JPH0122267B2 - - Google Patents

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JPH0122267B2
JPH0122267B2 JP51031184A JP3118476A JPH0122267B2 JP H0122267 B2 JPH0122267 B2 JP H0122267B2 JP 51031184 A JP51031184 A JP 51031184A JP 3118476 A JP3118476 A JP 3118476A JP H0122267 B2 JPH0122267 B2 JP H0122267B2
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alkyl
methyl
dihydro
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JP51031184A
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Robaato Buritein Deuitsudo
Dagurasu Buraun Edowaado
Hetsupuwaasu Warutaa
Yosefu Suteishii Girubaato
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規キノロンアルカン酸誘導体、殊に
有用な製薬学的特性を有する新規キノロンアルカ
ン酸誘導体に関する。 本発明により、式： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； R3はヒドロキシ基、ヒドロキシアミノ基、又
はC1〜6―アルコキシ基であり； ベンゼン環Ｘはハロゲン原子、C1〜6―アルキル
基、C1〜4―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ
基、ハロゲン原子を有していてよいベンジルオキ
シ基、ニトロ基、アミノ基及びC2〜4―アルカノイ
ルアミノ基から選択される置換基１〜２個あるい
はC1〜3―アルキレンジオキシ置換基を有していて
よく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
もしくはナフチル基又はピリジル基である］のキ
ノロンアルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容
されるその塩が得られる。 R2がC1〜4―アルキル基である式の化合物が
不整炭素原子を含有し、従つてそのような化合物
をラセミ形及び２種の光学活性形で単離すること
ができることは明らかである。本明細書は、R2
がC1〜4―アルキル基である式の化合物のラセミ
形及び任意の光学異性体に関し、これは以下に記
載する任意の１個以上の有用な製薬学的特性を示
す。なおラセミ形の分割及び光学異性体の生物学
的特性の確定の仕方は一般に公知の事である。 ＡがC1〜4―アルキレン基である場合の特に適当
なものは、例えばメチレン基又はエチレン（―
CH2・CH2―）基である。 ＡがC1〜4―アルケニレン基である場合の特に適
当なものは、例えばプロペニレン（―CH2・CH
＝CH―）基であり、特に環Ｙと共役して不飽和
結合を有するプロペニレン基である。 R1がハロゲン原子である場合の特に適当なも
のは、例えば弗素―、塩素―又は臭素原子であ
り、C1〜4―アルキル基である場合に、殊に適当な
ものは、例えばメチル基又はエチル基である。 R2がC1〜4―アルキル基である場合の特に適当
なものは、例えばメチル基又はエチル基である。 R3がC1〜6―アルコキシ基である場合の特に適
当なものは、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
―ブトキシ基又はｔ―ブトキシ基である。 環Ｘ又はＹの置換基である場合のハロゲン原子
の特に適当なものは、例えば弗素―、塩素―、臭
素―又は沃素原子である。 環Ｘの置換基のC1〜6―アルキル基又は環Ｙの置
換基のC1〜4―アルキルキ基の特に適当なものは、
例えばメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、ｉ
―プロピル基、ｎ―ブチル基又はｔ―ブチル基で
ある。 環ＸはＹの置換基である場合のC1〜4―アルコキ
シ基の特に適当なものは、例えばメトキシ基又は
エトキシ基である。 環Ｘの置換基である場合のC1〜4―アルキルチオ
基の特に適当なものは、例えばメチルチオ基であ
る。 環Ｙの置換基であるジ（C1〜4―アルキル）アミ
ノ基の特に適当なものは、例えばジメチルアミノ
基である。 環Ｘの置換基であるC1〜3―アルキレンジオキシ
基の特に適当なものは、例えばメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基又は２，２―プロピレン
ジオキシ基である。 環Ｘの置換基であるC2〜4―アルカノイルアミノ
基の特に適当なものは、例えばアセトアミド基で
ある。 場合によりハロゲン原子で置換されている、環
Ｘの置換基であるベンジルオキシ基の特に適当な
ものは、例えばクロルベンジルオキシ基、例えば
４―クロルベンジルオキシ基である。 環Ｙの置換基であるC2〜8―アルコキシアルキル
基の特に適当なものは、例えばｎ―プロポキシメ
チル基である。 場合によりハロゲン原子１又は２個で置換され
ている、環Ｙの置換基であるフエニル基の特に適
当なものは、例えばクロルフエニル基、例えば４
―クロルフエニル基である。 本明細書全体にわたつて、環Ｘの置換基に付与
した番号がキノロン核に対する実際の結合位置を
表わすことは明らかである。それ故、例えば環Ｘ
の６―クロル置換基は、６―クロルキノリン誘導
体を表わすと解釈することができる。それ故、環
Ｘの特に適当な置換基の配置は、例えば未置換か
もしくは６―クロル―、６―ブロム―、６―フル
オル―、６―フルオル―７―エトキシ―、７―ク
ロル―、７―フルオル―、６，７―ジフルオル
―、６―メチル―、７―メチル―、６―ｎ―ブチ
ル―、６，７―ジメチル―、６―メトキシ―、７
―メトキシ―、８―メトキシ―、７―エトキシ
―、６，７―メチレンジオキシ―、６―ベンジル
オキシ―、６―（４―クロルベンジルオキシ）
―、６―メチルチオ―、６―ニトロ―、６―アミ
ノ―又は６―アセトアミド―置換基である。 環Ｙがナフチル基である場合の特に適当なもの
は、例えば２―ナフチル基である。 環Ｙの特に適当なものは、例えばフエニル基、
２―クロル―、３―クロル―、４―クロル―、４
―フルオル―、４―ブロム―、４―ヨード―、
２，４―ジクロル―、３，４―ジクロル―、３，
４―ジフルオル―、３，４―ジブロム―、３―ク
ロル―４―ブロム―、４―クロル―２―メチル
―、４―クロル―３―トルフルオルメチル―、４
―クロル―２―フルオル―、２―クロル―４―フ
ルオル―、４―ブロム―３―メチル―、３，４，
５―トロクロル―、３，４，５―トリブロム―、
３，５―ジクロル―４―ブロム―、２―メチル
―、４―メチル―、４―エチル―、４―ｉ―プロ
ピル―、４―ｎ―プロピル―、４―ｔ―ブチル
―、４―ｎ―ブチル―、３，４―ジメチル―、
３，４，５―トリメチル―、４―メトキシ―、４
―ｎ―プロポキシメトキシ―、４―ジメチルアミ
ノ―、４―ニトロ―、４―シアノ―、４―ｐ―ク
ロルフエニル―、３―トリフルオルメチル―又は
４―トリフルオルメチルフエニル基もしくはビフ
エニル基、ナフト―２―イル基、ピリド―２―イ
ル基、ピリド―４―イル基、フル―２―イル基又
はチエン―２―イル基である。 明らかに塩基性である式の化合物、例えば環
Ｙが少なくとも１個のジ（C1〜4―アルキル）アミ
ノ基を有するかもしくは環Ｙがピリジル基である
式の化合物の特に適当な塩は、適当な有機酸又
は無機酸、例えば塩酸から誘導される、製薬学的
に許容される酸付加塩である。明らかに酸性であ
る式の化合物、例えばR3がヒドロキシ基であ
る式の化合物の特に適当な塩は、製薬学的に許
容される塩基付加塩、例えばアルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム―カリウ
ム―、カルシウム―又はマグネシウム塩、アルミ
ニウム塩もしくは製薬学的に許容されるカチオン
を供与する有機塩基、例えばトリエタノールアミ
ンの塩である。 本発明による化合物の特に優れている群類は
R3がヒドロキシ基である式の化合物を包含す
る。 式の特別な化合物は実施例で詳説する。 式の化合物は、化学的に類縁の化合物を製造
するのに適当な任意の方法で製造することができ
る。そのような方法を、特に示さない限り、Ａ，
R1，R2，R3、環Ｘ及び環Ｙが前記のものを表わ
す次のものにより例示する： (a) R3がヒドロキシ基である式の化合物に関
しては、 〔式中R4はC1〜4―アルコキシ基である〕の
マロネート又はその酸付加塩を加水分解しかつ
脱カルボキシル反応を行なう。 この反応において、加水分解及び脱カルボキ
シル反応の工程を一緒に、例えば同一釜中で例
えば酸の存在で実施してもよく、又は別別に例
えば酸の存在でアルカリ加水分解を行ない、次
に脱カルボキシル反応を行なつてよいことは明
らかである。それ故、加水分解及び脱カルボキ
シル反応を一緒に式のマロネートと無機酸、
例えば硫酸とを高められた温度、例えば50〜
150℃、殊に80〜120℃で水の存在で還流下に反
応させることにより実施してよい。場合によ
り、加水分解及び脱カルボキシル反応を別々
に、マロネートを無機塩基、例えばアルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムと、水の
存在で例えば前記のような高められた温度で反
応させ、次に置換マロン酸の生成塩を酸化して
置換マロン酸を生ぜしめ、その後この化合物を
脱カルボキシルすることにより行なうことがで
きる。酸化は無機酸、例えば硫酸を使つて実施
することができかつ脱カルボキシル反応は置換
マロン酸を含有する反応混合物を前記のように
高められた温度で加熱することにより実施する
ことができる。 前記の加水分解及び脱カルボキシル反応は、
場合により有機溶剤、例えばC1〜4―アルカノー
ル、例えばエタノールの存在で実施することが
できる。加水分解及び脱カルボキシル反応を無
機酸を用いて用なう場合には、有機溶剤は例え
ば酢酸であつてもよい。 前記方法で出発物質として使用する式のマ
ロネートは、式： の化合物を式：R4COR4〔式中R4は前記のもの
を表わす〕のカーボネート及び水素化ナトリウ
ム又は水素化カリウムと反応させることにより
得られる。この反応は過剰量のカーボネート反
応成分で実施してよく及び／又はジメチルホル
ムアミド中で実施してよい。該反応を還流下に
実施すると有利である。式の化合物は、４―
メチル―１―フエニルカルボスチリル及び１―
ベンジル―４―メチルカルボスチリルを製造す
る際の公知方法と同様にして得られる。若干の
場合に、環Ｘ中の置換基は反応性で、カーボネ
ート反応成分R4COR4又はその分解生成物と反
応し易く、基の変位が起り、相応するアルコキ
シ誘導体が得られることに注意すべきである。
例えば、これは少くともいつくかの７―フルオ
ル誘導体（例30及び38参照）の場合に起るが、
相応する７―フルオル最終生成物は選択的な方
法により得ることができる（例86及び87参照）。 R2が水素である式の化合物の場合、前記
のような水素化ナトリウム又は水素化カリウム
及び式：R4COR4のカーボネートとの反応によ
り、各々R2が水素である式の相応するマロ
ネートのナトリウム―又はカリウム塩が中間形
成される。このナトリウム塩又はカリウム塩を
いずれも酸化して、R2が水素である相応する
式のマロネートに変換することができ、或い
は更に有利にはC1〜4アルキルハロゲン化物、例
えばC1〜4―アルキル臭化物又は―沃化物と反応
させて、R2がC1〜4―アルキル基である相応す
る式のマロネートを生成することができる。
該アルキル化は適当な非水性有機溶剤、例えば
