JPH0133119B2 - - Google Patents
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- JPH0133119B2 JPH0133119B2 JP58145418A JP14541883A JPH0133119B2 JP H0133119 B2 JPH0133119 B2 JP H0133119B2 JP 58145418 A JP58145418 A JP 58145418A JP 14541883 A JP14541883 A JP 14541883A JP H0133119 B2 JPH0133119 B2 JP H0133119B2
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- C07K—PEPTIDES
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Description
本発明は、優れた制癌作用を有する下記式
（） （〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）−（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−（〓Ｓ〓Ｍ〓
Ａ）（） 〔式中、（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）はネオカルチノスタチンの１
位のアラニン残基中の１級アミノ基および20位の
リジン残基中の１級アミノ基からそれぞれ１個の
水素原子を除いた２価のネオカルチノスタチン残
基を意味し、（〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）はスチレン残基(a)
（） （〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）−（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−（〓Ｓ〓Ｍ〓
Ａ）（） 〔式中、（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）はネオカルチノスタチンの１
位のアラニン残基中の１級アミノ基および20位の
リジン残基中の１級アミノ基からそれぞれ１個の
水素原子を除いた２価のネオカルチノスタチン残
基を意味し、（〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）はスチレン残基(a)
【式】半エステル化マレイン酸残
基(b)
【式】式中Ｒは炭素数が１な
いし４のアルカノール、アルキル基の炭素数が１
または２のエチレングリコールモノアルキルエー
テル、もしくはアルキル基の炭素数が１または２
のグリセリンジアルキルエーテルから水酸基を除
いたアルコール残基である。）；マレイン酸残基(c)
または２のエチレングリコールモノアルキルエー
テル、もしくはアルキル基の炭素数が１または２
のグリセリンジアルキルエーテルから水酸基を除
いたアルコール残基である。）；マレイン酸残基(c)
【式】および、マレイン酸残基中
の１個のカルボキシル基から水酸基が除かれた形
の、該ネオカルチノスタチン残基との結合手を有
している１個の残基(d)
の、該ネオカルチノスタチン残基との結合手を有
している１個の残基(d)
で示されるNCS誘導体が上記目的に合致するこ
とを見出し特許出願した（特開昭53−117095号）。 しかしながら、上記のNCS誘導体は水性基剤
に溶解して静脈投与できるものの、親油性につい
ては不充分であつた。本発明者らは、親水性と親
油性を合せ持たせ、腫瘍親和性をいつそう向上さ
せることについてさらに検討を進めた結果、
NCSを部分半エステル化スチレン無水マレイン
酸共重合体（以下、Ｅ−SMAと略記する）と反
応させることによつて形成される下記式（） （〓Ｎ〓Ｃ〓〓Ｓ′）−（〓Ｓ〓Ｍ〓〓Ａ″）o（
） 〔式中、（〓Ｎ〓Ｃ〓〓Ｓ′）はNCS残基を意味し、（
〓Ｓ
（〓Ｍ〓〓Ａ″）は平均分子量が1000〜10000の部分半
エ
ステル化スチレンマレイン酸共重合体残基を意味
し、ｎは１〜35の整数を意味する。〕 で示されるNCS複合体が前記式（）で示され
るNCS誘導体よりも腫瘍親和性が高いためさら
に優れた抗癌作用を発揮でき、また親水性と同時
に親油性にも優れているため水性製剤を調製して
使用できる上に油性製剤としての適用にも即して
いることを認め、かかる複合体についても特許出
願を行つた（特願昭57−31555号および特願昭58
−15075号）。かかるNCS複合体は式（）にお
けるｎが１ないし35の範囲で種々の値をとりうる
のであるが、実施例として具体的に製造されてい
るものはｎの値が５以上のものであつた。かかる
複合体について、抗腫瘍活性に平行であるとされ
ている〔N.Ishida、K.Miyazaki、K.Kumagai
and M.Rikimaru、J.Antibiot。（Tokyo）Ser.
A18、68（1965）〕サルシナ・ルテア菌（Sarcina
lutea）に対する抗菌活性（以下、ルテア活性と
略記する）を見ると、かかるNCS複合体はNCS
に比し活性が約1/10に著しく低下しており、１回
当りの投与量が制限される動脈投与において薬効
が不充分であつた。かかるようなルテア活性が低
い原因としては、部分半エステル化スチレンマレ
イン酸共重合体残基の含有率が高いためNCS残
基に由来する活性が希釈されたものと考えられ
た。 本発明者らは、Ｅ−SMAを原料として、部分
半エステル化スチレンマレイン酸共重合体残基の
含有率が低くてルテア活性が高いNCS誘動体を
得るべくさらに鋭意検討を重ねた結果、NCSと
Ｅ−SMAとを反応させた後、かかる反応生成物
の中から、NCS1分子に対して２分子のＥ−
SMAが酸アミド結合を形成することによつて結
合しているNCS誘導体を単離することに成功し、
本発明に至つた。すなわち本出願の第１の発明は
前記式（）で示されるNCS誘導体である。 上記のNCS誘導体（）は、NCSと特定のＥ
−SMAとを高い反応率で反応させ、しかる後に
反応生成物をゲル過することによつてはじめて
単離されるものである。すなわち、本出願の第２
の発明は、スチレン残基
とを見出し特許出願した（特開昭53−117095号）。 しかしながら、上記のNCS誘導体は水性基剤
に溶解して静脈投与できるものの、親油性につい
ては不充分であつた。本発明者らは、親水性と親
油性を合せ持たせ、腫瘍親和性をいつそう向上さ
せることについてさらに検討を進めた結果、
NCSを部分半エステル化スチレン無水マレイン
酸共重合体（以下、Ｅ−SMAと略記する）と反
応させることによつて形成される下記式（） （〓Ｎ〓Ｃ〓〓Ｓ′）−（〓Ｓ〓Ｍ〓〓Ａ″）o（
） 〔式中、（〓Ｎ〓Ｃ〓〓Ｓ′）はNCS残基を意味し、（
〓Ｓ
（〓Ｍ〓〓Ａ″）は平均分子量が1000〜10000の部分半
エ
ステル化スチレンマレイン酸共重合体残基を意味
し、ｎは１〜35の整数を意味する。〕 で示されるNCS複合体が前記式（）で示され
るNCS誘導体よりも腫瘍親和性が高いためさら
に優れた抗癌作用を発揮でき、また親水性と同時
に親油性にも優れているため水性製剤を調製して
使用できる上に油性製剤としての適用にも即して
いることを認め、かかる複合体についても特許出
願を行つた（特願昭57−31555号および特願昭58
−15075号）。かかるNCS複合体は式（）にお
けるｎが１ないし35の範囲で種々の値をとりうる
のであるが、実施例として具体的に製造されてい
るものはｎの値が５以上のものであつた。かかる
複合体について、抗腫瘍活性に平行であるとされ
ている〔N.Ishida、K.Miyazaki、K.Kumagai
and M.Rikimaru、J.Antibiot。（Tokyo）Ser.
