JPH01258664A - キノリン、その製造法および抗腫瘍作用を有するキノリン含有医薬組成物 - Google Patents

キノリン、その製造法および抗腫瘍作用を有するキノリン含有医薬組成物

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JPH01258664A
JPH01258664A JP63296396A JP29639688A JPH01258664A JP H01258664 A JPH01258664 A JP H01258664A JP 63296396 A JP63296396 A JP 63296396A JP 29639688 A JP29639688 A JP 29639688A JP H01258664 A JPH01258664 A JP H01258664A
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alkyl
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Kenneth D Burrows
ケネス・デヴイツド・バローズ
Leslie R Hughes
レスリー・リチヤード・ヒユーズ
Peter Warner
ピーター・ウオーナー
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Imperial Chemical Industries Ltd
National Research Development Corp UK
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ｆｒ訊抗麿ｉ刑に関し、什ｄすれば本発明は
、抗櫨旙ｒｔ１性を・汀するギノリン祷導体に関するも
Ｏである。本発明は新規キノリン厨纒体およびその装造
法；　ＮＴｊ記キノリン縛尋本τ才イする、抗／ｌｌ＆
−作用ｔイする新尻医鵡蝿Ｎ逆を包苫する。
〔従来の技術〕
抗橿旙剤の１つの柱は、葉酸、たと７ｔばアミノプテリ
ンおよびメトトレキセートの値尻質で＾ろ代甜拮抗物３
１ｔ金包含ノる。し：　１！：　ｋｌ’ｖ鏡にシいで頒
＠な有望性を示した、前記製のより新規Ｏ化合物は、Ｃ
Ｂ５７１７として公知でめ〕、かつ英−時ｆｆ第２０６
５６５３Ｂ号明細督に記載されている。しかしながら、
ヒト乳癌、卵渠癌および肝Ｍ浦に対するそのイ菫す活性
にもかかわらず、ＣＢ５７１７はヒトの一合には、ｔＰ
！ｉｔζ肝ｌ１ｌｌａｊ？よび腎臓に関して′＃注の症
状で示す（Ｃａ１ｖ＠ｒｔ　、　Ａ１１Ｂｏｎ　、　Ｈ
ａｒｌａｎｄ　、　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　。
Ｊａｃｋｍａｎ　、　Ｊｏｎｅｓ　、　Ｎｏｖｅｌ！　
、　８１ｄｄｊ、ｋ、　Ｗｈｊ、１ｔ８ｈａｙ　、　Ｍ
ｅ！１ｗａｉｎ　％Ｓｍ１ｔｈおよびＨａｒｒａｐ　Ｖ
、”　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　０ｎａｏｌ。”、１９８６年
、第４合、４１２４５１Ｋ　、’　Ｃａｎｔｗｅｌｌ　
％ＫａｒｎｓｈａｗおよびＨａｒｒｉａ者、“Ｃａｎｃ
ｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｒａｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　　。
１９８６年、第７０舎、第１６６５頁；ｎａｓｓｅｎａ
ｉｎｅ、Ｃｕｒｔｉｎ　、　Ｌｏｏｓｅ　、　Ｈａｒｒ
ｉａ　＆よびＪａｍｅａ　ｉ、”　Ｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ
、′、１９８７年、第４舎、第６９負；　Ｖｅｓｔ　、
　Ｂｏｒｋ　ａよびＨａｓｅｎ者、′″Ｉｕｒ、　Ｊ、
　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏ１．”、１９８
８年、Ｍ　２４　舎、Ｍ　２　り　１　真；　Ｃａｎｔ
ｗｅｍ。
Ｍａ（ｌａｕｌａ７　Ｎ　Ｈａｒｒｉｓ　％　Ｋ＆７ｅ
　ｓ　８ｍ１ｔｂ、　−、Ｍ工１ｅｔｅｄおよびＣａｌ
ｖｅｒｔ者、”　Ｅｕｒ、　Ｌ　Ｃａｎｃｅｒ　ＣＸ工
ｎ。
０ｎＯＯ１，”、１９８８年、第２４巷、第７６３ｊＸ
　　；　　８ｅｓｓａ　　、　　　Ｚｕｃｃｈｅｔｔ工
　、　　Ｇ１ｎ１ｓｒ　　、　　　ｆｉｌユｅｍｓ　。
Ｄ’工！１ｌｏａ：ＬＯｌ　Ｊ？よびＣａｖａｌｌｉ　
’ｉｆ、”　Ｅｕｒ　＊　Ｊａ　ＣａＪ１１０１９ｒＣ
１ｉｎ、　０ｎＯＯ１，’、１９８８年、亮２４合、第
７６９Ｊ４．ｌ・ ＣＢ５７１７緘の化合物は、扉＾テミゾル戚シンセター
ゼを組害することによってに櫨−刑として作ハ」すると
されでいる。ｃＢ３７１７０仇ノＪ！［膓活注μ、この
越戒Ｖζ対するその認沓τμ用ｒ創定することＶＣよル
試繍・Ｊａでが１−することができ、ＭＡ／１！１培誉
においてＶＪ婚細胞系、たとえばマウス白血病両肩系ｂ
ｉ２ｉｏおＬびｌ−５１７８Ｙ　　ＴＫ−／−および礼
尚細施糸ＭＣ？　−７に対するその阻害作用ｅこより評
価することがで在る。
し化がって、ＣＢ５７１７鐵Ｑ別徳の化合物は、秤１面
されかりＣＢ５７１７の抗植腸ン古性と、たと九ば同じ
酵素および同じ崩則胞系に対するそれらの活性によｐ比
較される仇纏場活性を有することができる。
〔発明ｔ−達成するための＋設〕
ところで、本発明のキノリン誘導体はＣＢ６７１７型の
活性をイすることが判明した。さらに、これらの化合物
の＾くっかはＣＢ５７１７よシも水１１１圧で６ｇ、こ
のことは、腎臓による化合物のクリア２ンス０逮Ｒｃ尚
め、これにより１１ｔａの全ての症状’に低減させるこ
とＣζよって、編体的にＸ要とｌよりうる。
本発明によれば、式： 〔式中、Ｒ１ｓ？よびＲ２μ、同一でも異なって＾でも
よく、それぞれ水嵩、ハｏｆｆ）、ヒドロキシ、７７ノ
１カルバモイル、ニトロ°またはアミノ；それぞれ員系
原子数４までのアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
フルキルアミノ、ゾフルキル７ンノまたはフルカッイル
アミノテロる、か；またはＲ１およびＨｌｌは、同一で
もＡなっていでもよく、そＪＬぞれハロゲノ、ヒドロキ
シ、アミン、カルバモイルおよび炭Ａ原子ａ６までのア
ルコキシから選択され九１蘭または数＋４０置挾抽をイ
する、そｎぞれ炭素原子数６までのアルキル筐たはアル
コキシであシ；但し　Ｒ１およびＲ”　Ｏ双方ｒ１．共
に水嵩ではないものとし；キノリン環は他Ｏ置洪晶（ｎ
しな＾か、ま九はハロｒ）、ヒドロキシ、７７ノ、ニド
ｇ−よびアミノ；それぞｔＬ　Ｈｇ　Ｍ手数４までのア
ルキルおよびアルコキシ；およびハロゲノ、ヒドロキシ
および炭糸原千載６までのアルコキシかし遍パされ九１
闘オたは畝−θ他の一成麺ｔイする、民木原千載５まで
のアルキルから一パされた１閾まｆｃは２個の置侠基ｔ
イレ；ＲＪは水Ｘまたは炭基原千載４までのフルキルで
あり；Ｒ４は水素、それぞれ炭素原子数４までのアルキ
ル、フルクニルまたはアルキニルで必るか、またはハロ
ゲノ、ヒドロキシ、シアンおよび炭素原子数４までのア
ルカノイルから選択さ！Ｌ次１制または数−のｔＩｔ洪
基【Ｍする炭素原子数３までのフルキルで６ｐ　）　Ａ
ｒは、非置換であるかまたはハロゲノ、７７ノ、ニトロ
、ヒドロキシおよびアミノおよびそれぞれＲ木原子ａ４
ｔで。フルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキルおよび
フルカッイル７ミノから選択された１ｊ端またはａ＋ｄ
ｏｔｉｔ輿ｆｉをＭするフェニレン、ナフチレン筐た舎
よヘテロサイクレンでるり　；　カッＨａ　、ｚＲ’−
ＮＨ２が７ミノ戚でめるよりな４ｏでるる〕で示される
キノリンまたはその一楽宇土部谷しうる壜またはエステ
ルが提供される。
本明細曹甲、用語“アルキル”は、直鎖アルキルチオよ
び公役フルキル４の双方を包ゴするが、しかし個々のフ
ルギル基、九とえば１プロピル”にＡする引用は、直鎮
（Ｄ榊脅たけに特定さｎている・同様の規定に、池の一
般的用ａｎにも該当する。
不発明のキノリンは１　＋１４または数ｊ廟の不斉成木
原子ｔｉすることがです、シたがってこのキノリンはラ
セミ形および光学活性形で存在することができることが
認めらｎるでめろう。本発明がキノリ／の２セξ形およ
びｆｃ櫨遍活性ｆ、ｉするキノリンの全ての光学活性形
を包宮することは明らかで６シ、その＠如何にしてラセ
ン化合物ｒ＜（Ｄ光学活性形に分−することができるの
かは、一般に公知である。
上記に挙げられた一般的−４０遍当な４！、Ｏは、久に
記載されるようなものでのる。
Ｒ１筐たはＲ２がハロｒ）でめる場合のＲ１またはＲ２
１Ｑ通当なもの、または中ノリン環上Ｑ他ｏ＊ｍｍとし
て存在することがでさるかまたはＡｒにおけるｔｉｔｆ
ｉ＆として存在することができるハロゲノ直侠過当通当
なものをよ、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードで必る。
１１％　Ｒ”％　Ｒ３１りａＲ’％炭ｘ鍬子畝４千載の
フルキルでΦる場合のＲ１、Ｒ”、Ｒ”ｉたはＲ’　Ｏ
適当なもの、筐九はキノリン環上（Ｄｌ也の置換基とし
て４在することができるかまたはＡｒにおける電画ｉと
して存在することがでさる炭パ原子献４までのフルキル
置偵基の適当なものは、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イングロビル、エチル、イソグチル、第ニゲチル
または第ミゾチルである。
Ｒ１筐たはＨｌｌが炭、ｌ１４原子数４鷹でＯアルコキ
シで６，６礪合のＲ１またはＲ２０鳩当なも０１菫たは
キノリン環上Ｏ他■ｍｆｉ、＊として存在することがで
きるかまたはＡｒｌ／ＣＪ？ける置換基として存在する
ことができる炭＾原千載４まで０フルコキシｒＩｔ輿−
４ｏ鳩当なものは、たとえばメトキシ、エトキシ、プコ
ボキシ、イソ７’ｅｙボ牛シ、ブト＋７、イノブト−？
７、第二エトキシｔｔｃは第三エトキシで必る。
Ｒ１またμＨｇが炭木原子叔４筐でＱアルキルチオであ
る鳴音ＱＲ１芝たはＲ２の適当ｌものぼへたと九ばメチ
ルチオ、エチルチオ、ｆｏピルチオ、イングチルチオ、
エチルチオ、イングチルチオ、第二エチルチオまたはぷ
三エチルテオで６る。
ＲλまたはＲ２がそれぞれＩｊｔ系原子数４まで０フル
キルアミノまたはゾフルキル７ミノである場合のＲ１ま
たはＲ２の過当なものは、たとえばメチルアミノ、エテ
ル７ミノ、プロピルアミノ、インプロぎルアミノ、エチ
ルアミノ、インエチル７ミノ、第二エチル７ミノ、第三
グチル７ミノ、ゾメチルアｉ）、Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルアミノまたはジエチルアミノでめる。
Ｒ１またはＲ１が炭菓原千載４までのフルカッイルアミ
ノで必る場合ＯＲ１またはＲ８０鳩当なもの、またはＡ
ｒＶζおけ、６炭＾ぷ十数４までのアルカノイル７ミノ
置洪基Ｏ過当なもＯは、たとえば７セトアミド、！ロビ
オ／アミド、ブチリルアミドまたは２−メチルプロピオ
ンアミドである。
Ｒ１もしくはＨａｌまたはキノリン環上の他Ｑ置ｙ＆基
が、ハロｒノ、ヒドロキシおよび開幕原子数６までのア
ルコキシから、４式された１蘭または６１個の置換基金
イする、炭素原子ｄ６までのフルキルで必る場合にＲ”
−４Ｌ、（はＲ２、筐たはキノリン環上Ｏ他の置換ｉｏ
過当なもＯは、九七えばフルオロメチ＾、シ゛２′ルオ
ーメノー・ル・、トリフルオロメチルｓ　２−フルオロ
エチル１．６−フルオロ７’ｃｔヒル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチル
、６＋クロログロビル、２慟ゾロ七エチル、ヒドロ中７
）チル、２−ヒドロキ７工？、Ｑ／１，５−ζドロキシ
ゾロビル、メトキシメチル、２−エトキシメチル、３−
メトキシプロピル、エトキシメチルまたはゾロボキシメ
チルでめる。
Ｒ１またはＲ２が開業原子ａ６凌での置換アルコキシで
おる場合にＲ１またはＲ２の過当なものは、たと、ｔば
トリフルオルメトキシ、２−フルオロエトキン、２−ヒ
ドロギシェトキシ、３−ヒドロキシｆｒ＝ボキシ、２−
メトキシエト千シ、６−メチルプロピオン、２−エトキ
シエトキシ、２−アミノエトキシ、６−７ミノプロボキ
シ、カルバモイルメトキシまたは２−カルバモイルエト
キシである。
Ｒ１ま次はＲ２が７ミノおよびカルバモイルから選択さ
ｎた１ｉｌＩ！ｔたは数１ｆ！ｉｌｏ置換基でイする炭
素原子ａ６までのアルイルである場合にＨＡまたはＲ２
１２）過当なもＯは、たとえばアミノメチル、２−７ミ
ノエチル、６−７ミノプロピル、カルバモイルメチル、
２−カルバモイルエチルまたは６−カルバモイルプロピ
ルである。
キノリン壇上に存在することができる他の置換、ｉｏ通
過当位徽は、たとえば３−１５−１７−および８−位で
るる。６−または７−位でのモノーａ１洪が有利でるる
。
Ｒ４がそれでｎ炭Ｘ＊＋数４までのフルクニル“または
フルキニルで必る噛合にＲ４の過当な％ＩＱは、たとえ
ばノロブー２−エニル、ブト−２−エニル、−ｉ’ト−
６一二ニル、２−メチルゾロｆ−２・二ニル、フロブー
２−イニル、ブト−２−イニルまたはブト−３−イニル
でろる。
Ｒ４が次系原子数３までの直遺アルキルである一合にＲ
４の過当な％Ｏは、九とえば２−フルオロエチル、２−
クロロエテル、２−ｆロモエチル、３−フルオロプロピ
ル、３　”　／　”ロプロピル、２−ヒドロキシエチル
、６−ヒドロキシプロピル、７７ノメチル、２−”ｙノ
エチル、３−シアノゾロビル、７竜トニル、２−７セテ
ルエチルまたはゾロビオニルメチルでめるＯＡｒがへテ
ロテイクレンである場合にＡｒの過当なものは、たとえ
ば酸素、憲凧および硫黄からなる群から選択された２１
ムまでのへテロ原子と有する５Ａ筐たは６Ａの芳香族（
すなわち先金に不飽和の）へテロサイクレンゾ２ゾカル
、たとえばチェニレン、ピリゾレン、ピリミゾエレン、
チアゾリレンまたはオキテゾリレンで６る。
人ｒ　ＩＩＣ任在１るＣとがでさる炭承原子数４までの
ハロデノアルキル＃ｔｍ基の過当なものは、たとえばフ
ルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメ
チルでおる。
Ｒ５（０過当なもＯは、Ｒ”−ＮＨ，が天然産の７ミノ
戚、たとえばＧｌｕ　、　Ａｌａ　、　Ｐｈｅ　、　８
ｅｒ　、　Ａｓｐ。
Ｍｅｔ、　Ｏｒｎ、　Ｇｌｙ、　ｖａｌ、Ｌｅｕ　′ま
たＶよ工ｍｅでらるよう７＋：４にのでろる０ 鷹た　ＲＪ）は、Ｒ６−ＮＨ２カ式： 〔式中、ｍは１から１０まで（Ｄ！！畝でゐる〕で示さ
れるポリーＬ−グルタミン叡でろるよ５なもので必るこ
とができる。
Ｉｋｓ　Ｒ６Ｗｉ、Ｒ’−ＮＨ２ｙ％Ｄ　−７＜　／ｇ
、ｆｃトえばＤ４ａｌ　、　Ｄ−Ｐｈｅ　％Ｄ−８ｏｒ
　％Ｄ−Ｌｅｕ　ｔ　ｆｃｒｉ］）−Ａｌａ　”ｌ’　
６るか、もしくはＲ”−ＮＨ，がＡｍ）ｕ　。
Ａｐｅ　％ａｂｌｅ　、　Ｐｈｇ　＊たｒｉ、Ｔｌｅで
めるようなもので６ることができる。
本１ｓｔｉｖ甲、アミノ酸鳩晶はそ扛らＯ保準Ｏ略符号
によυ示さｎる（’　Ｐｕｒｅ　ａｎａ　Ａｐｐｌｉｅ
ｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”、１９７４年、第４０合％Ｍ３
１７〜６６１負および”　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｘＢ工ｏｏｈｅｍｉａｔｒｙ”、１９８４年
、１１１ｇ１３８舎、Ｍ　９　　３７　Ａ　）　＠ 不明確さをＩｊ２１避するためにニアミノ戚Ｏ付号は、
符号の前に現われかつハイフン（りによって符号から分
線されたＤまたはＤＬによシ別ｉｔされない＠シ、Ｌ−
配置を我わし；　Ｏｒｎはオルニチン、すなわち２，５
−シアイノペンタ７販ｆ：表わし；　Ａｂｕは２−７ミ
ノデタン戚τ弐わし；Ａｐｅはノルバリン、ナなわち２
−７ミノペンタン域を表わし；　ａｌｌ・はムーアロイ
ゾロイシ／ｋｄｔ＞し；　Ｐｈｇ　ｒｌ：Ｌ　−２−７
−１：　ｘ−ｋグリシン、すなわち（２８）−２−７ミ
ノフエニル酢戚を衆わし、かつＴｌｅは１−　ｔ、−ロ
イシン、ナなわ９ｂ−ａ−（ｔ−−エチル）グリシン、
すなわちＬ−２−７ミノー６．６−ジメチルブタン版を
表わすものとする。
本発明Ｏ−Ｐノリンの塙当な繊渠宇土総尋しうるｘｌは
たとえば、無機Ｆ８Ｎ、またはイ慎戚、たとえば−蹴、
共化水嵩戚、トリフルオロ酢酸またはマレイ／戚ｔ１ｆ
する絨付２１１Ｊ　ｊｊｔ　；　またはアルカリ金属−
１たとえばナトリウム塩、アルカリ土類金Ｊａ４−１た
とえばマグネシウム−またはアンモニウム礪、次とえば
テトツ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム瓜でりる
。
本発明の中ノリンの適当な装薬宇土紹容しうるエステル
は、たとえば炭ｘｗ＋ａ４オでの脂肪族アルコール３−
イするエステル、たとえばメチル−、エテル−またはｔ
、−ブチルエステルである。
Ｒ６が２閾のカルボン戚浅ｍｔ−ｎする一介、ナなわち
Ｒ５が九とえばアスパラデン眞まｆｃμグルタミン戚か
ら誘導される４盆、ｉま７ｔμ工ステルＱエモノー版−
モノー庫ｌたはモノー歇−モノーエステルでｂることが
でさるか、またはシー塩ま九Ｖよシーエステルであるこ
とがでさることは明らかである。
本発明によるＮａ−な中ノリンは　ＨＡが水系、ハａダ
ノ（殊にりＣＸ　ＣＸ　４％よびゾロモン、カルバモイ
ル、ニトロ暑たはアミノ；それぞれ炭素原子数４までの
アルキル（殊にメチル、エチルおよびインプロピルン、
アルコキン（ｆｉにメトキシおよびエトキシ）、アルキ
ルチオ（殊にメチルチオおよびエテルチオ）筐７’Ｃは
フルカッイルアミン（殊に７セトアミドおよびプロピオ
ンアミド）；ハロ２ノ（殊にフルオｏ）、ヒドロキシ、
７ミノおよびカルバモイルから一パされた１１−または
畝１國の濾侠−合有する炭素原子数３までのアルキル（
妹にメチルおよびエチル）；またはヒドロキ１７ミノお
よび炭素原子数６１でのアルコキシ（殊にエトキシ）か
ｂ通パされた１個才たμａ鐘のｔＥＬ洪基Ｃイする炭素
原子数３兼でのアルコキシ（株にエトキシ）で６り；Ｒ
２が水系、ハロ２ノ（殊にクロロ２Ｌびブロモ）、ヒド
ロキシ、７７ノまたはニトロ；それぞれ次系原子ａ４−
ｆｆｉでのフルキル（殊にメチルおよびエチルン、アル
コキシ（殊にメトキシおよびエトキシ）ま九はフルキル
チオ（殊にメチルチオおよびエテルチオン；炭素原子ａ
３までのアルコキシ（殊にメトキシおよびエトキシ）、
アミンひよびカルバモイルからｉ！４択された１個また
は＆２＋１ｉ１　ＯＩｔ　３Ａ基τイする炭素原子数３
