JPH01230568A

JPH01230568A - ムレイドマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH01230568A
Application number: JP63290517A
Authority: JP
Inventors: Tatsuo Haishi; 羽石　達生; Masatoshi Inukai; 犬飼　正俊; Keiko Shimizu; 清水　慶子; Fujio Isono; 磯野　藤男; Yoshiaki Sakaida; 境田　義陽; Takeshi Kinoshita; 武木下
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1987-11-20
Filing date: 1988-11-17
Publication date: 1989-09-14
Anticipated expiration: 2011-11-27
Also published as: JP2556893B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は新規化合物ムレイドマイシン誘導体に関する。

昭和６３年１１月１７日付出願「ムレイドマイシンＥ、
Ｆおよびその誘導体」）。

今回、本発明者らはムレイドマイシンＡ、Ｂ。

Ｃ，Ｄ、ＥおよびＦ並びにこれらの塩を加水分解して得
られたムレイドマイシンＡＰ　、　ＢＰ　、　ＣＰ。

ＤＰ　、　ＥＰおよびＦＰ並びにこれらの塩が抗菌作用
を有すること、および他の有用な化合物の中間体となり
得ることを見出して本発明を完成した。

〔発明の構成〕

本発明は式を有するムレイドマイシンＡＰ　、　ＢＰ　、　ＣＰ　
、　ＤＰ。

ＥＰおよびＦ’Ｐ並びにこれらの塩並びＫこれらの製法
に関する。

ここに、ムレイドマイシンＡＰはＲ１が２，４−あり、
Ｒ２がα−アミノ−３−ヒドロキシフエネノー３−ヒド
ロキシフェネチルであり；ムレイドマイシンＣＰはＲ１
が２．４−ジオキソピリミジであり；ムレイドマイシン
ＤＰはＲ１が２，４−ジオキソジヒドロピリミジン−１
−イルであり、Ｒ２カα−クリシルアミノ−３−ヒドロ
キシフェネチルであり：ムレイドマイシンＥＰはＲ１が
２，４−ジオキソピリミジン−１−イルであり、Ｒ２が
８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソイ
ドマイシンＦＰはＲ１が２，４−ジオキソピリミジン−
１−イルであり、Ｒ２が６−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒトロインキノリン−３−イルである。

また、前記−故人＋１１を有する化合物の塩としては、
例えば塩酸、硫酸、燐駿のよつな無機塩；酢酸、クエン
酸、酒石酸、マロン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル
酸、イタコン酸、シトラコン酸、コハク酸のような有機
カルボン酸：メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよう
な有機スルホン酸などとの塩をあげることができる。

前記−故人（１１を有するムレイドマイシンＡＰ。

ＢＰ　、　ＣＰ　、　ＤＰ　、　ＥＰおよびＦＰ並びＫ
これらの塩はいずれも新規化合物であり、式を有するムレイドマイシンＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、ＥおよびＦ
並びＫこれらの塩（式中、ムレイドマイシフＡ　、　Ｂ
　、　Ｃ、Ｄ　、　ＥおよびＦのＲ１およびＲ２は、対
応するムレイドマイシンＡＰ　、　ＢＰ　、　ＣＰ。

ＤＰ　、　ＥＰおよびＦＰのＲ１およびＲ２と同意義を
有する。）を加水分解することＫよって得られる。

反応は溶剤の存在下または不存在下で前記−故人（［１
を有する化合物を酸、塩基または蛋白分解酵素と接触さ
せることによって達成される。

使用される酸まだは塩基としては通常の加水分解反応に
使用される酸または塩基が特に限定なく使用され、例え
ば塩酸、硫酸、臭化水素酸のような鉱酸または水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのようなア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなアル
カリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩等が好適に使
用される。反応を円滑に行なうには溶剤を使用する方が
好ましく、使用される溶剤としては本反応に関与しなけ
れば特に限定はなく、例えば水あるいは水とメタノール
、エタノールなどのアルコール類またはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類との混合溶剤等が好
適に用いられる。反応温度には特に限定はなく室温乃至
溶剤の還流温度で行なわれる。しかしながら、本反応は
好適には蛋白分解酵素と接触させることによって行なわ
れる。

使用される蛋白分解酵素としては例えばイブシン、カテ
プシン１．プロナーゼまたｉキモトリプシンなどがあげ
られるが、特にペプシンが好適である。反応は水あるい
は水とメタノール、エタノールなどのアルコール類また
はジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類との混合
溶剤が好適に用いられる。反応は希塩酸でｐＨ２，５前
後に調整した反応液中、通常の酵素反応の進行する例え
ば１０℃〜６０℃、特に３７℃前後、でｌＯ時間〜３日
間反応させ名ことにより行なわれる。