A18、68（1965）〕サルシナ・ルテア菌（Sarcina
lutea）に対する抗菌活性（以下、ルテア活性と
略記する）を見ると、かかるNCS複合体はNCS
に比し活性が約1/10に著しく低下しており、１回
当りの投与量が制限される動脈投与において薬効
が不充分であつた。かかるようなルテア活性が低
い原因としては、部分半エステル化スチレンマレ
イン酸共重合体残基の含有率が高いためNCS残
基に由来する活性が希釈されたものと考えられ
た。 本発明者らは、Ｅ−SMAを原料として、部分
半エステル化スチレンマレイン酸共重合体残基の
含有率が低くてルテア活性が高いNCS誘動体を
得るべくさらに鋭意検討を重ねた結果、NCSと
Ｅ−SMAとを反応させた後、かかる反応生成物
の中から、NCS1分子に対して２分子のＥ−
SMAが酸アミド結合を形成することによつて結
合しているNCS誘導体を単離することに成功し、
本発明に至つた。すなわち本出願の第１の発明は
前記式（）で示されるNCS誘導体である。 上記のNCS誘導体（）は、NCSと特定のＥ
−SMAとを高い反応率で反応させ、しかる後に
反応生成物をゲル過することによつてはじめて
単離されるものである。すなわち、本出願の第２
の発明は、スチレン残基
【式】
半エステル化マレイン酸残基
【式】式中Ｒは炭素数が１ないし
４のアルカノール、アルキル基の炭素数が１また
は２のエチレングリコールモノアルキルエーテ
ル、もしくはアルキル基の炭素数が１または２の
グリセリンジアルキルエーテルから水酸基を除い
たアルコール残基である。）、および無水マレイン
酸残基
は２のエチレングリコールモノアルキルエーテ
ル、もしくはアルキル基の炭素数が１または２の
グリセリンジアルキルエーテルから水酸基を除い
たアルコール残基である。）、および無水マレイン
酸残基
で示される、NCS誘導体（）に至る中間物質、
および下記式（）、（）、（） （〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）（−（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−（〓Ｓ〓Ｍ〓
〓Ａ）−）nNCS−
（〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ） （） （〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）（−（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−（〓Ｓ〓Ｍ〓
〓Ａ）−）n（〓Ｎ〓Ｃ
〓〓Ｓ″） （） （〓Ｎ〓Ｃ〓〓Ｓ″）（−（〓Ｓ〓Ｍ〓〓Ａ）−（〓
Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−）n-1
（〓Ｓ〓Ｍ〓〓Ａ）−（〓Ｎ〓Ｃ〓〓Ｓ″） （） 〔式中、NCSは式（）におけるものと同じ意
味を有する。NCS″は式（）におけるものと同
じ意味を有する。（〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）は式（）における
ものと同じ意味を有する。（〓Ｓ〓Ｍ〓〓Ａ）は、ス
チ
レン残基、半エステル化マレイン酸残基、マレイ
ン酸残基、およびマレイン酸残基中の１個のカル
ボキシル基から水酸基が除かれた形であつて
NCS残基との結合手を有している２個の残基を
構成単位とする２価の部分半エステル化スチレン
マレイン共重合体残基を意味する。ｍは１または
２を意味する。〕 で示される副生成物などが存在しうる。これらの
未反応物および副生成物のなかでも特に、未反応
NCS、Ｅ−SMAの加水分解開環物および式
（）で示される中間生成物が、本発明のNCS誘
導体（）を分離する上で問題となる。後述する
ように、本発明者らは、NCSに対して過剰のＥ
−SMAを用いて反応系中のNCSを高い反応率で
反応させることにより未反応のNCSおよび中間
生成物（）の残存を避け、さらに、分子量と分
子量分布とを限定したＥ−SMAを原料として使
用することによつて生成するNCS誘導体（）
とＥ−SMAの加水分解開環物とをゲル過する
ことによる分解を容易にしており、これらによつ
てNCS誘導体（）の単離に成功したものであ
る。本発明のNCS誘導体は純粋に得られるため、
医薬として実用に供することが可能となつた。 本発明のNCS誘導体（）は驚くべきことに
NCSに近い高いルテア活性を示した。かかる
NCS誘導体は親水性であると同時に親油性でも
あるので、水性基剤に溶解することによつて水性
注射剤を調製することもまたリピオドール（仏国
ラボラトワール・ゲルベ社製リピオドールウルト
ラフルイドーヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステ
ル）等を油性基材として油性調剤を調製すること
もできるため、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、
腹腔内など種々の方法で投与することが可能であ
る。特に、動脈内投与法においては、一般に一回
当りの投与量が制限されるため高活性を有する本
発明のNCS誘導体（）を用いることによつて
はじめて抗癌剤としての有効な使用が可能になつ
た。 以下、本発明について詳細に説明する。 まず、かかるNCS誘導体（）の構造につい
て述べると、NCS誘導体（）は１個のNCS残
基に２個の部分半エステル化スチレンマレイン酸
共重合体残基が酸アミド結合によつて結合したも
のである。NCS残基を構成するNCSは、1972年
発行のScience、178巻875〜876頁に明示されてい
るように１位のアラニン残基中および20位のリジ
ン残基中にのみ各々１個（合計２個）の１級アミ
ノ基を有するタンパク質である。NCS分子中に
は、この２個の１級アミノ基の他に、多数の水酸
基、２級アミノ基などの官能基が含まれている
が、本発明のNCS誘導体においては、かかる２
個の１級アミノ基以外の官能基は部分半エステル
化スチレンマレイン酸共重合体残基との結合に実
質的に関与しない。すなわち、本発明のNCS誘
導体（）の構成単位の１つであるNCS残基は、
NCS中の上記の２個の１級アミノ基より１個ず
つ、合計２個の水素原子が除かれた形のものであ
り、２個の結合手を有している。 本発明のNCS誘導体におけるもう一つの構成
成分である部分半エステル化スチレンマレイン酸
共重合体残基は、スチレン残基(a)
および下記式（）、（）、（） （〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）（−（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−（〓Ｓ〓Ｍ〓
〓Ａ）−）nNCS−
（〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ） （） （〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）（−（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−（〓Ｓ〓Ｍ〓
〓Ａ）−）n（〓Ｎ〓Ｃ
〓〓Ｓ″） （） （〓Ｎ〓Ｃ〓〓Ｓ″）（−（〓Ｓ〓Ｍ〓〓Ａ）−（〓
Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−）n-1
（〓Ｓ〓Ｍ〓〓Ａ）−（〓Ｎ〓Ｃ〓〓Ｓ″） （） 〔式中、NCSは式（）におけるものと同じ意
味を有する。NCS″は式（）におけるものと同
じ意味を有する。（〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）は式（）における
ものと同じ意味を有する。（〓Ｓ〓Ｍ〓〓Ａ）は、ス
チ
レン残基、半エステル化マレイン酸残基、マレイ
ン酸残基、およびマレイン酸残基中の１個のカル
ボキシル基から水酸基が除かれた形であつて
NCS残基との結合手を有している２個の残基を
構成単位とする２価の部分半エステル化スチレン
マレイン共重合体残基を意味する。ｍは１または
２を意味する。〕 で示される副生成物などが存在しうる。これらの
未反応物および副生成物のなかでも特に、未反応
NCS、Ｅ−SMAの加水分解開環物および式
（）で示される中間生成物が、本発明のNCS誘
導体（）を分離する上で問題となる。後述する
ように、本発明者らは、NCSに対して過剰のＥ
−SMAを用いて反応系中のNCSを高い反応率で
反応させることにより未反応のNCSおよび中間
生成物（）の残存を避け、さらに、分子量と分
子量分布とを限定したＥ−SMAを原料として使
用することによつて生成するNCS誘導体（）
とＥ−SMAの加水分解開環物とをゲル過する
ことによる分解を容易にしており、これらによつ
てNCS誘導体（）の単離に成功したものであ
る。本発明のNCS誘導体は純粋に得られるため、
医薬として実用に供することが可能となつた。 本発明のNCS誘導体（）は驚くべきことに
NCSに近い高いルテア活性を示した。かかる
NCS誘導体は親水性であると同時に親油性でも
あるので、水性基剤に溶解することによつて水性
注射剤を調製することもまたリピオドール（仏国
ラボラトワール・ゲルベ社製リピオドールウルト
ラフルイドーヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステ
ル）等を油性基材として油性調剤を調製すること
もできるため、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、
腹腔内など種々の方法で投与することが可能であ
る。特に、動脈内投与法においては、一般に一回
当りの投与量が制限されるため高活性を有する本
発明のNCS誘導体（）を用いることによつて
はじめて抗癌剤としての有効な使用が可能になつ
た。 以下、本発明について詳細に説明する。 まず、かかるNCS誘導体（）の構造につい
て述べると、NCS誘導体（）は１個のNCS残
基に２個の部分半エステル化スチレンマレイン酸
共重合体残基が酸アミド結合によつて結合したも
のである。NCS残基を構成するNCSは、1972年
発行のScience、178巻875〜876頁に明示されてい
るように１位のアラニン残基中および20位のリジ
ン残基中にのみ各々１個（合計２個）の１級アミ
ノ基を有するタンパク質である。NCS分子中に
は、この２個の１級アミノ基の他に、多数の水酸
基、２級アミノ基などの官能基が含まれている
が、本発明のNCS誘導体においては、かかる２
個の１級アミノ基以外の官能基は部分半エステル
化スチレンマレイン酸共重合体残基との結合に実
質的に関与しない。すなわち、本発明のNCS誘
導体（）の構成単位の１つであるNCS残基は、
NCS中の上記の２個の１級アミノ基より１個ず
つ、合計２個の水素原子が除かれた形のものであ
り、２個の結合手を有している。 本発明のNCS誘導体におけるもう一つの構成
成分である部分半エステル化スチレンマレイン酸
共重合体残基は、スチレン残基(a)
【式】炭素数が１ないし４のアル
カノール、アルキル基の炭素数が１または２のエ
チレングリコールモノアルキルエーテル、もしく
はアルキル基の炭素数が１または２のグリセリン
ジアルキルエーテルから水酸基を残いたものをア
ルコール残基（Ｒ）として有する半エステル化マ
レイン酸残基(b)
チレングリコールモノアルキルエーテル、もしく
はアルキル基の炭素数が１または２のグリセリン
ジアルキルエーテルから水酸基を残いたものをア
ルコール残基（Ｒ）として有する半エステル化マ
レイン酸残基(b)
【式】マレイン酸
残基(c)
【式】およびマレイン酸残
基中の１個のカルボキシル基から水酸基が除かれ
た形の、NCS残基との結合手を有している１個
の残基(d)
た形の、NCS残基との結合手を有している１個
の残基(d)
【式】式中カルボニル
基の炭素原子の結合手はNCS残基のアミノ基の
窒素原子と結合するものであることを意味する）
を構成単位とする。かかる共重合体残基は原料の
Ｅ−SMAに由来するものである。上記の共重合
体残基において、残基(d)はＥ−SMA中の無水マ
レイン酸残基
窒素原子と結合するものであることを意味する）
を構成単位とする。かかる共重合体残基は原料の
Ｅ−SMAに由来するものである。上記の共重合
体残基において、残基(d)はＥ−SMA中の無水マ
レイン酸残基
によつて算出した。一方、式（）で示される
NCS誘導体の平均分子量は、GPCにより求めた
Ｅ−SMAの重量平均分子量1480に基づくと10700
＋1480×２＝13660であるが、前述の窒素含有率
に基づく平均分子量はこの値とよく一致している
ため、本実施例で得られたものは、式（）で示
されるように１個のNCS残基に２個の部分半エ
ステル化スチレンマレイン酸共重合体残基が結合
していることがわかる。このようにして決定した
NCS誘導体の平均分子量（Md）より、NCS誘導
体中に含有される部分半エステル化スチレンマレ
イン酸共重合体残基部分の平均分子量（Mr）は
下記式（XI） Mr＝（Md−MN）／２ （XI） 〔式中、MrはNCS誘導体中の部分半エステル化
スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均分子
量を表す。MdはNCS誘導体の平均分子量を表
す。MNはNCSの分子量を表し、MN＝10700とす
る。〕 に基づいて求められる。かかる方法によるとMr
＝1300であつた。この値は、GPCにより求めた
原料のＥ−SMAの重量平均分子量1480に比して
大差ない。 融点測定を試みたが明瞭な融点を示さなかつ
た。 KBr錠剤法による赤外部吸収スペクトル（以
下、IRスペクトルと略記する）を第４図ａに、
0.5M重炭酸水溶液中での紫外可視部吸収スペク
トル（以下、UVスペクトルと略記する）を第５
図ａに示す。これらのスペクトルは式（）で示
される本発明のNCS誘導体の構造を支持する。 実施例 ２ 実施例１(1)で得たSMAを分別する際、第３の
アセトン−ｎ−ヘキサン混合液として38：62のも
のを用い、他は実施例１(2)と同様にして分別し
Mw1480、Mn1230（Mw／Mn1.20）の分別SMA
を得た。かかる分別SMAのうち4.0ｇをエタノー
ル0.80ｇ、ジオキサン12ml、酢酸リチウム40mgを
用い、他は実施例１(3)と同一条件でエステル化
し、無水環含有率24.0モル％（１分子当りの無水
環は平均1.6個）の部分半エチルエステル化スチ
レン無水マレイン酸共重合体（以下、Et−SMA
と略記する）4.9ｇを得た。Mwは1580、Mnは