ジメチルホルムアミド中で実施してよくかつ有
利には20〜160℃で例えば還流下に実施するこ
とができる。 (b) R3がヒドロキシ基である式の化合物に関
しては、式： 〔式中R4は前記のようにC1〜4―アルコキシ
基である〕のピルビン酸誘導体を加水分解しか
つ脱カルボニルする。 加水分解及び脱カルボニルは、式のピルビ
ン酸誘導体を強無機酸、例えば濃硫酸又はポリ
燐酸と高められた温度、例えば50〜100℃で反
応させることにより実施することができる。場
合により、式のピルビン酸誘導体を水性の無
機酸又は塩基、例えば水性の塩酸又は水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムを使つて加水分解
することにより相反するピルビン酸を得、引続
いてこれを過酸化水素と、水性アルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウム中で反応させ
ることにより、脱カルボキシルすることにより
実施することができる。場合により、前記の加
水分解は加熱下、例えば20〜100℃で、有利に
はC1〜4―アルカノール、例えばエタノールの存
在で実施する。前記の過酸化水素との反応は、
有利にも例えば水中で温度例えば−10〜30℃、
殊に０℃で実施する。 前記方法の出発物質として使用する式のピ
ルビン酸誘導体は、式の化合物を式：
（R4CO）2〔式中R4はC1〜4―アルコキシ基であ
る〕のオキサート、ナトリウム又はカリウムも
しくはその水素化物、アミド又はC1〜4―アルコ
キシドと０〜100℃で反応させることにより得
られる。反応は、過剰量のオキサレート反応成
分中で及び／又は不活性有機溶剤、例えばエー
テル、ベンゼン、テトラヒドロフラン又はジメ
チルホルムアミドの存在で実施してよい。式
の化合物は４―メチル―１―フエニルカルボス
チリル及び１―ベンジル―４―メチルカルボス
チリルの製造に関して公知の方法と同様にして
得られる。 (c) ベンゼン環Ｘが少なくとも１個のニトロ基を
有する式の化合物に関しては、ベンゼン環Ｘ
が未置換か又はニトロ基ではない置換基１〜２
個を有する相応する式の化合物をニトロ化す
る。 ニトロ化は、ヘテロ環に縮合しているベンゼ
ン環のニトロ化に関する任意の標準的方法、例
えば出発物質を濃硫酸及びアルカリ金属硝酸
塩、例えば硝酸カリウムと約０℃で反応させる
ことにより実施することができる。 (d) ベンゼン環Ｘが少なくとも１個のアミノ基を
有する式の化合物の場合には、ニトロ基を還
元して、ベンゼン環Ｘが少なくとも１個のニト
ロ基を有する相応する式の化合物に変換す
る。 この還元は、任意の公知の適当な方法、例え
ばニトロ化合物を50％Ｖ／Ｖ―水性酢酸中の鉄
末を用いて約90℃で還元することにより実施す
ることができる。 (e) R3がヒドロキシ基である式の化合物に関
しては、式： 〔式中Ｗはリチウム―、ナトリウム―又はカ
リウム原子である〕のアルカリ金属誘導体を適
当な無水有機溶剤中の無水二酸化炭素と約−30
〜−50℃及び不活性雰囲気中で反応させ、その
後得られた生成物を水でほぼ周囲温度で処理す
る。 特に適当な有機溶剤はエーテル、例えばテト
ラヒドロフラン又はジエチルエーテルであり、
特に適当な不活性雰囲気は、例えば無水アルゴ
ンを使うことにより得られる。中間生成物の水
による処理は、有利にも約PH３〜４及び10〜25
℃で実施する。 式の出発物質は常法で、例えば式の化合
物をメタル化剤、例えばｎ―ブチルリチウムと
反応させることにより得られる。有利にも、ｎ
―ブチルリチウムは適当な無水エーテル、例え
ばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中
のトリエチルアミン（これはｎ―ブチルリチウ
ムを活性化する）の存在で約−30〜−50℃及び
不活性雰囲気、例えば無水アルゴンからの雰囲
気中で使用する。場合により、メタル化剤は例
えばフエニルリチウム、フエニルナトリウム又
は水素化カリウムであつてよい。 (f) 式 〔式中Ｍはアルカリ金属原子である〕の化合
物を式： Ｚ―Ａ― （） 〔式中ＡはC1〜4―アルキレン基又はC2〜4―ア
ルケニレン基でありかつＺはＡがメチレン基で
ある場合には臭素―又は沃素原子であり、Ａが
C2〜4―アルキレン基である場合には沃素原子で
ありかつＡがC2〜4―アルケニレン基である場合
には臭素―又は沃素原子である〕の化合物と反
応させる。 有利にも、式の化合物と式の化合物との
反応は適当な有機溶剤、例えばヘキサメチル燐
アミドの存在で例えば10〜100℃、有利には周
囲温度で実施する。 有利にも式による出発物質は、Ｍが水素原
子で置換される適当な化合物、即ち１，２―ジ
ヒドロ―２―オキソキノリン誘導体を例えば水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムと例えば周
囲温度を反応させることによりその場で得られ
る。適当な１，２―ジヒドロ―２―オキソキノ
リン出発物質は、式： 〔式中Ｍはアルカリ金属原子である〕のアル
カリ金属誘導体を二酸化炭素と、前記の(f)に関
連して特定した反応条件と同じものを適用して
反応させることにより得られる。 (g) R3がヒドロキシアミノ基又はC1〜4―アルコ
キシ基である式の化合物に関しては、式： のキノロンアルカン酸、即ちR3がヒドロキシ
基である式の化合物又はその反応性誘導体を
式：HQ〔式中Ｑはヒドロキシアミノ基、C1〜4
―アルコキシ基である〕の活性水素化合物と縮
合させる。 式の化合物の特に適当な反応性誘導体は、
例えば酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物又は酸
臭化物、酸アジド、酸無水物又は式の酸から
誘導される混合酸無水物である。反応性誘導体
を使用する場合には、有利にも反応は塩基、例
えばピリジン又はトリエチルアミンの存在でか
つ有利にも不活性溶剤又は稀釈剤、例えばクロ
ロホルム、塩化メチレン、１，２―ジメトキシ
エタン又はテトラヒドロフラン中、例えば０〜
100℃の温度で実施する。 場合により、縮合を縮合剤、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド又はジエチルアゾジカ
ルボキシレートとトリフエニルホスフインの混
合物の存在で実施してよい。ジシクロヘキシル
カルボジイミドを使用する場合には、有利にも
反応を不活性稀釈剤又は溶剤、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、１，２―ジメトキシエタ
ン又はテトラヒドロフラン中で、かつ有利にも
例えば10〜100℃の温度で実施し、ジエチルア
ゾジカルボキシレートとトリフエニルホスフイ
ンとの混合物を使用する場合には、有利にも反
応を不活性稀釈剤又は溶剤、例えばジエチルエ
ーテル中、例えば温度０〜80℃、殊に18〜25℃
で実施する。 更に、式の化合物の反応性誘導体は、式：
HQの活性水素化合物がヒドロキシルアミンで
ある場合には、そのC1〜4―アルキルエステル又
はフエニルエステルであつてよい。この特別な
場合には、有利にも縮合反応を適当な溶剤、例
えばC1〜4―アルカノール、例えばエタノール又
はメタノール中、温度15〜100℃で実施し、過
剰のヒドロキシルアミンを使用すると有利であ
る。 (h) R3がヒドロキシ基である式の化合物に関
しては、式XI： の化合物を酸化する。 有利にも、この酸化は例えば無機酸化剤、例
えば過マンガン酸カリウム又は三酸化クロムを
用いて実施し、有利にも鉱酸、例えば硫酸の存
在で実施する。有利にも、この酸化は極性有機
溶剤又は稀釈剤、例えばアセトン中で及び例え
ば温度０〜100℃、殊に20〜25℃で実施する。 XI式の出発物質は、相応する式のアルカリ
金属誘導体、例えばリチウム誘導体からヘキサ
メチル燐アミド及びテトラヒドロフランとの混
合物中のクロルメチルベンジルエーテルを用い
て約−20℃で、相応する式XII： の中間体を生成することにより得られる。 XII式の中間体をメタル化しかつ好適な式の
ハロゲン化物と、前記の(f)に記載した式の化
合物と式の化合物との反応の条件と同じもの
を適用して反応させて、式： の中間体を生成する。その後、式の中間体
を標準条件、例えばパラジウム／木炭―触媒上
での水素化を使つて脱ベンジル化して、所望の
XI式の出発物質を生成する。 (i) R3がヒドロキシ基である式の化合物に関
しては、式XI： 〔式中Ｌはシアノ基又は式：CO・R5（式中
R5はC1〜6―アルコキシ基、アリールオキシ基、
アルアルコキシ基又はアミノ基である）の基で
ある〕の化合物を加水分解する。R5がC1〜6―
アルコキシ基である場合に、特に適当なもの
は、例えばｎ―ブトキシ基、エトキシ基又はメ
トキシ基であり、R5がアリールオキシ基又は
アルアルコキシ基である場合には、例えばフエ
ノキシ基、ｐ―クロルフエノキシ基又はベンジ
ルオキシ基である。 殊に、加水分解は塩基性又は酸性の条件下に
実施する。特に好適な塩基性条件はアルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は―カ
リウムにより得られる。特に好適な酸性条件は
鉱酸、例えば塩酸又は硫酸により得られる。加
水分解は水の存在で実施しかつ有機溶剤、例え
ば酢酸又はC1〜4―アルカノール、例えばエタノ
ールもまた存在していてもよい。反応を例えば
40〜150℃、例えば還流温度で実施すると有利
である。 Ｌがシアノ基であるXI式の出発物質は、相応
する式のピルビン酸エステルから、類縁化合物
を製造する場合の標準条件を用いて次の反応順序
で得ることができる： (i) エタノールとピリジンとからの混合物中のヒ
ドロキシルアミンヒドロクロリドと還流下に反
応させることによりピルビン酸エステルオキシ
ムを形成する； (ii) ピルビン酸エステルオキシムを塩基性加水分
解してピルビン酸オキシムにし、引続いて脱カ
ルボキシル及び脱水素により所望のXI式のニ
トリルに変換する。 前記の方法は、式のキノロンアルカン酸がそ
のままで又は製薬学的に許容されるその塩として
単離されてよいように操作することができる。そ
のような製薬学的に許容される塩は、式の化合
物が既に定義したように顕著に酸性又は塩基性で
ある場合に常法で得られる。 化学構造に応じて、本発明による化合物は鎮痛
特性又は抗炎特性を有し、或いは酵素アルドース
レダクターゼを阻止する特性を有する。本発明に
よる任意の特別な化合物は前記の特性１種以上
（全部である必要はない）を有し得ることは明ら
かである。更に、若干の本発明による化合物は酵
素プロスタグランジンシンチターゼを阻止する特
性を有する。 一般に、特に良好な鎮痛特性及び／又は良好な
抗炎特性はR2がC1〜4―アルキル基である式の
化合物が有し、そのうちR2がメチル基である化
合物が優れており、酵素のアルドースレダクター
ゼの良好な抑制特性は一般にR2が水素である
式の化合物が呈する。 鎮痛―及び／又は抗炎特性を有する化合物は炎
症疾患、例えばリウマトイド、骨関節炎又は強直
性脊椎炎に伴う痛み及び／又は炎症の臨床治療に
使われた。 アルド―スレダクターゼの抑制剤である本発明
による化合物は、糖尿病による末梢作用、例えば
斑点浮腫、白内障、網膜症又は損われた神経伝導
という作用の発現の低減又は予防に有用である。 特に優れている本発明による化合物は次のもの
である： (イ) アルドースレダクターゼの抑制剤として： １―（３，４―ジクロルベンジル）―６―フ
ルオル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル
―４―イル酢酸、１―（４―ブロムベンジル）
―６―フルオル―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソキノル―４―イル酢酸、１―（３，４―ジク
ロルベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソキノル―４―イル酢酸、６―フルオル―１―
（４―ヨードベンジル）―１，２―ジヒドロ―