反応終了後、目的化合物はその物理化学的性状を利用す
ることによって分離、採取、ｎｍされる。すなわち、溶
媒抽出；イオン交換、例えばダウエックス５ＢＲ−Ｐ　
（ダウケミカル社製）などの陰イオン交換樹脂、ダウエ
ックス５０Ｗ（ダウケミカル社製）、ＩＲＣ−５０、Ｃ
Ｇ−５０などの陽イオン交換樹脂：吸着剤として活性炭
、アンバーライトＸＡＤ　−２、ＸＡＤ　−４、ＸＡＤ
　−７等（ローム・アンド・ハース社製）やダイヤイオ
ンＨＰＩＯ、ＨＰ２０　、ＣＩ（Ｐ２０Ｐ、ＨＰ５０　
（三菱化成工業■製）等による非イオン性吸着樹脂等の
樹脂、シリカゲル、アルミナ等による処理も適宜使用さ
れる。またアビセル（無化成工業■製）などのセルロー
ス、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社裂）な
どを用いた分配カラムクロマトグラフィー：セファデッ
クスＧ−１０，Ｇ−２５゜０−５０　、　Ｇ−１００（
ファルマシア社製）やトヨパールＨＷ−４０（生化学工
業社製）などを用いたゲルヂ過法；また結晶化；再結晶
等の手段も有効でありこれらの手段を単独または任意の
順序で組み合わせ、また反復して用いて分離、採取、精
製を行う。

ムレイｐ−ｒイ’／７ＡＰ　、　ＢＰ　、　ＣＰ　、　
ＤＰ　、　ＥＰおよびＦＰが塩の形で分離された場合に
は、例えばイオン交換樹脂や吸着逆相クロマトグラフィ
ーを使用する常法によって遊離の形に変換できる。

同様に遊離の化合物は常法によって塩の形にできる。例
えば水まだは水性有機溶剤中で塩を形成する酸と接触さ
せることによって製造される。

このようにして得られたムレイドマイシンＡＰ　、　Ｂ
Ｐ　、　ＣＰ　、　ＤＰ　、　ＥＰおよびＦＰ並びにこ
れらの塩は各種細菌感染性疾患を対照とする抗菌剤とし
て使用される。その投与形態としては皮下注射、静脈内
注射、筋肉注射、半開などによる非経口投与法あるいは
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などによる経口投与法
があげられる。

投与量は対象疾患、投与経路および投与回数などによっ
て異なるが、例えば成人に対して通常は１日０．１２〜
１０１を１回または数回に分けて投与するのが好ましい
。

次に実施例および参考例をあげて本発明を更に具体的に
説明する。

実施例１　ムレイドマイシンＡＰムレイドマイシンＡｌ　００１１ｑを蒸留水５Ｑｍｇに
溶解し、ＩＮ塩酸水溶液を加えてｐＨ２，５に調整シタ
後、ヘフシン（ペーリンガー・マンノ・イム社製）２０
０■を加えて３７℃で一夜攪拌した。反応終了後、反応
混合物（（ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５
，−０に調整し、次いでダイヤイオンＣＩ（Ｐ２０Ｐ　
（三菱化成工業■製）７０ｍｌＫ吸着させた。カラムを
蒸留水３５０　ｍｌで洗浄し、次いで０．１％トリフル
オロ酢酸水溶液２１０ｍｇで溶出した。溶出液を濃縮し
、凍結乾燥に付すことによってムレイドマイシンＡＰ３
４〜が得られた。

１）物質の性状二両性水溶性、白色粉末２）分子式：Ｃ
２３Ｈ３ｏＮ６０７３）・分子量：５０２４）薄層クロマトグラフィー：Ｒ１値：０．１３吸着剤；シリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４　）展開溶媒；ｎ−ブタノール：
酢酸：水（４：１：２）５）高速液体クロマトグラフィー：カラム：　ＯＤＳ　Ｈ２１５１（センシュウ科学社製）
展開溶媒：５チアセトニトリル−０１チドリフルオロ酢
酸水溶液流速；１．Ｏｍｌ／分保持時間；８゜３分実施例２　ムレイドマイシンＢＰムレイドマイシンＢ１００■お、］１．ヒヘフシン２０
０■を用いて、実施例１に準じて２４時間反応を行うと
目的化合物１５■が得られた。