までのアルキル（銖ｖζメチルｐよびエテル）；または
７ミノおよびカルバモイルから選択された１ｗＡまたは
数個の＃Ｉｔ侠基を有する炭素原子数３までのアルコキ
シ（殊にエトキシ）でｂり；但し、Ｒ”　ｌｘ’よびＲ
”　（Ｚ）双方は共に水素ではないものとし；キノリン
環が他Ｏ［換悉ｔイレないか、またはハロｒ）（詠ｅζ
フルオロ、りａａ２よびブロモ）、ヒドロキシ、シアノ
、二）　口ｐｘびアミン；それぞれ炭基原千載４′！で
のアルキル（殊にメチルおよびエチル）２よびアルコキ
シ（株にメトキシおよびエトキシ）；ならびにノ１ａ）
ｆｉ（殊にフルオ０２よびクロクン２よびヒドロキシ（
殊に３位または７位４ｈシ＜は３位および７位の両方０
）から遇パされた１１１または畝闘Ｏｆ侠基金イする炭
基原子献６までＯアルキルから選択さｒＬ九１１−また
は２１ｍ０他Ｏ匝洪基倉イレ；Ｒ３が水嵩ま九は炭素原
子数４までのアルキル（株にメチル）で６　Ｄ　Ｉ　Ｒ
’は水ｘ１それぞれ炭ＡＭＸ千載４まで０フルキル（妹
にメチル、エチルおよびプロピルン、フルケニル（殊に
プロプ−２−二ニルンま九はアル中ニル（殊にプロジ−
２−イニルンで必るか、またはハロｒ］（殊にフルオロ
、クロロおよびデロモン、ヒドロキシおよびシアンから
選択された１個または数個の置換ｆｉをイする炭素原子
数３までのアルキル（ＲＶζエチル）であシ；Ａｒが非
ｔｉｔ儀であるか、菫たはハｃｘｆノ（殊にフルオロ、
クロロおよびブロモ）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシお
よび７ミノ、およびそれぞれ炭素原子数４までのフルキ
ル（殊にメチルおよびエチルン、アルコキシ（妹にメト
キシおよびエトキシ）、へログノフルキル（殊にトリフ
ルオロメチルンおよびフルカッイル７ミノ（殊に７セト
７ミトリから遇侭された１１−または数蘭の置換基七イ
する１　＃　４−フェニレン、チエノー２．５″″ゾイ
ル、ピリド−２，５−ジイル、チアゾール−２゜５−シ
イｋＪたはオキサゾール−２，５−Ｐイル”ｅ６９　；
　カッＲ１ｓが、Ｒ６−ＮＨ，がＧｌｕ、Ａｌａ。
Ｐｂｅ、　　Ｓ＠ｒ、　Ａｓｐ、　Ｍｅｔ、　ＯｒＱ％
Ｇｌｙ、　’Ｖａｌ。
Ｌ＠ｕ　、　　工１６、ＡｂｕＳＡｐｅ、　ａ工ｌｅ、
Ｐｈｇま次はＴＬｅ″′Ｃあるようなものであるよ一式
０キノリン亥たはそｏＪＡ！Ｉ！字上認容しンる礒また
はエスデルでわる。
Ａｒがピリド−２，５−ジイル、チアゾール−２，５−
ジイルまたはオキサゾール−２，５−ジイルで必るＶ！
盆は、それぞれのｍ会に２位かまたは５位に＝　−ｃｏ
Ｎａｎ’　２イするヘテロサイクレン基によって本発明
の２徳の異性体キノリンが町ｈピで必ることが紹ｊＯら
れる。本発明が抗ノ遣扉活性ｔイするこれらの＾注坏形
Ｏいずれも包含することは、明らかである。
本発明の有利なキノリンは　Ｒ１が水系、クロロ、アミ
ン、メチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチ
ルでめり；Ｒ″が水系、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、
シアノ、メチルまたはメトキ７でろり；但し　Ｒ１およ
びＲ’　（２）双方Ｖ工共に水系ではない％Ｑとし；キ
ノリン環が他の濾Ａ基七百しないか、または４に９１つ
のクロロ−、ブロモ−またはメチルＩｆ洪基（殊に５位
または７位の）を有し；Ｒ３が水Ａまたはメチルで６ｐ
　；　Ｒ４が水素、メチル、エチル、プ０：ｌ−２−エ
ニル、プロノー２−イニル、２−フルオロエチル、２−
ブロモエテル、２−ヒドロキシエチルまたは６−ヒドロ
キシエチルでゐシ；Ａｒが非置換であるか、葦たはフル
オロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ２よびメチルから一
択された１１−筐たに２蘭の置換基τＭする１゜４−フ
ェニレン（殊に１泣に蕪−Ｃ０ＮＨＲ’をイする２−フ
ルオロ−１ａ４−：’エニレン）であるか、またはＡｒ
がチエノー２．５−ゾイル、ピリド−２，５−ジイル（
２位に漬−Ｃ０ＮＨＲ１５Ｃイする）ｔたはチアゾール
−２，５−ジイル（２位Ｋ　、１ｆｊｉ　−Ｃ０ＮＨＲ
’　ｋ　＊　ｆ　４　）　’１’　６　Ｄ　ｓ　カッＲ
５が、Ｒ”−ＮＨ２がＧｌｕ　、　、　Ｖａｌ　、Ｌｅ
ｕ　、工１８、Ａｐｅ、ａ工ｍｅ、ＡｂｕｉｉたはＴｌ
ｅでめるよりなもので６る上ｍ１式ｖ：？ノリンまたは
その衾娼宇土誌谷しうる４またはエステルである。
本発明ｏ４９１つの有利なキ、ノリンは　Ｒ１カ水＾、
ハロゲノ（妹にクロロおよびブロモ）、カルバモイルま
たはアミノ；そｎぞれ炭水原子数４までのアルキル（殊
にメチルおよびエチル入アルコ争７（ａｉｃメトキシお
よびエトキシ）またはアルカノイルアミノ（殊にアセト
アミドおよびゾロピオンアミドン；ハロゲノ（殊にフル
オロ）およびヒドロキシから選択された１個または数個
の置換基を胃する炭素原千載３までのアルキル（殊にメ
チルおよびエテルンで必り；Ｒ２は水素、ハロｒ）（殊
にクロロおよびブロモ）、ヒドロキシまたにシアノ；そ
れぞれ炭講原千載４までのフルキル（妹にメチル♂よび
エテル）、フルコキシ（殊にメトキシ２よびエトキシ）
ま九はアルキルチオ（殊にメチルチオンよびエチルチオ
ンでろｐ；但し　Ｒ１および１ｑｊＯ双万は八に水系で
はないものとし；キノリン環が他Ｏ置侠基ｔイレないか
、またはハｏｆ）（殊にフルオロ、クロロｐよびブロモ
）およびアミノ；炭素ぷ千載４までのアルキル（殊にメ
チル２よびエチルノ；および１−のヒドロキシ匝ｍ基（
殊に６位″ｔたは７位Ｏ）Ｃイする炭素原子数３までの
アルキル（殊にメチル？よびエチルンから選択されたも
う１つの電換蕪ｔイレ；ｌ♂が水系またはＲ濱原子叔４
゛までＯアルキル（妹にメチル）でｈＤ；Ｒ’が水系、
それぞれ炭素原子数４までのアルキル（殊にメチル、エ
チルおよびプロピル）、アルケニル（殊ニ！ロブー２−
エニル）ま九はアルキニル（株にプロノー２−イニル）
でめシ；Ａｒが非置換であるか、または１１４またに２
個のへロデノ置洪基（殊にフルオロ、クロロおよびゾロ
そ）＝イする１　ａ　４”；’工二し／、テエンー２，
５−ゾイルまたはチアゾール−２，５−ジイルで必夕；
かりＲ６が、Ｒ６−ＮＨ，がＧｌｕ　１７ｔはＶａｌで
らるようなもので必る上ｍ１式のキノリンまたはその繊
薬宇土Ｍ谷しうる塩またはエステルである。
本９も明のも９１つの有利なキノリンは　Ｒ１が水系、
クロロ、ブロモ、７ミノ、メチルまたはトリフルオロメ
チルでｔｂジ；Ｒ２が７Ｋｇ、クロロ、ブロモ、メチル
またはメトキンで必ｐ；但し、Ｒ１お↓びＲ＄の双方は
共に水素では次いものとし；キノリン環が他のｍ佛４を
イレないか、またはさらに１１固のフルオロ、クロロ、
ブロモ、アミノまたはメチルミ置換基（殊Ｖこ６−また
は７位Ｑ）を有し；Ｒ３が水素でめり；Ｒ４が水素、メ
チル、エチル、プロア”−２−エニルまたはプロノー２
−イニルでめり；Ａｒが非ｆ換でめるかまたは１Ａまた
は２１固のフルオロ置洪ｉｔ■する１　＃　４−フェニ
レン（妹に１位に品−Ｃ０ＮＨＲ６τ冑する２−フルオ
ロ−１ｅ　４−ｙエニレン）でめるか、またＣよＡｒが
クエン−２ｊ５−ゾイルまたはテアグールー２．５−ジ
イル（２ｉＬｈｃＭ　−Ｃ０ＮＨＲ’　ｋＭ　ｆｂ　）
でメリ；かりＲ６が、Ｒ５−ＮＨ２がＧｌｕまたはＶａ
ｌで６るようなもので必る上−式のキノリンまたはその
装薬♀上酩谷し９る−またはエステルでろる。
本発明の株にイ利なキノリン會丈　Ｒ１が水ｘ１クロロ
、アミノま７ζはメチルで必９；Ｒ２が水系、クロロ、
ゾロモまたＶエステルであ夕；但し、Ｒ１およびＲ２０
双万は共に水系ではないものとし；キノリン環が他のｔ
ｉｔ侠ｉをイレないか、またμさらＶｃｉｍＱＤアミノ
置洪基（殊に３位のン忙イレ；Ｒ３が水素でめＤ　ｚ　
Ｒ’がメチル、エチルまたはプロシー２−イニルで必シ
；Ａｒが１＃４−フェニレンまたは２−フルオロ−１，
４−フェニレン（１位に雇−ＣＯＮＨＲａをイする）で
あり；かつＲ１５が、Ｒ６−ＮＨ２がＧｌｕで必るより
なものである上記式のキノリンまたｔ工その製薬宇土認
容しうる塩またはエステルでるる。
本発明０台に舊利ｔキノリンは、次の化′＆妨の群と形
成する： Ｎ−［：４−ＣＮ−（２，４−ゾクロロキノリン＝６−
イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）７ミノ）−
２−フルオロベンゾイル〕−シーグルタミン取、 Ｎ−［４−ＣＮ−（４−クロロ−２−メチル中ノリンー
６−イルメチル）　−Ｎ−（７’口ｒ−２−イニル）７
ミ／）−２−フルオロベンｆイル〕−Ｌ−グルタミン戚
、 Ｎ−［４−（Ｎ−（４−ゾロモー２−メチルキノリン−
６−（ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
）−２−フルオロベンゾイルツーシーグルタミン酸、 Ｎ−［４−ＣＮ−（４−クロロ−２−メチルキノリ／−
６−イルメチル）−Ｎ−エテルアミノコ−２−フルオロ
ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［４−ＣＮ−（２，４−ジクロロキノリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）７ミノ〕ベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−ＣＮ−（４−
クロロ−２，７−ジメチル中ノリンー６−４ルメチル）
−Ｎ−（７’ロゾー２−イニル）７ミノ〕ベンゾイル〕
−シーグルタミン敲、 Ｎ−Ｃ４−Ｎ−Ｃ４−Ｃクロロ−２−トリフルオロメチ
ル千ノリンー６−イルメテル）−Ｎ−（プロプ−２−イ
ニルンアミノ〕ベンｌイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−Ｃ４−ＣＮ−（２−りｔｓｃｘ−４−メトキシキノ
リ／−６−イルメチル）−Ｎ−（グログ−２−イニルン
アミノ〕べ／ジイル〕−ムーグルメミ／戚、 Ｎ−［４−（ＩＪ−１−ゾロモー４−クロロ−２−メト
キシキノリン・・６−イルメチル）−Ｎ−（フログー２
−イニル）アミノ〕ベンジイル〕−Ｌ−グルタミン販お
よび Ｎ−Ｃ４−Ｎ−Ｃ４−Ｃクロロ−２−メチルキノリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロツー２−イニルンアｉ）
〕ベンゾイル）−Ｉａ−ｔ４リン。
さらに本発明の骨にイ利なキノリンは、久Ｑ化合物の沖
を形成する： Ｎ−５−（Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ中ノリン−６
−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ｆ７ｆ−ルー２−
カルボニルＥ−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［４−ＵＮ−（２−７ミノー４−クロロキノリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）７ミノ
〕−ペンソイル〕−−−グルタミン版、 Ｎ−（４−ＣＮ−（２−アミノ−４−メチルキノリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロプー２−イニル）アミノ
〕−ベンジイル〕−シーグルタミン酸、 Ｎ−Ｃ４−ＣＮ−（２−７ミノー４−りＣ２０Ｊ？ノリ
ノー６−イルメチル）−Ｎ−（ゾロ７’−２−イニル）
アミン）−２−フルオロベンソイル〕−二−グルタミン
酸、 Ｎ−（４−Ｎ−（５−アミノー２−クロロキノリンー６
１ルメテル）−Ｎ−（７’ロア’−２−イニル）アミノ
］−２−フルオロベ／ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−（４−（Ｎ−（３−アミノ−４−クロロキノリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロア’−２−イニル）アミ
ノ）−２−フルオロベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン戚、 Ｎ−Ｃ５−ＣＮ−（２−７ミノー４−クロロキノリン−
６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコチアゾール−２
−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン版、 Ｎ−Ｃ４−（Ｎ−（３−アミノ−４−クロロキノリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロア’−２−イニルンアミ
ノ〕−ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−Ｃ５−Ｎ−Ｃ３−Ｃクロロ−２−メチルキノリン−
６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ｆ７１−ルー２
−カルボニルＥ−Ｌ−／”ルタミン酸および Ｎ−（５−ＣＮ−（４−りａａ−２−メチルキノリン−
６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノコ−２−テノイル
〕−Ｌ−グルタミン酸。
本始男Ｖヤノリンは、化学的に１！１糸のめる化合＊を
報道するために使用ｏＪ拒であることが知られている全
ての方法によυ装造することができる。
本発＠）４のキノリンの膏利な製通法は、式：で示され
る化合切と、式： ａＮＲ’　−Ａｒ　−Ｃ０ＮＨＲ６ で示さｎる化合吻とｔ反応させ、その際これらＯ化合物
中でＲ１、Ｒ２、Ｒ３，８番　Ｒ６およびＡｒは前記の
４ｏ’ｔ＊わすが、たたしＲ１、Ｒ２、ＲＩＳまたは后
、またはキノリン環上のも９１つｃｏｔＲ侯基における
全ての一品性７ミノ基、および全てのカルボキンａ！ｆ
Ｉに常用の珠−一により休―されているものとし、かつ
Ｒ１％Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ−９たはに１またはキノリン環
上の４う１り０ｔＩｔ洪麺における全てＯζドロキシ着
は常用の保護基により保護することができるか、または
全てＯζドロキシｉに保護されることて不必要とし；か
つ２はｔ１１ｆ！Ａ　１ｌｉＴ能ｍ　”Ｃ’　ｂ　’）
　ｐそＯｔｋ　ｙｃＲ”、　Ｒ”、Ｒ４、Ｒ”ｔたはＡ
ｒ　、　またはキノリン環上のもう１つＯ直決ｉにおけ
る望ましくない全ての保−基ζ常法によシ威云すること
よｐなる。
ζドロキシ着に過当な保腫７１ｉｉは、たとえば、塩１
またとえば水叡化ナトリクムを用−る加水分解によって
除去することのできるエステル化基、たとえばアセチル
基またはベンゾイル基でるるか、またはＲ４がフルケニ
ル２１！ｆｔたはアルキニル舖を包含せずかつアルクニ
ル基またはフルキニル基がキノリン環にも５１つの置換
ｔｉｔ形成しないとすれば、保龜基は、たとえば触媒、
たとえば木炭上のバラックム上での＊巣添加によって除
去することのできるａ−７リールアル中ル基、たとえば
ベンシルｉ′″Ｃあってよい。
また、ヒドロキ７着に場当なも９１つの保護基は、九と
えばガー歳、たとえばトリフルオロ酢酸で用いる地理に
よって＠去することができるか筐九は燕偵絃、たとえば
７ツ化水パ戚′または臭化水素戚を用いる処理によって
−にすることのできるアルキルｉ、たとえばｔ６−ブチ
ルｉ；を九はルイス献、たとえば三臭化ホ１１たはホク
凧トリス（トリフルオロアセチ−トンを用いる処理によ
って絃六することのできるエチル基ま九はエチル基であ
る。
壜ｉ性７ミノ蕪に場当な保護基は、たとえば、胃慎阪、
たとえばトリフルオロ酢酸またはｆｉ礪酸、７ことえば
７ツ化水凧戚ば九は共化水素戚を用いる処理によって除
去することのできるアルコキシカルボニル話、たとえば
ｔ、−ブトキシカルボニル基で砂ってよいか；またはこ
の保ａ基は九とえは、ルイス酸、たとえばホウ湘トリス
（トリフルオロアセテート）を用いる処理によって除去
することので在るペンシルオキシカルボニル基で６って
よいか、またはＲ４がフルケニルｉまたはアルキニル基
を包させずかつフルケニルｉｔたはアルキニル基がキノ
リン環にも９１つＯ置換基を形成しないとすれば、尿−
一は、触媒、たとえば木炭よのパンゾウＡ上でＯ水素添
加により除去することがでさる。
第一アミノｉに適当なも５１つＯ保映話は、たとえばア
ルキルアミン、たとえばゾメチルアミノゾロビルアミン
またＶよヒト２シンを用いる処理によって尿去すること
のでさる７タロイルｉでめる。
カルボ千り基に適当な保護基は、埴ｉまたとえば水讃化
ナトリウ７４を用いるｊＸＪ水分解によって除去するこ
とのできるエステル化基、たとえばメチル基またはエチ
ル基；またにたとえば、有釦凱たとえばトリフルオｒ２
咋戚ｔ−用いる処理によって除去することのできるｔ、
−ブチル晶でろってよい。
２は、たとえばハロデノ品またはスルホニルオキシ−１
たとえばクロロ−、ブロモ−、メタンスルホニルオ＋＆
−１７ｔＵ）シェフ−ｐ−スルホニルオキシ基で必って
よい。
Ｒａにおける徳々Ｏカルボ中シーに対する抹ｍｍは　１
１，１２、Ｒ４、Ｒ５およびＡｒ　Ｉｆζおける滋まし
くない全ての保−基およびキノリン環上の４ｈン１り０
１１を快蕪における全て０珠−基を除去した俊に、生奴
曹を本発明のキノリンのだ一内にもたらすことｔ可能に
するようなエステル化基でめってよい。こりよりな−合
、Ｒ５におけるカルボキシ保諌ｉｒｌ：ｓ云してもよい
し、またはこれらの保ｒｉＪｉ眉は保持してもよい。ま
た、＠人さｎる別の保護＆’を使用することもできる。
本発明のキノリンを装造するも９１つの仔利な方法は、
式： で示さｚしる酸また−・ユそＯ反応性祷導本と式：Ｒ’
　−ＮＨ２ で示さＪ”Ｌる化合旬とと反応させ、そＱ瞳これらの化
合Ｗ’ｆｌでＲ１、Ｈａ、Ｒ３，Ｒ４、ｎａ夛ヨびＡｒ
　１よ削記のもｏ２弐わすが、たたしＲ１、Ｈａ、Ｒ”
ｔｆｃｌユＡｒ　、ま九はキノリン環上のもン１つの置
換ｉＶｃおける全ての一１注アミノ４、νよび全て０カ
ルボキ７基會よ上述したような虐用０保護−により保ム
されておｐｌかつＲ１、Ｂ、ａ、Ｒ４、Ｒ５またはＡｒ
％または中ノリン砿上のもう１つｏｕｔ供ｉｋ　ＶＣ＆
ける全て０ヒドロキシ基は、上述したような常用の保譲
基によｐ保−することができるか、または全てＯ＃：、
ドａ＋７基は保ｆａされることを必要としないものとし
；その後にＲ１，Ｒ”、Ｒ４、Ｒ５１またはＡｒ　、ま
たはキノリン環上のもう１つのｆｔＭ基における望まし
くない全ての保＠基を常法により除去することよりなる
。
上記式の戚の適当な反応憔誘弾体は九とえばハロダン化
７シル、たとえばζＯばと籟−酸塩化物、たとえば塩化