２―オキソキノル―４―イル酢酸、１―（３，
４―ジクロルベンジル）―３―メチル―１，２
―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル酢
酸、１―（４―ブロム―３―クロルベンジル）
―６―フルオル―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソキノル―４―イル酢酸、１―（３，４―ジブ
ロムベンジル）―６―フルオル―１，２―ジヒ
ドロ―２―オキソキノル―４―イル酢酸、１―
（３，４―ジクロルベンジル）―６―フルオル
―３―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
キノル―４―イル酢酸、１―（３，４―ジクロ
ルベンジル）―６，７―ジフルオル―１，２―
ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル―酢
酸、１―（３―クロル―４―ブロムベンジル）
―３―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
キノル―４―イル酢酸及び１―（３，５―ジク
ロル―４―ブロムベンジル）―３―メチル―
１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イ
ル酢酸 (ロ) 抗炎性として： α―〔１―（４―クロルベンジル）―６―メ
チル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―
４―イル〕プロピオン酸及びα―（１―ベンジ
ル―６―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソキノル―４―イル）プロピオン酸 (ハ) 鎮痛剤として： α―（１―ベンジル―１，２―ジヒドロ―２
―オキソキノル―４―イル）プロピオン酸、α
―〔１―（４―メチルベンジル）―１，２―ジ
ヒドロ―２―オキソキノル―４―イル〕プロピ
オン酸、α―（１―ベンジル―６―メチル―
１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イ
ル〕プロピオン酸、α―〔１―（４メチルベン
ジル）―６―メチル―１，２―ジヒドロ―２―
オキソキノル―４―イル〕プロピオン酸、α―
〔１―（４―クロルベンジル）―６―メチル―
１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イ
ル〕プロピオン酸、α―〔１―（４―エチルベ
ンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノ
ル―４―イル〕プロピオン酸、α―〔１―（４
―トリフルオルメチルベンジル）―１，２―ジ
ヒドロ―２―オキソキノル―４―イル〕プロピ
オン酸、α―（１―ベンジル―７―メチル―
１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イ
ル）プロピオン酸及びα―〔１―（４―トリフ
ルオルメチルベンジル）―６―メチル―１，２
―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イルプロ
ピオン酸 (ニ) プロスタグランジンシンテターゼの抑制剤と
して： α―〔１―（４―メチルベンジル）―６―メ
チル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―
４―イル〕プロピオン酸及びα―〔１―（４―
メチルベンジル―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソキノル―４―イル〕プロピオン酸；並びにそ
れらの製薬学的に許容される塩。 本発明による化合物の生物学的特性は次の標
準試験における挙動により明らかにすることが
できる： (イ) アルドースレダクターゼ抑制 酵素アルドースレダクターゼの抑制は試験管内
又は生体内で明らかにすることができる。 それ故、試験管内試験では、精製アルドースレ
ダクターゼを公知方法で牛の水晶体から単離す
る。アルドースを多価アルコールに還元しかつ特
にグルコースをソルビトールに還元する試験管内
での該酵素能に対する試験化合物により惹起され
る抑制率は標準分光度法を使つて測定する。 生体内試験では、ラツテにストレプトツオトシ
ン（Streptozotocin）を投与することにより糖尿
病にし、その後試験化合物を４日間毎日投与す
る。その後、動物を死亡させかつ水晶体及び坐骨
神経を摘出する。準標的な調製処理後に各組織中
の残留ソルビトールレベルを、ポリトリメチルシ
リル誘導体に変換後気流クロマトグラフイーによ
り測定する。生体内のアルドースレダクターゼの
抑制は、投与した糖尿病ラツテ群からの組織中の
残留ソルビトールレベルを未投与の糖尿病ラツテ
群及び未投与の正常なテツテ群のそれらと比較す
ることにより評価する。この試験における活性化
合物は残留ソルビトールレベルを正常な未投与の
ラツテのそれと同じ程度のレベルに低減する。 (ロ) 抗炎作用 この作用は、補助薬誘発関節炎又はカラゲエニ
ン誘発浮腫の標準試験で明らかである。試験は両
方共ラツテを使う。 (ハ) 鎮痛作用 この作用は標準鎮痛試験で明らかであり、これ
はアセチルコリンをマウスの腹腔内に注射するこ
とによつて苦痛を起させる。 (ニ) プロスタグランジンシンテターゼ抑制 この作用を標準試験管内試験で明らかにする。
これは雄羊から単離したプロスタグランジンシン
テターゼを使用する。 任意の特定化合物の作用効果はその化学構造に
応じるが、一般に包含される試験に応じて活性化
合物は次の範囲の用量又はモル濃度で活性であ
る： (イ) アルドースレダクターゼ抑制試験管内試験：
10-8〜10-5モル アルドースレダクターゼ抑制―生体内試験：
10〜200mg／Kg (ロ) 抗炎作用―補助薬関節炎試験 １〜10mg／Kg 抗炎作用―カラゲエニン浮腫試験 ５〜200mg／Kg (ハ) 鎮痛作用： １〜200mg／Kg (ニ) プロスタグランジンシンテターゼ抑制：
10-6〜10-4モル 前記の特に優れている化合物は次の範囲の最少
の用量―又はモル濃度で１個以上の前記試験で活
性を示す： (イ) アルドースレダクターゼ抑制―試験管内試
験： 10-8〜10-7モル アルドースレダクターゼ抑制―生体内試験：
10〜100mg／Kg (ロ) 抗炎作用―補助薬関節炎試験： １〜50mg／Kg 抗炎作用―カラゲエニン浮腫試験 ５〜50mg／Kg (ハ) 鎮痛作用： １〜25mg／Kg (ニ) プロスタグランジンシンテターゼ抑制：
10-6〜10-5モル 活性が前記試験１種以上に見出される用量に本
発明化合物による明白な毒性又は他の不所望な作
用は発現しなかつた。 本発明による化合物を温血動物の作用発現に使
用する場合に、次の一日量で径口投与することが
できる： (イ) 酵素アルドースレダクターゼの抑制には：１
日量５〜100mg／Kg；人間ではこれは70Kg体重
当り全一日量50〜1200mgに等しい (ロ) 抗炎作用を得るには：一日量５〜150mg／
Kg；人間ではこれは体重70Kg当り全一日量50〜
1500mgに等しい (ハ) 鎮痛作用を得るには：一目量５〜150mg／
Kg；人間でこれは体重70Kg当り全一日量50〜
15.00mgに相当する；有利にも一日量を分けて
投与することができる。 １―（３，４―ジクロルベンジル）―３―メ
チル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―
４―イル酢酸を使用して直前の(イ)に挙げたよう
な温血動物における作用効果を得る場合には、
経口一日量20〜50mg／Kgを投与し、これは人間
の場合体重70Kgに対し全一日量200〜600mgに相
当する。 α―（１―ベンジル―１，２―ジヒドロ―２
―オキソキノル―４―イル）―プロピオン酸を
使用して温血動物において直前の(ロ)及び／又は
(ハ)に挙げたような作用効果を得る場合には、経
口一日量５〜20mg／Kgを投与し、これは人間の
場合体重70Kgに対し全一日量50〜250mgに相当
する。 次に本発明による化合物の薬理作用について記
載する： １ 酵素アルドースレダクターゼの抑制 (a) 試験管内試験：この試験は、補因子としてニ
コチンアミドデニンジヌクレオチドホスフエー
ト（NADPH）の還元型を使用するアルドー
スレダクターゼがアルドース（例えばグルコー
ス）をそれぞれのアルジトール（例えばソルビ
トール）に還元するという原理をベースとす
る。還元速度は分光光度測定により、350mμで
光を強く吸収するNADPHの消失する速度を
追跡することにより測定することができる。 この試験で使用するアルドースレダクターゼ
は、均質化した牛水晶体を２―メルカプト―エ
タノール（５ミリモル）及びEDTAジナトリ
ウム塩（0.5ミリモル）を含有する水で抽出し、
次いで50〜75％飽和の硫酸アンモニウムで塩析
しかつ沈殿物質を十分な硫酸アンモニウム溶液
中に懸濁させて、１mlを500mlに稀釈する際に
280muで光学密度0.138が得られるような最終
濃度の原懸濁液を生成する。この試験は次のよ
うに行なう。 一連のシリカキユベツトに、Ｄ−（＋）―グ
ルコース（60mg／ml）の溶液15部、2.0モル―
硫酸リチウム溶液６部及び水２部を含有する溶
液2.3mlを添加し、次いでジメチルスルホキシ
ド中の既知モル濃度の試験化合物の溶液5μlを
加える。0.67モルリン酸塩緩衝液（PH6.2）0.3
mlを加え、次にNADPHの水溶液（0.625mg／
ml）0.3mlを加え、内容物を混合する。アルド
ースレダクターゼ原懸濁液のアリコート（0.1
ml）を添加し、混合物を37℃で恒温保持する。
その後、反応溶液の光学密度を酵素を添加して
から２分後及び10分後に測定する。これらの測
定値から反応速度を測定し、かつ試験化合物が
存在しない対照反応混合物の反応速度と比較す
ることによりグルコースからソルビトールへの
変換率の50％阻止のモル濃度（M.I.C）を計算
することもできる。 (b) 生体内試験：この試験では、雄ラツトをスト
レプトツオトシンの投与により糖尿病にしかつ
１群がラツト６匹より成る群に毎日試験化合物
を５日間経口投与する。その後、ラツトを殺し
かつ水晶体及び坐骨神経を剔出する。標準処理
後、それぞれの組織中の残留ソルビトール水準
を、ポリトリメチルシリル誘導体への変換後に
気液クロマトグラフイにより測定する。生体内
のアルドースレダクターゼの抑制は、投与した
ラツトの糖尿病群からの組織中の残留ソルビト
ール水準を投与していない糖尿病ラツト群及び
投与していない正常なラツト群とを比較するこ
とにより評価する。この試験において作用化合
物は残留ソルビトール水準を投与していない正
常なラツトと同様の水準に低減する。作用性に
ついて２つの広範なクラスを定義することがで
きる： １ 顕著な作用性の化合物：範囲20〜100mg／
Kgの経口投与で正常近くにソルビトール水準
が減少した。 ２ 有意な作用性の化合物：100mg／Kgの経口
投与で正常近くにソルビトール水準が減少し
かつ経口用量20〜100mg／Kgでは、高いソル
ビトール水準の有意な（＞10％）低下が見ら
れた。 該試験で、次式の化合物により次表に記載の結
果が得られた。
【表】
【表】
【表】 次式の化合物について：
【式】
【表】 ２ 抗炎作用 (a) アジユバント関節炎試験（ラツトで） この試験は、常用の方法で実施した〔B.B.
Newbowed著、“Brit.J.Pharmacology”、21
巻、127頁（1963年）〕。 (b) カラギーニン浮腫試験（ラツトで） この試験は、常用の方法で実施した〔C.A.
Winter及びその他共著、“Proc.Soc.
Experimental Biology”、111巻、544頁（1962
年）〕。 ３ 鎮痛作用 これは、常用の方法によりマウスのスクワーム
（Squirm）試験を適用し、但しスクワーミングは
酢酸の代りにアセチルコリンの腹腔内注入により
誘発して評価した〔Whittle著、“Brit.J.