１）物質の性状：両性水溶性、白色粉末２）分子式：Ｃ
２５Ｈ３□Ｎ６０７３）分子量：５０４４）薄層クロマトグラフィー：Ｒ２値：０．１３吸着剤；シリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４）展開溶媒：ｎ−ブタノール：酢酸：水（４：１：２）５）高速液体クロマトグラフィー：カラム：　ＯＤＳ　Ｈ２１５１（センシュウ科学社Ｍ）
展開溶媒：５％アセトニトリル−０，１％トリフルオロ
酢酸水溶液流速：１．Ｏｍ／／分保持時間；８．１分実施例３　ムレイドマイシンＣＰムレイドマイシンＣ１００＃ｌＦおヨヒヘソシン２００
■を用いて、実施例１に準じて４８時間反応を行うと目
的化合物２８ηが得られた。

】）物質の性状二両性水溶性、白色粉末２）分子式”２
５Ｈ５５”７０８３）分子量：５５９４）薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値：０．１３吸着剤ニジリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４）展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水（４：１：２）５）高速液体クロマトグラフィー：カラム：　ＯＤＳ　Ｈ２１５１（センシュウ科学社製）
展開溶媒：５％アセトニトリル−０，１４）リフルオロ
酢酸水溶液流速：１．Ｏｍ／／分保持時間；１３．６分実施例４　ムレイドマイシンＤＰムレイドマイシンＤ１００■およヒヘソシン２００９を
用いて、実施例１に準じて４８時間反応を行うと目的化
合物１１■が得られた。

１）物質の性状：両性水溶性、白色粉末２）分子式：Ｃ
２５Ｈ５５Ｎ７０８３）分子量：５６１４）薄層クロマトグラフィー：Ｒ８値：　０．１３吸着剤；シリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４）展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水（４：１：２）５）高速液体クロマトグラフィー：カラム；　ＯＤＳ　Ｈ２１５１（センシュウ科学社製）
展開溶媒：５％アセトニトリル−０，１チドリフルオロ
酢酸水溶液流速；１．Ｏｎ／／分保持時間：９．２分実施例５　ムレイドマイシンＥＰムレイドマイシンＥ１００■およびペプシン２００１！
Ｉｙを用いて、実施例１に準じて２４時間反応を行うと
目的化合物３８■が得られた。

１）物質の性状：酸性水溶性、白色粉末２）分子式：Ｃ
２４Ｈ３ｏＮ６０７３）分子量：５１４４）薄層クロマトグラフィー：Ｒ８値：　０．１３吸着剤；シリカゲルプレート（メルク社製Ｋｘｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４　）展開溶媒：ｎ−ブタノール：
酢酸：水（４：１：２）５）高速液体クロマトグラフィー：カラム：　ＯＤＳ　Ｈ２１５１（センシュウ科学社製）
展開溶媒；５係アセトニトリル−０，１％トリフルオロ
酢酸水溶液流速：ｔ、ｏｍｘ／分保持時間：　１０．１分実施例６　ムレイドマイシンＦＰムレイドマイシンＦｌ　００■およヒヘプシン２００■
を用いて、実施例１に準じて２４時間反応を行うと目的
化合物２９１ｖが得られた。

１）物質の性状：酸性水溶性、白色粉末２）分子式：Ｃ
２４Ｈ３ｏＮ６０７３）分子量：５１４４）薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値：０１２吸着剤ニジリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４）展開溶媒：ｎ−ブタノール：酢酸：水（４：　１　：２）５）高速液体クロマトグラフィー：カラム：　ＯＤＳ　Ｈ２１５１（センシュウ科学社製）
展開溶媒；５チアセトニトリル−ｏ、　ｉ　ｓ　）リフ
ルオロ酢酸水溶液流速：１．０ｍ１１分保持時間；５．３分参考例１ストレプトミセス・フラビドビレンス（’　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｆｌａｖｉｄｏｖｉ
ｒｅｎｓ　）　５ＡＮＫ　６０４８６株（微工研条寄第
１３４７号；　ＦＥＲＭ　ＢＰ−１３４７）をＡ培地（
グルコース：３チ、生イースト：１チ、大豆粉＝３チ、
ＣａＣ０：　０．４　％、Ｍｇ５ｏ４・７Ｈ２ｏ：０．
２チ、ニラサン・デイスフオームＣＢ−４４２：０．０
１’ｆｉ、滅菌前ｐＨ７，２）８０ｍｅを含む５００＋
＋＋Ａ’容三角フラスコに一白金耳接種し、２２０ｒｐ
ｍの回転振盪培養機により２２℃で８４時間培養した。