1340、Mw／Mn＝1.18であつた。 実施例１(4)と同様に、0.2ｇのNCSを0.8Mの重
炭酸ナトリウム水溶液5.0mlに溶解した後、1.2ｇ
のEt−SMAを数回に分けて添加した。かかる反
応中、溶液のPHは8.5前後に維持した。添加開始
より27時間後、１級アミノ基の反応率は97.5モル
％であつた。反応液を直ちに透析して得られた透
析液38mlをゲル過した後、凍結乾燥し148mgの
精製NCS誘導体（）を得た。 かかるNCS誘導体は電気泳動法で単一スポツ
トを示した。GPCは第３図ｂに示す。元素分析
値は、Ｎ：10.74重量％、Ｃ：52.90重量％、Ｈ：
6.18重量％であつた。これに基づく平均分子量は
14200であり、部分半エチルエステル化スチレン
マレイン酸共重合体残基部分の平均分子量は1750
であつた。IRスペクトルおよびUVスペクトルは
第４図ｂおよび第５図ｂに示す。これらのデータ
から、式（）で示される本発明のNCS誘導体
の構造は確認された。 実施例 ３ 実施例１(1)で作成したSMAを、アセトン−ｎ
−ヘキサン混合液の第２液、第３液におけるアセ
トン容積がそれぞれ23％、37％であるものを用い
て実施例１(2)と同様にして分別し、Mw1480、
Mn1250（VPO法ではMn1230）、Mw／Mn＝1.18
の分別SMAを9.1ｇ得た。かかる分別SMAのう
ち4.0ｇを、アルコールとしてエチルセロソルブ
1.60ｇ、酢酸リチウム0.04ｇとを用いて、実施例
１(3)と同様にして反応し、無水環含有率25.4モル
％（１分子当りの無水環は平均1.6個）、
Mw1700、Mn1440（Mw／Mn＝1.19）の部分半
２−エトキシエチルエステル化スチレン無水マレ
イン酸共重合体（以下、Et−Cell−SMAと略記
する）を4.9ｇ得た。 実施例１(4)と同様にして、NCS0.2ｇを溶解し
た0.8M重炭酸ナトリウム水溶液5.0mlに、Et−
Cell−SMA計1.3ｇを数回に分けて添加溶解し
た。溶液のPHを8.5前後に維持しながら反応させ、
Et−Cell−SMA添加開始より98時間経過した時、
アミノ基反応率は97.6モル％となつた。かかる反
応液を透析、ゲル過、凍結乾燥することによつ
て189mgの精製NCS誘導体（）を得た。 かかるNCS誘導体は電気泳動法で単一スポツ
トを示した。GPCは第３図ｃに示す。元素分析
値は、Ｎ：10.72重量％、Ｃ：53.49重量％、Ｈ：
6.38重量％であつた。これに基づく平均分子量は
14200であり、部分半２−エトキシエチルエステ
ル化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均
分子量は1750であつた。IRスペクトルおよびUV
スペクトルは第４図ｃおよび第５図ｃに示す。こ
れらのデータから、式（）で示される本発明の
NCS誘導体の構造は確認された。 実施例 ４ 実施例２で得た分別SMA6.0ｇにｎ−ブチルア
ルコール1.60ｇ、ジオキサン16mlおよび酢酸リチ
ウム0.06ｇを用いて部分半エステル化し、無水環
含有率44.4モル％（１分子当りの無水環は平均
2.8個）のBu−SMA6.3ｇを得た。Mwは1660、
Mnは1390（Mw／Mn＝1.18）であつた。かかる
Bu−SMAを実施例１(4)と同様にして70時間反応
させたところNCSの１級アミノ基の反応率は99.3
モル％であつた。以下、生成物を透析、ゲル
過、凍結乾燥し、182mgの精製NCS誘導体（）
を得た。元素分析値は、Ｎ：10.67重量％、Ｃ：
52.06重量％、Ｈ：6.22重量％であつた。平均分
子量は14300であり、部分半ｎ−ブチルエステル
化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均分
子量は1800である。 実施例 ５ 分別したSMAをメタノールにより、部分半メ
チルエステル化して無水環含有率25.0モル％（１
分子当りの無水環は平均1.7個）、
Mw1510Mn1280（Mw／Mn＝1.18）の部分半メ
チルエステル化スチレン無水マレイン酸共重合体
（以下、Me−SMAと略記する）を得た。かかる
Me−SMAを実施例２と同様にしてNCSと反応
させた後に精製し、対応するNCS誘導体（）
を単離した。元素分析値は、Ｎ：10.87重量％、
Ｃ：52.81重量％、Ｈ：6.11重量％であつた。平
均分子量は14000であり、部分半メチルエステル
化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均分
子量は1650である。 実施例 ６ 分別したSMAを１，３−ジエトキシ−２−プ
ロパノールにより部分半エステル化して無水環含
有率25.3モル％（１分子当りの無水環は平均1.6
個）、Mw1960、Mn1650（Mw／Mn＝1.19）の部
分半１−（エトキシメチル）−２−エトキシエチル
エステル化スチレン無水マレイン酸共重合体を得
た。かかる共重合体を実施例３と同様にして
NCSと反応させた後に精製し、対応するNCS誘
導体（）を単離した。元素分析値は、Ｎ：
10.25重量％、Ｃ：53.58重量％、Ｈ：6.51重量％
であつた。平均分子量は14900であり、部分半１
−（エトキシメチル）−２−エトキシエチルエステ
ル化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均
分子量は2100である。 実施例 ７ 重合触媒として過酸化ベンゾイルのかわりに過
酸化ジクミルを用い、その他の条件は実施例１(1)
〜(3)と同様にして作成したBu−SMA（Mw1620、
Mw／Mn1.10）を用いて次のようにしてNCS誘
導体（）を製造した。 NCS0.67ｇを0.8M重炭酸ナトリウム水溶液20
mlに氷冷・遮光下で溶解し、撹拌しつつBu−
SMAを数回にわけて計8.00ｇを添加し、PHを8.3
以上に維持しつつ、50時間反応を行つた。NCS
の１級アミノ基の反応率は97.8モル％であつた。 得られた反応水を水で希釈して90mlとし、セフ
アデツクスＧ−75（フアーマシア社、スウエーデ
ン国）を充填した内径50mmのカラム（充填長さ90
cm）に注入し、５℃遮光下で５ｍＭ重炭酸アンモ
ニウム水溶液をキヤリヤーとし、流速4.0ml／
minで溶出した。実施例１と同様に溶出液につい
て波長254nｍにおける吸収を測定しながら、試
料注入後１時間40分〜６時間40分の間での溶出液
を分取した。分取液量は1050mlであつた。これを
限外過膜SM14539（ザルトリウス社製、西ドイ
ツ国、分画分子量１万）を用いて60mlに濃縮し
た。 濃縮した分取液のうちの1/2、30mlをバイオゲ
ルＰ−60（バイオラツド社、米国）を充填した内
径50mmのカラム（充填長さ60cm）に注入し、５℃
遮光下で５ｍＭ重炭酸アンモニウムをキヤリヤー
とし、流速1.2ml／minで溶出した。上述と同様
にして試料注入後12時間45分〜16時間５分の間で
の溶出液を分取し、ついで、上記と同じ限外過
膜を用いて濃縮し、しかる後凍結乾燥して266.5
mgの精製NCS誘導体（）を得た。 得られた誘導体の元素分析値はＮ：11.31重量
％、Ｃ：52.97重量％、Ｈ：6.40重量％であつた。
平均分子量は13470であり、部分半ブチルエステ
ル化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均
