JPH0122269B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なベンゾジアゼピン誘導体の製
法に関する。 本発明に係る化合物は下記一般式（）を有す
る、ラセミ型のN⁴―アシル―１，３，４，５―
テトラヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン
―２―オン誘導体である。 〔上式中、R₁はハロゲンを表わし、R₂はメチ
ルを表わし、R₃は未置換カルバモイルを表わし
R₆はフエニルを表わす〕 上記の化合物は新規な化合物である。 本発明に係る化合物は一次静穏―鎮静活性を有
する。 これらの化合物の優れた静穏―鎮静作用によつ
て、今日まで公知の１，４―ベンゾジアゼピン誘
導体のあるものに多大の実用性を与えるものであ
る。 公知の化合物の試験の結果、化学構造と薬理作
用との関係に対してある結論を導くことができ
る。特に、４及び５の位置間の二重結合の存在
は、この二重結合を飽和して得られたテトラヒド
ロ誘導体があらゆる薬理学試験においてそれぞれ
の不飽和化合物よりもはるかに低い活性を示すこ
とから、高い活性を有する化合物を得るために絶
対的に必要であるということがいわれていた。飽
和化合物のこの低活性はN⁴位置に置換基がある
場合に更に低下される（L.H.Sternbach他、
Drugs Affectingthe Central Nervous System
（A.Burger編）、1968年、２巻、237頁）。これ
らの事実は今日までに製造されたテトラヒドロベ
ンゾジアゼピン誘導体の数がジヒドロ化合物の数
よりもはるかに少いのは何故かということを説明
している。 ４―置換テトラヒドロ―１，４―ベンゾジアゼ
ピン誘導体の製造には、従来下記の方法が利用さ
れていた。即ち、１，４―テトラヒドロベンゾジ
アゼピンの直接アルキル化によつて、１―モノ置
換及び１，４―ジ置換テトラヒドロベンゾジアゼ
ピン誘導体が製造されていたのである（J.Med.
Chem.，７巻、386頁（1964年）、フランス特許
1339762号）。 米国特許3501474号及びオランダ特許出願
6917320号によれば、N⁴―置換テトラヒドロ―
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン誘導体は適
当なイソキノリン化合物から、環拡張によつて製
造される。 特公昭48―25199には４位置に置換されたカル
バモイル基を有するテトラヒドロ―１，４―ベン
ゾジアゼピン―２―オン誘導体の製造が記載され
ている。 従来の経験とは逆に、我々は式（）の４―置
換テトラヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン誘導
体は強力な薬理作用を有するということを発見し
た。 本発明に係る化合物においてR₁としてのハロ
ゲンはフツ素、塩素、臭素又はヨウ素であつてよ
く、塩素であるのが好ましい。 一般式（）の化合物のうちでは、１―メチル
―４―カルバモイル―５―フエニル―７―クロロ
―１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―１，４
―ベンゾジアゼピン―２―オンがもつとも有効で
ある。 本発明に係る化合物は本発明の方法により製造
することができる。即ち、この方法は、 ａ 下記式（）： 〔上式中、R₁，R₂及びR₆は前記規定に同一
のものを表わす〕 を有する１，３，４，５―テトラヒドロ―2H
―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン誘導体
を下記式（）： R₄―CO―Ｘ ……（） 〔上式中、Ｘ及びR₄はハロゲンを表わす〕 を有する酸誘導体と反応させ、得られた化合物
をアンモニアと反応させるか、又は ｂ 前記式（）を有する１，３，４，５―テト
ラヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―オン誘導体又はその塩を、下記式（）： R₅―Ｙ ……（） 〔上式中、R₅は水素又はアルカリ金属を表
わし、Ｙは式NCO―の基を表わす〕 を有する化合物と反応させ、所望ならば、得ら
れた式（）においてR₁，R₃及びR₆が前記規
定に同一のものであり、R₂が水素である化合
物をメチル化することを含んでなる。 上記の方法により得られる化合物は全て新規
なものである。 式（）の出発物質はハンガリー特許155251
号に記載されている方法により製造することが