この培養液２５ｍ１をＡ培地５００　ｍｌを含む２！容
三角フラスコ４本に接種して２２０ｒｐｍの回転振盪培
養機により２２℃、２４時間培養した。この培養液７５
０ｍ１をＡ培地１５ｉを含む３０！容ジャーファーメン
タ−２基に接種し、２２℃、回転数：１５０ｒｐｍ、通
気量；１５！／分で９６時間通気攪拌培養した。この培
養液３０！に濾過助剤としてセライト５４５を加えて濾
過すると、炉液３０！が得られた。このｐ液を３！のア
ンバーライトＸＡＤ−２カラムに吸着させ、１５！の精
製水および１２７の１５チメタノール水で順次洗浄した
後、１５！の４０チメタノール水にて溶出した。得られ
た活性画分を減圧下でメタノールを留去後、凍結乾燥す
ると粗粉末１７．４９が得られた。得られた粗粉末１７
２を３！の精製水に溶解しアンバーライトＣＧ−５０（
Ｈ”）　、　８００　ｍｌＯカラムを通過させ有効物質
を吸着させた。このカラムから有効物質を０．５Ｍのア
ンモニア水で溶出した。活性画分４．０！を集め、減圧
下１．０！に濃縮した。濃縮液１．０！を０．１Ｍの炭
酸水素アンモニウムで平衡化した５　００　ｍｌのＤＥ
−５２（ワットマン社製）罠通過吸着させ、０．２Ｍの
炭酸水素アンモニウムで溶出した。活性画分１０１００
Ｏを集め、ダイヤイオンＨＰ２０　（三菱化成工業■社
製）２００ｍｌに吸着後５０チアセトン５００　ｍｌで
有効物質を溶出した。活性画分を濃縮し凍結乾燥するこ
とにより抗生物質ムレイドマイシンＡ　、　Ｂ　、　Ｃ
。

Ｄ、ＥおよびＦを含む粗粉末１５２を得た。この粗粉末
１４りを２００ｍＪの精製水に溶解し、０、０５　Ｍの
炭酸水素アンモニウムで平衡化した５００ｍＣのＤＥ−
５２Ｋ吸着させ、０．０５　Ｍの同緩衝液で洗浄後、０
．１Ｍの同緩衝液で溶出し、２０ｍ１ごとに分画した。

活性画分としてフラクション８０から１３０を集め、Ｈ
Ｐ２０カラムにて吸着、溶出することにより脱塩し、減
圧濃縮、凍結乾燥し、抗生物質ムレイドマイシンＡ、Ｃ
。

ＥおよびＦを含む部分精製粉末３．１ｆを得た。

部分精製粉末３．０１を１ｏｏｒのシリカゲルカラムに
かけ、ｎ−ブタノール：ｎ−プロパツール：水（８：４
：ｌ）より成る混合溶媒で展開し、２０ｍ１ごとに分画
した。フラクション１３から７０を集め水を加えて濃縮
後、凍結乾燥することにより抗生物質ムレイドマイシン
Ａ　、ＥｂよびＦを含む粗粉末３２０ｍ９を得た。また
同様にしてフラクション５６から７５より抗生物質ムレ
イドマイシンＣを含む粗粉末６６■を得た。

同様にして、ＤＥ−５２溶出活性画分として、フラクシ
ョン２５から６０を集め、ダイヤイオンＨＰ２０カラム
にて吸着、溶出することＫより脱塩し、減圧濃縮、凍結
乾燥し、抗生物質ムレイドマイシンＢおよびＤを含む部
分精製粉末５１０■を得た。部分精製粉末５００ｙを１
０Ｏｆのシリカゲルカラムにかけ、ｎ−ブタノール：ｎ
−プロパツール：水（８：４：１）より成る混合溶媒で
展開し、２０ｍ１ごとに分画した。活性は２つのピーク
として現われた。フラクション３７から５５を集め水を
加えて濃縮後、凍結乾燥することにより、抗生物質ムレ
イドマイシンＢを含む粗粉末７４■を得た。また同様に
してフラクション７６から１１０より抗生物質ムレイド
マイシンＤを含む粗粉末６７．５■を得た。