チオニルとの反応によって形成された種化アシル；晶曾
燕水物、たとえばこの酸とクロロホルメート、たとえば
イングチルクロロホルメートとの反応Ｖζよつ１形成さ
ルた無水物；アゾ化７シル、たと九ばこの戚とアゾ化妨
、たとえばアジ化ゾフェニルホスホリルとの反応によっ
て形成されたアゾ比値；また誓；この戚とカルボシイミ
ド、たとえばジシクロヘキシルカルポジイミドとの反応
生Ｈ，慄で必つτよい。
出発物質として使用されるカルボ／販は、式二Ｒ↓ 〔式中、Ｒ↓、Ｒ２、Ｒ３および２は前ｍｌのもＯｋ表
わす〕で示される化合−と、式： ％式％ 〔式中　Ｒ４お工ひＡｒμ前ＨｄＯものを表わし、ＲＩ
Ｏｄｄ云してカルボン酸を提供することのできる保護基
でめる〕で示される化曾豐とＣ反応させることにより侮
ることがで在る。
ＲＩＯｆ′ｉ、たとえば、種晶、たとえば水酸化ナトリ
ウムを用いる〃ＩＩＪ７Ｘ分屏によって除去することの
できるメチルｉ′！たはエチル島でろってよいか、また
ほこ０Ｒ１Ｇはたとえば、何機戚、たとえばトリフルオ
ロ酢＃Ｒを用いる開裂によって除去することのでさるｔ
、−ブチル基であってよい。
ＲＩＧにおけるカルボキシ７ｉＫ対する保ａ！１ｉ−Ｊ
ｉＩは、たとえばＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡｒにおける
全ての塩基性アミン基および全てのカルボキシ−および
ヒドロキシ基が保持されている間に除去することのでき
るエステル化基であってよい。
上述、したように、本発明Ｏキノリン誘４体は、抗＆！
１膓活性きイする。この活性は、たとえば次に記載され
る方法０１つまたに数種を便用して評価することができ
る： ｈ）　　試験化合物の＃素テミゾル販シンター＋：歯１
１能ｔ″測足する試験管内倹足。チミジル販７ンターゼ
は、Ｌ１２１０マクス白血病細胞かＬ：）特に精製され
た形で慢て便用され、その鍬ツヤツクマン（Ｊａｃｋｍ
ａｎ　）他者によってｍｌ娯された刀法金便用し、ｆｃ
（”　Ｃａｎｏｅｒ　Ｒｅｓ、”、１９８６年、第４６
舎、第２８１０貝）。
φ）ｄ胞培誉におりる白血病細胞系ｂｉ　２１０の増殖
に対する試験化合物の阻害能を測定する検定。この試験
は、英−〇計第２０６５６５３Ｂ号明綱賽にｍｌ域され
たものと雇似している。
←）ｍｌｌ暗培養おけるヒト乳ｍ細胞系ＭＣ？　−７の
増−に対する試験化合妨の阻害能を測定する検定。この
試験は、リッジマン（ＬｉＰＰｍａｎ　）　他者によっ
て記載されたものと類似している（’　Ｃａｎｃｅｒ　
Ｒｅｓ、　　、’　　１９７６年、第３６巷、第４５９
５　Ｒ）　ｚおよび けン　生体外での白血病ａｌＮｊｌ系Ｌ５１７８Ｙ　　
ＴＫ−／−の増殖に対する。ｆ：験化合物の凪畜拒を虞
１１廻する検定。白血病細胞系Ｌ５１７８Ｙ　　ＴＪＣ
−／−は扉木テミゾン中ナーゼが欠乏しているが、こＯ
酵素Ｗよチミジンｔリン販化し、こうしてイ＠菫のチミ
ジルはシンターゼ困沓因子の存在ｌこよってチミゾレー
トＯ＃規合成が阻止される一合にｆミゾレートのプール
を発生させる拗きｔする。これにより、Ｒ５１７８Ｙ　
　’ｒ：に一／−７１Ｊ胞糸は、チミジル戚シンターゼ
阻沓因子の４在に対して、より敏感となる。（Ｒ５１７
８ＹＴＫ−／−は、たとえば！！’１ａｃｈｅｒ他者の
”　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒ＠ａ＠
ｅＬｒｏｈ　”　％　ｊ　９６４年、Ｍ１０＃！、第２
４７貝に記載されている親Ｌ５１７８Ｙ細胞系の変異に
より得られ次〕。
この検定は、カートネー（ｃｏｕｔｅｎａｙ　）他者に
よってＷｃ：＠されたもの（Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ、　Ｃ
ａｎｃｅｒ　”、１９７６年、第３４巻、第３９Ｊ４）
に頑似の二重層軟寒天クローン化技術（ｄｏｕｂｌｅユ
ａｙｅｒｓｏｆｔ−ａｇａｒ　ｃｌｏｎｉｎｇ　ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅ　）　ｔ−利用する。
七ｎぞれＯ試験化合物は、一定範囲内の装脱で、細胞培
養における指数増燻期に入ったＩ、５１７８ＹＴＫ−／
−細胞に礒加され、これらのＩＩａ胞ａ４＃間恒温保持
され、収果され、竹しい培誉櫃で洗浄さｎｌかつクロー
ン評価のために軟球大中に塗布される。幻１２日後に、
細胞のコロニーは染色されかつｄｔ算される。
本発明の中ソリンは、それ自体活性でりってもよいし、
生体内で活性化合物に変えらｎる前−４剤でのってもよ
い。
本発明のキノリンの薬理学的特性は構造力変化と共に変
動するが、一般に本発明のキノリンは上記試Ｍ（（転）
〜社ンの１つま九は数種ｌζ訃いて活性をイする： 試験（転）たとえば０４０４〜１Ｑ　ｔｍｌ　Ｃ＋範囲
内ＯエＣ５０ｙ 試験Ｑ））たとえば０．３〜１００μＭＯ範曲内の工Ｃ
５゜； 試験（ｃ）たとえば０．１〜１００μＭＯ範囲内のＩＣ
５゜； 試験μン生存顧胞の７２クシヨンを処理された核系の１
０優に減少させるのに必要とされる、たとえば５〜１０
０μＭの４ｄ内０用麓。
本発明のキノリンは、表−字上一谷しうる希釈剤または
担持剤と共にキノリンを有する医薬＝ｔＩＪＸ物の形で
、―血動す、たとえばヒトに投与することができる◎ 咳−放物Ｖよ、経口投与に遍した形、たとえば錠剤また
はカプセル剤の形、または殊に非経口注射に通した形、
たとえば燕ば０溶欣、−〜液′！九は″ＪＬ濁液の形、
または局所投与に通した形、たとえば軟膏またはクリー
ム剤の形、または直腸投与に鳩した形、たとえば座薬Ｑ
形でるってよい。
該組放物は、本発明のキノリンの他に、たとえば分裂阻
害剤、たとえばビンプラステン；ア＃キル化ｊｌＪ　、
たとえばシェープ２チン、カルポプラチンおよびシクロ
ホス７アミド；他の代ｍ拮抗智質、たとえば５−フルオ
ロウラシル、シトシンアラビノ７ドおよびヒドロキシウ
レア；挿入抗生ｗ　Ｘ　、たとえばマドリアマイシンお
よびプレオマイシン；酵素、たとえばアスパラゼナーゼ
；トポイソメラーゼ阻害剤、比とえばエトポシドおよび
生体応答−節剤、たとえばインターフェロンから選択さ
れた１　ａ［または畝、ｉ。
他の抗）膳逼′１２２１實を含有することができる。
キノリンは、通常温血動物、たとえばヒトに対して、ｔ
Ｉｂ吻の材体面積１馬１わた９５０〜５０００ダの範囲
内、すなわち動物体１１々あたり約１〜１００　ｊＱの
範囲内の用意で投与され、かつこのことは治Ｍｍ効用ｊ
Ｉｋｔ提供するとみなされる。
本発明の他の傳或によれば、温血動物、たとえばヒトに
対するイ幼量の本発明のキノリン、またはそＬ０製薬学
上認容しうる塩またはエステルの投与を包含するよりな
治療が必要である鴫皿励吻、九とえばヒトに抗腫擾効果
でもたらす方法が提供される。すなわち、本−Ａ明Ｑキ
ノリン、またはそのＲ薬学上！＆！！谷しうるＪｊ！ま
たはエステルを、温血動物、たとえばヒトに抗９Ｊｉ鋳
効釆をもたらす。　Ｋ、１ｊｌ！用するための新夙医薬
の装造Ｖζおいて使用することも、本発明０４囲内で６
６゜ 本発明の中ノリンは、広ｖｈ範囲０仇櫨扉活性と示すこ
とがｘＡ＃される。ＣＥ３７１７は、ヒト乳価、１ＦＪ
ｌｋ＠シよび肝原癌に対するｉ甑な活性そ示し次。した
がって、本開明のキノリンはこルらＯ樋に対して抗繍−
活性ｋ（ｆすることが期待される。さらに、本開明のキ
ノリンはＥ３血病、ｑ／／ｆ系悪性／ｌｉ＆瘍および充
実性櫨扉、九とオ、ば層ｄおよび肉ｊ直Ｏ翅１に対する
抗−一活性を＋￥することが期待される。こ０よ５な繍
コは、細胞ＤＮＡＪ仕成の九めに必須のヌクレオチド０
１つとしてナミゾンーリ／戚を必要とする。イ効ｆｉ（
１）チミジル酸シンターゼ阻害剤、たとえば有効ｔｈｔ
ｏ本発明のキノリンの存在で、烏４増殖は阻害されるこ
とが期待される。
次に、本開明を例示的に拝読するが、本発明は次のｇＡ
施例によシｌｌｌ１１限されるもＯでははけ。
本発明の全ての化合＠ｏｌ＃造は、プロトン磁気共鳴お
よび質輩スペクトルおよび７ｃ木分析により確認された
。プロトン磁気共鳴スペクトルは、２ＱＱＭＨｚＯ磁界
強度で作業するツヨール（ＪＯ＊ｌ　）　ｉｌ’　Ｘ　
９０　Ｑ　＊九はプラッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ２０
０スペクトロメータを便用して測定された。化学シフト
は、内儂準（δスケール）としてＯナト２メチルフラン
からＯ低ｄ＆礪α力分率で記載され、かつ複数のピーク
は久Ｏよう；′ζ示される：ａ１１貞−”　ｄｓ　２　
ｊ［謝；ｄ’ａの４は２２を−の２スｍ；　ｔｔ　　３
ｍｍ；ｍｓ多重−０ＦＡＲ−Ｍ　Ｓデータは、ＶＧアナ
リチカル（Ａｎａｌｙｔｊ、ａａｌ　）　Ｍ　Ｓ　９ス
（クトロメータおよび中上）／がスを使用して、かり鳩
当な正イオンデータか、筐九は負イオンデータが成果さ
れる場所で得られた。
カラムクロマドグ２フイーは、メルツク拳７−）　（Ｍ
ｅｒｃｋ　Ａｒｔ　）　９３８５シリカｒ／Ｌ／ｌ−使
用して実施された。
中間体は一般に元金に規足されておらず、また純度は薄
ノークロマトグラフィー、赤外分析（工Ｒ）およびプロ
トン−ＮＭＲ分析の１つまたは畝橿によりｉ？１曲され
た・ 例　　１ ６−−ｔロモメチル−４−クロロ−２−メｆルヤノリン
（４，６７９’）、ジエチル−王−〔２−フルオロ−４
−（プロア’−２−イニル）アミノペン・ｌイル］−Ｌ
−グルタメー）　（６，５６ｇ、英国特許第２１８８３
１９号明細書の記載と同様に製造した）、２．６−ルチ
ジン（２１Ｌｔ）および無水ジメチルアニリンきド（８
０１１ｊ）の混合物を攪拌し、アル♂ン雰囲気下に１８
時間で７０°Ｃに加熱した。混合物を冷却し、水（３０
０１７）中へ注ぎ、酢酸エチル（６×２００１ｔ）で抽
出した。合せた抽出物を蒸発させ、暗巳の油状物を生じ
次。これｋ　７１Ｊカデルカラム上で溶離剤としてジエ
チルエーテルｔｆ用するクロマトグラフィーによシ精製
した。
こうして得られた生成物（２，０４９’）　、エタノー
ル（４０１ｔ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２
１，６ｄ）の混合物をアルダン雰囲気下に実験室温度で
２．５時間攪拌した。エタノールを蒸発させ、残留する
水溶液を濾過し、２Ｎ塩酸溶液を添加することによりｐ
）１３の醗性にした。混合物を濾過し、固体の残分を水
およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このよう
にしてΣ−〔４−〔五−（４−クロロ−２−メチル中ノ
リ／−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）
アミノ）−２−フルオロベンゾイル〕−Ｌ−グルタ建ン
Ｍ、（水２当量を喘鳴”；１．１２９）、融点１１５〜
１２０℃が得られ九ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３８０
ＣＤ３）　２−０　（ｍ５２Ｈ、ｃＨ２）　、２．３２
　（ｔ％Ｊ　＝　７−５Ｈ”　％　２Ｈ％ジＣＯ□Ｈ）
　、２−６４　（ｓ　、３Ｈ％ＣＨＤ）　、３−２８　
（広幅−１１Ｈ％Ｃ＝ＣＨ）　、４．３７　（ｍ、１）
Ｉ、ＮＨＣＨ）、４．４１　（ａ　１Ｊ＝１．５Ｈ１ｓ
　２１（ｓ　、Ｃ１（ａすＣＨ）、４．９３（’　、２
Ｈ％　ＣＨ２Ｎ）　、６＠　６５　（１１’　＠　Ｏ１
１％　Ｊ”１　ａ　５および１５Ｈｚ、　ＩＨ，芳香族
）、６．７２　（ａ’−のｄ。
Ｊ＝１．５および８＠ｇ　、１Ｈｓ芳香族）、７．５６
　（ｔ　。
Ｊ　＝　９Ｈｚ　、ＩＨｓ芳香族）、７．６７　（ｓ　
、　ＩＨ、芳香族）、７．７５　（６’　ｓ　Ｏ（Ｌ　
、　Ｊ：１．５および８８ｇ　。
ｌＨ，芳香族）、７．９３　（ｍ％ＩＨ％ＮＨ）、７．
９７（ａ、Ｊ　”　８Ｈｇｓ１ｕｔ芳香族）、８．０８
　（（Ｌ　。
Ｊ＝１．５Ｈｚ　、１Ｈ、芳香族）。
５１ｊｉｌｋスペクトル：（陰イオンＦＡＢ　）のｍ／
ａ５１０（Ｐ−１）。
元素分析：実測値Ｃ％　５７．３　；　Ｈ，４，６；　
Ｎ。
７　、（５；　Ｃ２６Ｈ２３Ｃ−１ＦＮ３０５　・２Ｈ
２０Ｉｔ　ｊＥ値０．５７．０　；）ｉ、　５．０　；
　Ｎ、　７．７幅 小発物質として使用した午ノリンは次のように得られｆ
ｃ： ２．６−シメチルー４−中ゾロン（２０Ｉ！、Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、１９４６．１１．７４１）、上、
上−ジメチルアニリン（２７，９７９）、オ午シ塩化リ
ン（１４，１８ｇ）およびトルエン（２００１Ｌｌ）の
混合物’ｔ９０°Ｃで３．５時間加熱した。生じた紫色
の溶液全米と水（１００ｄ）との混合物中へ注ぎ込み、
クロロホルム（４ｘ１００ｄ）で抽出し九。合せた抽出
物を蒸発させ、生じ九油状物を７リカｒルカラム上で酢
酸エチルと石油エーテルとの１　：　４　ｖ／ｖ混合物
を溶耐剤として用いるクロマトグラフィーによシｆｆ製
し九。このようにして４−クロロ−２，６−ジメチルキ
ノリン（１８，９ｇ　’）が得られた、融点５９〜６１
°Ｃ０ ４−クロロ−２，６−ジメチルキノリン（６ｇ）、Ｎ−
プロモスク７ンイミド （５，９６ｇ）　、ベンゾイルペルオキシド（０，１５
１ｇ）および四塩化炭素（１２０ｉｕ）との混合物を３
時間還流下に加熱し、その間混合物ｆ：２５０ワットの
電球からの光により照明した。生じ加温合物を濾過し、
濾液を蒸発させ、６０〜８０°Ｃ）との１　：　４　Ｖ
／ｖ混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィーに
より精製した。このようにして６−ブロモエチル−４−
クロロ−２−メチル中ノリン（４，７、Ｆ　’）が得ら
れた、融点１１１〜１１３℃。
例　　２ 例１に記載した方法を繰シ返すが、出発物質として適当
な６−ブロモメチルキノリンおよび過当なシアルキル−
Ｎ−（４−アイノペンゾイル）−Ｌ−グルタメートを使
用し九。
別記しない限シ、６−ブロモメチルキノリンは、出発物
質の製造に関連して例１の部分に記載された臭素化法を
便用することにより相応する６−メチル中ノリンから製
造した。別記しない限り英国特許第２１８８３１９号明
細書の記載と同様にして得られたジエチルＮ−〔４−ア
ミノベンゾイル］−Ｌ−グルタメートを使用した。
こうして次表に記載の化合物が得られた。との化合物の
構造はプロトン研気共鳴および質量スペクトル分析なら
びに元素分析により確認され九〇 ａ：２，６−ジメチル中ノリ／は市場に出廻っているも
のから得られ几。
ｂ：　２　＋　４　＋　６−　トリメチルキノリンは市
場に出廼っているものから得られた。
Ｃ：４−クロロ−６−メチルキノリンは”　Ｊ、　Ａｍ
ｅｒ、　ＣｈｅｌｌＩｌｌ、　Ｂｏｏ、　’、１９４８
．７０゜１３６３に記載の方法ｔ−使用することにより
製造した。
ｄ：３−７”コモ−６−プロモメチルー４−クロ０−２
−メチルキノリンを製造するための出発物質として使用
した６一プロ％−４−クロロー２，６−ゾメチル午ノリ
ンは次のようにして祷られｍ： ２．６−ジメチル−４−キノリン（５ｇ）、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（５，５９＞、過Ｍ化ベンゾイル（０，
１４９’）および四塩化炭素（７５１１７）の混合物を
還流下に２４時間加熱し、その間混合物’１−２５０ワ
ットの電球からの光によって照明し九。生じ几混金物を
濾過メ し、得られた固体残分全塩化メチレンで洗浄した。この
ように６−デロモー２．６−？、’メチルー４−１ノリ
／（７，！ｉ’　）が得られた、融点２６２〜２６４℃
。この生成物（７ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（７
，３ｄ）、オキ７塩化り；／　（２，１ｍｌ　）および
トルエン（１００ＩＥ／）の混合物を９０℃で３Ｆ＃間
加熱した。生じた溶液を氷と水（１５０１７）との混合
物中へ注ぎ込み、クロロホルム（１５０ｄ）全添加し九
。２相の混合物を濾過し、層を分離し、水＃ｔクロロホ
ルム（２Ｘ１００ｄ）で抽出した。有機溶液ｉ合せ溶剤
全蒸発させた。生じた点色の固体全７リカデルカラム上
で塩化メチレンを溶離剤として用いるクロマトグラフィ
ーによって精製した。このように６−デロモー４−クロ
ロ−２，６−シメチルキノリン（５，９９’）が得られ
た、融点１２２〜１２５℃。
８：６−プロモメチル−３，４−シクロロー２−メチル
キノリンを製造する九めの出発物質として便用した５、
４−シクロロー２，６一ジメチルキノリン、０点８０〜
８２℃は、上記ｄに記載した２つの方法を使用するが、
これら２つの方法の第１の方法の場合のＮ−ブロモスク
シンイミドに代わってＮ−クロロスクシンイミドを使用
することによ！５２．６−５７メチルー４−キノロンか
ら得られた〇ｆ：６−プロモメチルー４−クロロ−２，
５−ジメチルキノリンを製造するための出発物質として
使用した４−クロロ−２，３，６−）ジメチルキノリン
は、前記ｄに記載した２つの方法の第２の方法を便用す
ることにより２．３．６−）ジメチル−４−キノリン（
”　Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　”、１９６６、ｔｌ
、１８６３）から得られ九〇 ｇ：６−プロモメテル−４−クロロ−２，７−ジメチル
キノリンを製造するための出発物質としてイ史用した４
−クロロ−２，６，７−）ジメチル中ノリ／、融点１２
０〜１２２℃は、前記ｄに記載した２つの方法の第２の
方法上便用することにより２，６．７−）リメテルー４
−卆ノリン（このキノリンそれ自体は、２．６−ジメチ
ル−４−キノロンの製造のため、＝　Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　”、１９４６．１１．７４１に記載され九
条件を使用することにニジ６．４−ジメチルアニリンと
エチルアセトアセテートと全反応させることによって製
造しｆｃ）から得られた。
６−ブロモメチルキノリンは、出発物質の製造に関連し
て例１の部分に記載された臭素化方法を実施した場合に
は相応する７−ブロモメチルキノリン（７：３　６−プ
ロモメチル：７−プロモメチル）との混合物で得られる
。ブロモメチルキノリンの混合物を例１に記載した方法
を便用することにより逼轟なジメチルＮ−（４−アミノ
ベンゾイル）−Ｌ−グルタメートと反応させ、必要とさ
れるジエチル亙−〔４−（ニー午ノリ／−６−イルメチ
ルアミノ）ぺ／エチル）−Ｌ−グルタメートをクリカデ
ルカラム上でエーテルと塩化メチレンとの１　：　１０
　Ｖ／Ｉ混合物を溶離剤として使用するクロマトグラフ
ィーによシ単離し７′ｃ。
ｈ：６−プロモメチル−４−クロロ−２−二テ　４ル午
ノリｙｔ”ａａするための出発物質として便用した４−