分子量は1385であつた。 実施例 ８ 実施例１〜３で得られたNCS誘導体について
サルシナ・ルテア菌に対する抗菌活性（ルテア活
性）を測定した。サルシナ・ルテアPCI1001株を
接種した寒天培地上に各種濃度のNCS誘導体の
希釈液を直径８mmの円状に広げ、これを37℃で12
時間培養することによつて阻止円直径が13mmにな
る希釈液濃度を求め、それをNCSにおけるかか
る有効濃度を１とする相対値で示すことによつて
ルテア活性の指標とした。マウスに対する急性毒
性として、生後５〜６週令の雄性のICR系マウス
（１群６匹）に対し尾静脈内１回投与し、この後
14日間観察することによつてLD50を測定した。
これらのルテア活性および急性毒性のデータは第
１表に示す。本発明のNCS誘導体はNCSに近い
ルテア活性を有していながら、急性毒性は大幅に
低減されていることがわかる。 また、ヒトの新鮮血中100μｇ／mlとして37℃
でインキユベートしながら残留ルテア活性を測定
することによつて得た不活化曲線を第６図に示
す。この図から全血中でのルテア活性の半減期
は、実施例１のNCS誘導体が32分、実施例３の
NCS誘導体が８分である。対照のNCSはかかる
半減期が２〜３分であり、これに比して本発明の
NCS誘導体は全血中での活性の持続性がはるか
に優れていることがわかる。 さらに、実施例１のNCS誘導体を用いて、エ
ールリツヒ固型癌に対する抗腫瘍活性を検定し
た。その結果を第２表に示す。本発明のNCS誘
導体はNCSと同程度の腫瘍阻止性を有している
ことがわかる。
NCS誘導体の平均分子量は、GPCにより求めた
Ｅ−SMAの重量平均分子量1480に基づくと10700
＋1480×２＝13660であるが、前述の窒素含有率
に基づく平均分子量はこの値とよく一致している
ため、本実施例で得られたものは、式（）で示
されるように１個のNCS残基に２個の部分半エ
ステル化スチレンマレイン酸共重合体残基が結合
していることがわかる。このようにして決定した
NCS誘導体の平均分子量（Md）より、NCS誘導
体中に含有される部分半エステル化スチレンマレ
イン酸共重合体残基部分の平均分子量（Mr）は
下記式（XI） Mr＝（Md−MN）／２ （XI） 〔式中、MrはNCS誘導体中の部分半エステル化
スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均分子
量を表す。MdはNCS誘導体の平均分子量を表
す。MNはNCSの分子量を表し、MN＝10700とす
る。〕 に基づいて求められる。かかる方法によるとMr
＝1300であつた。この値は、GPCにより求めた
原料のＥ−SMAの重量平均分子量1480に比して
大差ない。 融点測定を試みたが明瞭な融点を示さなかつ
た。 KBr錠剤法による赤外部吸収スペクトル（以
下、IRスペクトルと略記する）を第４図ａに、
0.5M重炭酸水溶液中での紫外可視部吸収スペク
トル（以下、UVスペクトルと略記する）を第５
図ａに示す。これらのスペクトルは式（）で示
される本発明のNCS誘導体の構造を支持する。 実施例 ２ 実施例１(1)で得たSMAを分別する際、第３の
アセトン−ｎ−ヘキサン混合液として38：62のも
のを用い、他は実施例１(2)と同様にして分別し
Mw1480、Mn1230（Mw／Mn1.20）の分別SMA
を得た。かかる分別SMAのうち4.0ｇをエタノー
ル0.80ｇ、ジオキサン12ml、酢酸リチウム40mgを
用い、他は実施例１(3)と同一条件でエステル化
し、無水環含有率24.0モル％（１分子当りの無水
環は平均1.6個）の部分半エチルエステル化スチ
レン無水マレイン酸共重合体（以下、Et−SMA
と略記する）4.9ｇを得た。Mwは1580、Mnは
1340、Mw／Mn＝1.18であつた。 実施例１(4)と同様に、0.2ｇのNCSを0.8Mの重
炭酸ナトリウム水溶液5.0mlに溶解した後、1.2ｇ
のEt−SMAを数回に分けて添加した。かかる反
応中、溶液のPHは8.5前後に維持した。添加開始
より27時間後、１級アミノ基の反応率は97.5モル
％であつた。反応液を直ちに透析して得られた透
析液38mlをゲル過した後、凍結乾燥し148mgの
精製NCS誘導体（）を得た。 かかるNCS誘導体は電気泳動法で単一スポツ
トを示した。GPCは第３図ｂに示す。元素分析
値は、Ｎ：10.74重量％、Ｃ：52.90重量％、Ｈ：
6.18重量％であつた。これに基づく平均分子量は
14200であり、部分半エチルエステル化スチレン
マレイン酸共重合体残基部分の平均分子量は1750
であつた。IRスペクトルおよびUVスペクトルは
第４図ｂおよび第５図ｂに示す。これらのデータ
から、式（）で示される本発明のNCS誘導体
の構造は確認された。 実施例 ３ 実施例１(1)で作成したSMAを、アセトン−ｎ
−ヘキサン混合液の第２液、第３液におけるアセ
トン容積がそれぞれ23％、37％であるものを用い
て実施例１(2)と同様にして分別し、Mw1480、
Mn1250（VPO法ではMn1230）、Mw／Mn＝1.18
の分別SMAを9.1ｇ得た。かかる分別SMAのう
ち4.0ｇを、アルコールとしてエチルセロソルブ
1.60ｇ、酢酸リチウム0.04ｇとを用いて、実施例
１(3)と同様にして反応し、無水環含有率25.4モル
％（１分子当りの無水環は平均1.6個）、
Mw1700、Mn1440（Mw／Mn＝1.19）の部分半
２−エトキシエチルエステル化スチレン無水マレ
イン酸共重合体（以下、Et−Cell−SMAと略記
する）を4.9ｇ得た。 実施例１(4)と同様にして、NCS0.2ｇを溶解し
た0.8M重炭酸ナトリウム水溶液5.0mlに、Et−
Cell−SMA計1.3ｇを数回に分けて添加溶解し
た。溶液のPHを8.5前後に維持しながら反応させ、
Et−Cell−SMA添加開始より98時間経過した時、
アミノ基反応率は97.6モル％となつた。かかる反
応液を透析、ゲル過、凍結乾燥することによつ
て189mgの精製NCS誘導体（）を得た。 かかるNCS誘導体は電気泳動法で単一スポツ
トを示した。GPCは第３図ｃに示す。元素分析
値は、Ｎ：10.72重量％、Ｃ：53.49重量％、Ｈ：
6.38重量％であつた。これに基づく平均分子量は
14200であり、部分半２−エトキシエチルエステ
ル化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均
分子量は1750であつた。IRスペクトルおよびUV
スペクトルは第４図ｃおよび第５図ｃに示す。こ
れらのデータから、式（）で示される本発明の
NCS誘導体の構造は確認された。 実施例 ４ 実施例２で得た分別SMA6.0ｇにｎ−ブチルア
ルコール1.60ｇ、ジオキサン16mlおよび酢酸リチ
ウム0.06ｇを用いて部分半エステル化し、無水環
含有率44.4モル％（１分子当りの無水環は平均
2.8個）のBu−SMA6.3ｇを得た。Mwは1660、
Mnは1390（Mw／Mn＝1.18）であつた。かかる
Bu−SMAを実施例１(4)と同様にして70時間反応
させたところNCSの１級アミノ基の反応率は99.3
モル％であつた。以下、生成物を透析、ゲル
過、凍結乾燥し、182mgの精製NCS誘導体（）
を得た。元素分析値は、Ｎ：10.67重量％、Ｃ：