参考例２参考例１で得た抗生物質ムレイドマイシンＡ。

ＥおよびＦを含む粗粉末のうち３００■を３０係メタノ
ールで作製した１０１００Ｏのトヨパール゛カラムＨＷ
−４０に吸着させ同溶媒で展開し、１０ｍｅずつに分画
した。活性画分としてフラクション５０から７０を集め
、１ｏｍｔのアンバーライ）　ＣＧ−５０（Ｈ＋型）に
吸着後、０．５Ｍのアンモニア水にて溶出した。活性画
分を集め濃縮後、凍結乾燥することにより抗生物質ムレ
イドマイシンＡ２４■を得た。同様にしてフラクション
８０から９０を集めて抗生物質ムレイドマイシンＦ３２
■を得た。同様にしてフラクション９５から１０５を集
めて抗生物質ムレイドマイシンＥ１５■を得た。

参考例３参考例１で得た抗生物質ムレイドマイシンＢを含む粗粉
末のうち７０■を３０チメタノールで作製した１０００
＋＋＋ｇのトヨパールカラム１（Ｗ−４０に吸着させ同
溶媒で展開し、１ｏｒｎｔずつに分画した。活性画分と
してフラクション５５から７５を集め、１０Ｔｎｔのア
ンバーライトＣＧ−５０（Ｈ＋型）に吸着後、０．５Ｍ
のアンモニア水にて溶出した。活性画分を集め濃縮後、
凍結乾燥することにより抗生物質ムレイドマイシンＢ４
５■を得た。

参考例４参考例１で得た抗生物質ムレイドマイシンＣを含む粗粉
末のうち６０ｍｇを３０チメタノールで作製した１０１
００Ｏのトヨノや−ルカラムＨＷ−４０に吸着させ同溶
媒で展開し、１０ｍＡ’ずつに分画した。活性画分とし
てフラクション６５から８５を集め、ｌＱｍ／のアンバ
ーライトＣＧ−５０（Ｈ＋型）に吸着後、０．５Ｍのア
ンモニア水にて溶出した。活性画分を集め濃縮後、凍結
乾燥することにより抗生物質ムレイドマイシン０４９■
を得た。

参考例５参考例１で得た抗生物質ムレイドマイシンＤを含む粗粉
末のうち６５■を３０％メタノールで作製した１０００
ｍ／のトヨパールカラムＨＷ−４０に吸着させ同溶媒で
展開し、１０ｍ１ずつに分画した。活性画分としてフラ
クション６５から８５を集め、ｌＱｍｔのアンバーライ
トＣＧ−５０（Ｈ＋型）に吸着後、０．５Ｍのアンモニ
ア水にて溶出した。活性画分を集め濃縮後、凍結乾燥す
ることにより抗仇物質ムレイドマイシンＤ４０■を得た
。

このようにして得られたムレイドマイシンＡ。

Ｂ、Ｃ，Ｄ、ＥおよびＦの理化学的性質は以下の通りで
ある。

１、　ムレイドマイシン°Ａ１）物質の性状：両性水溶性、白色粉末２）比旋光度：
〔α）：５＝＋４０．９°（ｃｏ、６９．５０チメタノ
ールＡ９３）元素分析値（チｌ　：　Ｃ、４９，７３；）！、　
５．６５　；Ｎ、１２．０８：Ｓ、３．４０（水和物と
して）４）分子量：８４０（高分解能質量分析ＦＡＢ−
ＭＡＳＳ　：　８４１．３１７９８（ＱＭ＋））５）分
子式：Ｃ３８Ｈ４８Ｎ８０１２Ｓ。

６）酸加水分解：ウラシル、ｍ−チロシン、２−アミノ
−３−Ｎ−メチルアミノ酪酸７）紫外線吸収スペクトル：λｍａＸ　ｎｍ（Ｅ’ｉユ
）中性、２６０ｎｍ（３４８）：０．０ＩＮＨＣ４゜２
５８ｎｍ（３５８）　：０．ＯｌＮＮａＯＨ、２４０ｎ
ｍ（４９９）、２６５ｎｍ（３３０ｓｈ）および２９５
　ｎｍ　（７８ｓｈ　）８）溶解性：水、メタノールに可溶、アセトンに難溶、
酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼンに不溶。

９）呈色反応：ニンヒドリン、硫酸、ヨード、塩化第二
鉄、バイエル反応に陽性。

１０）　＠層りロマトグラフィー：Ｒ２値；０．３６吸着剤；シリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｓｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４）展開溶媒；Ｄ−ブタノール：ｎ−プロパツール：水（４
：２：１）１１）高速液体クロマトグラフィー：カラム：アクアシル８８３７２−Ｎ（センシュウ科学社
製）展開溶媒；クロロホルム：イソプロパ９ノール：メタノ
ール：水（２００：Ｚｏｏ：１００：４０）流速；　ｌ、Ｑｍご７分保持時間：３．９２分２、　ムレイドマイシンＢ１）物質の性状：両性水溶性、白色粉末２）比旋光度：
〔α冗３＝−７°（Ｃ０，３，５０チメタノール２つ３）元素分析値（彌：　Ｃ、５０，６７：Ｈ、６，３６
：Ｎ　。