クロロ−２−エチル−６−メチルキノリンは、上記ｄに
記載された２つの方法全便用することにより、２−エチ
ル−６−メチルキノリン（この中ノリンそれ自体は、２
．６−シメチルー４−キノロンの製造のｔめに、”　Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　”、１９４６．１１．７４
１に記載された条件を用いてｐ−）ルイシンとエチルプ
ロピオニルアセテートと？反応させることによって製造
した）から得られ九。
１：４−ゾロモー６−プロモメチルー２−メチルキノリ
ンを製造するための出発物質として便用した４−ブロモ
ー２，６−ジメチルキノリン、融点５５〜５７℃は、上
記とに記載された２つの方法の第２の方法を使用するが
、オキシ塩化リンの代わりにオキシ臭化リンを便用する
ことにより２，６−ジメチルキノリンから得られた。
１：６−ゾロそメチル−４−ジアノ−２−メチルキノリ
ンｔ−製造するための出発物質としてず用した４−シア
ノ−２，６−ジメチル中ノリンは、次のようにして祷ら
れた： ４−ゾロモー２．６−ゾメチル午ノリン（１，７ｇ、前
記１の記載と同様にして製造した）、無水ファン化銅（
１，６４，！９）および無水ｎＭＦ（２５ｍ／）Ｏ混合
物を１４０℃で６時間加熱し九。生じる混合物を氷、水
（４Ｌ）ｆｉｔ）およびエチレンシアミン（Ｉ　ｍＡ　
）の混合物中に注ぎ込み、酢酸エチル（４ｘ１００ｍ／
）で抽出した。合せた抽出物ｔ−蒸発させ、残分を混合
物ヲ苗離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製
した。こうして４−クアノー２．６−ジメチルキノリン
（０，６＃　）が得られた、融点１１５〜１１５℃。
覧：出発物辺として使用した６−ブロモメチル−４−ヒ
）”口中シー２−メチルキノリンは次のようにして祷ら
れた： ６−シアノー２−メチル−４−キノロン（９，２ｇ、”
ｃｈｅｗ、　Ａｂｅｔ”、５１．１１３４７ｈ；この文
献中では６−ジアツー４−ヒドロ午シ牛ナルシンとして
公知）、ラニー・ニッケル（１０ｇ）および７５チのａ
？酸（１５０扉ｔ）Ｑ混合物を還流下に６時間加熱した
。混合物ケ冷却し、重炭酸す）　ＩＪウムの胞和水溶液
で中和し、かつ濾過した。固体残分を熱いメタノール（
３Ｘ５０１／りで洗浄した。合せた濾ＫＩＬｋ酢ばエチ
ル（ろｘ　５　Ｑ　ｍｌ　）で抽出し九。
合せた抽出物金水（１００Ｍ）で洗浄し、硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上で乾燥し、かつ蒸発させ、６−ホルミル−２−
メチル−４−キノロンを淡黄色の固体（９，３９’）と
して生じた。
この生成物（９，３Ｎ　’）　、ホウ水素化ナトリウム
（３，８，９）およびエタノール（１００扉ｔ）との混
合物を実験室温度で１８８時間攪拌た。
水（５０！ｔ）會龜加し、この溶液上１Ｎ塩酸水溶液で
ＰＩ（６に鳩節した。この溶液を蒸発乾固した。メタノ
ールｔ−残分に添加し、混合物を濾過した。濾液を蒸発
すると６−ヒドロ中ジメチルー２−メチル−４−キノロ
ンが僅かに灰色がかった白色の固体（８，１ｇ　’）と
して得られた、融点２４９〜２５２℃。
この生成物（８，１ｇ　）、三臭化リン（１１，８ｇ）
およびジエチルエーテル（１５０１１１７）との混合物
を還流下で２時間加熱し九。混合物を冷却し、水（１０
０１１ｊ）中に注ぎ込んだ。生成物を濾別し、ジエチル
エーテルで洗浄した。このように６−プロモメチルー４
−ヒドロキク−２−メチルキノリン（１０，６ｇ’）が
得られた、融点１９０〜２００℃。
１：６−プロモメチル−４−クロロ−２−トリプルオロ
メチル中ノリン會製造するための出発物質として使用し
た４−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチルキ
ノリンは、前記ｄに記載された２つの方法の第２の方法
？便用することによジローメチル−２−トリフルオロメ
チル−４−キノリン（Ｊ、　Ｈ＠ｔ。
Ｃｈｓｔｏ、　１９６５．２．１１６）から得られた。
Ｉｌｏ／ジー３−エチルＮ−（４−（プロプ−２−イニ
ル）アミノペンゾール〕−Ｌ−ｆｈｐメート（英国特許
第２１８３３１９号明細書）を使用し九。６−デロそメ
チル−２，４−ゾクロロキノリンヲ裂造する九めの出発
物質として便用した２、４−ジクロロ−６−メチルキノ
リン、融点９０〜９１℃は、前記ｄに記載された２つの
方法の第２の方法を便用することにより４−ヒドロ中ク
ー６−メチルカルボスチリルから得られ九。４−ヒドロ
午クー６−メチルカルボスチリルは、４−ヒドロキク−
６−フェニルカルボスチリルの製造のために記載された
方法（”　Ｍｏｎａｔ、　ｆｕｒ　Ｃｈ＠ｍｓ”１９６
７、ヱ８，３２４）ｔ−使用することによりｐ−）ルイ
ゾンとマロン酸と全反応させることによって得られた。
ｎ：６−プロモメチル−４−り臣ロー２−メト中７中ノ
リンおよび６−プロモメチルー２−クロロ−４−メトキ
クキノリンを製造するために出発物質として使用した４
−クロロ−２−メト中シー６−メチルキノリンおよび２
−クロロ−４−メトやＶ−６−メチルキノリンは次のよ
うにして得られた： ２．４−ジクロロ−６−メチルキノリン（０，８２ｇ、
前記ｍの記載と同様にして得られた）、ナトリウムメト
キシド（０，５９ｆｌ　）およびメタノール（１５ｍ）
の混合物をアルジン雰囲気下に７０℃で６時間攪拌し、
次いで実験室温度でさらに１８時間攪拌した。溶剤を蒸
発させ、白色の固体を生じた。この固体を、シリカデル
カラム上で塩化メチレンを溶離剤として用いるクロマト
グラフィーにより４−クロロ−と２−クロロ−キノリン
とに分別する。
Ｏ：２−アセトキクメチル−６−デａモメチル−４−ク
ロロキノリンを製造するための出発物質として便用しｆ
ｃ２−アセト争ンメチルー４−クロロ−６−メチルキノ
リンは次のようにして得られ７ｃ： クロロホルム（５０ｔ１７）中の４−１０ロー２．６−
シメチルキノリン（４ｇ、出発物質の製造に関する連し
て例１の部分に記載されている）に、クロロホルム（５
０ａｊ）中のｍ−クロロ過安私香酸（６，７５ｇ　）　
を滴加した。
生じる溶液を実験室温度で１８時間攪拌し、１０チの炭
酸す）　ＩＪウム水溶液（２ｘ　５０ｄ）および水（５
０１Ｌｔ）で洗浄し、蒸発乾固し九残分を７リカデルカ
ラム上で酢酸エチルｔ−溶離剤として用いるクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして得られた生成物（３
ｇ）と無水酢＠１０ｍ）との混合物ｔ８０℃で２時間攪
拌し、溶剤全蒸発させ、この残分と１０係の水性塩酸と
の混合物を還流下で３０分間攪拌した。生じる混合物を
冷却し、２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液で−１４の塩
基性にし、酢酸エチル（３ｘ５０ｔｔ）で抽出し九。
有機抽出物を合せ、蒸発乾固した。生じる褐色の固体を
シリカゲルカラム上で酢酸エチルと石油エーテル（沸点
６０〜８０°Ｇ）との３：２マ／Ｖ混合物を溶離剤とし
て用いるクロマトグラフィーによシｎ製した。このよう
に４−クロロ−２−ヒドロキクメチル−６−メチルキノ
リン（２ｇ）が得られ九、融点１４７ビリゾン（０，７
８ｄ）および酢酸エチル（２０Ｒｔ）の混合物ｔ６０℃
で１８時間攪拌しに。生じる混合物を冷却し、水（５Ｑ
ａ／）中へ注ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ２０１ｊ）で抽
出した。有機抽出物を合せ、蒸発乾固した。
残分ｔシリカゾルカラム上で酢酸エチルと石油エーテル
（沸点６０〜８０９Ｃ）との７：２０マ／Ｖ混合物を溶
離剤として用いるクロマトグラフィーにエリ精製した。
こうして２−アセド午クメチル−４−クロロ−６−メチ
ルキノリン（０，５８９）が得られた。
ｐ：６−プロモメチル−４−メト午７−２−メチル牟ノ
リンｅ＆！造するために出発物質として使用した２、６
−シメチルー４−メトキクキノリンは次のようにして得
られた： ４−クロロー２．６−シメチルキノリンｃｏ、ｓ９、例
１の記載と同様にして製造はχナトリクムメトキクド（
０，４２９）および無水メタノール（Ｉ　Ｑｍ）の混合
物を還流下に１時間加熱した。実験室温度へ冷却した後
、ナトリウムメト中りド（０，５９）　Ｏ第２の部分ｔ
−ｍ加し、混合物を還流下にさらに１６時間加熱し九。
この混合物を実験室温度に冷却し、蒸発乾固し、残分ｔ
シリカゲルカラム上で塩化メチレンとメタノールとの１
９＝１ｖ７ｖ　ｏ混合物を溶離剤として用いるクロマト
グラフィーにニジ精製した。こうして２，６−ジメチル
−４−メトキク中、′リン（０，２９，９）が得られた
。
ｑ：６−プロモメチル−２−クロロ−４−メチル中ノリ
ンｔ−ａ造するための出発物質としてｆ用Ｌｆｃ２−ク
ロロ−４，６−シメチルキノリン、融点９７〜９８℃を
、前記ｄに記載の２つの方法の第２の方法を使用するこ
とにより４，６−ジメチル−２−＋？ノロンの塩素化に
よって製造した。
ｒ：６−ブロモメチル−２−メチル−４−メチルチオキ
ノリンｔｉ造するための出発物質として便用し九２，６
−シメチルー４−メチルチオ中ノリンは次のようにして
得られた：４−クロ”−２，６−ジメチルキノリン（０
，５ｇ、例１の記載と同様にして製造ｔＡ）、ナトリウ
ムトリメトキクド（０，５５９）および無水アセトニト
リル（２（１１７）の混合物ｔアルビン雰囲気下で還流
下に１５時間加熱した。実験室温度に冷却した後、混合
物を水（５０ａｕ）中へ注ぎ込み、酢酸エチル（２Ｘ５
０１１ｔ）で抽出した。合せ九有機層ｔ−硫酸マグネシ
ウム上で乾探し、蒸発させ、２．６−ジメチル−４−メ
チルチオキノリンを白色固体（０，５２ｇ）として留め
、これｔ−後精製へなしに使用した。
ａ：ｓ−ブロモメチル−４−クロロ中ノリンー２−カル
ボ中ジアミドを製造するための出発物質として便用した
４−クロロ−６−メチルキノリン−２−カルボキクアミ
ドは次のようにして得られ九二 エチル６−メチル−４−キノリン−２−カルボキシレー
ト（６，８ｇ、このカルボキクレートそれ自体は”　Ｊ
−Ｍａｄ、　Ｃ７ｌ＠ｚ、　”、１９６８．１１．１２
１８に概説された一般的な方法によってｐ−トルイジン
およびジエチルアセチレンジカルボキシレートから製造
された）、オキン塩化リン（２，２ｍＡ）、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン（７，４６ａ／）およびトルエン１８０
Ｒ７！を一緒にして９０℃で３時間加熱し、実験室温度
に冷却しｔ０混合物を氷と水（１００ｄ）との混合物中
へ注ぎ込み、クロロホルム（４Ｘ１００１１１１Ｊ）で
抽出した。合せた抽出物を蒸発させ、生じる油状物をク
リカデルカラム上で酢酸エチルと石油エーテル（沸点６
０〜８０℃）との１　：　４　ｖ／ｖの混合物全溶離剤
として用いるクロマトグラフィーに工Ｆ）Ｎ製した。こ
うしてエチル４−クロロ−６−メチルキノリン−２−カ
ルボ午シレーが ト（４−２ｇ）油状物としてか得られた。この生成物の
一部（３，５，９’）とエタノール（８０祷）との混合
物を実験室温度で攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
ｋｍ加した。２時間攪拌した後、混合物に注意深＜２Ｎ
塩酸水溶液を添加することによりｐＨ２の醒性にした。
沈殿し九固体を濾別し、水で洗浄し、エーテルで洗浄し
、かつ乾燥させ、４−クロロ−６−メチルキノリン−２
−カルボン酸ｔ−僅かに灰色がかった白色の固体（２，
６５９’）として留めた。この生成物の一部（１ｇ）と
塩化チオニル（１０１１７りとの混合物を８０６０で１
．５時間に徐々に加熱し、塩化チオニルの過剰ｆｋヲ蒸
発させた。残分を無水アセトニトリル （２５１７）に溶解し、アンモニア水溶液（比重０．８
８０．２５Ｒｔ）に滴加した。室温で１時間攪拌した後
、白色の沈殿物ｔｉｌｌ別し、水で洗浄し、空気中で乾
燥させ、４−クロロ−６−メチル−午ノリンー２−カル
ボ中アミドを僅かに灰色がかった白色の粉末（０，８ｇ
）として留め、これｔ後精製なしに使用した。
ｔ：６−プロモエチル−４−クロロ−８−フルオロ−２
−メチルキノリンを製造するための出発物質として使用
した４−クロロ−２，６−ジメチル−８−フルオロ中ノ
リンを出発物質の製造に関連する例１の部分の最初の節
に記載さｎた方法１−＋２用することにより２＃６−２
メチル−８−フルオロ−４−キノリン（このキノリンそ
れ自体は＠Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、”１９４６、エ
ユ、７４１に記載の一般的方法により２−フルオロ−４
−メチルアニリンおよびエチルアセトアセテートから製
造された）から得た。
ｕ：６−プロモメチル−４−クロロ−２−フルオロメチ
ルキノリ／ヲ裂造するための出発物　１質として便用し
た４−クロロ−２−フルオロメチル−６−メチルキノリ
ンは次のようにして得られた： ４−クロロ−２−ヒドロ争７メチルー６−メチルキノリ
ン（１９）、融点１４７〜１４８℃（酌記０の記載と同
様にして得られた）を無水塩化メチレン（３０Ｍ）に溶
解し、この溶液をアセトン／ドライアイス浴中へ浸漬す
ることによって一７０℃に維持された、塩化メチレン（
１０ｓＥｔ）中のゾエチルアミンサルファトリプルオリ
ド（０，９６ｍ）の混合物へ滴加し九。添加が完了し九
後に混合物？実験室温度に昇温させ、水で洗浄し、かつ
蒸発させた。残分會りリカｒルカラム上で塩化メチレン
を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによシ精製し
た。ζつして４−クロロ−２−フルオロメチル−６−メ
チルキノリン（０，２８，９）　ｔ−得、これを後精製
せずに使用し九。
ｖ：２−アセトアミド−６−プロモメチルー４−メチル
キノリンを製造する九めの出発物質として使用した２−
アセトアミド−４，６−ジメチルキノリンは、次のよう
にして得られｆｃ： ２−クロロ−４，６−ジメチルキノリン（３，８ｇ　、
紡記ｑの記載と同様にして製造した）と７エノール（１
４ｇ）との混合物ｔ１４０℃に加熱し、無水アンモニア
ガスを攪拌した混合物中へ３時間導通させた。冷却後、
混合物を水酸化カリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ　）に溶
解し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍ）で抽出した。合せた有
機抽出物ｔ−ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し
、乾燥しく硫酸マグネクラム）、蒸発させた。残分をク
リカデルカラム上でのメタノールと酢酸エチルとの１ニ
アｖ／ｖ　ｉ％合物金溶Ｋｌ剤として用いるクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして２−アミノ−４，６
−ジメチルキノリン（０，４Ｆ　’）を得た。この生成
物（０，４９’）と無水酢酸（１０１ｄ）との混合物を
２０℃で３時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残分を石
油エーテル（沸点６０〜８０°ｃ、ｘｘ２５ｍｌで洗浄
し、２−アセトアミド−４，６−ジメチルキノリン１１
−センク色の固体（０，３７ｇ）として留めた。
Ｗ：例１の最初の節に記載し九方法を便用することによ
り２−アセトアミド−６−プロモメチルー４−メチルキ
ノリンとジエチルｙ−（４−（ゾロデー２−イニル）ア
ミノベン・！イル）−Ｌ−グルタメートとのカップリン
グの後に、生じたグルタメートジエステル（０，３３，
９）をエタノール（ｆ５ｄ）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水沼ｉ（３，５ｒｎ／、）を添加した。混合物
を２０°Ｃで１９時間攪拌し、エタノールを蒸発させ、
溶液ｋ１ｍ過し、２Ｎ塩酸水溶液の６加により−６にも
たらし九。沈殿した固体七分離し、水で洗浄し、乾燥し
た。こうしてニー〔４−〔ニー（２−アミノ−４−メチ
ルキノリン−６−イルメチル）−ニー（プロジ−２−イ
ニル）〕アミノベ／ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（０，
１７ｇ、水１．２５当ｍｔ含む）融潰２０５〜２１０℃
が得られた。
ｘ：２−ゾロモー６−プロモメチルー４−メチルキノリ
ンｋ１Ｍ造するための出発物質として使用した２−ゾロ
モー４，６−ジメチルキノリンは次のようにして製造さ
れた： ４．６−シメチルー２−キノリン（５，０ｇ）をトルエ
フ（５０Ｍ）に懸濁させ、この懸濁液にオキシ臭化リン
（７，０４９’）およびＮ。
Ｎ−ジメチルアニリン（７，３肩ｔ）を順次に添加しｍ
０混合物を３時間９０℃へ加熱し、冷却し、氷と水（１
００１１ｔ）との混合物中へ注ぎ込み、クロロホルム（
３Ｘ５０−）で抽出し友。合せた抽出物？乾燥しく硫酸
マグネクラム上で）、蒸発させ、残分を７リカｒルカラ
ム上で石油エーテル（沸点６０〜８０℃）と塩化メチレ
ンとの増大するス、真性の混合物を溶離液として使用す
ることによシクロマドグラフィー処理し九。こうして２
−ブロモー４．６−ジメチルキノリンが白色固体（１ｇ
）として得られた。
ｙ：６−プロモメチル−２−クロロキノリンを製造する
ための出発物質として必要としｆｃ２−クロロ−６−メ
チルキノリンは次のようにして得られた： 塩化メチレン（１００１１Ｌｔ）中の塩化７ンナモイル
（１８，８８９）　ｋ塩化メチレン（４００ＩＬｔ）中
のｐ−）ルイジン（１２，１４，９）およびピリジン（
９，１４−）の冷たい（水浴）攪拌した疹液へ滴加し九
。混合物ｔ？３時間攪拌し、室温に昇温させた。混合物
上水（２Ｘ１００Ｎｔ）、２Ｎ塩酸溶液（２ｘ１００ｒ
Ｒ１）および水（２ｘ１００ｙ）で順次に洗浄した有機
層を蒸発させ、こうしてＮ−ｐ−トリルクンナンアミド
（２Ｂ、６５　、Ｐ　”）を得九。
このようにして得られた生成物の一部 （５，４９）と新しく粉砕し九三塩化アルミニウム（１
６，２９）との均質混合物ｔ１活発な反応が始まるまで
注意深く加熱した。反応が終つ九後に、混せ物を蒸気浴
で１時間加熱し、次いで氷と水との混合物中へ注意深く
注ぎ込んだ。生じた沈殿物全濾別し、２Ｎ塩酢溶液で洗
浄し、水で洗浄し、乾燥した。こうして６−メチル−２
−キノロン（４，３５ｇ’）が生じた。こうして得られ
た生成物の一部 （３，１１ｇ）、オキシ塩化リン（６，０１りおよびト
ルエン（２０１ｊりの混合物ｔ−８５℃で２．５時間加
熱し、冷却し破砕した氷（５０９）上に注いだ。混合物
全水酸化カリウム水溶液（１５チｗ／ｖ　）の重加によ