52.06重量％、Ｈ：6.22重量％であつた。平均分
子量は14300であり、部分半ｎ−ブチルエステル
化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均分
子量は1800である。 実施例 ５ 分別したSMAをメタノールにより、部分半メ
チルエステル化して無水環含有率25.0モル％（１
分子当りの無水環は平均1.7個）、
Mw1510Mn1280（Mw／Mn＝1.18）の部分半メ
チルエステル化スチレン無水マレイン酸共重合体
（以下、Me−SMAと略記する）を得た。かかる
Me−SMAを実施例２と同様にしてNCSと反応
させた後に精製し、対応するNCS誘導体（）
を単離した。元素分析値は、Ｎ：10.87重量％、
Ｃ：52.81重量％、Ｈ：6.11重量％であつた。平
均分子量は14000であり、部分半メチルエステル
化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均分
子量は1650である。 実施例 ６ 分別したSMAを１，３−ジエトキシ−２−プ
ロパノールにより部分半エステル化して無水環含
有率25.3モル％（１分子当りの無水環は平均1.6
個）、Mw1960、Mn1650（Mw／Mn＝1.19）の部
分半１−（エトキシメチル）−２−エトキシエチル
エステル化スチレン無水マレイン酸共重合体を得
た。かかる共重合体を実施例３と同様にして
NCSと反応させた後に精製し、対応するNCS誘
導体（）を単離した。元素分析値は、Ｎ：
10.25重量％、Ｃ：53.58重量％、Ｈ：6.51重量％
であつた。平均分子量は14900であり、部分半１
−（エトキシメチル）−２−エトキシエチルエステ
ル化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均
分子量は2100である。 実施例 ７ 重合触媒として過酸化ベンゾイルのかわりに過
酸化ジクミルを用い、その他の条件は実施例１(1)
〜(3)と同様にして作成したBu−SMA（Mw1620、
Mw／Mn1.10）を用いて次のようにしてNCS誘
導体（）を製造した。 NCS0.67ｇを0.8M重炭酸ナトリウム水溶液20
mlに氷冷・遮光下で溶解し、撹拌しつつBu−
SMAを数回にわけて計8.00ｇを添加し、PHを8.3
以上に維持しつつ、50時間反応を行つた。NCS
の１級アミノ基の反応率は97.8モル％であつた。 得られた反応水を水で希釈して90mlとし、セフ
アデツクスＧ−75（フアーマシア社、スウエーデ
ン国）を充填した内径50mmのカラム（充填長さ90
cm）に注入し、５℃遮光下で５ｍＭ重炭酸アンモ
ニウム水溶液をキヤリヤーとし、流速4.0ml／
minで溶出した。実施例１と同様に溶出液につい
て波長254nｍにおける吸収を測定しながら、試
料注入後１時間40分〜６時間40分の間での溶出液
を分取した。分取液量は1050mlであつた。これを
限外過膜SM14539（ザルトリウス社製、西ドイ
ツ国、分画分子量１万）を用いて60mlに濃縮し
た。 濃縮した分取液のうちの1/2、30mlをバイオゲ
ルＰ−60（バイオラツド社、米国）を充填した内
径50mmのカラム（充填長さ60cm）に注入し、５℃
遮光下で５ｍＭ重炭酸アンモニウムをキヤリヤー
とし、流速1.2ml／minで溶出した。上述と同様
にして試料注入後12時間45分〜16時間５分の間で
の溶出液を分取し、ついで、上記と同じ限外過
膜を用いて濃縮し、しかる後凍結乾燥して266.5
mgの精製NCS誘導体（）を得た。 得られた誘導体の元素分析値はＮ：11.31重量
％、Ｃ：52.97重量％、Ｈ：6.40重量％であつた。
平均分子量は13470であり、部分半ブチルエステ
ル化スチレンマレイン酸共重合体残基部分の平均
分子量は1385であつた。 実施例 ８ 実施例１〜３で得られたNCS誘導体について
サルシナ・ルテア菌に対する抗菌活性（ルテア活
性）を測定した。サルシナ・ルテアPCI1001株を
接種した寒天培地上に各種濃度のNCS誘導体の
希釈液を直径８mmの円状に広げ、これを37℃で12
時間培養することによつて阻止円直径が13mmにな
る希釈液濃度を求め、それをNCSにおけるかか
る有効濃度を１とする相対値で示すことによつて
ルテア活性の指標とした。マウスに対する急性毒
性として、生後５〜６週令の雄性のICR系マウス
（１群６匹）に対し尾静脈内１回投与し、この後
14日間観察することによつてLD50を測定した。
これらのルテア活性および急性毒性のデータは第
１表に示す。本発明のNCS誘導体はNCSに近い
ルテア活性を有していながら、急性毒性は大幅に
低減されていることがわかる。 また、ヒトの新鮮血中100μｇ／mlとして37℃
でインキユベートしながら残留ルテア活性を測定
することによつて得た不活化曲線を第６図に示
す。この図から全血中でのルテア活性の半減期
は、実施例１のNCS誘導体が32分、実施例３の
NCS誘導体が８分である。対照のNCSはかかる
半減期が２〜３分であり、これに比して本発明の
NCS誘導体は全血中での活性の持続性がはるか
に優れていることがわかる。 さらに、実施例１のNCS誘導体を用いて、エ
ールリツヒ固型癌に対する抗腫瘍活性を検定し
た。その結果を第２表に示す。本発明のNCS誘
導体はNCSと同程度の腫瘍阻止性を有している
ことがわかる。
【表】
を基準とする相対値で示した。
【表】
比較例 １
試験管中にMw3520、Mn1830、Mw／Mn＝
1.92のスチレン無水マレイン酸共重合体10ｇ、酢
酸リチウム0.1ｇ、ｎ−ブチルアルコール2.8ｇお
よびジオキサン25mlを仕込み、上部を溶封したの
ち24時間室温で振とうして均一に溶解した。つい
で得られた溶液を15時間加熱し、しかる後室温に
冷却してから反応液を取り出し、ジオキサンにて
約２倍に希釈してから凍結乾燥し、ついでさらに
真空乾燥して淡黄色フレーク状のBu−SMAを得
た。かかるBu−SMAはMw4490、Mn2280
（Mw／Mn＝1.96）であり、残存する無水マレイ
ン酸残基の含有率は28モル％（１分子当りの無水
環は平均2.8個）であつた。 NCS0.5ｇを0.5M重炭酸ナトリウム水溶液50ml
に氷冷、遮光下で溶解し、撹拌しつつ粉末状の
Bu−SMAを加えた。3.0ｇのBu−SMAを数回に
わけて添加し、完全に溶解するまで十分に撹拌し
た。溶解後４〜６℃にて16時間静置し、NCSの
１級アミノ基の反応率は71.7モル％に達した。な
お撹拌中反応系のPHは8.3より8.7の間に維持され
ていた。ついで反応液をセロフアンチユーブ中に
移し、10ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液１に対
して加圧下に４〜６℃で３日間透析液を度々とり
かえつつ透析した。透析終了後の反応液を凍結乾
燥し、白色わた状の固形物として式（）で示さ
れるNCS複合体を得た。元素分析値はＮ：3.42重
量％、Ｃ：60.51重量％、Ｈ：6.36重量％であつ
た。この窒素含有率に基づき式（）を適用して
得られた平均分子量は約44600であり、NCS残基
１モルに対して複合体を形成している部分半ｎ−
ブチルエステル化スチレンマレイン酸共重合体残
基は平均約７モルである。また、かかるNCS複
合体のルテア活性を実施例７の方法によつて有効