できる。 Ｘはハロゲンとしてフツ素、塩素、臭素又はヨ
ウ素であつてもよい。 式（）の出発物質において、R₅はアルカリ
金属原子であつてもよく、カリウム原子であるの
か好ましい。 工程ａ）における反応は急速かつ完全な反応を
確実にするために酸受容剤の存在下に実施される
のが好ましい。有用な酸受容剤の例としては金属
酸化物、好ましくはアルカリ土類金属酸化物（例
えば酸化マグネシウム）のような無機塩基、重炭
酸ナトリウムのような重炭酸アルカリ金属、炭酸
カリウムのような炭酸アルカリ金属、ピリジン又
は第三級アミン（例えばトリエチルアミン）のよ
うな第三級有機塩基などがある。酸受容剤は広範
囲の量で用いることができるけれども、少くとも
反応により生成される酸を受容するに必要な量で
用いるのが好ましい。反応はこの化学的操作に不
活性な有機液中で実施され、この有機液は、出発
物質に固有の溶解度によつて、溶剤として又は懸
濁媒体として作用する。このような有機液の例と
しては、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２―ジク
ロロエタン、トリクロロエチレンなど）、芳香族
炭化水素（例えばベンゼン又はトルエン）、並び
にアセトン、エーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどがある。反応は広範囲、例えば０〜
180℃の温度で実施し得るけれども、ほぼ室温で
実施されるのが好ましい。反応時間は出発物質、
溶剤又は反応温度によつて変わり、一般には１〜
12時間、好ましくは３〜６時間である。 工程ａ）として好ましい方法によれば、式
（）のテトラヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピ
ン―２―オン誘導体の溶液又は懸濁液が室温にお
いて、無機の酸受容剤（例えば酸化マグネシウム
又は重炭酸ナトリウム）又は第三級有機塩基（例
えばトリエチルアミン）の存在下に、式（）の
化合物で処理される。反応の進行は薄層クロマト
グラフイにより監視される。反応が終了したら、
混合物を更に処理する。 反応混合物は出発物質、最終生成物及び溶剤の
性質によつて種々の方法で処理される。例えば、
任意に分離された塩を除去することによつて、あ
るいは濾過し、濾液を蒸発乾固することによつて
処理することができる。 工程ａ）を実施する場合、式（）の出発物質
は、例えば適当な酸を五塩化燐、三塩化燐、オキ
シ塩化燐、塩化チオニルなどのハロゲン化剤と反
応させることによつて、反応混合物中で直接製造
されてもよい。得られた酸ハロゲン化物は酸受容
剤を任意に含む不活性有機液中の式（）の化合
物の溶液と混合される。 工程ｂ）において、式（）の化合物はその酸
付加塩の形で用いられるのが好ましい。もつとも
適当な酸付加塩はヒドロクロリドもしくはヒドロ
ブロミドのようなヒドロハライドであるが、燐
酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸などの他の鉱
酸もしくは有機酸とで形成される塩を用いること
もできる。好ましい方法によれば、式（）の化
合物を不活性有機溶剤に溶解し、この溶液に乾燥
塩化水素ガスを導入し、分離されたヒドロクロリ
ドを濾別し、これを乾燥することなく次の反応工
程に用いられる溶剤を懸濁させ、次いで（）に
おいてR₅がアルカリ金属である化合物を導入す
ることによつて処理することができる。工程ａ）
に対して述べたもののような、この反応に不活性
ないかなる溶剤を用いることもできるが、、酢酸
は特に好ましい溶剤である。反応は広範囲の温度
で行われてもよく、それほど重要ではないけれど
も、ほぼ室温で行われるのが好ましい。出発物
質、溶剤及び反応温度によつて、反応時間は約20
分乃至約10時間の範囲の値をとり得る。 上記の操作は式（）の化合物を鉱酸塩、好ま
しくはヒドロクロリドを有機液に懸濁させ、これ
を室温でシアン酸カリウムと反応させることによ
つて実施させるのが好ましい。 式（）においてR₁，R₃及びR₆が前記規定に
同一のものであり、R₂が水素である化合物をメ
チル化してR₂がメチルである誘導体を得ること
ができる。この反応では、ハロゲン化メチル（好
ましくはヨウ化メチル）又は硫酸ジメチルのよう
な通常のメチル化剤を用いることができる。 例えば、式（）の化合物を先ずそのアルカリ
金属誘導体に変成し、得られたアルカリ金属化合
物を適当なメチル化剤と反応させることによつて
実施することができる。アルカリ金属化合物は、
例えば、式（）においてR₂が水素であり、R₁，