り塩基性にし、塩化メチレン（３Ｘ２５１７）で抽出し
た。仕せた有機抽出物上水（２Ｘ２５Ｗｔ）で洗浄し、
蒸発させた。粗製生成物をシリカゾルカラム上でヘキサ
ンと塩化メチレンとの増大する極性の混合物を溶離剤と
して用いるカラムクロマトグラフィーによυ精製し、２
−クロロ−６−メチルキノリンを白色固体（２，２２１
りとして生じた。
ｚ；６−プロモメチルー２，３−ジクロロキノリ／全製
造するための出発物質として便用した２、３−ジクロロ
−６−メチルキノリンは、”　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔ、　”
、１９７９．４８８５に記載の一般的方法によって、Ｎ
　−ｐ　−）ジル−２−クロロアセトアミドと、オキシ
塩化リンと、ジメチルホルムアミドとの反応によって製
造され九。
例　　３ 例１に記載の方法を繰り返すが、プ１当な６−ブロモメ
チルキノリンおよび、脚注に別記しない１浪り、適当な
ジエチルＮ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメ
ートを出発物質として便用した。６−ブロモメチルキノ
リンの全部を、出発物質の製造に関連する例１の部分に
記載された臭素化方法を便用することによシ相応する６
−メチルキノリン（例１および例２の記載と同様にして
製造し九）から製造した。ジエチルＮ−［４−アミノベ
ンゾイル〕−Ｌ−グルタメートの全部を１英国特許第２
１８８３１９号明細書の記載と同様にして得た。こうし
て次表に記載された化合物が得られた。これらの化合物
の嘴造はプロトン磁気共鳴および質量スペクトル分析に
ニジ、および元素分析により確認されたＯ 表■ ａ：ジ−ｔ−ブチルＮ−〔２−フルオロ−４−（プロシ
ー２−イニル）アミノベンゾイル〕−Ｌ−グルダメ−［
？相応するジエチルエステルに代わりに使用した。シー
１−ブチルエステルを、ジエチルＮ−（４−アミノベン
ゾイル〕−Ｌ−グルタメートのアルキル化についての英
国特許第２１８８３１９号明細書に記載の方法？使用す
ることによシ臭化プロパイルでシーｔ−ブチルＮ−（４
−アミノベンゾイル’１−Ｌ−グルタメート（“Ｊｏｕ
ｒｎａｌｏｆ　Ｍ＠ｄｉｏｉｎａｌ　Ｃｈａｍｉｓｔｒ
７″、１９８３．２６．１１９３１−アルキル化するこ
とによって得た。例１の最初の節に記載された方法を使
用するシー１−ブチルエステルと６−プロモメチルー２
−クロロ−４−メチルキノリンとのカップリングの後、
和製した生成物は、例１の第２の節に記載された方法上
便用することにより塩基で加水分解するが、その際反応
混合物は実験室温度で４時間攪拌し、次いで５℃の温度
で６０Ｆｆ＃間貯蔵した。
ｂ二側１の最初の節に記載された方法は２−アセトアミ
ド−６−プロモメチルー４−クロロキノリンとジ−ｔ−
ブチルＮ−（２−フルオロ−４−（ゾロデー２−イニル
）アミノベンゾイル〕−Ｌ−グルタメートとのカップリ
ングのために使用された。
和製し次生成物（０，３３ｇ’）　’ｅエタノール（１
０ｍＡ）に溶解し、この浴液に１Ｎ水醒化す）　ＩＪウ
ム水浴液（３”　）　ｋ　礒加し、混合物’に４０℃で
２．５時間加熱した。エタノール金蒸発させ、固体残分
を濾別し、乾燥し、トリフルオロ酢酸（１０ｍ／）に１
ｍ解した。混合物を実験室温度で３０分指拌し、次いで
蒸発させた。残分を１モル水酸化ナトリウム水溶液に浴
解し、濾過し％２Ｎ塩酸溶液の重加にニジＰｌ″Ｉ３に
調節した。沈殿した固体？濾別し、水で洗浄し、乾燥し
た。
２−アセトアミド−６−プロモメチルー４−クロロキノ
リ／を製造するだめの出発物質として使用した２−アセ
トアミド−４−クロロ−６−メチルキノリンは次のよう
にして得られ九： ４−クロロ−６−メチルキノリン−２−カルボｙｆ！（
１，３ｇ、例２、Ｓの記載と同様にして製造した）、ｔ
−ブタノール（１ｍ）、ジメチルホルムアミド（４Ｑｍ
Ａ）、ｒ７二二ルホスホリルアゾド（１，３ｍ）および
トリエチルアミン（１，６ａｔ）の混合物ｔ７時間１０
０°Ｃに加熱した。混合物を実験室温度に冷却させた。
蒸発させることにより黒色油状物？生じさせ、これ全７
リカデルカラム上で順化メチレンを妙離剤として用いる
クロマトグラフィーに工りｎｍした。こうして２−（ｔ
−デトキ７カルボニルアミノ）−４−クロロ−６−メチ
ルキノリン（１，１２，ｌ會得、これを後精製なしに使
用し九。この物質の一部（ＬＯ４，！ｌｉ’）ｔ−）リ
フルオロ酸＃（１５酩）に浴解し、混合物？２０°Ｃで
３０分攪袢し九。
トリフルオロ酢酸を蒸発させ、り分を無水酢ｅＲ（１０
ａｔ）ＶＣ溶解し、混合物を２０℃で３時間攪拌した。
混合物ｔ−蒸発させ、残分會りリ力デルカラム上で塩化
メチレンと酢酸エチルとの増大する極性の混合物音溶離
剤として用いてクロマトグラフィー処理し、２−アセト
アミド−４−クロロ−６−メチルキノリン（０，７８ｇ
）　’を生じ几。
例　　４ 例１に記載し九方法を繰り返すが、ジエチルＮ−（５−
エチルアミノ−２−テノイル）−Ｌ−グルタメート（英
国特許第２１８８５１１９号明細書の記載と同様にして
製造し几）をジエチルＮ−〔２−フルオロ−４−（プロ
デー２−イニル）アミノベ／ジイル〕−Ｌ−グルタメー
トの代わりに１更用した。こうしてＮ−（５−（Ｎ−（
４−クロロ−２−メチル中ノリ／−６−イルメチル）−
ニーエチルアミン〕−２−ティノル）−Ｌ−グルタミン
＃（水１．５当量を含む）融点９８〜１０５℃が得られ
た。
ＮＭＲスペクトＡ／　：　（ＣＤ！５ＳＯＣｒ）、　）
　１．１９　（ｔ　％ｉ　＝　７Ｈｇ　ｓ　３Ｈ％ＣＨ
艦Ｈｓ　）　、１−８９　（”　ｓ　２Ｈ％０（２）、
２−２８　（ｍ　ｓ　２Ｈｓ　ＣＨ２Ｃ０２Ｈ）、２．
６４　（ｓ　、３Ｈ。
ＣＨ３）、３．４９　（４３線１．Ｔ　＝　６．５Ｈｚ
　％　２Ｈ％Ｃ’Ｈ２ＣＨ，）、４．７４　（ｍ　、　
ＩＨＸＮＨＣＨ）　、４．７６（８、香 ２Ｈｓ　ＣＨ２Ｎ）　、５．９４　（ｄ　％Ｊ＝４Ｈｚ
　ｓ　ｊ　）ｉ　ｓ　芳ＪＰ族）、７−４７　（（ｌ　
ｓ　Ｊ＝　４Ｈｚ　ｓ　ＩＨｚ芳香族）、７．６６　（
ａ　。
ＩＨ，芳香族）、７−７１　（（１’＠のａ、Ｊ＝２お
！び８−５Ｈｚ　ｓ　Ｉ　Ｈ、芳香族）、７．８３　（
ｍ　、　１）（、ＮＨ）、７．９８（ａＳ正＝　８．５
Ｈｚ　％　ＩＨ％芳香族）、８．０２（ａ　％Ｊ　＝　
１−５Ｈｚ　ｓ　ＩＨｓ芳香族）。
質量スペクトル：（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ／５４９０
（Ｐ＋１）。
元素分析：実測値Ｃ−５３，４：　Ｈ，ｂ−０；Ｎ−８
，０：Ｃ２３Ｈ２４Ｃ１Ｎ３０１ＳＳ−１−５Ｈ２０計
算値Ｃ，５３，４：Ｈ，５，２；　Ｎ、　８．１％。
例　　５ ６−プロモメチルー４−メトキシ−２−ピバロイルアミ
ノキノリン（０，２Ｆ　”）ジエチルＮ−（４−エチル
アミノペ／ゾイル）−Ｌ−グルタ、、Ｉ−ト（０，２ｇ
）、２　、６−　ｋｆソ：／　（０，４ｍ／ｌ）および
ジメチルア七ドアミド（５ｙ＋Ａ）の混合物をアルビン
雰囲気下で６０°Ｃで１８時間攪拌した。混合物を冷却
し、水（５０ｒＬｔ）中へ注ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ
５０＃ｆ）で抽出した。合せた抽出物を水（２Ｘ５０ｍ
Ａ）で洗浄し、硫酸マグネ７ウム上で乾燥し、蒸発させ
た。生じたビム状物を７リカデルカラム上で酢酸エチル
と石油エーテル（沸点６０〜８０°０）との１：１ｖ／
ｖ混合物ヲｍ１Ｉｉｌ剤として用いるクロマトグラフィ
ーによシ精製した。
こうして得られた生成物（０，２９’）　、エタノール
（５鮮）および１Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液（１，
６１ｄ）の混合物ｔアルビン雰囲気下で６５°Ｃで１８
時間攪拌し一６溶液を冷却し、濾過し％　（１’口Ｉ蒸
発させた。残分を脱イオン水に溶解し、溶液に２Ｎ塩酸
溶液でｐ）１４の酸性にした。混合物を濾過し、固体残
分を脱イオン水で洗浄し、乾燥し友。こうして）！　−
（４−（旦−（２−アミノ−４−メトキクキノリンー６
−イルメチル）−五一エチルアミノ〕ベンゾイル〕−Ｌ
−グルタミン酸（水２当量會含む；０．１４　、Ｐ　’
）、ｍ　ａ　２０　Ｄ　〜２０６℃、が得られた。
ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３８０ＣＤ３）　１．１５
　（ｔ、ＪＰ　６　、５Ｈｚ　Ｓ３Ｈｓ　ＣＨ２ＣＨｓ
　）　、１−９９　（ｍ　ｓ　２Ｈｓ　ａｎ、）、２．
３０　（ｔ　、工”　７−５Ｈ２Ｉ％　２Ｈｓ　ＣＨ２
Ｃ０２Ｈ）　、５．５３（ｍ　、２Ｈ％ＣＨ２ＣＨ３）
　、３−９０　（’　、３Ｈｓ　０ＣＨ３）、４．３５
　（ｍ％ＩＩ（％ＮＨＣＨ）　、４．６５　（１，２Ｈ
，ＣＨ２Ｎ）、６．２Ｄ　Ｃａ　ｓ　ＩＨ−芳香族）、
６−５１　（ｍ　％　２Ｈ％Ｎ’Ｈ２）、６−７０　（
ａ　、　Ｊ　＝９Ｈ２ｓ　２Ｈｚ芳香族）、７．３７　
（広幅ｓ、２Ｈ，芳香族）、７．６８（ｍ。
３Ｈ，芳香族）、８．０８　（ｄ、Ｊ　＝　７．５Ｈｚ
、１）ｉ。
ＮＨ）。
量 質−スペクトル＝（陽イオンＦＡＢ　）　ｍ／５４９０
　（Ｐ＋１　）。
元素分析：実測値Ｃ’、　５７．８　；　Ｉ（、６，０
；Ｎ、　　１　０．４　　； Ｃ２ａＨ２ｓＮ４０６．２Ｈ４０計算値Ｃ’、　５８．
１　；Ｈ，６，２；Ｎ、　１０．８　＊０ 出発物質として便用し九キノリンは次のようにして得ら
れた： ２−アミノ−６−メチル−４−１？ノリン（３，１＆、
”　５７ｎｔｈ＠ｓｉａ”、１９７７．５００）とメチ
ルｐ−）ルエンスルホネー）　Ｃ５，５２，９）との混
合物音１２０°Ｃで６０分攪拌し、実ｉｓ室温度で１８
時間放置させた。生じる固体？！−２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水浴液（１００１１Ｌ／、）で暦砕し、１つの固体を
生じ、これｋ　４１別し、水（２Ｘ１００１／）で洗浄
し、乾燥した。こうして２−アミノ−４−メト午シー６
−メチル中ノリ／（２，１５１７）が得られた。塩化ピ
バロイル（０，６４，９）を２−アミノ−４−メトキク
−６−メチルキノリン（１ｇ）、トリエチルアｉン（０
，８５ｄ）およびジメチルホルムアミド（１７シ）の攪
拌した混合物へ滴加した。生じる溶液を実験室温度で１
８時間攪拌し、水（１００ｄ）中に注ぎ込み、酢酸エチ
ル（６×５０１１／りで抽出した。合せた抽出物を水＜
５０ｍ））で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
させた。生じる固体をクリカデルヵラム上で酢酸エチル
と石油エーゾ／Ｉ／（沸点６ｏ〜ｓ　ｏ　’ｃ　＞との
３　：　１０　Ｖ／Ｖの混合物全溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーに工すｙＩ製した。こうして４−メト
キ／−６−メチル−２−ピバロイルアミノキノリン（０
，５３５＆　）、融点７５〜７６℃、が得られた。
この生成物（０，５ｇ）、Σ−プロモスククンイミド（
０，３５ｇ）、過酸化ベンゾイル（〜）および四塩化炭
素（５０ｄ）との混合物を還流下で２４時間加熱し、そ
の間に混合物を２５０ワツトの１１球からの光により照
明する。生じる混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、黄色
の気泡体を生じ、これｋ　／　ＩＪ力ｒル上で酢酸エチ
ルと石油エーテル１点６０〜８０°Ｃ）との３：２０　
Ｖ／Ｖの混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうして６−ゾロモメチルーＬ−メ
トｑｖ−’ｌ−ピバロイルアミノキノリン（０，２１ｇ
）が得られた。
例　　６ 例１に記載した方法を繰シ返すが、エチルＮ−［：４−
（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル）−Ｌ−バリ
ネートｔゾエチルＮ−（２−フルオロ−４−（７’ロブ
−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタメート
の代わりに使用した。こうしてＮ−（４−ＣΣ−クロロ
−２−メチルキノリン−６−イルメデル）−Ｎ−（プロ
プ−２−イニル）アミン〕ベンジイル〕−Ｌ−バリン（
水１．２５当ｉｔを含む）、融点１００〜１０５℃が得
られた。
ＮＭＲスヘク）　ｋ　：　（ＣＤ３８０ＣＤ３）　０−
９５　（（Ｌ　ｓＪ＝　６．５Ｈ２％　５Ｈ％　ａＨ，
、）　％　０．９６　（ｄ　％Ｊ　＝　６．５Ｈｚ　。
３Ｈ１ＣＨ３）　、２．１４　（８重線、正＝６．５Ｈ
２，１Ｈ１ＣＭ）　、２．６４　（ｓ　、３Ｈ，ＣＨ，
）　、３．２３　（ｔ　、Ｊ　＝１Ｈｚ１１Ｈ，−ＣＨ
）　、４−２５　（ａ　ｏｆａ’ｓ　、Ｊ　＝　６．５
および７−５Ｈｚ　ｓ　ＩＨｓ　ＣＨＣＯｚＨ）　、４
−３９　（広幅８．２Ｈ（狙、Ｃ＝ＣＨ）　、４．９１
　（広幅’　、２Ｈｓ　ＣＨＩＮ　）、６．８７　（ｄ
　、、Ｔ　ｔ＝　１０１（ｉ　、２Ｈ、芳香族）、７．
６６（ａ、１Ｈ，芳香族）、７．７６　（ｍ、３Ｈ，芳
香族およびＮＨ）、７−９７　（６ｓ　Ｊ　；１０Ｈｚ
　、　２Ｈ、芳香族）、８−０８　（＋ｌｓ　Ｊ　＝１
−５Ｈｇ５、ＩＨ，芳香族）、１２．４６　（広幅ａ　
、　ＩＨ、Ｃ０２Ｈ）。
質量スペクトル＝（陰イオンＦＡＢ　）　ｔｏ／５４６
２（Ｐ−１）。
元素分析：実測値ｃ、　６３．８　：　Ｈ，５，５：Ｎ
、８，３　　； Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３０３−１−２５Ｈ２０ｆｔ　’１
Ｅ値Ｃ，６４，２；）（、５，９；　Ｎ、　８．６％。
出発物質として匣用したエチルｌ１−Ｃ４−（プロプ−
２−イニル）アミノベンゾイル〕−Ｌ−バリネートを、
′″Ｊ、　ＩＪｈｄ、　Ｃｈｅｆｆｌ、　”、１９８６
、ヱ！、１１１４の記載と同様にしてジエチルグルタメ
ートとヒドロクロリドからのゾエテルユー［４−（７″
ｃｒデー２−イニル）アミノペ／ジイル〕−Ｌ−グルタ
メートの製造と同様の方法でエチルパリネートヒドロク
ロリドから製造し九。
例　　７ ロープロモメチルー４−クロロ−２−メチルキノリン（
０，３、！９　）、ジエチル旦−〔５−メチルアミノチ
アゾール−２−カルボニル）−Ｌ−グルタメート（０，
３８ｇ、英国特許 第２２０２８４７号明細書の記載と同様にして製造した
）、２，６−ルチジン（０，１３１１ｕ）およびジメチ
ルホルムアミド（１０１ｄ）の混合物をアルジン雰囲気
下で７０°Ｃで１８時間加熱した。混合物上実験室温度
まで冷却し、水（５宛）中に注ぎ込み酢酸エチル（３Ｘ
３０ｍＡ）で抽出した。合せた有機抽出物を水で洗浄し
蒸発させた。残分を７リカｒルカラム上でエーテル會溶
瑞剤として用いるカラムクロマトグラフィーにょ９精裏
した。
こうして得られた生成物（０，２１，９）　、エタノー
ル（５ｖ）およびｌＮ７Ｌ１１化ナトリウム水溶液（１
，６紛）の混合物ｔ−２０℃で３時間指押した。エタノ
ールを蒸発させ、水浴液を＃過臥２Ｎ塩酸溶液の添加に
より−３の酸性にした。
沈殿物ｔ−濾別し、水で洗浄し、乾燥した。こうして旦
−（５−〔旦−（４−りＣＸＣＸ−２−メチルキノリン
−６−４ルメチル）−■−メチルアミノ〕ｔアゾールー
２−カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸（０，１５ｇ、水
０．５轟量を含む）＠点２２０〜２２５°Ｃが得られた
。
ＮＭＲスペクトル：　（ｃｒ＋３ｓｏｃｎ３）　１．８
５−２．２（ｍ　％　２Ｈ１ＣＨ２）　、２．２８　（
ｔｓ　１＝７ＨＩ５　ｓ　２Ｈ５ＣＨ２ＣＯＯＨ）　％
　２−６６　（８，３Ｈｓ皿３）　、３−１！１　（へ
３Ｈ％ＮＣＨ３）　、４−２８　−　４−４５　　（”
　ｓ　ＩＨ％ＮＨＣＨＣＯＯＨ）、４．８２　（ｓ　、
２Ｈ，ＣＨ，Ｎ）　、７．０９　（ｓ　％１）（、芳香
族）、７．７２　Ｃｔｌ　１１Ｈ％芳香族）、７−７４
　（ａ　ｏｒ　Ｉｉ′、　、正７　ａｎｄ　１．５Ｈｚ
　、　ＩＨ、芳香族）、８．０１　（１１，Ｔ　＝７Ｈ
２ｉ１１Ｈｓ芳香族）、８−０５　（６％Ｍ＝１−５Ｈ
ｚ　ｓ芳谷族）、８．３５　（＋１　、？ＢＨＩＩ　、
　ＩＨ、唱）。
Ｊｊ！ＩＪｊｋスペクトル：（陰イオンＦＡＢ　）　ｍ
／・４７５（Ｐ−１’）。
元素分析：実測値ｃ、　５１．８　；　Ｈ，４，４；”
’　１０−６　； Ｃ２１Ｈ２ｚ　ＣｊＮ４０４Ｂ、　０−５ＨａＯ計算値
Ｃ’、　５１．９　；Ｈ，４，６：　Ｎ、　１１．５憾
。
例　　８ 例７に記載した方法を繰り返すが、６−プロモメチルー
２．４−ジクロロキノリンを６−プロモメチルー４−ク
ロロ−２−メチルキノ９フ０代りに使用しに。こうして
…−Ｃ５−ＣＮ−（２，４−ジクロロキノリン−６−イ
ルメチル）−７フーメチルアミン〕−チアゾール−２−
カルボニル］−Ｌ−グルタミンＸ（水０．５当ｉｔ含む
）融点２００〜２０５°Ｃが得られた。仁の化合物の構
造はプロトン磁気共鳴および質量スペクトル分析に１夛
確認された。
例　　９ 例４に記載された方法を繰り返すが、適当な６−ブロモ
メチルキノリンお工びジエチルＮ−（５−メチルアミノ
−２−テノイル）−Ｌ−グルタメート（英国特許第２１
８８３１９号明細書の記載と同様にして製造した）を使
用し九。
こうして次表に記載の化合物が得られた。この化合物の
構造はプロトン磁気共鳴および＊ｉスペクトル分析によ
りおよび元素分析により確認された。
表　　■ ｇ Ｈ２０ ａ：２−（ｔ−ブト午りヵルボニルアミノ）−４−クロ
ロ−６−メチルキノリン（例３のｂの記載と同様にして
人造した）？出発物質として使用し、例１の最初の節に
記載した方法′ｆｔ便用することにより、ゾエチルＬ−
グルタメートと反応させた。こうして祷られた生成物（
０，り　７．９　’）　ｔ）リフルオロ酢酸（１０Ｍ）
に溶解し、２０℃で１時間清拌した。混合物上蒸発させ
、残分をクリ力ゲルカラム上でジエチルエーテルとメタ
ノールとの１９：１Ｖ／Ｖの混合物を溶離剤として用い
るクロマトグラフィーにより精製しｍｏこうしてジエチ
ルＮ−（５−［：Ｎ−（２−アミノ−４−クロロキノリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミンクー２−テノ
イル〕−Ｌ−グルタメー）　（０，５３、！ｌｉ＋　）
が得られ、これを例１の第２節に記載の方法を便用する
ことに工り水酸化ナトリクム水浴液で処理した。
例１０ ２−アセトアミド−６−プロモメチルー４−クロロキノ
リン（０−６２＃、例６のｂの記載と同様にして製造し
た）、シーｔ−ブチル−Ｎ−［４−（ゾロブー２−イニ
ル）アミノペンゾイル〕−Ｌ−ｐ’ルｊ’）−）（０，
８２，？）、２，６−ルｆジ：１ｃｏ−２５９）お工び
ジメチルホルムアミド（３０ｄ）の混合物ｔアルボ下界