濃度の相対値で求めたところ、NCSが１である
のに対し、本比較例のNCS複合体は18.0であり、
本発明のNCS誘導体（）に比して活性がかな
り低いことがわかる。 比較例 ２ 比較例１で用いたSMAを分別することなく部
分半ｎ−ブチルエステル化して無水環含有率29.8
モル％（１分子当りの無水環平均含有数2.9個）、
Mw4470、Mn2280（Mw／Mn＝1.96）のBu−
SMAを得た。かかるBu−SMAを実施例１(4)と
同様にしてNCSと反応させNCS中の１級アミノ
基反応率が99.6モル％に至つた。この反応液を透
析して得た粗精製溶液のGPCを第７図に示す。
かかる溶液のGPCは実施例１におけるGPC（第１
図）に比べて幅の広い曲線であり、かつ280μｍ
における光吸度（h280）と254nｍにおける吸光度
（h254）との比がh280／h254＝0.36と低い（実施例
１における第１図ではh280／h254＝0.90）ことか
ら、NCS誘導体のピークとBu−SMAの加水分解
開環物のピークとは重複していることがわかる。
このGPCから明らかなように、重量平均分子量
が高く分子量分布の広いBu−SMAを用いた場
合、生成したNCS誘導体をかかる溶液中からゲ
ル過によつて単離することは不可能である。
1.92のスチレン無水マレイン酸共重合体10ｇ、酢
酸リチウム0.1ｇ、ｎ−ブチルアルコール2.8ｇお
よびジオキサン25mlを仕込み、上部を溶封したの
ち24時間室温で振とうして均一に溶解した。つい
で得られた溶液を15時間加熱し、しかる後室温に
冷却してから反応液を取り出し、ジオキサンにて
約２倍に希釈してから凍結乾燥し、ついでさらに
真空乾燥して淡黄色フレーク状のBu−SMAを得
た。かかるBu−SMAはMw4490、Mn2280
（Mw／Mn＝1.96）であり、残存する無水マレイ
ン酸残基の含有率は28モル％（１分子当りの無水
環は平均2.8個）であつた。 NCS0.5ｇを0.5M重炭酸ナトリウム水溶液50ml
に氷冷、遮光下で溶解し、撹拌しつつ粉末状の
Bu−SMAを加えた。3.0ｇのBu−SMAを数回に
わけて添加し、完全に溶解するまで十分に撹拌し
た。溶解後４〜６℃にて16時間静置し、NCSの
１級アミノ基の反応率は71.7モル％に達した。な
お撹拌中反応系のPHは8.3より8.7の間に維持され
ていた。ついで反応液をセロフアンチユーブ中に
移し、10ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液１に対
して加圧下に４〜６℃で３日間透析液を度々とり
かえつつ透析した。透析終了後の反応液を凍結乾
燥し、白色わた状の固形物として式（）で示さ
れるNCS複合体を得た。元素分析値はＮ：3.42重
量％、Ｃ：60.51重量％、Ｈ：6.36重量％であつ
た。この窒素含有率に基づき式（）を適用して
得られた平均分子量は約44600であり、NCS残基
１モルに対して複合体を形成している部分半ｎ−
ブチルエステル化スチレンマレイン酸共重合体残
基は平均約７モルである。また、かかるNCS複
合体のルテア活性を実施例７の方法によつて有効
濃度の相対値で求めたところ、NCSが１である
のに対し、本比較例のNCS複合体は18.0であり、
本発明のNCS誘導体（）に比して活性がかな
り低いことがわかる。 比較例 ２ 比較例１で用いたSMAを分別することなく部
分半ｎ−ブチルエステル化して無水環含有率29.8
モル％（１分子当りの無水環平均含有数2.9個）、
Mw4470、Mn2280（Mw／Mn＝1.96）のBu−
SMAを得た。かかるBu−SMAを実施例１(4)と
同様にしてNCSと反応させNCS中の１級アミノ
基反応率が99.6モル％に至つた。この反応液を透
析して得た粗精製溶液のGPCを第７図に示す。
かかる溶液のGPCは実施例１におけるGPC（第１
図）に比べて幅の広い曲線であり、かつ280μｍ
における光吸度（h280）と254nｍにおける吸光度
（h254）との比がh280／h254＝0.36と低い（実施例
１における第１図ではh280／h254＝0.90）ことか
ら、NCS誘導体のピークとBu−SMAの加水分解
開環物のピークとは重複していることがわかる。
このGPCから明らかなように、重量平均分子量
が高く分子量分布の広いBu−SMAを用いた場
合、生成したNCS誘導体をかかる溶液中からゲ
ル過によつて単離することは不可能である。
第１図はNCSとＥ−SMAとの反応生成物の透
析後のGPCの例である。第２図は、かかる反応
生成物のゲル過におけるクロマトグラムの例で
ある。第３図ａ，ｂおよびｃは本発明のNCS誘
導体のGPCの例である。第３図ｄは、本発明の
NCS誘導体の原料であるNCSのGPCの例である。
第４図ａ，ｂおよびｃは本発明のNCS誘導体の
IRスペクトルの例である。第４図ｄは本発明の
NCS誘導体の原料であるNCSのIRスペクトルの
例である。第５図ａ，ｂおよびｃは本発明の
NCS誘導体のUVスペクトルの例である。第５図
ｄは本発明のNCS誘導体の原料であるNCSのUV
スペクトルの例である。第６図は本発明のNCS
誘導体および原料であるNCSのルテア活性の不
活化を示すグラフの例である。第７図は分子量分
布の広いＥ−SMAをNCSと反応させた後、透析
して得た溶液のGPCの例である。第８図は本発
明のNCS誘導体製造に用いるスチレン無水マレ
イン酸共重合体の分別前の核磁気共鳴スペクトル
の例である。
析後のGPCの例である。第２図は、かかる反応
生成物のゲル過におけるクロマトグラムの例で
ある。第３図ａ，ｂおよびｃは本発明のNCS誘
導体のGPCの例である。第３図ｄは、本発明の
NCS誘導体の原料であるNCSのGPCの例である。
第４図ａ，ｂおよびｃは本発明のNCS誘導体の
IRスペクトルの例である。第４図ｄは本発明の
NCS誘導体の原料であるNCSのIRスペクトルの
例である。第５図ａ，ｂおよびｃは本発明の
NCS誘導体のUVスペクトルの例である。第５図
ｄは本発明のNCS誘導体の原料であるNCSのUV
スペクトルの例である。第６図は本発明のNCS
誘導体および原料であるNCSのルテア活性の不
活化を示すグラフの例である。第７図は分子量分
布の広いＥ−SMAをNCSと反応させた後、透析
して得た溶液のGPCの例である。第８図は本発
明のNCS誘導体製造に用いるスチレン無水マレ
イン酸共重合体の分別前の核磁気共鳴スペクトル
の例である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式(A) （〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）−（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−（〓Ｓ〓Ｍ〓
Ａ）(A) ［式中、（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）はネオカルチノスタチンの１
位のアラニン残基中の１級アミノ基および20位の
リジン残基中の１級アミノ基からそれぞれ１個の
水素原子を除いた２価のネオカルチノスタチン残
基を意味し、（〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）はスチレン残基(a)