Pharmacology”、22巻、246頁（1946年）〕。 次式の化合物の抗炎作用及び／又は鎮痛作用を
示す前記の試験２及び３を適用して次の結果が得
られた： 〔式中Ａはメチレン基を表わすが、但しエチレ
ン基である場合は※印で示し、あるいはトランス
―プロペニレン基である場合は＋印で示し、環Ｙ
はその二重結合に結合している〕。
【表】
【表】 これらの試験で、アセチルサリチル酸は次の結
果を、 試験３：Ca塩として経口投与して110mg／Kgで
50％抑制 試験2a：経口投与200mg／Kgで35％抑制 試験2b：経口投与100mg／Kgで34％抑制 及びフエニルブタゾンは次の結果を示す： 試験2a：経口投与100mg／Kgで36％抑制 試験2b：経口投与100mg／Kgで32％抑制 本発明による化合物は製薬学的組成物の形で投
与してよく、更に本発明により式の化合物又は
製薬学的に許容されるその塩を製薬学的に許容さ
れる形で含有する製薬学的組成物が得られる。 “製薬学的に許容される形”とは、本化合物を
製薬学的に許容される稀釈剤又は賦形剤と一緒に
含む製剤もしくは製剤、例えば本化合物を稀釈剤
又は賦形剤を加える必要がない単位用量形で含有
するカプセル剤を表わす。 特に優れている製薬学的に許容される形は径口
投与に好適なもの、例えば錠剤、カプセル剤、懸
濁液又は溶液であり、これらは常法で得られ、所
望の場合には常用の稀釈剤、賦形剤又は他の補薬
を配置してよい。他の優れている製薬学的に許容
される形は腸管外投与に適当なもの、例えば滅菌
した注射可能な水性又は非水性の溶液又は懸濁液
であり並びに径直腸投与には例えば坐剤である。
用量形は１用量単位当り式の化合物50〜500mg
を含有すべきである。 糖尿病による末梢作用の治療に使用される組成
物はその疾患に又は随伴する症候に有用な作用を
しうる他の薬剤、例えば血糖低下剤、例えばトル
ブタミド（tolbutamide）を含有していてもよ
い。 炎症性疾患の痛み及び／又は炎症の治療に使わ
れる組成物は鎮痛作用及び／又は抗炎作用を有す
る他の公知の薬剤、例えばパラセタモール
（Paracetamol）、コデイン（Codeine）、アセチ
ルサリチル酸、クロロキン（Chloroquine）、フ
エニルブタゾン（Phenylbutaxone）、Ｄ―ペニシ
ルアミン（Ｄ―Penicillamine）、インドメタシン
（indomethacin）、イブプロフエン（ibuprofen）、
ナプロクセン（naproxen）、ケトプロフエン
（ketoprofen）、もしくは抗炎性ステロイド、例
えばプレドニソロン（predonisoione）、もしくは
尿酸尿剤、例えばプロベネシド（probenicid）を
含有していてよい。 次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明
は下記実施例に限定されるものではない。 例 １ 炭酸ジエチル（80ml）中の１―（４―クロルベ
ンジル）―１，２―ジヒドロ―４―メチル―２―
オキソキノリン（18.0ｇ）の溶液を炭酸ジエチル
（20ml）水素化ナトリウムの撹拌懸濁液（15.4
ｇ：60w／ｗ％―油中分散液としての重量、但し
引続いて軽油（沸点40〜60℃）でデカンテーシヨ
ンすることにより洗浄し油分を除去した）に加え
た。この混合物を還流下に１1/2時間撹拌しかつ
濃い懸濁液を生ぜしめた。これを冷却しかつ少量
のメタノールで処理して幾分かの残留水素化ナト
リウムを分解した。エーテル（400ml）で希釈し、
懸濁液を得て、それから固体分を濾取した。この
固体分をエタノール（180ml）中に懸濁させかつ
塩酸を加えてPH３にした。水（600ml）を加え、
その懸濁液を30分間撹拌し、次いで固体分を濾過
によつて捕集し、水で洗浄しかつ脱水した。この
固体〔これは１―（４―クロロベンジル）―１，
２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イルマロ
ン酸ジエチルを含有する〕をエタノール（180ml）
中に溶かし、それに水性の40w／ｖ％水酸化ナト
リウム（20ml）を加え、その混合物を還流下に４
時間加熱した。冷却しれ混合物を水（600ml）に
加えて溶液にし、その溶液を濃塩酸の添加によつ
てPH３にした。得られた沈殿物を濾過により捕集
し、水で洗浄し、脱水し、エタノールから結晶さ
せて１―（４―クロルベンジル）―１，２―ジヒ
ドロ―２―オキソキノル―４―イル酢酸、融点
208〜209℃が51％の全収率で得られた。 同様の方法で、但し適当に置換された１，２―
ジヒドロ―４―メチル―２―オキソキノリンから
出発して、下記化合物が15〜65％の収率で得られ
た：
【表】
【表】
【表】 これらの製造において出発物質として使用した
Ｎ―アルアルキルキノリン誘導体は通常ジメチル
ホルムアミド中の水素化ナトリウムで母体のキノ
リンのアニオンを形成させ、次いでそれらを100
℃までの温度で適当なアルアルキル塩化物で処理
することにより得られた。ｏ―アルアルキル化に
よつて惹起される複雑さは屡々生じたが、これは
まずＮ―アルアルキルアニリンを製造し、これら
を公知方法によつてキノリンに変えることによつ
て回避することができた。これらの製造は例74に
記載する。このような方法で下記の新規中間体を
製造した：
【表】
【表】 ＊ この化合物はキノロン核の３位にメチル置換基を
含有していた
例 56 ジエチル１，２―ジヒドロ―２―オキソ―１―
フエニルキノル―４―イルマロネート（2.7ｇ）
をエタノール（50ml）中に溶かしかつ水（３ml）
中の水酸化ナトリウム（2.85ｇ）の溶液を加え
た。この混合物を還流下に１時間加熱しかつ次い
で冷却し、水（200ml）に注入して溶液を形成し、
この溶液を脱色カーボンで処理し、濾過しかつ塩
酸の添加によりPH３に調製した。沈殿物を濾過に
よつて捕集し、水で洗浄し、脱水しかつメタノー
ルから結晶させて１，２―ジヒドロ―２―オキソ
―１―フエニルキノル―４―イル酢酸、融点
185.5〜186℃（分解）を51％の収率で得た。 出発物質として使用したマロン酸エステルは次
のようにして得られた。 １，２―ジヒドロ―４―メチル―２―オキソ―
１―フエニルキノリン（4.7ｇ）、水素化ナトリウ
ム（4.8ｇ、60w／ｗ％油中分散液、例１と同様
に洗浄）及び炭酸ジエチル（50ml）の混合物を還
流下に２時間撹拌した。次いで過剰の水素化ナト
リウムを冷却した懸濁液メタノールを添加するこ
とによつて分解し、かつその混合物をエーテル
（１）中に注入した。黄色の沈殿物を濾過によ
り捕集しかつエーテル（200ml）で洗浄した。こ
れをエタノール（50ml）中に懸濁させ、濃塩酸を
加えてPH３にし、得られた溶液を水（200ml）中
に注入した。沈殿をエーテル中に抽出しかつ合し
た抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
しかつ真空中で蒸発させた。残留固体の試料をベ
ンゼンとシクロヘキサンの混合物から再結晶させ
てジエチル１，２―ジヒドロ―２―オキソ―１―
フエニルキノル―４―イルマロネート、融点101
〜103℃を生成した。 例 57 ６―クロル―１―（４―クロルベンジル）―
１，２―ジヒドロ―４―メチル―２―オキソキノ
リン（7.9ｇ）を炭酸ジエチル（100ml）中の水素
化ナトリウムの懸濁液（6.0ｇ、60w／ｗ％―油
中分散液、例１と同様に洗浄）に加えた。次い
で、混合物を撹拌しかつ還流下に３時間加熱し
た。少量のメタノールを冷却懸濁液に加えて残留
水素化ナトリウムを破壊し、次に混合物をエーテ
ル（１）中に注入して固体を生成し、これを捕
集しかつエーテルで十分に洗つた。この固体（16
ｇ）をジメチルムホルアミド（40ml）中に懸濁さ
せかつ沃化メチル（30.0）を加えた。混合物を室
温で１時間撹拌し、次に蒸気浴上で１時間還流下
に加熱した。混合物を冷却しかつ水（200ml）中
に注入して、油状物を生ぜしめ、これを酢酸エチ
ル中に抽出し、水で３回洗浄しかつ硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、減圧下に蒸発させることにより
回収した。ジエチルα―〔６―クロル―１―（４
―クロルベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソキノル―４―イル〕―α―メチルマロネート
を含有する残留油状物（0.8ｇ）エタノール（50
ml）及び水性の40w／ｖ％―水酸化ナトリウム
（４ml）との混合物中に溶かしかつ還流下に２時
間加熱した。生成懸濁液を水（200ml）中に注入
して溶液を生成し、これを濃塩酸の添加によりPH
３に調節した。沈殿を濾過により捕集し、水で洗
浄し、十分に脱水しかつ水性エタノールから再結
晶させると、α―〔６―クロル―１―（４―クロ
ルベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキ
ノル―４―イル〕プロピオン酸、融点192.5〜
193.5℃（分解）が収率43％で得られた。 同様の方法で、但し適当に置換されている１―
ベンジル―１，２―ジヒドロ―４―メチル―２―
オキソキノリンから出発しかつ必要なアルキル沃
化物を使用して、次の化合物を収率30〜62％で生
成した：
【表】
【表】 所望の適当に置換されている１―ベンジル―１
―１，２―ジヒドロ―４―メチル―２―オキソキ
ノリンは例１〜55に記載されている。次の付加的
な出発物質は例１〜55で出発物質に関して記載し
た方法と同様にして得られた： １―（２，４―ジクロルベンジル）―１，２―
ジヒドロ―４―メチル―２―オキソキノリン、融
点137〜138℃； １―（３，４―ジクロルベンジル）―１，２―
ジヒドロ―６―フルオル―４―メチル―２―オキ
ソキノリン、融点182〜183℃。 例 73 エチル―１―（４―クロルベンジル）―１，２
―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イルピルベ
ート（25ｇ）を濃硫酸（100ml）中に溶かしかつ
試料が塩化第二鉄水溶液と正の呈色反応を起さな
くなるまで（２〜３時間）80℃で加熱した。その
後、混合物を冷却し、氷／水（１）中に注入
し、生成混合物を濾過し、固体残渣を水で洗浄
し、脱水しかつエタノールから結晶させて１―
（４―クロルベンジン）―１，２―ジヒドロ―２
―オキソキノル―４―イル酢酸、融点208〜209℃
を収率48％で得た。 出発物質は次のようにして得られた。 水素化ナトリウム（18ｇ；60％ｗ／ｗ―油中分
散液、例１に記載したように洗浄した）を無水ジ
メチルホルムアミド（300ml）中に撹拌しかつ１
―（４―クロルベンジル）―１，２―ジヒドロ―
４―メチル―２―オキソキノリン（64.7ｇ）を加
え、次にシユウ酸ジエチル（55ｇ）を加えた。混
合物を25℃以下の温度に冷却持するために時々外
部冷却しながら室温2.5時間撹拌した。エーテル
（２）を加えかつ混合物を濾過した。固体残渣
をエーテル（500ml）で洗い、次にそれをジメチ
ルホルムアミド（200ml）中に懸濁させかつ濃塩
酸の添加によりPH２にした。生成混合物を水（３
）に加え、混合物を濾過し、固体残渣を水（２
）で洗い、十分に脱水しかつエタノールから結
晶させて、エチル１―（４―クロルベンジル）―
１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル
ピルベード、融点180〜182℃を生成した。 例 74 １―ｏ―クロルベンジル―４―メチル―６―メ
トキシ―２―オキソ―１，２―ジヒドロキノリン
（2.5ｇ）、油を含まない水素化ナトリウム（例１
に記載したような50％ｗ／ｗ懸濁液2.5ｇから得
られる）及び炭酸ジエチル（50ml）から成る混合
物を１時間還流加熱しかつ還流を３時間継続し
た。混合物を冷却しかつメタノール（２ml）で処
理して過剰分の水素化ナトリウムを分解した。エ
ーテル（200ml）を加えかつ黄色沈殿を濾取し、
エーテル（50ml）で洗い、乾燥し、その後で沃化
メチル（４ml）を含有するジメチルホルムアミド
（100ml）中に懸濁させた。室温で24時間放置した
後、混合物を水（200ml）で稀釈しかつ水性混合
物をエーテル（３×100ml）で抽出した。合した
エーテル抽出物を水（２×100ml）で洗浄し、か
つ硫酸マグネシウムで乾燥させかつエーテルを蒸
発させた。ジエチルα―（１―ｏ―クロルベンジ
ル―６―メトキシ―２―オキソ―１，２―ジヒド
ロキノル―４―イル）―α―メチルマロネートを
含有する残渣を水（４ml）及びエタノール（100
ml）中の水酸化カリウム（3.6ｇ）の溶液中に溶
解した。混合物を１時間還流し、冷却しかつ1N
―塩酸（100ml）で稀釈した。生成混合物を濾過
し、固体残渣を水で洗いかつメタノール（100ml）
から結晶させて、α―（１―ｏ―クロルベンジル
―６―メトキシ―２―オキソ―１，２―ジヒドロ
キノル―４―イル）プロピオン酸、融点187〜188
℃を収率48％で得た。 出発物質として使用したｏ―クロルベンジル誘
導体は次のようにして得られた： トルエン（750ml）中の２―クロルベンズアル
デヒド（70ｇ）及び４―メトキシアニリン（61.5
ｇ）の溶液をデイーン・シユタルク（Dean and
Stark）分離器でもはや水が捕集されなくなるま
で（約１時間）還流した。トルエンを真空中で蒸
発させ、残渣をメタノール（1.5）中に溶解し
た。メタノール性溶液を室温で水素化硼素ナトリ
ウム（60ｇ）で処理するが、その際に穏やかに冷
却しながら温度が40〜50℃に持されるように少量
ずつ添加した。その後、溶液を15分間還流し、水
（1.5）で稀釈しかつ水性混合物をエーテル（３
×200ml）で抽出した。合したエーテル性抽出物
を水（２×100ml）で洗い、乾燥し（K2CO3）か
つ蒸発させると、Ｎ―（４―メトキシフエニル）
―２―クロルベンジルアミンが褐色の油状物とし
て得られた。IRνnax3400、1618cm-1。これを直接
次の工程で使用した。 前記のベンジルアミン誘導体（42.6ｇ）を酢酸
水銀（5.5ｇ）を含有する氷酢酸（400ml）中に溶
解しかつこの溶液にジケテン（17.4ｇ）を室温で
加えた。混合物を撹拌しかつ40℃に加温しかつ発
熱が静まつたら、混合物を70℃で15分間加熱し
た。その後で、混合物を冷却しかつ水（700ml）
で稀釈し、水性混合物をエーテル（１×300ml、
２×200ml）で抽出した。合したエーテル性抽出
物を水性の飽和重炭酸ナトリウム及び水で順次洗
浄し、次いで乾燥（K2CO3）しかつ蒸発させて
褐色油状物、νnax1710、1650cm-1を生成した。油
状物を撹拌濃硫酸（100ml）に70℃で滴加した。
撹拌混合物を、添加が完結した後で20℃で10分間
保持し、次いで氷／水（500ｇ）中に注入した。
水性混合物をクロロホルム（１×500ml、２×200
ml）で抽出し、合したクロロホルム抽出物を水で
洗浄し、乾燥し（MgSO4）かつ蒸発させた。残
渣をメタノール（120ml）から晶出させると、１
