発明の材料のすべての局部組織への反応の存在も認められなかった。

この発明の物質の結合部分は、使用上便利で６１）、それらの構造は、従来の外 科用ハサミによってどんな要求の形にも容易に適合することができ、それらは、 傷ついた器官の表面上に容易に形づくられることができる。

この発明の材料からの結合部材の適用は、柔組織の切開部分の確実な位置を保証 し；それは、文運進行の存在をあらかじめ妨ぎ；手術後の出血を事前にに関して の結合部材に生物体の反応を引き起こさない。

この発明をより現解するために、柔組織及び内部器官に関する結合部材のための この発明の材料の例示的例が下記に与えられている。

例　１ ５０モル−〇ビニルピロリドンユニッ）　ヲ含ｔｒＮ−ビニルピロリドンとエチ ルアクリレートのコポリマー。

８０℃の温度で、トルエン中、０．５％モルプロフォレ４Ａ４Ｃ（４，４−アゾ −ビス（４−シアンペンタン酸）〕の存在下において、Ｎ−ビニルピロリドン７ ．８ｇ及びエチルアクリレート３Ｉの共重合によってこのコポリマーを生成する 。前記コポリマーの収量は、９．７ｇ〔η〕＝　０．４３　ａｔ／ｇである。ク ロロホルム中、このコポリマーの２６％溶液から、２５０μの厚さのフィルムを 、流延によって得た。引張強さはσｔ＝１４ｋｇ／′ｃｒｒＬ２で、生理的溶液 中に３０分間保持した後の相対的伸び率はεｇｏ＝９０％で、生物体中での再吸 収の時間は９５〜１００日である。

例　２ ４３モルチのビニルピロリドンユニットを含むＮ−ビニルピロリドン及びオクチ ルアクリレートのコポリマー。

８５℃の温度で、トルエン中、プロフォレ４Ａ４Ｃの存在下でＮ−ビニルピロリ ドン６．６１及びオクチルアクリレ−）　７．３１１の共重合化によって、この コポリマーを生成する。所望の生成物収量は、１０．６１［η］　＝　０．３４ 　ｄｌ、７ｇである。クロロホルム中、このコポリマーの３２チ溶液から１７０ μの厚さのフィルムを流延によって得る：σｔ＝　１６．υｈ／ｃｍ２：ε５Ｏ ＝２１０％、生物体中での再吸収時間−２４０〜２８０日。

例　３ ５５．２モルチのビニルピロリドンユニットを含むＮ−ビニルピロリドン及びブ チルメタアクリレートのコポリマー。

７５℃の温度で、トルエン中、グロフォレ４Ａ４Ｃの存在下で、Ｎ−ビニルピロ リドン７、７７　Ｆ及びブチルメタアクリレート４．２６１１のコポリマー化に よって、このコポリマーを生成する。この所望の生成物の収量は、９．８ＮＣη ：］　＝　０．７８　ｄｔ／９である。

アルコール中、この生成物の２４％溶液から１７０μの厚さのフィルムを流延に よって得る。σｔ＝１８ｋｇＡｒＬ２１ε３ｏ＝３４％、生物体中の再吸収の時 間は１３０〜１５０日である。

例　４ ７９．８モルチのビニルピロリドンユニットヲ含ムＮ−ビニルピロリドン及びブ チルメタアクリレートのコポリマー。

８５℃の温度で、ベンゼン中、プロフォレ４Ａ４Ｃの存在下でＮ−ビニルピロリ ドンｓ、ｓｇ及びブｆルメタアクリレ−１−２，８，９のコポリマー化によって 、このコポリマーを生成する。所望の生成物収量は１０、：ｌ［：η）　＝　０ ．６２　ｄｔ／ｆ！である。例３と同じ方法で、４０〜６０μの厚さのフィルム を生成し：σｔ＝　６．４　ｋｇ／ｍ　ｌ　εｏｏ　＝　８８０％、生物体中ノ 再吸収ノ時間は３５〜４０日である。