１２．６２：Ｓ、３．１３（水和物として）４）分子量
：８．４２（高分解能質量分析ＦＡＢ−ＭＡＳＳ　：　
８４３．３３２８９　（ＱＭ＋））５）分子式：Ｃ３８
Ｈ５ｏＮ８０１２Ｓ１６）酸加水分解＝Ｘ）ヒドロウラ
シル、ｍ−チロシン、２−アミノ−３−Ｎ−メチルアミ
ノ酪酸７）紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ　ｎｍ（ＥＩ上）
中性、２５５ｎｍ（１９４）；Ｏ，ＩＮ）ＩＣ４゜２５
５ｎｍ　（１８６）　；０．ｌＮＮａＯＨ、２４５ｎｍ
（３２５）および２９５　ｎｍ　（８５ｓｈ　）８）溶
解性：水、メタノールに可溶、アセトンニ難溶、酢酸エ
チル、クロロホルム、ベンゼンに不溶。

１０）薄層クロマトグラフィー：Ｒ０値：０．３４吸着剤ニジリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４）展開溶媒：　ｎ−ブタノール：　ｎ　−ソｏパノール：
水（４：２：１）１１）高速液体クロマトグラフィー：カラム；アクアシル５Ｓ３７２−Ｎ（センシュウ科学社
製）ｉ開溶媒；クロロホルム：イソプロパツール：メタノー
ル：水（２（１０：１００：１００：４０）流速：１，０ｗ１１分保持時間：３．９４分３、　ムレイドマイシンＣ１）物質の性状：両性水溶性、白色粉末２）比旋光度：
〔α）Ｆ　＋１６．７°（ｃｏ、Ｃ７，５ｏｚメタノー
ル水）３）元素分析値（＠：　Ｃ，４９，４４；Ｈ，５，５０
：Ｎ。

１２．５３：Ｓ、３．０９（水和物として）４）分子量
：８９７（高分解能質量分析ＦＡＢ−ＭＡＳＳ　　：　
　８９８．３３６８７（ＱＭ＋））５）分子式：Ｃ４ｏ
Ｈ５，Ｎ、０，３Ｓ１６）酸加水分解：ウラシル、グリ
シン、ｍ−チロシン、２−アミノ−３−Ｎ−メチルアミノ酪酸７）紫外線吸収スペクトル：λ　　ｎｍ（Ｆ１工）ａＸ中性、２５８ｎｍ（２９２）：０．０ＩＮＨＣｔ。

２５９ｎｍ　（３１２）：０．０１ＮＮａＯＨ，２４０
ｎｍ（４４４）、２６５ｎｍ（２７６ｓｈ）および２９
５　ｎｍ　（７２ｓｈ　）８）溶解性：水、メタノールに可溶、アセトンｉｃｅ溶
、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼンに不溶。

１０）薄層クロマトグラフィー：Ｒ８値：０．２９吸着剤；シリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４）展開溶媒：　ｎ−ブタノール：ｎ−プロパツール：水（
４：２：１）１１）高速液体クロマトグラフィー：カラム；アクアシル８８３７２−Ｎ（センシュウ科学社
製）１２）展開溶媒；クロロホルム：イソプロパツール：メ
タノール：水（２００：１００：１００：４０）流速：１，０ｍｇ７分保持時間：６．２９分４、　ムレイドマイシンＤｌ）物質の性状二両性水溶性、白色粉末２）比旋光度：
〔α〕乙３＝Ｔ３０°（ｃｏ、５２．５０係メタノール
水）３）元素分析値（＠　：　Ｃ，４８，７９：Ｈ，５，８
６：Ｎ。

１２．４２；Ｓ、３．２６（水和物として）４）分子ｉ
：８９９（高分解能質量分析ＦＡＢ−ＭＡＳＳ　：　９
００．３５６１７（ＱＭ＋））５）分子式：Ｃ４ｏＨ５
ＳＮ、０１３Ｓ１６）酸加水分解：ノヒｒロウラシル、
グリシン、ｍ−チロシン、２−アミノ−３−Ｎ− メチルアミノ酪酸７）紫外線吸収スペクトル：λｍａＸ””　（Ｅ’Ｓ’
ｎ　）中性、　２５５　ｎｍ　（１９１）　：　０．　
Ｉ　ＮＨＣｌ。