囲気下で７０℃で１８時間加熱した。混脅物金実験室温
度に冷却し、水（１００ＩＩｔｔ）中へ注ぎ込み、酢酸
エチル（３Ｘ４０ｍＪ）で抽出した。合せた為愼抽出物
を蒸発させ、褐色のゴム状物を生じさせ、これを７リカ
デル上で石油エーテル（沸点６０〜８０℃）とジエチル
エーテルとの増大する極性の混０物を溶離剤として用い
るカラムクロマトグラフィ〜にエリ精製し九。
こうして得られた生成４＃（１３０＃）とトリフ＃オ０
６酸（２ｉｔ）との混合物をアルビン雰囲気下に２０℃
で０．８時間債件した。この混合物？蒸発させた。残分
ｋＩＮ水酸化ナトリウム水浴液に溶解し、濾過し、次い
で２Ｎ塩＃Ｒ溶液の礒加にニジＰｌ″ｉ３の酸性にする
。沈殿物ｔ−濾過により単離し、水で洗浄し、ｔＱＬ九
。こうしてど−〔４−〔三−（２−アセトアミド−４−
クロロ午ノリンー６−イルメチル）−Ｎ−（プロｆ−２
−イニル）アミン〕ベンジイル〕−Ｌ−グルタミン酸（
０，０Ｂ　、９％％）リフルオロ酢酸０．８当量を含む
）、融点１６０〜１６５℃が得られた。
ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ、５ＯＣＩ１．）　１．８
２−２２−２（，２Ｈ，ＣＨ２）　、２．１５　（ｓ　
、３Ｈ，ＣＨ３Ｃ０ＮＨ）　、２．３３（ｔ　１Ｊ＝　
７Ｈｚ　、　２）１　、　ＣＨ，Ｃ００Ｈ）　、３．２
５　（広＠８、ＩＨ、ｃ＝ｃａ）　、４．２８−４．４
３（ｍ　、　３Ｈ％ＮＨｃａｃｏｏａおＬＵＮＣＨ３Ｃ
＝Ｃ”）　、４．８９　（１５％２Ｈ，Ｃ！２Ｎ　）　
、６．８７（ａ　ｓ　ｇ＝　８Ｈｓｉ　ｓ　２ａ　ｓ芳
香族）、７．７０−７．８８（ｍ−４’ｄ　ｓ芳香族）
、８．０４　（ｔＬ　％　Ｊ　＝１．５Ｈｚ　％　ＩＨ
％芳香族）、８．２２　（ｃｌ　、　Ｊ　＝　７Ｈｆｆ
　、　ＩＨ％　Ｑ）％　８．４６Ｃ”５ＩＨｓ芳香族）
。
ＩＸＪ量スペクトル：（陰イオンＦＡＢ　）　ｍ／・５
３５（Ｐ−１’）。
元素分析：実測値ｃ、　５４．７　；　Ｎ、　４．４　
；Ｎ−９−１ｍ Ｃ２フＨ２５Ｃ！　　Ｎ４０６−　０−８ＣＦ３ＣＯＯ
Ｈｉｌ　算値Ｃ，５４，７：　Ｈ，４，２；　Ｎ、　１
８．９％。
例１１ ６−プロモメチルー２−（ｔ−ブト中Ｖカルボニルアミ
ノ）−４−クロロ午ノリｙ　（０，４０１１）、ジエチ
ルｙ−［：４−（ｉローｊ’−２−イニル）アミノベン
ゾイル）−Ｌ−グルタメート（０，３８ｇ）、２．６−
ルチジン（０，１２５ＷＬｔ）および無水ジメチルホル
ムアミド（１５１７）の混合物をアルビン雰囲気下で７
０℃で１２時間加熱し九。この混合物を冷却し、水（６
０ｍＡ）中へ注ぎ込み、酢酸エテル（４Ｘ４０ｍ）で抽
出し九。合せた有機抽出物を蒸発させ、褐色の油状物を
生じさせ、これ七りリカｒルカクム上でエーテルを溶離
剤として用いるクロマトグラフィーにより精製し九〇 こうして得られた物質（０，２２９）とトリプルオロ酢
酸（３，５１１Ｊ）との混合物をアルジ下界囲気下に２
０℃で３０分攪拌し九。混合物を蒸発させ、残分をシリ
カゲルカラム上で、初めにエーテルを用い、次いでエー
テルとメタノールとの１９　：　１　’ｉ／”Ｉ　（Ｄ
　？Ｎ合物を用いて精製した。
こうして得られた物質（１３０ＷＩ９）をエタノール（
７１）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリクム水溶液（１，
４１７）？添加し、混合物１に２０℃で２．５時間攪拌
した。混合物を蒸発させ、水溶液を濾過し、次いで２Ｎ
塩酸溶液の添加によ）−３の酸性にし九。沈殿物ｔ−濾
別し、水で洗浄し、乾燥した。こうしてＩＬ−（４−Ｃ
ｘ−（２−アミノ−４−クロロ中ノリンー６−イルメチ
ル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル）
−Ｌ−グルタミン酸（６０〜；水１．５当量を含有）、
融点１７７〜１７９℃が得られた。
ＮＭＲスペクトル：　（ｅｎ３ｓｏｃｐ、）　１．８５
−２．２０（ｍｓ２ＨｓＣＨａ）　％２．３２　（ｔ、
ｐ６．５ａ１％２ａ％Ｃ！Ｌ、Ｃ’０ＯＨ）　、３．２
０　（ａ　、ＩＨ，ｃｗ）（）　、４．２８−４．４５
（ｍ、３Ｈ，ＩＯ旦Ｃ０ＯＨおよびＣＨ３ＣＨＯ）　、
４−７９　（ｌ　ｓ２Ｈ、Ｃ旦２Ｎ　）　、６．８６　
（（ｌ　Ｎ王＝８ＨＩ　％　２Ｈｓ芳香族）、６．９１
　（広幅Ｓｓ　２Ｈｓ　ＮＦ２）　、ｂ−ｑｑ　（ｓ　
、ＩＨ、芳香族）、７．５−７．６　（！Ｅ＋、２Ｈ％
芳香族）、７．７５（ａ　ｓ　工＝８ＨＭ　ｓ　２Ｈｓ
芳香族）、７．８６　（１、１ａ　、芳香族）、８．２
１　（６、Ｊ＝１０Ｈｉ＋　、ＩＨ％ＣＯ冊）。
質量スペクトル（陰イオンＦＡＢ　）　ｍ／・＝４９３
（ｐ−１）。
元素分析：実測値Ｃ，５７，４；　Ｈ，４，７；Ｎ、１
０．５　　； Ｃ２３Ｈ２３ＣＪ　Ｎ４０Ｂ−１−５Ｈ２Ｏｔｔ算値Ｃ
’、　５７．５　；Ｈ，５，０：　　Ｎ、１０．７チ。
例１２ ６−プロモメチルー６−（ユーデトキ７カルボニルアオ
ノ）−４−クロロキノリン（０，２２＆）、ジエチルＮ
−［４−（プロア”−２−イニル）アミノペ／ゾイル）
−Ｌ−グルタメート（０，１５，Ｆ）、２．６−ルチジ
ン（０，０７２ｊ１７）および無水ジメチルホルムアミ
ド（２−）の混合物を攪拌しアルビン雰囲気下で１８時
間７０℃へ加熱した。
混合物を冷却し、水（１０ｄ）中へ注ぎ込み、酢酸エチ
ル（３Ｘ１０７１Ａ）で抽出した。合せた抽出物全硫酸
マグネシウム上で乾悼し、蒸発させ、♂ム状物金留めさ
せ、これ全クリカｒル力ジム上で塩化メチン／と酢酸エ
チルとの増大する極性の混合物？溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーによりｆｆＨした。
こうして得られた生成物（０，１５ｇ）とトリフルオロ
酢酸（２ｆｆｉ／）との混合物を２０°Ｃで５０分間攪
拌した。この混合物を蒸発させ、残分紮シリカゾルカラ
ム上で塩化メチン／と酢酸エチルとの増大する極性の混
合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによシ精
製し九。
こうして得られ九生成物（０，１１ｇ）、エタノール（
２−）および１Ｎ水酸化ナトリウム水浴液（Ｉ　ＩＩ！
／　）との混合物をアルーＸ′／雰囲気下で２０℃で２
＃間攪拌した。エタノール全蒸発させ、生じた水溶液を
濾過し、２Ｎ塩酸溶液の６加により−３の酸性にした。
沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥し九。こうし
て王−［，４−ＣＮ−（り一アミノー４−クロロキノリ
／−６−イルメチル）−Ｎ−（プロデー２−イニル）ア
ミン〕ベンジイル〕−Ｌ−グルタミン酸（水１．５桶量
を含む、０．０６６１！’）、融点１４０へ１５０°Ｃ
が得られた。
ＮＭＲスペクトル：　（ｅｐ３ｓｏｃＤ３）　１．８４
−２．１９（ｍ５２Ｈ％”ｂ）　％２．３４　（ｔ％１
＝７Ｈｆｆｉ、２Ｈ。
Ｃｐ、Ｃ００Ｈ）　、３．２２　（ｔ％、％＝ＩＨｆｆ
、１Ｈ％（”−Ｃ’）！　）　、３．４（広喝１．２Ｈ
，ＮＨ，）　、４．２８−４．４３　（ｍ％３１（％Ｎ
ＨＣＨおよび］、Ｃ＝、ＣＨ）　、４．８６　（広幅”
　Ｓ　２Ｈ％ＣＨｓ”　）　、６−８６　（６％　？９
Ｈｇ　ｓ　２Ｈｓ芳香族）、７、り８　（ａ　ｏｒ　ａ
’　ｓ　、　？１．７　オよびＢ、５Ｈｓ　、　ＩＨ。
芳香族）、７−７４　（６％玉＝９Ｈｚ　ｓ　２Ｈｓ芳
香族）、７．８２（ａ、工＝１．７ＨＩ　、ＩＨ、芳香
族）　、７．８４　（ａ。
五セ８．５ジ、１Ｈ１芳香族）、８．１９　（広＠ｄ％
ち１３Ｂｍ　ｓ　ＩＨ％Ｎ旦）、８．５３　（＃％ＩＨ
％芳香族）。
質量スペクトル：（陰イオンＦＡＢ　）　ｍ／・４９３
（ｐ−１）。
元来分析：実測値ｃ、　５９−４　；　Ｈ−４−７；Ｎ
、　１０．８　； Ｃｓ５Ｈ２ｓＮ４０５　ＣＪ、　１．５Ｈ２０計算値Ｃ
，５９，１；Ｈ，５，２；　Ｎ、　８．！ｔ％。
出発物質として使用したキノリンは次のようにして得ら
れｔ： ６−メチル−４−午ノリンー３−カルボ午クレー　ト　
（Ｃ８ｇ　　、　　　＠　Ｊ、　　ＣＭｍ、　　Ｂｏｏ
、　　”　　、１　９４８．８９３）、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン（１，９ｍ）、オ午り塩化リン（０，６１１
７）およびトルエン（２５ｆｆｌｔ）の混合物？３時間
９００Ｃへ加熱した。
溶液？実験室温度へ冷却し、氷水（２０１１／）中へ注
ぎ込み、クロロホルム（４ｘ２５ｍ）で抽出し九。合せ
た抽出物を蒸発させ、紫色の固体を生じさせ、これをク
リカデルカラム上でクロロホルム金溶離剤として用いる
クロマトグラフィーにニジ精良し九。こうしてエチル４
−クロ０−６−メ？ル午ノリンー６−カルボキクレート
（１，４６ｇ）が得られた。
この生成物（４，６９’）、エタノール（Ｉ　Ｑ　０ｘ
ｔ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｘｔ）の
混合物をアルビン雰囲気下で２０℃で６時間攪拌した。
エタノールを蒸発させ、溶液金２Ｎ塩酸水溶液で−２の
酸性にし比。沈殿し九固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥
した。こうして４−クロロ−６−メチルかノリノー６−
カルボン＠Ｃ５，４９）が得られた。
この酸（３，４６ｇ）　、ジフェニルホスホリルアジド
（３，４祷）、二−エタノール（７８嵯）、ジメチルホ
ルムアミド（１０４！ＩＩ／）およびトリエチルアミン
（４，４ｍＡ）の混合物全７時間に１００°Ｃに加熱し
、冷却し、蒸発させた。残分全７リカデルカラム上で塩
化メチレンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーに
よシ精製した。こうして６−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−クロロ−６−メチルキノリン（２゜４４
ｇ）が得られた。
こうして得られた生成物の一部（０，５、！ｉ’　）、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０，３６９’）　、過酸化
ベンゾイル（０，０２、！ｉ’　）および四塩化炭素（
３０酎）の混合物全還流下に６時間攪拌し、その間に混
合物を２５０ワツトの電球からの光により照明した。混
合物全冷却し、濾過し、蒸発させた。黄色の残分ｔクリ
カデルカラム上で酢酸エチルと塩化メチレンとの１　：
　１２　Ｖ／Ｖ混合物を溶離剤として用いるクロマトグ
ラフィーによシ精製した。こうして６−（ブロモメチル
）−３−（ｔ−ブト中りカルボニルアミノ）−４−クロ
ロキノリン（０，２２９）が得られた。
例１６ ６−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−２−メチルキ
ノリン（０，６５ｇ　）、ジエチルＮ−（４−（プロプ
−２−イニル）アミノベンゾイル’１−Ｌ−グルタメー
ト（０，８６９）、２，６−ルチジン（０，６ｍＡ）お
よび無水ゾメチルホルムアずド（１０１ｔ）の混合物を
攪拌し、アルビン雰囲気下で３０分に７０°Ｃに加熱し
ｔ００合物を実験室温度に冷却し、水（２Ｑａｃｊ）中
へ注ぎ込み、酢酸エチ１Ｉ（３Ｘ２０ｓｖ）で抽出した
合せた有機抽出物を蒸発させ、残分上シリカデルカラム
上でジエチルエーテルを溶離剤として用いるクロマトグ
ラフィーに工り精製した。
こうして得られた生成物（０，２２９）　、エタノール
（５鯰）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２，２ｍ
ｌ　）の混合物をアルイン雰囲気下で実験室温度で２．
５時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残分を水（２ゴ）
で希釈し、次いで２Ｎ塩酸溶液の添加によシｐ）１３の
酸性にし九。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥
した。こうして五−〔４−〔五−（１−（４−クロロ−
２−メチル午ノリ／−６−イル）エチル）−旦−（プロ
プ−２−イニル）アｉノ〕ベンジイル〕−Ｌ−グルタミ
ン［（０，１５ｇ、水１当ｉを含む）、融点１６０〜１
６５°０が得られた。
島田スペクトル：　（ＣＤ３８０ＣＤ３　）　１−７４
　（’ｌ　ｓ３Ｈ％Ｃ’ＨＣＨ３、Ｊ＝　６．５Ｈ！Ｉ
）　％　１．８５−２．１７　（ｍ　Ｎ２Ｈｓ　ＣＨ２
）　、２−３３　（ｔ　−ＺＨｓ　ＣシＣｏｏ）１　、
　？７　、５Ｈｆｆ　）、２．６４　（ｍｌ　％３Ｈ％
ＣＨ：ｓ）　％５．１５　（ｂｒｏａｄ　＃　％ＩＨ％
Ｃ−ｃＨ）　、ＬＯＯ−４−２５（ｍ　ｓ　２１　、Ｃ
Ｉ（２−〇Ｈ）、４．２７−４．４５　（！！ｌ　、　
ＩＨ％冊Ｃ旦）　、５−５１　（（１％　ＩＨ％Ｃ旦ａ
Ｈ，，１，！！＝＝６−５ＨＩ）　％　６−９５　（１
％　２Ｈ％芳香族、正＝８−５Ｈｚ）　、７．６８　（
’　、ＩＨ１芳香族）、７．７５−７．８０　（！１１
　、３Ｈ％芳香族）、７．９６　（（１、ＩＨ％芳香族
、Ｊ：＝９Ｈｇ　）　、８−０８　（ａ　＝−ＩＨｓ芳
香族、ＱＩＨｇ）、８．２１　（屯ＩＨ，Ｎ）Ｉ、Ｊ　
＝７Ｈｓｌ　）。
ｉｔスペクトル：（陰イオンＦＡＢ）ｍ／・５０６（Ｐ
−１）。
元素分析：実測値Ｃ，６１，６：　Ｈ，５，１；Ｎ、７
．７　　： Ｃ２フＨ１６Ｎ３０５α、　１Ｈ２０計算値Ｃ，６１，
６；Ｈ，５，４；　　Ｎ、８．０　＊。
出発物質として便用し２６−（１−ブロモエチル）−４
−クロロ−２−メチルキノリンは次のようにして得られ
る： ６−エチル−２−メチル−４−中ノリン（４，６１，９
，このキノリンそれ自体は“Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｗ、″、１９４６．１１．７４１に記載の一般的
方法によシ４−エチルアニリンおよびエチルアセトアセ
テートから得られた）、オキシ塩化リン（１，５４ｄ）
、；、ａ−ジメチルアニリン（６，１５ｊ１７）および
無水トルエン（３０ｄ）の混合物ｔ−９０°Ｃで３時間
加熱した。生じる溶液を氷（３０ｇ）上に注ぎ、この混
合物音クロロホルム（３ｘ１００ｍ）で抽出しｍ０合せ
た抽出物を蒸発させ、残分をシリカｒルカ２ム上で石油
エーテル（沸点６０〜８０℃）と酢酸エチルとの増大す
る極性の混合物を溶離剤として使用することによシクロ
マドグラフィー処理した。
こうして４−クロｏ−５−エチル−２−メチル中ノリン
（３，２９）が得られた。
この物質を１例１の第２節の記載と同様の方法にｊ５Ｎ
−ブロモスフクンイミド全便用することに工り６−（１
−ブロモエチル）−４−クロロ−２〜メチル中ノリンに
変換した。
例１４ ６−プロモメチルー２，３−ジクロロキノリン（０，３
５９’）、シー１−ブチル−凡−（２−フルオロ−４−
（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル）−Ｌ、−グ
ルタメー）　（０，５３ＩＩ）、２．６−ルチジン（０
，２９１１）およびご、旦−ジメチルアセトアミド（１
０１７）の混合物をアルビ下界囲気下で１２時間７５°
Ｃに加熱した。
実験室温度に冷却しｔ後に混合物を水（２５ｄ）中に注
ぎ込み、酢酸エチル（４Ｘ１０１ｊ）で抽出した。合せ
た抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。
残分をクリカデルカラム上で塩化メチレンと酢酸エチル
との増大する極性の混合物１−溶離剤として用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、淡色の気泡体（０
，６２ｇ”）を生じた。
こうして得られた生成物（０，３１１９）とトＩＪ　フ
ルオロ酢酸（２＋＋ｌｔ）との混合物を２０９０で２時
間指押した。この混合物を蓋発させ、残分を炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液に溶解し、この溶液を濾過し、２
Ｎ塩酸溶液の硝加により−６の酸性にした。沈殿し７′
ｃ固体會濾別し、水で洗浄し、乾燥した。こうしてＮ−
（４−ＣＮ−（２，３−ジクロロ中ノリン−６−イルメ
チル）−！Ｊ−（プロプ−２−イニル）アミノコ−２−
フルオロベン・ｌイル〕−Ｌ−グルタミン酸、（トリプ
ルオロ酢酸１．０８当量を含む、０．１９ｇ）、融点９
８〜１０２℃が得られ九。
ＮＭＲス４　り）　ル：　（Ｃｒ）３ＳＯＣＤ３）　１
−８４−２２−１５（％２！（％ＣＨａ）　、２．２９
　（ｔ　、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｉ（％ｃｐ２ｃｏｏＨ）
　、３．２８　（広幅Ｂ　、　１Ｈ％（’ｓａＣ旦）、
４．６−４−５　（０１１，５Ｈ）　、ＮＣＨ２ＣＨ２
＝ＣｎｃＨｃｏ　）、４．８９　（ｓ　％　２Ｈ％　Ｃ
Ｈ２Ｎ）　％　６．６−６．７５　（ｍ　、　２Ｈ、芳
香族）、７．５６　（ｔ％Ｊ＝７Ｈｓ　、１Ｈ、芳香族
）、７．７５−８．００　（ｍ　、４Ｈ％芳香族および
ＮＨ）、８．７３　（ａ　、１Ｈ、芳香族）。
’１ｉｉｉｔスペクトル：（陰イオンＦＡＢ）　ｍ／ａ
　５５０（Ｐ−１）。
元素分析：実測値ｃ、　４９．８　：　Ｈ−３−４ｅＮ
−６−８； Ｃａ５Ｈ２ＯＮ３０．　ＣＩ、Ｆ、　１．０８　Ｃ’Ｆ
、Ｃ０ＯＨ計算値ｃ、　４９．９　：　Ｈ，５−１：　
Ｎ、　６．４嗟。
例１５ 例１１に記載の方法Ｈ１返すが、ジエチルｐ−ｃｓ−メ
チルアミノチアゾール−２−カルボニル”１−Ｌ−グル
タメートｔゾエチルΣ−（４−（プロプ−２−イニル）
アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメートの代りに使用し
た。こうしてΣ−〔５−〔旦−（２−アミノ−４−クロ
ロキノリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル７（）〕〕
チアゾールー２−カルボニル−Ｌ−グルタミン酸（水１
．５当量を含む）が得られた。
Ｎ′ＭＲスペクトル：　１．９０−２．２２　（！Ｏ％
　２Ｈ％ａＨ２）％２−２９　（ｔＪｙ７ＨＭ　、２Ｈ
，Ｃ旦、ｃｏｏＨ）　、３．１０Ｃ＠、５Ｈｓ　ＣＨ３
）　、４−２９−４−４４　（−、ＩＨ％ＮＨＣ旦ＣＯ
）、４．７０　（ｓ　％２Ｈ％ＣＢ２Ｎ　）　、７．０
４　（ｓ　、ＩＨ，芳香族）、７．０９　（１！、ＩＨ
，芳香族）、７．５９　（広幅８．２Ｈ，芳香族）、７
．８５　ＣＢ　、ＩＩ（、芳香族）　、　８．２８（ａ
　％、Ｔ＝７Ｈ２、ＩＨ、ＮＨ）。
質量、ｔ、ヘク）／ｌ／：　（陰イオｙ　ＦＡＢ）　ｔ
ｏ／ｅ　４７６（ｐ−１）。
元素分析：実測値Ｃ，４７，６：　Ｈ，４，４；Ｎ、　
１３．５　； Ｃ２ｏＨ，ｏＮ５０．　Ｃ１，８，１，５Ｈ２０計算値