【式】半エステル化マレイン酸残 基(b)【式】式中Ｒは炭素数が１な いし４のアルカノール、アルキル基の炭素数が１
または２のエチレングリコールモノアルキルエー
テル、もしくはアルキル基の炭素数が１または２
のグリセリンジアルキルエーテルから水酸基を除
いたアルコール残基である。）；マレイン酸残基(c)
【式】および、マレイン酸残基中 の１個のカルボキシル基から水酸基が除かれた形
の、該ネオカルチノスタチン残基との結合手を有
している１個の残基(d)【式】式 中カルボニル基の炭素原子の結合手はネオカルチ
ノスタチン残基のアミノ基の窒素原子と結合する
ものであることを意味する）を構成単位とし、か
つ平均分子量が800以上2500以下である、半エス
テル化率が35モル％以上85モル％以下の、残基(a)
と、残基(b)、(c)および(d)のいずれか一つの残基と
が実質的に交互に配列されている１価の部分半エ
ステル化スチレンマレイン酸線状共重合体残基を
意味する。］で示されるネオカルチノスタチン誘
導体。 ２ スチレン残基【式】半エス テル化マレイン酸残基【式】式中 Ｒは炭素数が１ないし４のアルカノール、アルキ
ル基の炭素数が１または２のエチレングリコール
モノアルキルエーテル、もしくはアルキル基の炭
素数が１または２のグリセリンジアルキルエーテ
ルから水酸基を除いたアルコール残基である）、
および無水マレイン酸残基【式】 を構成単位とする部分半エステル化スチレン無水
マレイン酸線状共重合体であつて、下記式(B)およ
び(C) 800Mw2500 (B) Mw／Mn1.5−1.1×10-4Mw (C) ［式中、Mwは該共重合体の重量平均分子量を意
味し、Mnは該共重合体の数平均分子量を意味す
る。］を満足する半エステル化率が35モル％以上
85モル％以下の部分半エステル化スチレン無水マ
レイン酸線状共重合体を、ネオカルチノスタチン
に対して過剰量使用して水性溶媒中でネオカルチ
ノスタチンと反応させ、しかる後に反応生成物を
ゲル過して、下記式(A) （〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）−（〓Ｎ〓Ｃ〓Ｓ）−（〓Ｓ〓Ｍ〓
Ａ）(A) ［式中、NCSはネオカルチノスタチンの１位の
アラニン残基中の１級アミノ基および20位のリジ
ン残基中の１級アミノ基からそれぞれ１個の水素
原子を除いた２価のネオカルチノスタチン残基を
意味し、（〓Ｓ〓Ｍ〓Ａ）はスチレン残基(a)
【式】半エステル化マレイン酸残 基(b)【式】式中Ｒは炭素数が１な いし４のアルカノール、アルキル基の炭素数が１
または２のエチレングリコールモノアルキルエー
テル、もしくはアルキル基の炭素数が１または２
のグリセリンジアルキルエーテルから水酸基を除
いたアルコール残基である。）；マレイン酸残基(c)
【式】および、マレイン酸残基中 の１個のカルボキシル基から水酸基が除かれた形
の、該ネオカルチノスタチン残基との結合手を有
している１個の残基(d)【式】式 中カルボニル基の炭素原子の結合手はネオカルチ
ノスタチン残基のアミノ基の窒素原子と結合する
ものであることを意味する）を構成単位とし、か
つ平均分子量が800以上2500以下である半エステ
ル化率が35モル％以上85モル％以下の、残基(a)
と、残基(b)、(c)および(d)のいずれか一つの残基と
が実質的に交互に配列されている１価の部分半エ
ステル化スチレンマレイン酸線状共重合体残基を
意味する。］で示されるネオカルチノスタチン誘
導体を単離することを特徴とするネオカルチノス
タチン誘導体の製造方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58145418A JPS6075432A (ja) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造方法 |
| CA000459767A CA1240315A (en) | 1983-08-08 | 1984-07-26 | Neocarzinostatin derivatives and method of producing the same |
| ES534941A ES8606410A1 (es) | 1983-08-08 | 1984-08-07 | Derivados de neocarzinostatin |
| SU843783009A SU1428206A3 (ru) | 1983-08-08 | 1984-08-07 | Способ получени производных неокарзиностатина |
| DE8484305413T DE3477005D1 (en) | 1983-08-08 | 1984-08-08 | Neocarzinostatin derivatives and method of producing the same |
| KR1019840004738A KR860001965B1 (ko) | 1983-08-08 | 1984-08-08 | 네오카르 지노스타틴 유도체의 제조 방법 |
| EP84305413A EP0136791B1 (en) | 1983-08-08 | 1984-08-08 | Neocarzinostatin derivatives and method of producing the same |
| AT84305413T ATE41163T1 (de) | 1983-08-08 | 1984-08-08 | Derivate des neocarzinostatins und verfahren zu deren herstellung. |
| US06/911,454 US4782113A (en) | 1983-08-08 | 1986-09-25 | Neocarzinostatin derivatives and method of producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58145418A JPS6075432A (ja) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6075432A JPS6075432A (ja) | 1985-04-27 |
| JPH0133119B2 true JPH0133119B2 (ja) | 1989-07-11 |
Family
ID=15384788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58145418A Granted JPS6075432A (ja) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782113A (ja) |
| EP (1) | EP0136791B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6075432A (ja) |
| KR (1) | KR860001965B1 (ja) |
| AT (1) | ATE41163T1 (ja) |
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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