R₃及びR₆が前記規定に同一のものである化合物
を、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼ
ンもしくはトルエンのような不活性溶剤中、０〜
150℃において、アルカリ金属、水素化アルカリ
金属又はアルカリ金属アミド、特にナトリウム又
はナトリウム化合物と反応させることによつて製
造することができる。 反応混合物を処理する場合、生成物は一般に結
晶形で得られる。しかしながら、油状物質が得ら
れる場合には、これは通常、普通の溶剤、例えば
脂肪族もしくは環式エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、
を用いて極めて容易に結晶化される。 必要ならば、式（）の化合物は、例えば再結
晶によつて、さらに精製されてもよい。再結晶溶
剤としては、例えば、メタノールもしくはエタノ
ールのような脂肪族アルコール、ベンゼンのよう
な芳香族炭化水素、アセトンのようなケトン、脂
肪族エステル。特に酢酸エチルのようなカルボン
酸アルカン、脂肪族炭化水素、特にｎ―ヘキサン
のようなC₅〜₁₀飽和脂肪族炭化水素、エーテル、
特にジエチルエーテルのようなジアルキルエーテ
ル、テトラヒドロフランのような飽和環式エーテ
ル、アセトニトリル、及びそれらの混合物（例え
ばテトラヒドロフランとヘキサンの混合物又は酢
酸エチルとエーテルの混合物）を用いることがで
きる。 本発明の方法は式（）の化合物を高収率かつ
容易に固定可能な状態で提供する。得られる物質
の元素分析データは計算値とよく一致する。 本発明に係る４置換―１，３，４，５―テトラ
ヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―
オン誘導体は優れた静穏―鎮静活性を有する。こ
れらの化合物のうちでもつとも有用なものは１―
メチル―４―カルバモイル―５―フエニル―７―
クロロ―１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンである。 下記の方法に従つて薬理学試験を実施した。 試験は体重18〜22gの、両性のCFLPマウスに
対して行つた。スクリーンテストにおいて、被験
化合物を試験開始の１時間前に腹腔内投与した。
本発明に係る化合物のうちでもつとも活性な化合
物である１―メチル―４―カルバモイル―５―フ
エニル―７―クロロ―１，３，４，５―テトラヒ
ドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オ
ンを経口投与し、対象物質としてジアゼパム及び
クロロジアゼポキシド、さらに１―メチル―４―
メチルカルバモイル―５―フエニル―７―クロロ
―１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―１，４
―ベンゾジアゼピン―２―オン（化合物“Ｂ”と
する）を用いた。 鎮痙性活性試験 １ 最初の一連の試験はエベレツト及びリチヤー
ズの方法（G.M.Everett，R.K.Richards：J.
Pharm. Exp.Ther.，81巻402頁（1944年））に
従つて実施した。125mg／Kgのメトラゾールを
試験動物に皮下投与した。１時間後に、緊張伸
筋痙縮から保護された動物及び生存動物を計数
した。プロビツト分析によりこれらのデータか
らED₅₀値を決定した。 ２ スインヤード他の方法（E.A.Swinyard，W.
C.Brown，L.S.Goodman：J.Pharmacol.，106
巻、319頁（1952年））に従つて最大電気シヨツ
ク刺激（100Hz，30V，0.2秒）を与えた。刺激
によつて後肢に緊張伸筋を示さない動物を保護
されたものとした。 ストリキニン痙縮対抗作用 動物の２mg／Kgのストリキニンを腹腔内投与し
て（T.L.Kerley，A.G.Richards，R.W.Begley，
B.E.Abren及びL.C.Weaver：J.Pharmacol.Exp.
Ther.，132巻、360頁（1961年））、緊張伸筋痙縮
を与えた。痙縮を示さない動物を保護されたもの
とした。 筋協調不能及び運動失調試験 １ ロータロツド試験：キンナード及びカーの方
法（Brit.J.Pharmacol.Exp.Ther.，121巻、354
頁（1957年））に従つて試験を行つた。対象動
物は12回／分の頻度で回転するロツド上に120
秒間留まることができた。120秒以内に落下し
た動物の百分率からED₅₀値を計算した。 ２ 索引試験：テオバルド他の方法（Arch.lnt.