２５５　ｎｍ　（１８４）　：　０．１　ＮＮａＯＨ、
２４５ｎｍ（３４６）および２９５　ｎｍ　（９０ｓｈ
　）８）溶解性：水、メタノールに可溶、アセトンニ難
溶、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼンに不溶。

９）呈色反応二二ンヒ１リン、硫酸、ヨード、塩化第二
鉄、バイエル反応に陽性。

１０）薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値：　０．２６吸着剤；シリカゲルプレート（メルク社製Ｋ　ｌ　ｅＳ
　ｅ　ｌ　ｇｅ　１６０　Ｆ２５４　）展開溶ｆＪＪ、
　；　ｎ−ブタノール：ｎ−プロノぐノール：水（４：
２：１）１１）高速液体クロマトグラフィー：カラム；アクアシルＳＳ　３７２−　Ｎ　（センシュウ
科学社製）ｉｎ溶媒：クロロホルム：イソプロパノール：メタノー
ル：水（２００：１００：１００：４０）流速：１０ｍ２１分保持時間：　７．２４分５、　ムレイドマイシンＥ１）物質の性状：両性水溶性、白色粉末２）比旋光度：
〔α）計＝−３４，２°（ｃｌ、１７．５０％メタノー
ルね３）元素分析値（餉：　Ｃ，４８，５７；Ｈ，５，３５
；Ｎ。

ｘｘ、３４：ｓ、３．ｏｏ（水和物として）４）分子量
：８５２（高分解能質量分析ＦＡＢ−ＭＡＳＳ　　：　
　ｓ　５３．３２１２　（ＱＭ十）　）５）分子式：Ｆ
５．Ｈ４８Ｎ８ｏ１２ｓ１６）酸加水分解：ウラシル、
ｍ−チロシン、２−アミノ−３−Ｎ−メチルアミノ酪酸
。

８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
インキノリンカルボン酸７）紫外線吸収スペクトル：λｌｎａｘｎｍ（Ｆ１工）
中性、　２５８　ｎｍ　（２５２）　：　０．０１　Ｎ
ＨＣｌ　。

２５８ｎｍ（２４７）　；　０．０１ＮＮａＯＨ、２４
０ｎｍ（４３２）、２６５ｎｍ（２３５ｓｈ）および２
９５ｎｍ（８０ｓｈ）８）溶解性：水、メタノールに可溶、アセトンＫｅ溶、
　酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼンに不溶。

１０）薄層クロマトグラフィー：Ｆ０値：０．３９吸着剤；シリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４）展開溶媒；ｎ−ブタノール：ｎ−プロ／？ノール：水（
４：２：Ｉ）１１）高速液体クロマトグラフイｍ：ヵラム；アクアシル５Ｓ３７２−Ｎ（センシュウ科学社
製）展開溶媒；クロロホルム：インゾロパノール：メタノー
ル：水（２００：１００：１００：４０）流速？１．Ｏｍａ！／分保持時間；４．７分６、　ムレイドマイシンＦ１）物質の性状：両性水溶性、白色粉末２）比旋光度：
〔α几３＝−４，０，３°（ｃｌ、０５，５０％メタノ
ール船３）元素分析値優１：　Ｃ，５０，４０；Ｈ，５，５３
：Ｎ。

１１．２０　；Ｓ　、　２．９２（水和物として）６）
酸加水分解：ウラシル、ｍ−チロシン、２−アミノ−３
−Ｎ−メチルアミノ酪酸。

６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸７）紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ　ｎｍ（ＥＩ上）
中性、２５８ｎｍ（２３２）：０．ｌＮ１（Ｏｔ、２５
８ｎｍ　（２３２）；　０．ｌＮＮａＯＨ，２４０ｎｍ
（３５２）。

２６５　ｎｍ　（２００ｓｈ　）および２９５　ｎｍ（
６４ｓｈ　）８）溶解性：水、メタノールに可溶、アセトンニ難溶、
酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼンに不溶。