例　５ ４１．１モルチのビニルピロリドンユニットを含むＮ−ビニルピロリドン及びブ チルメタアクリレートのコポリマー。

例３に記載した同じ方法で、Ｎ−ビニルピロリドン４．４ｙ及びブチルメタアク リレート８．２５ｇのコポリマー化によってこのコポリマーを生成する。所望の 生成物収量は１１．３　、Ｆ　、　（η）＝０．７３　ｄｔ／ｌＱ’ｌ＞る。

前記の例３に記載されているようにして、２４０μの厚さのフィルムを得；σｔ ＝　１８．８　ｋｇ７ｃｍ２ｔ　Ｅ３゜］＝１１０％、生物体中の再吸収の時間 は３１５〜３３０日である。

例　６ ５７．３モルチのビニルピロリドンユニットを含むＮ−ビニルピロリドン、エチ ルアクリレート及ヒヘキシルアクリレートのコポリマー。

例３に記載した同じ方法で、Ｎ−ビニルピロリドン７．７７＆ｓ　エチルアクリ レート１．０　ｇ及びヘキシルアクリレート３．１２ｇから、このコポリマーを 生成する。このコポリマーの収量は１０．６．９．（η〕＝０、４１　ｄｔ／ｉ である。

１４０°Ｃの温度で、８０　ｋｇ７ｃｍ　の圧力下で、１，５朋の厚さのシート を圧縮成形によって製造する；ｏｔ＝１３．３ｋｉｉ’／ｚ　ｌ　ｔｓｏ＝ｔ　 ｏ　ｓ％、生物体中の再吸収の時間は１６４〜１７０日である。

例　７ ８９．６モルチのビニルピロリドンヲ含むＮ−ビニルピロリドン及びにンチルメ タアクリレートのコポリマー。

８４℃の温度で、キグレン中、０．６体積チのグロフォレ４Ａ４Ｃの存在下で、 Ｎ−ビニルピロリドン１０．５＆及びインチルメタアクリレート０．７８ｇのコ ポリマー化によってこのコポリマーを生成する。

このコポリマーの収量は、１ｏ、Ｈ＋、（η〕＝０．３２ｄｔ／！ｉテｌ：、ル 。エタノール及びブタノールの混合液（９：１の体積比）中、３７％溶液から８ ０〜９゜μの厚さのフィルムを流延によシ製造する；σｔ＝３．２ｋｇ／ｃｒｎ ｒ　ｇｓ（１＝９１０％　、生物体中の再吸収の時間は１５〜２５日である。

産業的適応性 この発明による柔組織及び内部器官についての結合部材のための材料は、止血、 縫合の物理的及び生物学的密封、及び種々の内部器官の手術及び種々の病理学的 障害における文運の形成の予防のための医薬として有益である。

以下余白

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．生物学的分解可能な合成ポリマー基づく、柔組織及び内部器官の結合部材の ための材料であって、Ｎ−ビニルピロリドン及びアルキル基において２〜８個の 炭素原子を含むアクリル酸及び／又はメタアクリル酸のアルキルエステル類のコ ポリマーから成り、次の成分割合（４０〜９０モル％のＮ−ビニルピロリドン、 １０〜６０モル％のアクリル酸及び／又はメタアクリル酸のアルキルエステル） で、Ｏ．３〜０．８ｄｌ／ｇの極限粘度数を持つ事を特徴とする結合部材のため の材料。
2. ２．前記材料が、アクリル酸及び／又はメタアクリル酸のアルキルエステルとし て、エチルアクリレート、ブチルメタアクリレート、ヘキシルメタアクリレート とエチルアクリレートの混合物を含有することを特徴とする請求の範囲第１項に 記載の結合部材のための材料。
3. ３．前記材料が、次の成分割合（６０〜７５モル％のＮ−ビニルピロリドン、２ ５〜４０モル％のブチルメタアクリレート）で、Ｎ−ビニルピロリドン及びブチ ルメタアクリレートのコポリマーを含有することを特徴とする請求の範囲第１項 及び第２項に記載の結合部材のための材料。