０．４７．６　；Ｉ（、４，６：　Ｎ、　１５．９慢。
例１６ 例１２に記載の方法を繰り返すが、ジー３−エチルＮ−
〔２−フルオロ−４−（ゾロデー２−イニル）アミノベ
ンゾイル〕−Ｌ−グルタメートｔノエチルＮ−［４−（
ゾロシー２−イニル）アミノベンゾイル〕−Ｌ−グルタ
メートの代りに浸用した。こうしてＮ−（４−（Ｎ−（
６−アミノ−４−クロロキノリン−６−イルメチル）−
五一（ゾロシー２−イニル）アミノコ−２−フルオロベ
ンゾイル）−Ｌ−１”ルタミン酸（水１，５轟量？含む
）が得られた。
ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣｒ）５）　１−８
４−２−１２（ｍｓ　２Ｈ％　ＣＨ２）　、２−３２　
（ｔ　ｓ　Ｊ＝＝７Ｈｇ　ｓ　２Ｈ５ＣＨ２ＣＯＯＨ）
　、３．２５　（広幅ａ　、　ＩＨ、ＣＥ：ＣＨ）　％
　４．！＋０４．８７　Ｃａ　％　２Ｈ％ＣＨ２Ｎ　”
）、６．６５　（（１’　ａの＋Ｌ％Ｊ　＝１．５オ！
び１４Ｈ２ｓ　ＩＨｓ芳香族）、６．７１　（ａ　ｏｆ
ａ／　ｓ、Ｊ＝１．５および９Ｈｚ　、　１Ｈ、芳香族
’）　、７．３７（ｄｌ−のｃ１％、Ｔ：１および５Ｈ
ｚ　、芳香族）、７．５５（１，王＝１０Ｈｚ　、　Ｉ
Ｈ，Ｎ’Ｈ）　、　７．７５−７．９５　（ｍ　。
３Ｈ％芳香族）、８−５４　（’　％　ＩＨ％芳香族）
。
質量スペクトル（陰イオンＦＡＢ）　ｍ／・５１１（Ｐ
ｉ）。
元素分析：実測値；　ｃ、　５５＠８　；　Ｈ，４ａ５
　：Ｎ、１０．１　　； Ｃ２，Ｈ，２（Ｊ　ＦＮ、０５．　１．５Ｈ，Ｏ！ｔ？
　算イＩＣ，５５，６；Ｈ，４，７；　　Ｎ、１０．４
　チ　：例１７ ３−アセト中７メチルー６−プロモメチルー２−クロル
キノリン（０，３９Ｎ　）　、ジメチルΣ−［４−（７
０ロブ−２−イニル）アミノペンジイル）−Ｌ−グルタ
デー）　（０，４３，９’）、２゜６−ルチジン（０，
１９５９）および無水ジメチルホルムアミド（４ｄ）の
混合物を攪拌し、アルゴン雰囲気下で１８時間に７０°
Ｃに加熱し次。
この混せ物？実験室温度に冷却し、水（２０ｍ）中に注
ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ２０１！ｔ）で抽出し友。合
せた抽出物を蒸発させ、粗製生成物をクリカｒルカラム
上でヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性の混合物ｔ
−溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製し、淡黄色の気泡体（０，１３９）　ｋ生じた。
こうして得られｔ生成物、エタノール（３ｆｆｉｊ）お
よび１Ｎ水酸化ナトリウム水浴液（１＋ｎｊ）Ｏ混合物
？２２°Ｃで２時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、
残分を水（５ｒＲｔ）で希釈し、２Ｎ塩＃ｌ！溶液の重
加によシー３の酸性にした。沈殿物ｔ−濾別し、水（ｘ
３）で洗浄し、乾燥した。
こうしてＭ−（Ｌ−（Σ−（２−クロロ−３−ヒドロキ
７メチル中ノリンー６−イルメチル）−Ｍ−（プロデー
２−イニル）アζノ〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
（水１．５当量を含有：０．０７４　ｇ）融ＡＩ　５４
〜１４０℃−１）Ｋ得うレタ。
ＮＭＲスペクトｋ　：　（Ｃｒ）５８０ＣＤ５）　１−
８−２−２（Ｊ　２ＨｓＣＨａ　）　、２−５２　（”
　％Ｊ　＝　７Ｈｚ　、２Ｈ。
ＣＭ、Ｃ０ＯＨ）　％！１．２５　（＃　５ＩＪｃ＝ｃ
Ｉ（）　、４．３０−４．４７（ｍ　％３Ｈ、ＮＨＣＨ
ＣＯｋ　ＬびＣＨｓＣ＝Ｃ）　、４．６８（＃、２Ｈ、
ｃ旦、Ｏ）Ｉ　）　、５．６５　（広ｆｆ／Ａ　ａ　、
　ＩＨ、ＯＨ）　％　６．８７（（Ｌ　ｓ　Ｊ＝８Ｈ１
１’　ｓ　２Ｈｓ芳香族）、７．６８−７．８１　（ｍ
　。
３Ｈｓ芳香族）、７．８８−８．０　（ｍ、　２Ｈ％芳
香族χ８．２３　（ａ％、、４＝ｓａｚ　％ＩＨ％ＮＨ
）　、８．３５　（ｓ　％ＩＨ％芳香族）。
質量スペクトル：（陰イオンＦＡＢ）　ｍ１０５０８（
Ｐ−１）。
元素分析：実測値Ｃ，５８，１；　Ｌ　４．９　；Ｎ−
７−７； Ｃ２６Ｈ２４ＣＪ　Ｎ３０６−１　、ｓｕ、ｏ計算値”
　５８”２　ｔＬ　５．１　；　Ｎ、　７．８憾。
３−アセトキク−６−５’ロモメチル−２−りＴ：１０
中ノリンヲ良造するための出発物質とし７て便用した３
−アセトキク−２−クロロ−６−メチルキノリンは、次
のようにして製造し７？、：水（１ａＩＩｔ）中のホク
水索化ナトリウム（０，２５９）の浴液を約５℃に冷却
しイソプロパツール（２５ｍｚ）中の２−クロロ−３−
ホルミル−６−メチルキノリン（１，３８＃：“Ｔ＠ｔ
。
Ｌｅｔｔ、’、１９７９．５１１１の記載と同様にして
製造した）の溶液へ滴加した。混合物ｔ５〜１０℃で１
時間攪拌し、次いで実験室温度に到達させる。混合物を
酢酸エチルと水との間へ分配し九。水層を酢酸エチルの
他の部分で抽出し、合せ九有機抽出物を乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、蒸発させ、白色固体（０，８５９）？生
じさせ九〇こうして得られた生成物の一部（０，８ｇ）
、無水酢酸（０，５９９）ピリジ／（０，４６９）、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノビリシン（５０Ｍ９）およびメチ
レンクロリド（２（１ｍｊ）の混合物上２０℃で１６時
間攪拌した。溶液を水（３×２０１）で洗浄し、乾保し
、蒸発させた。残分余７リカデルカラム上でへ中サンと
酢酸エチルとの増大する極性の混合物？溶離剤として用
いるクロマトグラフィーにより村製し九。こうして５−
アセトキンメチル−２−クロロ−６−メチルキノリン（
０，８７ｇ）が得られ九。
例１８ 例１２に記載の方法ｋＮり返すが、ジエチルＮ−（５−
メチルアミノチアゾール−２−カルボニル）−Ｌ−グル
タメートをジエチルＮ−（，４−（プロデー２−イニル
）アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタメートの代りに使用
した。こうしてＮ−（５−（Ｎ−（３−アミノ−４−ク
ロロ午ノリンー６−イルメチル）−１Ｊ−メチルアミノ
コチアゾール−２−カルボニル）−Ｌ−グルタミン酸（
水１当量を含む）、融点１４０〜１４２℃が得られた。
この化合物の構造はプロト／ｍ気共鳴および質量スペク
トル分析によりおよび元素分析によりＮ認され九。
例１９ ６−ブロモメチル−６，４−ジクロロキノリン（０，５
０、Ｆ　＞、ジエチル圧−〔４−（プロプ−２−イニル
）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタメー）　（０，６２
９）、２，６−ルチジン（０，２０ｄ）および無水ツメ
チルホルムアミド（１０ｍ）の混合物を攪拌し、アルビ
ン雰囲気下で１８時間に７０℃に加熱した。混合物を冷
却し、蒸発させ、残分をシリカゲルカラム上で酢酸エチ
ルと塩化メチレンとの増大する極性の混合物をＣ離開と
して用いるクロマトグラフィーに工り精製した。こうし
て得られ九生成物（０，７０９’）　、エタノール（１
０１７）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８祷）の
混合物をアルビン雰囲気下で２０℃で２時間攪拌した。
エタノールを蒸発させ、生じた水溶液を濾過し、２Ｎ塩
酸溶液の添加によりＰＨ３の敵性にした。
沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。
こつしてＮ−（４−ＣＮ−（３，４−ジクロロキノリン
−６−イルメチル）−Ｎ−（ゾロシー２−イニル）アミ
ノ〕ベンジイル〕−Ｌ−グルタミンｌ！（０，４９，ｐ
、水１．５当量を含む）、９点１１６〜１１８℃が得ら
れた。
ＮＭＲスヘクトｋ　：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１−８
５−２２−２０（％２Ｈ％ＣＨ２）　、２−５５　（”
　ｓ２Ｈ，、Ｊ　７Ｈ１１。
ＣＨＩＣＯＯＨ）ｓ　３−２４　　（ＩＩ　ｓ　ＩＨ、
Ｃ＝ＣＨ）　、４−３０　−４．４５（ｍ１３Ｈ％ｃシ
ＮおよびＮＨＣ旦Ｃｏ　）　ｓ　４．９７（８，２Ｈ１
ｃＨ２ｒ−＝　ｃａ　）　、６．８６　（ａｓ２ａ−Ｊ
ｅ３Ｈｇ　、芳香族）、７．７４　（ｄ　、　２Ｈ％Ｊ
　＝　８ＨＩＩ＋　、芳香族）、７゜８３（２重線の２
重線、ＩＨ，Ｊ、＝６．１Ｈｚ、芳香族）、８−１１　
（ａ　ｓ　ＩＨｓ　Ｊ＝６Ｈｚ　、　芳香族）、８．１
４−８．２７　（ｍ　、　２Ｈ、芳香族オニびＣＯ調）
、８．９６　（１１％　ＩＨ％芳香族）。
元素分析：実測値Ｃ，５５，７：　Ｈ−４，２；Ｎ、７
．８　　； Ｃａ５Ｈｓｌ　Ｃ２、Ｎ３０ａ、　１．５Ｈ，Ｏ計算値
Ｃ，５５，５；Ｈ，４，５；　Ｈ，７，８係。
６−プロモメチルー３．４−ジクロロキノリンを製造す
るだめの出発物質として使用した６、４−シクロロー６
−メチルキノリンは、次のようにして得られた： ６−１ｆｋ−４−＋／す／　（２０，０Ｎ　；”　、ｙ
、　Ｃｈ＠ｗ、　Ｂｏｏ”、１９４８．８９６）、Ｎ−
クロロスククンイミド（２０，１５，９）および過酸化
ベンゾイル（０，２、Ｐ、　）の混合物を四塩化炭素（
１８０ｉ／）中に懸濁させ、還流下に２時間加熱した。
ｌＮＩ合物を濾過し、固体全塩化メチレンで洗浄し、吸
引乾燥し、白色固体（１８，５ｇ）を留めた。
この生成物（１８，５９”）、ｔｚ、Ｎ−ツメｆｋアニ
リン（２５，３ｍＪ）、オ中シ塩化リン（７，６ｄ　）
およびトルエン（１８０ｉ／）の混合物ｖｉ−３時間９
０°Ｃに加熱しに。溶液を２５℃に冷却し、氷と水（２
５０１１１／）との混合物上に注ぎ、クロロホルム（４
×１５０１１１１６）で抽出した。
合せ友抽出物を蒸発させ、張分をシリカゲルカラム上で
塩化メチレン會溶離剤として用いるクロマトグラフィー
によシ精製した。こうして６．４−ジクロロ−６−メチ
ルキノリ／（８，５０ｇ）が得られ九。
例２０ 例１９に記載の方法を繰り返すが、ジエチルＮ−〔５−
メチルアミノチアゾール−２−カルボニル）−Ｌ−グル
タメート？ゾエチル区−［４−（ｒｏ７°−２−イニル
）アミノベンゾイル〕−Ｌ−グルタメートの代りに使用
した。こうしてＮ　−（５−ＣＮ　−（３、４−ジクロ
ロキノリン−６−イルメチル）−Ｍ−メチルアミノコチ
アゾール−２−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸（水１
．５当量を含む）融点１１５〜１１７℃が得られた。こ
の化合物の構造はプロトン磁気共鳴お工び質量スペクト
ル分析にニジお工び元素分析によ・り確認された。
例２１ 例１１に記載の方法會繰シ返すが、ジエチルＮ−（５−
メチルアミノチアゾール−２−カルボニル〕−Ｌ−グル
タメートｔジエチルＮ−［４−（７’ロア’−２−イニ
ル）アミノベンゾイル〕−Ｌ−グルタメートの代りに便
用し、６−プロモメチルー３−（ｔ−ブト午りカルボニ
ルアミノ）−２−クロロキノリンを６−プロモメチルー
２−（ｔ−デトＩ？７カルボニルアミノ）−４−クロロ
キノリンの代りに便用した。こうして万一〔５−〔旦−
（３−アミノ−２−クロｃＪＩ？ノリンー６−イルメチ
ル）−Ｎ−メチルアミノコチアゾール−２−カルボニル
］−Ｌ−グルタミン酸（水１．２５当量を含む）融点１
２４〜１２７°０が得られた。この化合物の構造はプロ
トン磁気共鳴および質量スペクトル分析により−および
元素分析により確認され九。
６−プロモメチルー６−（ｔ−デトｄＰＶカルボニルア
ミノ）−２−クロロキノリンを製造する九めの出発物質
として１更用しｆｃ３−（ｔ−ブト中りカルボニルアミ
ノ）−２−クロロ−６−メチルキノリンは、次のように
して製造され九。
ジョーンズ試薬〔三酸化クロム（３，６Ｆ　）と、水（
１５Ｊｔｊ）と、濃硫酸（３，７１１Ａ　）とｔ混合す
ることにより製造〕の溶液金ア七トン（１５０ｄ）中０
２−クロロー６−メチル中ノリ／−６−カルホキアルデ
ヒド（７，り　６　ｇ；Ｔｉｔ、　Ｌｅｔｔ、’、１９
７９．３１１１の記載と同様にして製造し九）の冷却し
７？、溶液（水浴）に滴加した。この混合物’に２０°
Ｃで３時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水との間に分配
した。分離した有機層？抽出し、ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液（３×３５−）で抽出し、合せた水性抽出物ｔ−
２Ｎ塩酸水浴液の添加によりＰｌ″Ｉ３の酸性にした。
沈殿した固体ｋ　（１別し、乾燥し、白色粉末（７，６
０ｇ）を生じた＠ この生成物（７，７０ｇ）　、ジメチルホルムアミド（
１６４１１１ｔＡ）、ｔ−ブタノール（１２０１７）、
ジフェニルホスホリルアジド（７，４８ｄ）お！びトリ
エチルアミン（９，６７ｄ）の混合物を１００℃まで加
熱し、この温度を７時間維持した。室温に冷却し九後、
揮発性溶剤を注意深く蒸発させ、残分を７リカｒルカラ
ム上で塩化メチレンと石油エーテル（ｂ−ｐ、　６０〜
８０°Ｃ）との増大する極性の混合物を溶離剤として用
いるクロマトグラフィーによシ製造した。こうして３−
（ｔ−ブトキクカルボニルアミノ）−２−クロロ−６−
メチル中ノリン（６，８７ｇ）が得られた。
例２２ ６−ブロモメチル−３−（３−デト＃？７カルボニルア
ミノ）−２−クロロキノリン（０，５０，！ｉ＋）、ジ
−ｔ−ブチルＮ−〔２−フルオロ−４−（ゾロｆ−２−
イニル）アミノベンソイル）−Ｌ−グルタメート（０，
５８ｇ）、２．６−ルチジン（０，１６５！ｊ）および
無水ジメチルホルムアミド（１Ｑｍｔ）の混合物をア／
Ｌ’が／雰囲気下で１４時間７０℃に加熱した。実験室
温度に冷却した後、混合物を蒸発乾固し、残分ｔクリカ
デルカラム上で塩化メチレンと酢酸エチルとの増大する
極性の混合物上洛離開として用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、白色の気泡体（０，４０９）　ｔ
−生じた。
この生成物（’０．４０　ｇ’）とトリプルオロ酢酸（
５Ｊ）との混合物を実験室温度で１．５時間攪拌した。
トリプルオロ酢＃１を蒸発させ、残分ｔ１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液に溶解した。この溶液を１Ｎ塩酸溶で一３
０酸性にすることによシ、クリーム色の沈殿物音生じさ
せ、これｔ−濾別し、乾燥し、僅かに灰色がかつ九白色
粉末（０，１９９）としてＮ−（４−（Ｎ−（３−アミ
ノ−２−クロロ午ノリン−６−イルメチル）−舅一（プ
ロプ−２−イニル）アミノコ−２−フルオロベンゾイル
）−Ｌ−グルタミン酸（水１．２５当ｉｔ−含む）、融
点１０７〜１１０°Ｏｋ生じた。
ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３８０ＣＤ３）　１．８０
−２−２０（ｍ　ｓ　２Ｈｓ　ＣＨ２）　、２−２８　
（ｔ　、　Ｊ＝７−３Ｈｓ！　ｓ　　２Ｈ。
ＣＨ２Ｃ０ＯＨ）、３．２２　（広幅−１ＩＨ％Ｃ：、
ＣＨ）、４．３０−４．４５　（ｍ　、　５Ｈ、Ｎ１（
ＣＩＯおよびＣＨ２Ｃ１１＝Ｃ）、４．７７　（＃　、
　２Ｈ％ＣＨ２Ｎ）　、５−７５　（広ｍ　ｓ　ｓ　２
ＨｚＮＨ２）、６．５７−６．７４　（ｍ　、　２Ｈ１
芳香族）、７．２７−７．３５　（ｍ　、　２Ｈ、芳香
族）、７．４８−７．６０（！Ｉｌｌ、２Ｈ１芳香族）
、７．６９　（Ｌ、ＩＨ、、ｒ＝　８．６Ｈｚ　、芳香
族）、７．８８（２１ｉ＋１１の２重線、ＩＨ，Ｊ＝５
および８）（１，Ｃ０ＮＨ）。
質量スペクトル：（陰イオｙ　ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　５１
１（ｐ−１）。
元素分析：実測値Ｃ，５６，１；　Ｈ，４，６；Ｎ、　
１０．４　； Ｃ２５Ｈ２２Ｃｊ　ＦＮ、０♂、　１．２５Ｈ２０計算
値巳５６．１　：Ｈ，４，６；　　Ｎ、１０．５チ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一でも異なつていても
    よく、それぞれ水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、
    カルバモイル、ニトロまたはアミノ；それぞれ炭素原子
    数４までのアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アル
    キルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルカノイルアミ
    ノであるか；またはＲ＾１およびＲ＾２は同一でも異な
    つていてもよく、それぞれハロゲノ、ヒドロキシ、アミ
    ノ、カルバモイルおよび炭素原子数３までのアルコキシ
    から選択された１個または数個の置換基を有する、それ
    ぞれ炭素原子数３までのアルキルまたはアルコキシであ
    り；但し、Ｒ＾１およびＲ＾２の双方が共に水素ではな
    いものとし；キノリン環は他の置換基を有しないか、ま
    たはハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびアミ
    ノ；それぞれ炭素原子数４までのアルキルおよびアルコ
    キシ；ならびにハロゲノ、ヒドロキシおよび炭素原子数
    ３までのアルコキシから選択された１個または数個の置
    換基を有する、炭素原子数３までのアルキルから選択さ
    れた１個または２個の置換基を有し；Ｒ＾３は水素また
    は炭素原子数４までのアルキルであり；Ｒ＾４は水素、
    それぞれ炭素原子数４までのアルキル、アルケニルまた
    はアルキニルであるか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、
    シアノおよび炭素原子数４までのアルカノイルから選択
    された１個または数個の置換基を有する炭素原子数３ま
    でのアルキルであり；Ａｒは、非置換であるかまたはハ
    ロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノおよ
    びそれぞれ炭素原子数４までのアルキル、アルコキシ、
    ハロゲノアルキルおよびアルカノイルアミノから選択さ
    れた１個または数個の置換基を有するフエニレン、ナフ
    チレンまたはヘテロサイクレンであり；かつＲ＾５はＲ
    ＾５−ＮＨ＿２がアミノ酸であるようなものである〕で