１０）薄居クロマトグラフィー：Ｒ８値：０．３４吸着剤ニジリカゲルプレート（メルク社製Ｋｉｅｓｅ１
ｇｅ１６０　Ｆ２５４）展開溶媒；ｎ−ブタノール：ｎ−プロパツール：水（４
：２：１）１１）高速液体クロマトグラフィー：カラム；アクアシル５Ｓ３７２−Ｎ（センシュウ科学社
製）展開溶媒；クロロホルム：イソプロノ母ノール：メタノ
ール：水（２００：１００：Ｚｏｏ：４０）流速；　１．　Ｏｍｌ１分保持時間；５．３分〔発明の効果〕ムレイドマイシンＡＰ　、　ＢＰ　、　ＣＰ　、　ＤＰ
　、　ＥＰおよびＦＰはいずれもダラム陰性細菌、特に
シュウトモナス属細菌に有効であった。

また、毒性についても上記各化合物をマウスに４００η
／ｋｙ静脈内投与したがいずれも毒性は認められなかっ
た。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するムレイドマイシンＡＰ、ＢＰ、ＣＰ、ＤＰ、Ｅ
ＰおよびＦＰ並びにこれらの塩。ここに、ムレイドマイ
シンＡＰはＲ＾１が２，４−ジオキソピリミジン−１−
イルであり、Ｒ＾２がα−アミノ−３−ヒドロキシフエ
ネチルであり；ムレイドマイシンＢＰはＲ＾１が２，４
−ジオキソジヒドロピリミジン−１−イルであり、Ｒ＾
２がα−アミノ−３−ヒドロキシフェネチルであり；ム
レイドマイシンＣＰはＲ＾１が２，４−ジオキソピリミ
ジン−１−イルであり、Ｒ＾２がα−グリシルアミノ−
３−ヒドロキシフェネチルであり；ムレイドマイシンＤ
ＰはＲ＾１が２，４−ジオキソジヒドロピリミジン−１
−イルであり、Ｒ＾２がα−グリシルアミノ−３−ヒド
ロキシフエネチルであり；ムレイドマイシンＥＰはＲ＾
１が２，４−ジオキソピリミジン−１−イルであり、Ｒ
＾２が８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−イルであり；ムレイドマイシンＦＰ
はＲ＾１が２，４−ジオキソピリミジン−１−イルであ
り、Ｒ＾２が６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−イルである。２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するムレイドマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ
並びにこれらの塩（式中、ムレイドマイシンＡはＲ＾１
が２，４−ジオキソピリミジン−１−イルであり、Ｒ＾
２がα−アミノ−３−ヒドロキシフェネチルであり；ム
レイドマイシンＢはＲ＾１が２，４−ジオキソジヒドロ
ピリミジン−１−イルであり、Ｒ＾２がα−アミノ−３
−ヒドロキシフェネチルであり；ムレイドマイシンＣは
Ｒ＾１が２，４−ジオキソピリミジン−１−イルであり
、Ｒ＾２がα−グリシルアミノ−３−ヒドロキシフエネ
チルであり；ムレイドマイシンＤはＲ＾１が２，４−ジ
オキソジヒドロピリミジン−１−イルであり、Ｒ＾２が
α−グリシルアミノ−３−ヒドロキシフェネチルであり
；ムレイドマイシンＥはＲ＾１が２，４−ジオキソピリ
ミジン−１−イルであり、Ｒ＾２が８−ヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルで
あり；ムレイドマイシンＦはＲ＾１が２，４−ジオキソ
ピリミジン−１−イルであり、Ｒ＾２が６−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ルである。）を加水分解することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するムレイドマイシンＡＰ、ＢＰ、ＣＰ、ＤＰ、Ｅ
ＰおよびＦＰ並びにこれらの塩。ここに、ムレイドマイ
シンＡＰはＲ＾１が２，４−ジオキソピリミジン−１−
イルであり、Ｒ＾２がα−アミノ−３−ヒドロキシフェ
ネチルであり；ムレイドマイシンＢＰはＲ＾１が２，４
−ジオキソジヒドロピリミジン−１−イルであり、Ｒ＾
２がα−アミノ−３−ヒドロキシフェネチルであり；ム
レイドマイシンＣＰはＲ＾１が２，４−ジオキソピリミ
ジン−１−イルであり、Ｒ＾２がα−グリシルアミノ−
３−ヒドロキシフェネチルであり；ムレイドマイシンＤ
ＰはＲ＾１が２，４−ジオキソジヒドロピリミジン−１
−イルであり、Ｒ＾２がα−グリシルアミノ−３−ヒド
ロキシフェネチルであり；ムレイドマイシンＥＰはＲ＾
１が２，４−ジオキソピリミジン−１−イルであり、Ｒ
＾２が８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−イルであり；ムレイドマイシンＦＰ
はＲ＾１が２，４−ジオキソピリミジン−１−イルであ
り、Ｒ＾２が６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−イルである。