―ｏ―クロルベンジル―４―メチル―６―メトキ
シ―２―オキソ―１，２―ジヒドロキノリン、融
点177〜179℃が得られた。 例 75 例74に記載した方法と同様にして１―ｐ―クロ
ルフエニル―６―メトキシ―４―メチル―２―オ
キソ―１，２―ジヒドロキノリンからα―（１―
ｐ―クロフエニル―６―メトキシ―２―オキソ―
１，２―ジヒドロキノル―４―イル）プロピオン
酸、融点177〜178℃を収率50％で生成した。 出発物質として使用したｐ―クロルフエニル誘
導体は次のようにして得られた： 炭酸カリウム（14ｇ）及び青銅（0.8ｇ）を含
有するニトロベンゼン（250ml）中の４―メトキ
シアセトアニリド（30ｇ）及び１―クロル―４―
ヨードベンゼン（69ｇ）の溶液を32時間還流し
た。ニトロベンゼンを水蒸気蒸留により除去しか
つ水蒸気不揮発性残渣をエーテル（３×200ml）
中に抽出した。エーテル性溶液を水で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）かつ蒸発させた。2Nエタノール
性水酸化カリウム溶液（250ml）中の残渣（36.2
ｇ）の溶液を一夜還流し、次いで冷却しかつ水
（1200ml）で稀釈した。水性混合物をクロロホル
ム（２×250ml）抽出し、合した抽出物を水（２
×250ml）で洗い、乾燥し（MgSO4）かつ蒸発さ
せて暗赤色固体（26.6ｇ）を生成し、これを石油
エーテル（沸点40〜60℃）から結晶させると４―
クロル―4′―メトキシジフエニアミン（10ｇ）、
融点52〜53℃が得られた。エーテル（25％ｖ／
ｖ）と石油エーテル（沸点40〜60℃）との混合物
中の残渣（蒸発母液から）の溶液をシリカゲルカ
ラム（250ｇ）を通しかつ更に溶出液から生成物
を得た。 硫酸水銀（43.2ｇ）を氷酢酸（250ml）中の４
―クロル―4′―メトキシジフエニルアミン（17
ｇ）の溶液に周囲温度で加えた。ジケテン（２
ml）を撹拌混合物に加えかつ混合物を加温し（約
40℃に）て反応を開始した。ジケテン（10ml）
を、温度40〜50℃を維持するように滴加した。そ
の後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水
（1.2）中に注入した。水性混合物をエーテル
（３×200ml）で抽出し、合した抽出物を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗つた。酸を含まないエー
テル性抽出物を水（２×200ml）で洗い、乾燥し
（MgSO4）かつ蒸発させて、Ｎ―アセトアセチル
―４―クロル―4′―メトキシジフエニルアミンを
赤色油状物として（νnax1665、1720cm-1）得て、
これを直接次の工程に使用した。 前記のアセトアセチル誘導体（12ｇ）を少量ず
つ撹拌濃硫酸（12ml）に室温で加えた。混合物を
除々に加温し、次いで60℃に３時間保持した。混
合物を冷却しかつ水（500ml）中に注入し、水性
混合物をクロロホルム（３×100ml）で抽出した。
合した抽出物を水（100ml）で洗い、乾燥し
（MgSO4）、蒸発させて橙色油状物を得て、これ
をエタノール処理で晶出させて濾過すると１―ｐ
―クロルフエニル―４―メチル―６―メトキシ―
２―オキソ―１，２―ジヒドロキノリン、融点
234〜235℃が得られた。 例 76 １―（４―クロルベンジル）―１，２―ジヒド
ロ―２―オキソキノリ―４―イル酢酸（33ｇ）を
０℃で濃硫酸（210ml）に加えた。混合物を０℃
で撹拌しかつ硝酸カリウム（11ｇ）を少量ずつ８
分間で添加した。その後、混合物を０℃で更に10
分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。混合物
を氷／水―混合物（2.5）中に注入しかつ沈殿
した固体を濾取した。乾燥した固体を3/1―ｖ／
ｖジメチルホルムアミド／エタノールから結晶さ
せて、１―（４―クロルベンジル）―１，２―ジ
ヒドロ―６―ニトロ―２―オキソキノル―４―イ
ル酢酸、融点217〜219℃を収率85％で得た。 例 77 鉄粉（18ｇ）を50％ｖ／ｖ―水性酢酸（200ml）
中の１―（４―クロルベンジル）―１，２―ジヒ
ドロ―６―ニトロ―２―オキソキノル―４―イル
酢酸（13ｇ）の撹拌溶液に40分間で添加した。添
加が完結した際に、混合物を更に70分間90℃で撹
拌しかつ次いで氷／水―混合物（700ml）中に注
入した。混合物を塩酸でPH１に調節し、その後で
濾過した。濾液を水酸化アンモニウムでPH６に調
節し、生成混合物を濾過した。固体残渣（13ｇ）
を出来る限り2N―水酸化ナトリウム溶液中に溶
解しかつ混合物を濾過した。濾液を氷酢酸でPH６
に調節し、沈殿固体を濾取し、熱水（85℃、200
ml）と共に撹拌しかつ熱時に濾過して６―アミノ
―１―（４―クロルベンジル）―１，２―ジヒド
ロ―２―オキソキノル―４―イル酢酸、融点196
〜199℃（分解）を収率52％で生成した。 例 78〜85 適当な１―ベンジル―１，２―ジヒドロ―４―
メチル―２―オキソキノリン誘導体を出発物質と
して使用して例１に記載した方法を繰返した。次
に式化合物が収率25〜60％で得られた：
【表】 前記の化合物の製造で使う式の出発物質は
前記のようにして得られかつ次の融点を有してい
た：
【表】
【表】 例 86 １―（３，４―ジクロルベンジル）―１，２―
ジヒドロ―７―フルオル―４―メチル―２―オキ
ソキノリン（７ｇ）を−40℃に保持されている。
ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中の２，32N溶液
９，８ml）及び無水テトラヒドロフラン（150ml）
中のトリエチルアミン（1.15ｇ）との溶液に少量
ずつ添加した。混合物を−30〜−40℃で無水アル
ゴン雰囲気下に１時間撹拌し、次いで無水テトラ
ヒドロフラン（200ml）中の無水二酸化炭素の飽
和溶液に加えた。混合物を−30℃で２時間撹拌
し、次に一晩で周囲温度に到らしめた。水（400
ml）を加えかつ濃塩酸を加えて混合物のPHを３〜
４にした。粗製の酸を濾取しかつメタノールから
再結晶させて１―（３，４―ジクロルベンジル）
―１，２―ジヒドロ―７―フルオル―２―オキソ
キノル―４―イル酢酸、融点205〜207℃（分解）
を収率66％で生成した。 例 87 ベンゼン（15ml）中の１―（３，４―ジクロル
ベンジル）―６，７―ジフルオル―１，２―ジヒ
ドロ―４―メチル―２―オキソキノリン（５ｇ）
の溶液をシユウ酸ジエチル（２，３ｇ）、ベンゼ
ン（２ml）及びエタノール中のカリウムエトキシ
ドの6N溶液（６ml）からの混合物に周囲温度で
撹拌しながら添加した。混合物を一晩周囲温度で
無水窒素下に放置した。黄色固体を濾取し、ベン
ゼン（５ml）で洗い、吸引濾過器で乾燥した。乾
燥した固体（5.7ｇ）を2.77N―水性水酸化ナトリ
ウム（21ml）と０℃で混合しかつ０℃に一晩保持
した。氷（11.5ｇ）、次に100vol.の過酸化水素
（4.04ml）を混合物に加えかつそれを再び一晩０
℃に保持した。更に100vol.の過酸化水素（1.7ml）
を加えかつ混合物を０℃に72時間保持した。その
後、混合物を二酸化マンガン（１ｇ）で処理し
た。起泡が終つたら、混合物を50℃に加温しかつ
濾過した。濾過ケーキを加温2.77N―水性水酸化
ナトリウム（20ml）で洗浄しかつ全濾液を濃塩酸
で酸性にした。沈殿を捕集しかつ初めに酢酸エチ
ル及びシクロヘキサンの混合物（1/2 ｖ／ｖ）
から、次にエエタノールから再結晶させることに
より、１―（３，４―ジクロルベンジル）―６，
７―ジフルオル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
キノル―４―イル酢酸、融点185〜187℃（分解）
が収率10％で得られた。 例 88 α―（１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―
４―イル）プロピオン酸（217mg）をヘキサメチ
ル燐アミド（２ml）及び2N―水酸化ナトリウム
（２ml）の混合物中に溶解した。ヘキサメチル燐
アミド（２ml）中の臭化ベンジル（0.528ml）の
溶液を撹拌溶液に２時間で滴加した。次に、混合
物を水（10ml）中に注入しかつ生成混合物をクロ
ロホルム（３×５ml）で洗浄した。水溶液を濃塩
酸でPH１にし、生成混合物を濾過し、白色固体残
渣を水で洗浄しかつ真空中五酸化燐上で乾燥し
た。固体をエタノールから晶出させると、α―
（１―ベンジル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
キノル―４―イル）プロピオン酸、融点178〜180
℃（分解）が収率39％で得られた。 出発物質として使用したプロピオン酸誘導体は
次のようにして得られた： １，２―ジヒドロ―４―メチル―２―オキソキ
ノリン（79.5ｇ）を無水ヘキサメチル燐アミド
（530ml）及びテトラヒドロフラン（530ml）中に
溶かし、溶液を窒素雰囲気下で−10℃に冷却し
た。ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中の1.54モル
―溶液、770ml）を撹拌溶液に、温度が０℃以下
に保持されるような割合で添加した。添加が終結
したら、深赤色溶液を−50℃に冷却しかつ沃化メ
チル（50ml）を迅速に添加した。生じた薄黄色溶
液を直ちに水（2000ml）中に注入しかつ濃塩酸で
PH１にした。生成混合物を濾過しかつ固体残渣を
水で洗い、次に真空中五酸化燐上で乾燥した。エ
タノールからの結晶により４―エチル―１，２―
ジヒドロ―２―オキソキノリン、融点197℃が得
られた。 ４―エチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキ
ノリン（50ｇ）を無水ヘキサメチル燐アミド
（280ml）及び無水テトラヒドロフラン（280ml）
の混合物中に溶解しかつ溶液を窒素雰囲気下に−
10℃に冷却した。ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン
中の1.54モル―溶液、435ml）を、温度を０℃以
下に保持するような割合で添加した。生ずる深赤
色溶液をテトラヒドロフラン（750ml）中の二酸
化炭素の撹拌飽和溶液に−70℃でかつ窒素雰囲気
下に添加した。生じた薄黄色懸濁液を水（800ml）
中に注入しかつ混合物をクロロホルム（３×300
ml）で洗浄した。水溶液を濃塩酸でPH１の酸性に
し、生成混合物を濾過しかつ固体残渣を水で洗い
かつ真空中五酸化燐上で乾燥した。このようにし
てα―（１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―
４―イル）プロピオン酸、融点196〜198℃（分
解）が得られた。 例 89〜91 例88に記載した方法と同様にして次の化合物が
適当な出発物質から収率32〜68％で得られた：
【表】 ＊ Ｙ環は二重結合に結合している
出発物質は例88に記載した方法と同様にして得
られた： 例 92 α―（１―ベンジル―１，２―ジヒドロ―２―
オキソキノル―４―イル）プロピオン酸（0.5
ｇ）、メタノール（５ml）及び濃硫酸（４滴）の
混合物を還流下に６時間加熱した。次に、混合物
を水（10ml）中に注入し、生成混合物を重炭酸ナ
トリウム溶液で中和した。混合物を酢酸エチル
（３×５ml）で抽出しかつ合した抽出物を連続的
に重炭酸ナトリウム溶液（５ml）及び水（５ml）
で洗い、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
溶剤を真空中で蒸発させかつ残渣をシクロヘキサ
ンから晶出させると、メチルα―（１―ベンジル
―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イ
ル）プロピオネート、融点90〜92.5℃が収率74％
で得られた。 例 93〜97 式（式中R1は水素である）の下記化合物は
例57に記載した方法と同様にして適当な出発物質
から収率30〜62％で製造した：
【表】 所望の式（式中R1及びR2は水素である）の
出発物質は例１に記載した方法と同様にして得ら
れ、これらは次の融点を有する：
【表】
【表】 例 98〜105 次の化合物を適当な出発物質から例１に記載し
た方法と同様にして収率11〜50％で製造した：
【表】 式： の相応する１―ベンジル―１，２―ジヒドロ―４
―メチル―２―オキソ―キノリン出発物質は、例
１に記載の方法と同様にして得られかつ次の融点
を有していた：
【表】 例 106〜107 次の化合物を適当な出発物質から例１に記載し
た方法と同様にして製造した： ６―フルオル―１―（ナフト―２―イルメチ
ル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―３
―イル酢酸、融点195℃（収率19％）、トルエンか
ら結晶させた（例106）及び １―（ピリド―２―イルメチル）―１，２―ジ
ヒドロ―２―オキソキノル―４―イル酢酸ヒドロ
クロリド、融点210〜212℃（収率15％）、エタノ
ールで洗浄後（例107）。 出発物質は例１に記載した方法と同様にして得
られ、次の融点を有していた： ６―フルオル―１―（ナフト―２―イルメチ
ル）―４―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソ―キノリン、融点146〜147℃ １―（ピリド―２―イルメチル）―４―メチル
―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―キノリン、融
点129〜130℃ 例 108 例86に記載した方法と同様にして、３―メチル
―１―（ナフト―２―イルメチル）―１，２―ジ
ヒドロ―２―オキソ―キノル―４―イル酢酸、融
点186℃（エタノールから再結晶）は３，４―ジ
メチル―１―（ナフト―２―イルメチル）―１，
２―ジヒドロ―２―オキソ―キノロン、融点124
〜125℃から収率18％で得られた。 例 109 25℃のアセトン（700ml）中の４―（２―ヒド
ロキシエチル）―６―フルオル―１―（３，４，
５―トリブロムベンジル）―１，２―ジヒドロ―
２―オキソキノリン（1.8ｇ）の撹拌溶液をジヨ
ーンズ試薬（濃硫酸（23ml）中のCrO3（267ｇ）
を水で稀釈して100mlにした、2.5ml）で処理し
た。30分後に、イソプロパノール（0.5ml）を混
合物に添加して、これを珪藻土を通して濾過し
た。濾液を水で1.8に稀釈した。溶液が僅かに
かすむまでアセトンを留去した。冷却溶液は冷却
時に結晶を生成し、これを濾取しかつ酢酸エチル
から再結晶させた。このようにして６―フルオル
―１―（３，４，５―トリブロムベンジル）―
１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル
酢酸、融点207℃（分解）が収率71％で得られた。 所望の出発物質４―（２―ヒドロキシエチル）