Pharmacodyn.，148巻、560頁（1964年））に
従つて試験を行つた。試験動物の２本の前肢を
動物がロツドにつかみかかるように水平なロツ
ド上に置いた。対象動物は５秒以内にロツド上
に後肢を引き上げた。反応を示さなかつた動物
の百分率からED₅₀値を計算した。 麻酔相乗作用試験 知られているように、肝臓はバルビツール酸ナ
トリウムを代謝し得ない（A.G.Ebert，G.K.W.
Yim，T.S.Miya：Biochem.Pharmacol.，13巻、
2161頁（1964年））、種々の量で被験化合物を投与
して１時間後に、100mg／Kgのバルビツール酸ナ
トリウムを腹腔内投与し、睡眠動物の百分率から
被験化合物のED₅₀値を計算した（上記の投与量
でバルビツール酸ナトリウムのみを与えられた対
象動物は睡眠されない）。 リユムケ他の方法（Arch.Int.Pharmacodyn.，
146巻、10頁（1963年））に従い、被験化合物投与
の１時間後にマウスの尾部静脈にヘキソバルビタ
ールを60mg／Kgの量で投与することによつて、ヘ
キソバルビタール麻酔相乗作用を測定した。睡眠
時間の変化を対象に対するパーセントで示した。 急性毒性試験 室温（24℃）で試験を行つた。動物の死亡を１
週間観察した。 上記の試験で測定された１―メチル―４―カル
バモイル―５―フエニル―７―クロロ―１，３，
４，５―テトラヒドロ―2H―１，４―ベンゾジ
アゼピン―２―オン（化合物“Ａ”とする）の薬
理データを表１に示す。また比較のため、対象物
質（ジアゼパム及びクロロジアゼポキシド並びに
化合物Ｂ）の対応データを表中に示す。

【表】 表１のデータより明らかなように、本発明に係
る新規化合物、１―メチル―４―カルバモイル―
５―フエニル―７―クロロ―１，３，４，５―テ
トラヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―オンのテトラコール痙縮抑制作用はジアゼパ
ムのそれと事実上同一であるが、この新規化合物
はより高い投与量においてのみ筋弛緩及び鎮静を
ひき起す。これらの結果によれば、この新規化合
物の効果はジアゼパムのそれよりもクロロジアゼ
ポキシドのそれにより密接に関連しているけれど
も、筋協調不能、筋弛緩、及び鎮痙効果をひき起
す投与量に対する麻酔相乗をひき起す投与量に関
しては、この新規化合物は対象物質よりも明らか
に有利である。上記の投与量比を表２に示す。

【表】

【表】 即ち、１―メチル―４―カルバモイル―５―フ
エニル―７―クロロ―１，３，４，５―テトラヒ
ドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オ
ンの鎮痙作用はジアゼパムのそれと同等である
が、鎮静及び筋弛緩作用はより低く、治療指数は
より好適である。この新規化合物を５mg／Kgの量
で１回静脈内投与すると、投与７時間後において
も50％の動物をメトラゾール痙縮から保護する。 本発明に係る化合物の有効投与量は一般に１日
当り約２〜20mg、好ましくは2.5〜15mgである。
この量の活剤は１回の投与で又はこの数回に分け
た形で投与することができる。実際の投与量は常
に、疾病のタイプ及び程度に従つて、患者の要請
及び医師の経験にもとづいて決定されるべきであ
る。本発明は決して前述した投与量限度に限定さ
れるものではない。 式（）の化合物は、通常の無毒性の、不活性
な、固体もしくは液体担体及び／又は助剤物質を
用いて、経口、非経口もしくは経腸投与可能な製
薬組成物に変成することができる。製薬組成物は
１種もしくはそれ以上の式（）の化合物を含ん
でいてもよく、式（）の化合物を他の生理的に
活性な物質との混合物として含んでいてもよい。
担体としては、例えば、水、ゼラチン、ラクトー
ス、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、タルク、植物油（例えば落花
生油、オリーブ油など）、アラビヤゴム、ポリア
ルキレングリコール、ワセリンなどを用いること
ができる。活剤は固体組成物（例えば錠剤、ロゼ
ンジ、糖剤、カプセル、丸剤など）又は液体製剤
（例えば油状もしくは水性の溶液、懸濁液、エマ
ルジヨン、シロツプ、軟質ゼラチンカプセル、注
射可能な水性もしくは油状の溶液もしくは懸濁液
など）に形成されてもよい。固体担体物質の量は
広範囲に変えることができ、１回の投与単位は約
0.025〜1gの固体担体を含むのが好ましい。組成
物は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調
整用の塩、緩衝剤、香味剤、芳香物質などのよう