    示されるキノリンまたはその製薬学上認容しうる塩また
    はエステル。 ２、前記式中、Ｒ＾１が水素、ハロゲノ、カルバモイル
    、ニトロまたはアミノ；それぞれ炭素原子数４までのア
    ルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアルカノイル
    アミノ；ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよびカルバモ
    イルから選択された１個または数個の置換基を有する、
    炭素原子数３までのアルキル；またはヒドロキシ、アミ
    ノおよび炭素原子数３までのアルコキシから選択された
    １個または数個の置換基を有する、炭素原子数３までの
    アルコキシであり；Ｒ＾２が水素、ハロゲノ、ヒドロキ
    シ、シアノまたはニトロ；それぞれ炭素原子数４までの
    アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ；炭素原子数
    ３までのアルコキシ、アミノおよびカルバモイルから選
    択された１個または数個の置換基を有する、炭素原子数
    ３までのアルキル；またはアミノとカルバモイルとから
    選択された１個または数個の置換基を有する、炭素原子
    数３までのアルコキシであり；但し、Ｒ＾１およびＲ＾
    ２の双方は共に水素ではないものとし；キノリン環が他
    の置換基を有しないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、
    シアノ、ニトロおよびアミノ；それぞれ炭素原子数４ま
    でのアルキルおよびアルコキシ；ならびにハロゲノおよ
    びヒドロキシから選択された１個または数個の置換基を
    有する、炭素原子数３までのアルキルから選択された１
    個または２個の置換基を有し；Ｒ＾３が水素または炭素
    原子数４までのアルキルであり；Ｒ＾４が水素、それぞ
    れ炭素原子数４までのアルキル、アルケニルまたはアル
    キニルであるか、またはハロゲノ、ヒドロキシおよびシ
    アノから選択された１個または数個の置換基を有する、
    炭素原子数３までのアルキルであり；Ａｒは、非置換で
    あるか、またはハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ
    およびアミノ、ならびにそれぞれ炭素原子数４までのア
    ルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキルおよびアルカノ
    イルアミノから選択された１個または数個の置換基を有
    する１，４−フエニレン、チエン−２，５−ジイル、ピ
    リド−２，５−ジイル、チアゾール−２，５−ジイルま
    たはオキサゾール−２，５−ジイルであり；かつＲ＾５
    が、Ｒ＾５−ＮＨ＿２がＧｌｕ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｓｅ
    ｒ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｏｒｎ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ
    、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ａｐｅ、ａＩｌａ、ＰｈｇまたはＴ
    ｌｅであるようなものである、請求項１記載のキノリン
    、またはその製薬学上認容しうる塩またはエステル。 ３、上記式中、Ｒ＾１が水素、クロロ、アミノ、メチル
    、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ＾２が水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、
    メチルまたはメトキシであり；但し、Ｒ＾１およびＲ＾
    ２の双方は共に水素ではないものとし；キノリン環が他
    の置換機を有しないか、またはもう１つのクロロ、ブロ
    モ−またはメチル置換機を有し；Ｒ＾３が水素またはメ
    チルであり；Ｒ＾４が水素、メチル、エチル、プロプ−
    ２−エニル、プロプ−２−イニル、２−フルオロエチル
    、２−ブロモエチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−
    ヒドロキシプロピルであり；Ａｒが非置換であるか、ま
    たはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノおよびメチ
    ルから選択された１個または２個の置換機を有する１，
    ４−フエニレンであるか、またはＡｒがチエン−２，５
    −ジイル、ピリド−２，５−ジイル（２位に基−ＣＯＮ
    ＨＲ＾５を有する）またはチアゾール−２，５−ジイル
    （２位に基−ＣＯＮＨＲ＾５を有する）であり；かつＲ
    ＾５がＲ＾５−ＮＨ＿２がＧｌｕ、Ｖｏｌ、Ｌｅｕ、Ｉ
    ｌｅ、Ａｐｅ、ａＩｌｅ、ＡｂｕまたはＴｌｅであるよ
    うなものである、請求項１記載のキノリンまたはその製
    薬学上認容しうる塩またはエステル。 ４、上記式中、Ｒ＾１が水素、ハロゲノ、カルバモイル
    またはアミノ；それぞれ炭素原子数４までのアルキル、
    アルコキシまたはアルカノイルアミノ；ハロゲノおよび
    ヒドロキシから選択された１個または数個の置換基を有
    する、炭素原子数３までのアルキルであり；Ｒ＾２が水
    素、ハロゲノ、ヒドロキシまたはシアノ；それぞれ炭素
    原子数４までのアルキル、アルコキシまたはアルキルチ
    オであり；但し、Ｒ＾１およびＲ＾２の双方は共に水素
    ではないものとし；キノリン環が他の置換基を有しない
    か、またはハロゲノおよびアミノ；炭素原子数４までの
    アルキル；および１個のヒドロキシ置換基を有する炭素
    原子数３までのアルキルから選択されたもう１つの置換
    基を有し；Ｒ＾３が水素または炭素原子数４までのアル
    キルであり；Ｒ＾４が水素、それぞれ炭素原子数４まで
    のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ａｒ
    が非置換であるかまたは１個または２個のハロゲノ置換
    基を有する１，４−フェニレン、チエン−２，５−ジイ
    ルまたはチアゾール−２，５−ジイルであり；かつＲ＾
    ５がＲ＾５−ＮＨ＿２がＧｌｕまたはＶａｌであるよう
    なものである、請求項１記載のキノリンまたはその製薬
    学上認容しうる塩またはエステル。 ５、上記式中、Ｒ＾１が水素、クロロ、ブロモ、アミノ
    、メチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ＾２が水
    素、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシであり；但
    し、Ｒ＾１およびＲ＾２の双方は共に水素ではないもの
    とし；キノリン環が他の置換基を有しないか、または他
    の１個のフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノまたはメチ
    ル置換基を有し；Ｒ＾３が水素であり；Ｒ＾４が水素、
    メチル、エチル、プロプ−２−エニルまたはプロプ−２
    −イニルであり；Ａｒが非置換であるかまたは１個また
    は２個のフルオロ置換基を有する１，４−フエニレンで
    あるか、またはＡｒがチエン−２，５−ジイルまたはチ
    アゾール−２，５−ジイル（２位に基−ＣＯＮＨＲ＾５
    を有する）であり；かつＲ＾５がＲ＾５−ＮＨ＿２がＧ
    ｌｕまたはＶｏｌであるようなものである、請求項１記
    載のキノリンまたはその製薬学上認容しうる塩またはエ
    ステル。 ６、上記式中、Ｒ＾１が水素、クロロ、アミノまたはメ
    チルであり；Ｒ＾２が水素、クロロ、ブロモまたはメチ
    ルであり；但し、Ｒ＾１およびＲ＾２の双方は共に水素
    ではないものとし；キノリン環が他の置換基を有しない
    か、またはさらに１個のアミノ置換基を有し；Ｒ＾３が
    水素であり；Ｒ＾４がメチル、エチルまたはプロプ−２
    −イニルであり；Ａｒが１，４−フェニレンまたは２−
    フルオロ−１，４−フエニレン（１位に基−ＣＯＮＨＲ
    ＾５を有する）であり；かつＲ＾５がＲ＾５−ＮＨ＿２
    がＧｌｕであるようなものである、請求項１記載のキノ
    リンまたはその製薬学上認容しうる塩またはエステル。 ７、化合物の群： Ｎ−〔４−〔Ｎ−（２，４−ジクロロキノリン−６−イ
    ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕−２
    −フルオロベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（４−クロロ−２−メチルキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
    〕−２−フルオロベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
    〕−２−フルオロベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−（４−〔Ｎ−（４−クロロ−２−メチルキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−エチルアミノ〕−２−フルオロ
    ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（２，４−ジクロロキノリン−６−イ
    ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕ベン
    ゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（４−クロロ−２，７−ジメチルキノ
    リン−６−イルメチル）−Ｎ− （プロプ−２−イニル）アミノ〕ベンゾイル〕−Ｌ−グ
    ルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチ
    ルキノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イ
    ニル）アミノ〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシキノリン
    −６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
    ノ〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロ−２−メチ
    ルキノリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イ
    ニル）アミノ〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸および Ｎ−〔４−〔Ｎ−（４−クロロ−２−メチルキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
    〕ベンゾイル〕−Ｌ−バリン から選択されたキノリン。 ８、化合物の群： Ｎ−５〔Ｎ−（３−アミノ−４−クロロキ ノリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕チアゾ
    ール−２−カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（２−アミノ−４−クロロキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
    〕−ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（２−アミノ−４−メチルキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
    〕−ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（２−アミノ−４−クロロキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
    〕−２−フルオロベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−Ｎ−（３−アミノ−２−クロロキノリン−６
    −イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ〕
    −２−フルオロベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（３−アミノ−４−クロロキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
    〕−２−フルオロベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔５−〔Ｎ−（２−アミノ−４−クロロキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕チアゾール−２
    −カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔４−〔Ｎ−（３−アミノ−４−クロロキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ
    〕−ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−〔５−〔Ｎ−（４−クロロ−２−メチルキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕チアゾール−２
    −カルボニル〕−Ｌ−グルタミン酸および Ｎ−〔５−〔Ｎ−（４−クロロ−２−メチルキノリン−
    ６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−テノイル
    〕−Ｌ−グルタミン酸から選択されたキノリン。 ９、請求項１記載のキノリンまたはその製薬学上認容し
    うる塩またはエステルを製造する方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と、式： ＨＮＲ＾４−Ａｒ−ＣＯＮＨＲ＾５ で示される化合物とを反応させ、その際これらの化合物
    中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡ
    ｒは請求項１記載のものを表わすが、ただしＲ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾５またはＡｒ、またはキノリン環上の他の置
    換基における全ての塩基性アミノ基および全てのカルボ
    キシ基は常用の保護基により保護されており、かつＲ＾
    １、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５またはＡｒ、またはキノリ
    ン環上の他の置換基における全てのヒドロキシ基は常用
    の保護基により保護することができるか、または全ての
    ヒドロキシ基は保護されることを不必要とし；かつＺは
    置換可能基であり；その後にＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、
    Ｒ＾５またはＡｒ、またはキノリン環上の他の置換基に
    おける望ましくない全ての保護基を常法により除去する
    ことを特徴とする、キノリンまたはその製薬学上認容し
    うる塩またはエステルの製造法。 １０、請求項１記載のキノリンまたはその製薬学上認容
    しうる塩またはエステルを製造する方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酸またはその反応性誘導体と式：Ｒ＾５−Ｎ
    Ｈ＿２ で示される化合物とを反応させ、その際これらの化合物
    中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＡ
    ｒは請求項１記載のものを表わすが、ただしＲ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾５またはＡｒ、もしくはキノリン環上の他の
    置換基における全ての塩基性アミノ基、および全てのカ
    ルボキシ基は常用の保護基により保護されており、かつ
    Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５またはＡｒ、またはキ
    ノリン環上の他の置換基における全てのヒドロキシ基は
    常用の保護基により保護することができるか、または全
    てのヒドロキシ基は保護されることを不必要とし；その
    後にＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５またはＡｒ、また
    はキノリン環上の他の置換基における望ましくない全て
    の保護基を常法により除去することを特徴とする、キノ
    リンまたはその製薬学上認容しうる塩またはエステルの
    製造法。 １１、製薬学上認容しうる希釈剤または担持剤と共に、
    請求項１記載のキノリンまたはその製薬学上認容しうる
    塩またはエステルを有し、その際必要に応じて、分裂阻
    害剤、アルキル化剤、他の代謝拮抗物質、挿入抗生物質
    、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤および生体応答調節剤
    から選択された１種または数種の他の抗腫瘍物質を含有
    する、抗腫瘍作用を有する医薬組成物。
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