―６―フルオル―１―（３，４，５―トリブロム
ベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノ
リンは次のようにして得られた： ６―フルオル―４―メチル―１，２―ジヒドロ
―２―オキソキノリン（10ｇ）を無水ヘキサメチ
ル燐アミド（68ml）及び無水テトラヒドロフラン
（68ml）の混合物中に懸濁させかつ該懸濁液をア
ルゴン雰囲気下に−20℃に冷却した。ｎ―ブチル
リチウム（ｎ―ヘキサン中の1.6モル溶液、78ml）
を、温度が０℃未満であるような割合で加えた。
生成暗赤色溶液にクロルメチルベンジルエーテル
（8.5ｇ）を−20℃で出来るだけ迅速に加えた。混
合物を−20℃で１時間撹拌し、次いで水（200ml）
で稀釈した。混合物を一部真空中で蒸発させて、
テトラヒドロフランを除去し、次に酢酸エチル
（３×150ml）で抽出した。合した有機抽出物を水
（２×100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）かつ
蒸発させた。残渣をイソプロパノールから再結晶
させると、４―（２―ベンジルオキシエチル）―
６―フルオル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―
キノリン、融点135〜140℃が得られた。 窒素雰囲気下のジメチルホルムアミド（100ml）
中の水素化ナトリウムの懸濁液（80％ｗ／ｗ―懸
濁液0.675ｇ、例１と同様に鉱無を含まない）に
４―（２―ベンジルオキシエチル）―６―フルオ
ル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノリン
（6.0ｇ）を加えた。混合物を40℃で１時間撹拌
し、次にこの温度で３，４，５―トリブロムベン
ジルブロミド（9.1ｇ）により処理した。混合物
を一晩周囲温度で撹拌しかつ次に水（200ml）で
稀釈しかつ生成物を酢酸エチル（３×150ml）で
抽出した。合した有機抽出物を水（２×100ml）
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）かつ蒸発させた。
残渣はＯ―及びＮ―置換生成物の混合物であつ
た。エーテル及び石油エーテル（沸点40〜60℃）
と50：50v／ｖ―混合物を溶離剤として使用して
この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理することにより４―（２―ベンジルオキシエチ
ル）―６―フルオル―１―（３，４，５―トリブ
ロムベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
キノリンが油状物として得られた。IR―吸収ス
ペクトルνnax1665cm-1。 ジオキサン（50ml）、エタノール（50ml）及び
濃塩酸（２ml）からの混合物中の４―（２―ベン
ジルオキシエチル）―６―フルオル―１―（３，
４，５―トリブロムベンジル）―１，２―ジヒド
ロ―２―オキソキノリン（6.0ｇ）の溶液を大気
圧で５％―パラジウム／木炭（１ｇ）上で水素化
した。理論量の水素（390ml、N.T.P.で）が４分
間で吸収された。水素化を中止しかつ混合物を濾
過した。濾液の蒸発により粗製生成物が得られ、
これをメタノールから２回再結晶することによ
り、４―（２―ヒドロキシエチル）―６―フルオ
ル―１―（３，４，５―トリブロムベンジル）―
１，２―ジヒドロ―２―オキソキノリン、融点
199〜201℃が収率71％で得られた。 例 110〜111 例109に記載した方法と同様にして４―（２―
ヒドロキシエチル）―３―メチル―１―（３―ク
ロル―４―ブロムベンジル）―１，２―ジヒドロ
―２―オキソキノリン、融点142〜143℃から酢酸
エチルから再結晶させて３―メチル―１―（３―
クロル―４―ブロムベンジル）―１，２―ジヒド
ロ―２―オキソキノル―４―イル酢酸（例110）、
融点219〜221℃（分解）が収率73％で得られかつ
４―（２―ヒドロキシエチル）―３―メチル―
（３，５―ジクロル―４―ブロムベンジル）―１，
２―ジヒドロ―２―オキソキノリン、融点132〜
135℃から２―エトキシエタノールから再結晶さ
せて３―メチル―１―（３，５―ジクロル―４―
ブロムベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソキノル―４―イル酢酸（例111）、融点250〜252
℃（分解）が収率60％で得られた。 例110及び111の製造に必要な下記の新規中間体
は例109に記載した方法を使つて得られかつ次の
特性を有していた： ４―（２―ベンジルオキシエチル）―３―メチ
ル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノリン、融
点157〜160℃：４―（２―ベンジルオキシエチ
ル）―３―メチル―１―（３―クロル―４―ブロ
ムベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキ
ノロン、油状物、IR―吸収スペクトルνnax1660cm
-1；４―（２―ベンジルオキシエチル）―３―メ
チル―１―（３，５―ジクロル―４―ブロムベン
ジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノリ
ン、融点143〜144℃。 例 112 例109に記載したようにして、６―フルオル―
１―（３，４―ジクロルベンジル）―１，２―ジ
ヒドロ―２―オキソキノル―４―イル酢酸、融点
198〜199℃（分解）が４―（２―ヒドロキシエチ
ル）―６―フルオル―１―（３，４―ジクロルベ
ンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノリ
ン、融点191〜192℃から収率51％で得られ、この
出発物質は例109に記載したように４―（２―ベ
ンジルオキシエチル）―６―フルオル―１―
（３，４―ジクロルベンジル）―１，２―ジヒド
ロ―２―オキソキノリン、融点122〜124℃から得
られた。 例 113〜115 例88に記載したようにして、次の式の化合
物が相応する出発α―（１，２―ジヒドロ―２―
オキソキノル―４―イル）プロピオン酸及び適当
なベンジルハロゲン化物から収率32〜68％で得ら
れた。
【表】 例113の出発物質α―（６―ニトロ―１，２―
ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル）プロピ
オン酸は次のようにして得られた： α―（１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―
４―イル）プロピオン酸（15ｇ）を５℃に冷却し
た撹拌発煙硝酸に少量ずつ加えた。添加割合は、
反応温度５〜10℃であるようにした。添加の完結
後、混合物を周囲温度で40分間撹拌しかつ次に水
（1.2）中に注入した。生成固体を濾過により分
離し、水で洗浄しかつ真空中で乾燥させてα―
（６―ニトロ―１，２―ジヒドロ―２―オキソ―
キノル―４―イル―）プロピオン酸を白色固体
（収率90％）として得た、融点276〜278℃（分
解）。 例 116 α―（１―ベンジル―１，２―ジヒドロ―６―
ニトロ―２―オキソ―キノル―４―イル）プロピ
オン酸（352mg）を2N―水酸化ナトリウム溶液
（0.5ml）及び水（4.5ml）との混合物中に溶かし
た。次に、パラジウム／木炭触媒（33％Pd；0.2
ｇ）を加えかつ生成混合物を大気圧、20℃で３時
間振盪して水素化した。触媒は、混合物を珪藻土
を通して濾過することにより分離しかつ濾液を氷
酢酸を用いてPH４に酸性化した。生成した沈殿を
濾過により捕集しかつ酢酸エチルから再結晶させ
た。このようにして、α―（１―ベンジル―１，
２―ジヒドロ―６―アミノ―２―オキソキノル―
４―イル）プロピオン酸が収率50％で得られた、
融点140〜142℃（分解）。 例 117 メタノール（３ml）中のメチルα―（１―ベン
ジル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４
―イル）プロピオネート（250mg）の溶液をメタ
ノール（３ml）中の９モル当量の過剰のヒドロキ
シルアミンを含有する溶液と混合し、混合物を20
℃で18時間放置した。その後、混合物を水（５
ml）中に注入しかつ中性物質（殆んど未反応のメ
チルエステル）を酢酸エチル（３×５ml）で抽出
して除去した。水相を分離しかつ塩酸の添加によ
りPH１に酸性化した。生成沈殿をエタノールから
再結晶させると、Ｎ―〔α―（１―ベンジル―
１，２―ジヒドロ―２―オキソ―キノル―４―イ
ル）プロピオニル〕ヒドロキサム酸が収率40％で
得られた、融点211〜213℃（分解）。 例 118〜122 次の式（式中R3はヒドロキシ基である）の
化合物は、例１に適用した方法と同様にして、但
し適当な出発物質から収率27〜65％で生成した：
【表】 本例の出発物質として必要な式（式中R2は
水素である）の１―ベンジル―１，２―ジヒドロ
―４―メチル―２―オキソ―キノリンは前記のよ
うにして得られ、次の融点を有していた：
【表】 例 123〜127 次の式の化合物は、例57に記載した方法と
同様にして、但し沃化メチルと適当に置換されて
いる１―ベンジル―１，２―ジヒドロ―４―メチ
ル―２―オキソキノリンから収率20〜62％で得ら
れた：
【表】 本例で出発物質として使われる式（式中R1
及びR2は水素である）の相応する新規な置換１
―ベンジル―１，２―ジヒドロ―４―メチル―２
―オキソキノリンは前記のようにして得られかつ
次の融点を有していた：
【表】 例 128 １―（４―ニトロベンジル）―１，２―ジヒド
ロ―２―オキソキノル―４―イルアセトニトリル
（0.5ｇ）をエタノール（50ml）中の水酸化ナトリ
ウム（0.2ｇ）の溶液に加えかつ混合物を還流下
に５時間加熱した。エタノールを減圧下に蒸発さ
せかつ残渣を2N―塩酸（100ml）で処理した。こ
のようにして形成された沈殿を濾取しかつエタノ
ールから再結晶させると１―（４―ニトロベンジ
ル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４
―イル酢酸（0.42ｇ）、融点208〜210℃（分解）
が得られた。 出発物質は次のようにして得られた： エチル１―（４―ニトロベンジル）―１，２―
ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル―ピルベ
ート（19ｇ；例73の出発物質に関して記載した方
法により得られた）及びヒドロキシルアミンヒド
ロクロリド（13.6ｇ）をピリジン（150ml）及び
エタノール（150ml）との混合物に加えた。生成
溶液を還流下に３時間加熱しかつ次に溶剤を減圧
下に蒸発させた。残渣を水（65ml）で擦りかつ固
体を濾取した。この固体をエタノール（100ml）
で擦りかつ濾過することにより、エチル３―〔１
―（４―ニトロベンジル）―１，２―ジヒドハ―
２―オキソキノル―４―イル〕―２―オキシイミ
ノピルベート（18.7ｇ）、融点267℃（分解）が得
られ、これは反応の次の工程の使用に十分に純粋
であつた。 エアル―〔１―（４―ニトロベンジル）―１，
２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル〕―
２―オキシイミノ―ピルベート（8.7ｇ）を水性
メタノール（100ml、MeOH：H2O＝２：1V／
Ｖ）中の水酸化ナトリウム（2.6ｇ）の溶液に溶
かしかつ混合物を還流下に1.5時間加熱した。冷
却溶液を氷酢酸でPH３に酸性化した。沈殿を濾取
し、水で洗いかつ真空中五酸化燐上で乾燥させ
た。この乾燥固体（5.8ｇ）を無水酢酸（50ml）
中に懸濁させかつ混合物を、ガス発生が終結しか
つ全固体が溶けるまで蒸気浴上で加熱した。溶液
を０℃に冷却しかつ固体を濾取した。更に、濾液
を蒸発乾固しかつ残渣をエタノールで擦ることに
より生成物が得られた。合した固体をメタノール
から再結晶させると、１―（４―ニトロベンジ
ル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４
―イルアセトニトリル（2.9ｇ）、融点190〜193℃
が得られた。 例 129 例88に記載した方法と同様にして、α―（６―
メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―
４―イル―）プロピオン酸、融点197℃（分解）
からα―〔６―メチル―１―（４―トリフルオル
メチルベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソキノル―４―イル〕プロピオン酸、融点201〜
203℃（分解；酢酸エチルから再結晶後）が収率
30％で得られ、この出発物質は例88の出発物質に
ついて記載した方法と同様にして、但し４，６―
ジメチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノロ
ンから出発して得られた。 例 130 １―（３，４―ジクロルベンジル）―３―メチ
ル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―
イル酢酸（200ｇ）をラクトース（400ｇ）及び10
％Ｗ／Ｖ―ゼラチン溶液（９ｇ）と完全に混合す
る。混合物を造粒しかつ顆粒をトウモロコシ殿粉
（35ｇ）、次にステアリン酸マグネシウム（６ｇ）
と混合する。その後で混合物を活性成分50，100
又は250mgを含有する錠剤に圧搾する。 １―（３，４―ジクロルベンジル）―３―メチ
ル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―
イル酢酸活性成分をその塩もしくは例１〜129の
いずれかに記載した式の化合物のいずれか１つ
に代えてよい。 例 131〜135 例57に記載した方法と同様にして、式の相応
する１―置換―４―メチル―２―オキソ―キノリ
ンからR1が水素でありかつR3がヒドロキシル基
である式である次のキノリン４―アルカン酸が
収率20〜45％で得られた。
【表】 R1が水素である式を有する必要な出発物質
は、例74で１―ｏ―クロルベンジル―４―メチル
―６―メトキシ―２―オキソ―１，２―ジヒドロ
キノリンの生成に関して記載した方法と同様にし
て得られかつ次の性質を有していた：
【表】
【表】 例 136〜140 例88に記載した方法と同様にして、Ｍ及びR1
が水素であり、R2がメチル基でありかつR3がヒ
ドロキシル基である式を有する好適なα―
（１，２―ジヒドロ―２―オキソ―キノール―４
―イル〕プロピオン酸からR2がメチル基であり
かつＡがメチレン基である次のキノリン４―プロ
ピオン酸が収率21〜55％で得られた。
【表】 前記のような式の出発プロピオン酸は例88及
び例129に記載されている。更に出発物質のα―