な通常の製薬助剤を任意に含んでいてもよい。 製薬組成物は、例えば選別、混合、顆粒形成、
加圧及び／又は溶解を含む、通常の製薬操作によ
つて調製することができる。必要ならば、組成物
を次の製薬処理工程（例えば滅菌）に付してもよ
い。 下記の例は本発明を更に詳しく説明するための
ものであつて、本発明を限定する意味のものでは
ない。 生成物質の純度は薄層クロマトグラフイによつ
て測定された。R_f値は溶出液として下記の系の
１つを用い、スタール“Ｃ”シリカゲルプレート
上で測定した：(1)ｎ―ヘキサン、酢酸エチル及び
クロロホルムの１：４：８混合物、(2)ｎ―ヘキサ
ン、酢酸及びクロロホルムの１：１：８混合物、
(3)クロロホルム及びメタノールの９：１混合物。
融点はドクタートツトリタイプの装置中で測定し
た（例中に示した融点は未補正値である）。いく
つかの例においては、生成物の構造をIRもしく
はNMRスペクトル分析又は質量スペクトル分析
により固定した。 例 １ １―メチル―４―カルバモイル―５―フエニル
―７―クロロ―１，３，４，５―テトラヒドロ
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン 20mlのクロロホルム中5.72g（0.02モル）の１―
メチル―５―フエニル―７―クロロ―１，３，
４，５―テトラヒドロ―2H―１，４―ベンゾジ
アゼピン―２―オンの溶液中に乾燥塩酸ガスを導
入し、次いで分離したヒドロクロリドを濾別し、
200mlの酢酸に懸濁させた。この懸濁液に4.5gの
固体シアン酸カリウムを添加し、この混合物を室
温で２時間撹拌した。この間に透明な溶液が形成
された。この溶液を冷却し、濃アンモニアで中和
し、分離した生成物を濾別し、水洗した。6.0g
（収率94.9％）の１―メチル―４―カルバモイル
―５―フエニル―７―クロロ―１，３，４，５―
テトラヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン
―２―オンが得られ、エタノールより再結晶後の
融点は217〜219℃であつた。R¹ _f＝0.28。元素分
析：C₁₇H₁₆O₂N₃Cl（Ｍ＝329.76）に対して Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）：61.95 4.9 12.7 実験値（％）：61.90 4.9 13.0 例 ２ １―メチル―４―カルバモイル―５―フエニル
―７―クロロ―１，３，４，５―テトラヒドロ
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン 0.16g（6.85ミリモル）の金属ナトリウムを２ml
の無水メタノールに溶解し、この溶液に、撹拌
下、室温において、50mlの無水メタノール中0.9g
（2.86ミリモル）の４―カルバモイル―５―フエ
ニル―７―クロロ―１，３，４，５―テトラヒド
ロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン
の懸濁液を添加した。この懸濁液を室温で30分間
撹拌し、次いで減圧下に蒸発させた。油状残留物
を９mlのジメチルホルムアミドに溶解し、これ
に、撹拌下、室温において、0.48mlのヨウ化メチ
ルを添加した。混合物を更に２時間撹拌し、次に
50mlの水で稀釈し、10mlづつのクロロホルムで３
回抽出した。クロロホルム抽出物をいつしよに
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を
減圧下に蒸発させて、0.85gの残留物を得た。こ
れをエタノールより再結晶すると、217〜220℃の
融点を有する0.75g（収率79.5％）の１―メチチカ
ル―４―カルバモイル―５―フエニル―７―クロ
ロ―１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―１，
４―ベンゾジアゼピン―２―オンが得られた。 参考例 ４―クロロカルボニル―５―フエニル―７―ク
ロロ―１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン 0.84gの乾燥、固体重炭酸ナトリウムを60mlの
無水ベンゼン中1.36g（５ミリモル）の５―フエニ
ル―７―クロロ―１，３，４，５―テトラヒドロ
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンの
懸濁液に添加し、この混合物に、10〜15℃におい
て、15mlのベンゼン中ホスゲンの10％溶液を滴加
した。この混合物を10〜15℃で１時間撹拌し、次
に室温で一夜間撹拌した。無機塩を濾別し、50ml
のアセトンで洗浄した。有機相を蒸発させ、乾燥