（７―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキ
ノール―４―イル）―プロピオン酸が例88に記載
した方法で４，７―ジメチル―１，２―ジヒドロ
―２―オキソキノリン（融点225〜226℃）から固
体（融点209〜210℃）として得られた。 例 141〜147 例109に記載した方法により好適なXI式の出発
物質から次の式のキノリンアルカン酸が収率45
〜65％で得られた。式及び式中、環は未置
換であり、R2は水素であり、R3はヒドロキシ基
でありかつＡはメチレン基である：
【表】
【表】 前記のようなXI式を有する必要な出発物質は例
109に記載の方法により得られかつ次の性質を有
していた：
【表】 例 148〜149 例92に記載した方法を適用して式の好適な
キノリン４―アルカン酸から次のエステルが収率
68〜79％で得られた： ｎ―プロピルα―〔１―（４―クロルベンジ
ル）―６―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキ
ソキノール―４―イル〕プロピオネート（例148、
融点116〜117℃）及びエチルα―〔１―（４―メ
チルベンジル）―６―メチル―１，２―ジヒドロ
―２―オキソキノール―４―イル〕プロプオネー
ト（例149、融点92〜93℃）。 例 150 塩化チオニル（0.109ml）をシリンジによりト
ルエン（3.5ml、ナトリウム線材上で乾燥）中の
α―〔１―（４―メチルベンジル）―６―メチル
―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノール―４―
イル〕プロピオン酸（0.335ｇ）の懸濁液に加え
た。混合物をガスの発生が停止するまで還流下に
加熱しかつ真空中で蒸発させた。残渣を更に無水
トルエン（５ml）と混合し、真空中で蒸発させか
つ周囲温度で高度真空下に乾燥させるとα―〔１
―（４―メチルベンジル）―６―メチル―１，２
―ジヒドロ―２―オキソキノール―４―イル〕プ
ロピオニルクロリドが生成し、これを精製せずに
無水トルエン（2.5ml）中に溶解した。このよう
にして得られた溶液をシリンジによりピリジン
（0.044ml）中のフエノール（0.052ｇ）の溶液に
添加した。その際、混合物を周囲温度で45分間撹
拌し、次に80℃で30分間撹拌した。周囲温度で一
晩放置した後で、反応溶液を酢酸エチル（20ml）
と混合した。溶液を連続的に2N―塩酸（20ml）、
水（20ml）、2N―水酸化ナトリウム溶液（２×20
ml）、水（20ml）及び飽和塩化ナトリウム溶液
（20ml）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ
（MgSO4）及び真空中で蒸発させた。残渣をシク
ロヘキサンから再結晶させるとフエニルα―〔１
―（４―メチルベンジル）―６―メチル―１，２
―ジヒドロ―２―オキソキノール―４―イル〕プ
ロピオネート（融点111〜113℃）が収率58％で得
られた。 例 151〜160 例150の方法と同様にして相応するキノリン４
―アルカン酸からＡがメチレン基である次の式
を有するエステルが収率55〜80％で得られた：
【表】 メチル１―（ピリド―２―イルメチル）―３―
メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノール
―４―イルアセテート（例160、融点156〜157℃）
が相応する酢酸を同様にエステル化することによ
り収率75％で得られた。 例 161 水酸化カリウム（0.07ｇ）及び水（0.2mlを含
有するエタノール（2.0ml）中のエチルα―〔１
―（４―メチルベンジル）―６―メチル―１，２
―ジヒドロ―２―オキソキノール―４―イル〕プ
ロピオネート（0.1ｇ）の溶液を還流下に２時間
加熱した。その後でエタノールを真空中で除去し
かつ残渣を水（10ml）中に溶解した。得られた溶
液を5N―塩酸を添加することによりクリーム状
の固体を生成し、これを濾過により分離し、水で
洗浄しかつ空気乾燥するとα―〔１―（４―メチ
ルベンジル）―６―メチル―１，２―ジヒドロ―
２―オキソキノール―４―イル〕プロピオン酸
（融点188〜190℃、エタノールからの再結晶後193
〜194℃）0.08ｇが得られた。 同様にして、R3がヒドロキシル基でありかつ
Ａがメチレン基である式を有する次のキノリン
４―アルカン酸が相応するエステルの加水分解に
より収率70〜85％で得られた。
【表】 ＊ 分解 ＊＊ ヒドロクロリドとして単離
例 162 例117に記載の方法と同様にしてメチル１―
（３，４―ジクロルベンジル）―３―メチル―１，
２―ジヒドロ―２―オキソキノール―４―イルア
セテートからＮ―〔１―（３，４―ジクロルベン
ジル）―３―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソキノール―４―イルアセチル〕ヒドロオキサ
ミド酸が収率45％で得られた。メタノールからの
再結晶後、融点229〜230℃（分解） 例 163〜164 硫酸の代りに乾燥した塩化水素を使用して例92
に記載の方法と同様にして次のエステルが収率70
〜85％で相応する酸から得られた： 例163：エチル１―（３，４―ジクロルベンジ
ル）―６―フルオル―１，２―ジヒドロ―２―オ
キソキノール―４―イルアセテート、融点153〜
154℃（エタノールから再結晶） 例164：メチル１―（ピリド―２―イルメチル）
―３―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキ
ノール―４―イルアセテート、融点156〜157℃
（酢酸エチルと石油（沸点60〜80℃）とから再結
晶） 例 165 １モル―炭酸水素ナトリウムの水溶液（1.63
ml）を蒸留水（3.37ml）中の粉末α―（１―ベン
ジル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノール―
４―イル）プロピオン酸（0.50ｇ）の撹拌懸濁液
に添加し、混合物を周囲温度で１晩撹拌した。形
成した固体を分離しかつ真空中五酸化燐上で乾燥
するとナトリウムα―（１―ベンジル―１，２―
ジヒドロ―２―オキソキノール―４―イル）プロ
ピオネート（0.52ｇ）がそのモノヒドレートとし
て生成した（融点：不定；C19H16NO3・H2O：
計算値C65.5、H4.9、N3.8；実測値C65.7、H5.2、
N4.0） 例 166 トリエタノールアミン（0.243ｇ）を蒸留水
（50ml）中の微粉末α―（１―ベンジル―１，２
―ジヒドロ―２―オキソキノール―４―イル）プ
ロピオン酸（0.50ｇ）の撹拌懸濁液に加え、かつ
混合物を周囲温度で１晩撹拌した。形成した固体
を分離しかつ真空中五酸化燐上で乾燥させるとト
リエタノールアミンα―（１―ベンジル―１，２
―ジヒドロ―２―オキソキノール―４―イル）プ
ロピオネート0.7ｇ〔融点163〜165℃（分解）〕が
生成した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
    基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
    アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； R3はヒドロキシ基、ヒドロキシアミノ基又は
    C1〜6―アルコキシ基であり； ベンゼン環Ｘはハロゲン原子、C1〜6―アルキル
    基、C1〜4―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ
    基、ハロゲン原子を有していてよいベンジルオキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基及びC2〜4―アルカノイ
    ルアミノ基から選択される置換基１〜２個あるい
    はC1〜3―アルキレンジオキシ置換基を有していて
    よく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基である］のキ
    ノロンアルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容
    されるその塩。 ２ Ａが直接結合もしくはメチレン基、エチレン
    基又はプロペニレン基であり、 R1が水素もしくは弗素―、塩素―又は臭素原
    子もしくはメチル基又はエチル基であり； R2が水素もしくはメチル基又はエチル基であ
    り； R3がヒドロキシ基、ヒドロキシアミノ基、メ
    トキシ基、エトキシ基、ｎ―ブトキシ基又はｔ―
    ブトキシ基であり； ベンゼン環Ｘが弗素―、塩素―、臭素―及び沃
    素原子並びにメチル基、エチル基、ｎ―プロピル
    基、ｉ―プロピル基、ｎ―ブチル基、ｔ―ブチル
    基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、ニ
    トロ基、アミノ基、アセトアミド基、ベンジルオ
    キシ基及びクロルベンジルオキシ基から選択され
    る置換基１又は２個もしくはメチレンジオキシ
    基、エチレンジオキシ基又は２，２―プロピレン
    ジオキシ基を有していてよく； 環Ｙが弗素―、塩素―、臭素―及び沃素原子並
    びにメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、ｉ―
    プロピル基、ｎ―ブチル基、ｔ―ブチル基、メト
    キシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、ニトロ
    基、シアノ基、トルフルオルメチル基、ｎ―プロ
    ポキシメチル基、フエニル基及びクロルフエニル
    基から選択される置換基１〜３個を有していてよ
    いフエニル基かもしくはナフチル基又はピリジル
    基である特許請求の範囲第１項記載のキノロンア
    ルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容されるそ
    の塩。 ３ Ａが直接結合もしくはメチレン基、エチレン
    基又はプロペニレン基であり； R1が水素、塩素原子もしくはメチル基又はエ
    チル基であり； R2が水素もしくはメチル基又はエチル基であ
    り； R3がヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシ
    アミノ基又はｔ―ブトキシ基であり； ベンゼン環Ｘが未置換かもしくは６―クロル
    ―、６―ブロム―、６―フルオル―、６―フルオ
    ル―７―エトキシ―、７―クロル―、７―フルオ
    ル―、６，７―ジフルオル―、６―メチル―、７
    ―メチル―、６―ｎ―ブチル―、６，７―ジメチ
    ル―、６―メトキシ―、７―メトキシ―、８―メ
    トキシ―、７―エトキシ―、６，７―メチレンジ
    オキシ―、６―ベンジルオキシ―、６―（４―ク
    ロルベンジルオキシ）―、６―メチルチオ―、６
    ―ニトロ―、６―アミノ―又は６―アセトアミド
    ―置換基を有しており； 環Ｙがフエニル、２―クロル―、３―クロル
    ―、４―クロル―、４―フルオル―、４―ブロム
    ―、４―ヨード―、２，４―ジクロル―、３，４
    ―ジクロル―、３，４―ジフルオル―、３，４―
    ジブロム―、３―クロル―４―ブロム―、４―ク
    ロル―２―メチル―、４―クロル―３―トルフル
    オルメチル―、４―クロル―２―フルオル―、２
    ―クロル―４―フルオル―、４―ブロム―３―メ
    チル―、３，４，５―トロクロル―、３，４，５
    ―トリブロム―、３，５―ジクロル―４―ブロム
    ―、２―メチル―、４―メチル―、４―エチル
    ―、４―ｉ―プロピル―、４―ｎ―プロピル―、
    ４―ｔ―ブチル―、４―ｎ―ブチル―、３，４―
    ジメチル―、３，４，５―トリメチル―、４―メ
    トキシ―、４―ｎ―プロポキシメトキシ―、４―
    ジメチルアミノ―、４―ニトロ―、４―シアノ
    ―、４―ｐ―クロルフエニル―、３―トルフルオ
    ルメチル―又は４―トリフルオルメチルフエニル
    基もしくはビフエニル基、ナフト―２―イル基又
    はピリド―２―イル基である特許請求の範囲第１
    項記載のキノロンアルカン酸誘導体もしくは製薬
    学的に許容されるその塩。 ４ Ａが直接結合かもしくはメチレン基又はエチ
    レン基であり； R1が水素、ハロゲン原子又はC1〜4―アルキル
    基であり； R2が水素又はC1〜4―アルキル基であり； R3がヒドロキシ基、ヒドロキシアミノ基又は
    C1〜6―アルコキシ基であり； 環Ｙがハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ
    基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオルメチル
    基、C2〜8―アルコキシアルキル基及びハロゲン原
    子１〜２個で置換されていてよいフエニル基から
    選択される置換基１〜３個を有していてよいフエ
    ニル基である特許請求の範囲第１項記載のキノロ
    ンアルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容され
    るその塩。 ５ R1が水素もしくは塩素―又は臭素原子であ
    り； R2が水素もしくはメチル基又はエチル基であ
    り； R3がヒドロキシ基、ヒドロキシアミノ基、メ
    トキシ基又はエトキシ基であり； ベンゼン環Ｘが未置換かもしくは６―クロル
    ―、６―ブロム―、６―フルオル―、６―フルオ
    ル―７―エトキシ―、７―クロル―、７―フルオ
    ル―、６，７―ジフルオル―、６―メチル―、７
    ―メチル―、６―ｎ―ブチル―、６―メトキシ
    ―、７―メトキシ―、８―メトキシ―、７―エト
    キシ―、６，７―メチレンジオキシ―、６―（４
    ―クロルベンジルオキシ）―、６―メチルチオ
    ―、６―ニトロ―、６―アミノ―又は―６―アセ
    トアミド―置換基を有しており； 環Ｙがフエニル基、２―クロル―、３―クロル
    ―、４―クロル―、４―フルオル―、４―ブロム
    ―、４―ヨード―、３，４―ジフルオル―、３，
    ４―ジクロル―、３，４―ジブロム―、３―クロ
    ル―４―ブロム―、４―クロル―２―メチル―、
    ４―クロル―３―トルフルオルメチル―、４―ク
    ロル―２―フルオル―、２―クロル―４―フルオ
    ル―、４―ブロム―３―メチル―、２，４―ジク
    ロル―、３，４，５―トリブロム―、２―メチル
    ―、４―メチル―、４―エチル―、４―ｉ―プロ
    ピル―、４―ｎ―プロピル―、４―ｎ―ブチル