残留物をベンゼンより再結晶した。 181〜184℃の融点を有する1.08g（収率64.5％）
の４―クロロカルボニル―５―フエニル―７―ク
ロロ―１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―１，
４―ベンゾジアゼピン―２―オンが得られた。 R² _f＝0.82。 同様にして、１―メチル―５―フエニル―７―
クロロ―１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンから下記の
化合物が製造された。 １―メチル―４―クロロカルボニル―５―フエ
ニル―７―クロロ―１，３，４，５―テトラヒ
ドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―
オン 収率91％、融点186〜187℃（ベンゼンより再結
晶後）、R² _f＝0.8。 例 ３ １―メチチル―４―カルバモイル―５―フエニ
ル―７―クロロ―１，３，４，５―テトラヒド
ロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オ
ン 3.5mlの濃アンモニア及び７mlのメタノール中
1.7g（4.87ミリモル）の１―メチル―４―クロロ
カルボニル―５―フエニル―７―クロロ―１，
３，４，５―テトラヒドロ―2H―１，４―ベン
ゾジアゼピン―２―オンの懸濁液を一夜間室温で
撹拌した。この混合物を30mlの水で稀釈し、分離
した粗製物を濾別し、乾燥することなくエタノー
ルより再結晶した。212〜215℃の融点を有する
1.16g（収率72％）の１―メチル―４―カルバモイ
ル―５―フエニル―７―クロロ―１，３，４，５
―テトラヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピ
ン―２―オンが得られた。 本発明の方法により製造された化合物は、例え
ば下記のようにして、経口投与可能な製薬組成物
に変成することができる。 例 ４ 錠剤の調製 通常の錠剤形成操作によつて下記組成の錠剤を
調製した。 １―メチル―４―カルバモイル―５―フエニル
―７―クロロ―１，３，４，５―テトラヒドロ
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン
0.010g ラクトース 0.226g 澱 粉 0.125g ゼラチン 0.004g タルク 0.012g ステアリン 0.004g ウルトラアミロペクチン 0.012g コロイドケイ酸 0.002g

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミ型の下記一般式（）： 〔上式中、R₁はハロゲンを表わし、R₂はメチ
   ルを表わし、R₃は未置換カルバモイルを表わし
   R₆はフエニルを表わす〕 を有するベンゾジアゼピン誘導体を製造するに際
   して、ラセミ型の下記式（）： 〔上式中、R₁，R₂及びR₆は前記規定に同一の
   ものを表わす〕 を有する１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―
   １，４―ベンゾジアゼピン―２―オン誘導体を下
   記式（）： R₄―CO―Ｘ ……（） 〔上式中、Ｘ及びR₄はハロゲンを表わす〕 を有する酸誘導体と反応させ、次いでこの反応生
   成物をアンモニアでアミノリシスすることを含ん
   でなる方法。 ２ ラセミ型の下記一般式（）： 〔上式中、R₁はハロゲンを表わし、R₂はメチ
   ルを表わし、R₃は未置換カルバモイルを表わし
   R₆はフエニルを表わす〕 を有するベンゾジアゼピン誘導体を製造するに際
   して、ラセミ型の下記式（）： 〔上式中、R₁，R₂及びR₆は前記規定に同一の
   ものを表わす〕 を有する１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―
   １，４―ベンゾジアゼピン―２―オン誘導体又は
   その塩を、下記式（）： R₅―Ｙ ……（） 〔上式中、R₅は水素又はアルカリ金属を表わ
   し、Ｙは式NCO―の基を表わす〕 を有する化合物と反応させることを含んでなる方
   法。 ３ ラセミ型の下記一般式（）： 〔上式中、R₁はハロゲン又はニトロを表わし、
   R₂はメチルを表わし、R₃は未置換カルバモイル
   を表わしR₆はフエニルを表わす〕 を有するベンゾジアゼピン誘導体を製造するに際
   して、ラセミ型の前記式（）においてR₂が水
   素である１，３，４，５―テトラヒドロ―2H―
   １，４―ベンゾジアゼピン―２―オン誘導体をメ
   チル化することを含んでなる方法。