    ―、４―ｔ―ブチル、３，４，５―トリメチル
    ―、４―メトキシ―、４―ｎ―プロポキシメトキ
    シ―、４―（４―クロルフエニル）―、４―シア
    ノ―、３―トリフルオルメチル―、４―ジメチル
    アミノ―又は４―ニトロフエニル基であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項記載のキノロン
    アルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容される
    塩。 ６ 製薬学的に許容される酸―又は塩基付加塩で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項から
    第５項までのいずれか１項に記載の製薬学的に許
    容される塩。 ７ 有機酸又は無機酸の塩であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第６項記載の酸付加塩。 ８ アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、ア
    ルミニウム塩又は製薬学的に許容されるカチオン
    を供与する有機塩基の塩であることを特徴とする
    特許請求の範囲第６項記載の塩基付加塩。 ９ R2が水素であることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項記載のキノロンアルカン酸誘導体も
    しくは製薬学的に許容されるその塩。 １０ R2がC1〜4―アルキル基であることを特徴
    とする特許請求の範囲第１項記載のキノロンアル
    カン酸誘導体もしくは製薬学的に許容されるその
    塩。 １１ R3がヒドロキシ基であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第９項又は第１０項記載のキノ
    ロンアルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容さ
    れるその塩。 １２ 化合物１―（３，４―ジクロルベンジル）
    ―３―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキ
    ノル―４―イル酢酸もしくは製薬学的に許容され
    るその塩基付加塩である特許請求の範囲第１項記
    載のキノロンアルカン酸誘導体もしくは製薬学的
    に許容されるその塩。 １３ 化合物１―（３―クロル―４―ブロムベン
    ジル）―３―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オ
    キソキノル―４―イル酢酸、１―（３，５―ジク
    ロル―４―ブロムベンジル）―３―メチル―１，
    ２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル酢
    酸、α―［１―（４―エチルベンジル）―１，２
    ―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル］プロ
    ピオン酸、α―［１―（４―トリフルオルメチル
    ベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノ
    ル―４―イル］プロピオン酸、α―（１―ベンジ
    ル―７―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
    キノル―４―イル）プロピオン酸、α―（１―ベ
    ンジル―６―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オ
    キソキノル―４―イル）プロピオン酸又はα―
    ［１―（４―トリフルオルメチルベンジル）―６
    ―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル
    ―４―イル］プロピオン酸もしくは製薬学的に許
    容されるその塩基付加塩である特許請求の範囲第
    １項記載のキノロンアルカン酸誘導体もしくは製
    薬学的に許容されるその塩。 １４ 化合物α―［１―（４―クロルベンジル）
    ―６―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキ
    ノル―４―イル］プロピオン酸、α―（１―ベン
    ジル―６―メチル―１，２―ジヒドロ―２―オキ
    ソキノル―４―イル）プロピオン酸、α―（１―
    ベンジル―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル
    ―４―イル）プロピオン酸、α―［１―（４―メ
    チルベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
    キノル―４―イル］プロピオン酸又はα―［１―
    （４―メチルベンジル）―６―メチル―１，２―
    ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル］プロピ
    オン酸もしくは製薬学的に許容されるその塩基付
    加塩である特許請求の範囲第１項記載のキノロン
    アルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容される
    その塩。 １５ 化合物１―（３，４―ジクロルベンジル）
    ―６―フルオル―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
    キノル―４―イル酢酸、１―（４―ブロムベンジ
    ル）―６―フルオル―１，２―ジヒドロ―２―オ
    キソキノル―４―イル酢酸、１―（３，４―ジク
    ロルベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オキソ
    キノル―４―イル酢酸、６―フルオル―１―（４
    ―ヨードベンジル）―１，２―ジヒドロ―２―オ
    キソキノル―４―イル酢酸、１―（４―ブロム―
    ３―クロルベンジル）―６―フルオル―１，２―
    ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル酢酸、１
    ―（３，４―ジブロムベンジル）―６―フルオル
    ―１，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イ
    ル酢酸、１―（３，４―ジクロルベンジル）―６
    ―フルオル―３―メチル―１，２―ジヒドロ―２
    ―オキソキノル―４―イル酢酸又は１―（３，４
    ―ジクロルベンジル）―６，７―ジフルオル―
    １，２―ジヒドロ―２―オキソキノル―４―イル
    酢酸もしくは製薬学的に許容されるその塩基付加
    塩である特許請求の範囲第１項記載のキノロンア
    ルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容されるそ
    の塩。 １６ R2が水素以外のもので、ラセミ形である
    特許請求の範囲第１項、第８項、第１０項、第１
    １項、第１３項又は第１４項記載のキノロンアル
    カン酸誘導体もしくは製薬学的に許容されるその
    塩。 １７ R2が水素以外のもので、光学活性形であ
    る特許請求の範囲第第１項、第８項、第１０項、
    第１１項、第１３項又は第１４項記載のキノロン
    アルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容される
    その塩。 １８ 式 ： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
    基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
    アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； R4はC1〜4―アルコキシ基であり； ベンゼン環Ｘはハロゲン原子、C1〜6―アルキル
    基、C1〜4―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ
    基、ハロゲン原子を有していてよいベンジルオキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基及びC2〜4―アルカノイ
    ルアミノ基から選択される置換基１〜２個あるい
    はC1〜3―アルキレンジオキシ置換基を有していて
    よく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基である］のマ
    ロネート又はその酸付加塩を加水分解しかつ脱カ
    ルボキシルすることを特徴とする式： ［式中R3はヒドロキシ基であり、Ａ、R1、R2、
    Ｘ及びＹは前記のものを表わす］のキノロンアル
    カン酸誘導体もしくは製薬学的に許容されるその
    塩の製法。 １９ 式 ： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
    基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
    アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； R4はC1〜4―アルコキシ基であり； ベンゼン環Ｘはハロゲン原子、C1〜6―アルキル
    基、C1〜4―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ
    基、ハロゲン原子を有していてよいベンジルオキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基及びC2〜4―アルカノイ
    ルアミノ基から選択される置換基１〜２個あるい
    はC1〜3―アルキレンジオキシ置換基を有していて
    よく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基である］のピ
    ルビン酸誘導体を加水分解しかつ脱カルボニルす
    ることを特徴とする式： ［式中R3はヒドロキシ基であり、Ａ，R1，R2，
    Ｘ及びＹは前記のものを表わす］のキノロンアル
    カン酸誘導体もしくは製薬学的に許容されるその
    塩の製法。 ２０ 式 ： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
    基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
    アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； R3はヒドロキシ基、ヒドロキシアミノ基又は
    C1〜6―アルコキシ基であり； ベンゼン環Ｘは未置換かもしくはハロゲン原
    子、C1〜6―アルキル基、C1〜4―アルコキシ基、
    C1〜4―アルキルチオ基、ハロゲン原子を有してい
    てよいベンジルオキシ基、アミノ基及びC2〜4―ア
    ルカノイルアミノ基から選択される置換基１〜２
    個あるいはC1〜3―アルキレンジオキシ置換基を有
    していてよく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基である］のキ
    ノロンアルカン酸誘導体をニトロ化することを特
    徴とする式： ［式中Ａ，R1，R2，R3，Ｘ及びＹは前記のも
    のを表わし、ベンゼン環Ｘは少なくとも１個のニ
    トロ基を有する］のキノロンアルカン酸誘導体も
    しくは製薬学的に許容されるその塩の製法。 ２１ 式 ： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
    基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
    アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； R3はヒドロキシ基、ヒドロキシアミノ基又は
    C1〜6―アルコキシ基であり； ベンゼン環Ｘは少なくとも１個のニトロ基を有
    し、かつハロゲン原子、C1〜6―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ基、ハロゲ
    ン原子を有していてよいベンジルオキシ基、アミ
    ノ基、及びC2〜4―アルカノイルアミノ基から選択
    される置換基を有していてよく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基である］のキ
    ノロンアルカン酸誘導体中のニトロ基を還元する
    ことを特徴とする式： ［式中Ａ，R1，R2，R3，Ｘ及びＹは前記のも
    のを表わしかつベンゼン環は少なくとも１個のア
    ミノ基を有する］のキノロンアルカン酸誘導体も
    しくは製薬学的に許容されるその塩の製法。 ２２ 式 ： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
    基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
    アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； ベンゼン環Ｘはハロゲン原子、C1〜6―アルキル
    基、C1〜4―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ
    基、ハロゲン原子を有していてよいベンジルオキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基及びC2〜4―アルカノイ
    ルアミノ基から選択される置換基１〜２個あるい
    はC1〜3―アルキレンジオキシ置換基を有していて
    よく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基であり、 Ｗはリチウム―、ナトリウム―又はカリウム原
    子である］のアルカリ金属誘導体を好適な無水有
    機溶剤中の無水二酸化炭素と約−30〜−50℃で及
    び不活性雰囲気中で反応させ、その後得られた生
    成物を水によりほぼ周囲温度で処理することを特
    徴とする式： ［式中Ａ，R1，R2，Ｘ及びＹは前記のものを
    表わしかつR3はヒドロキシ基である］のキノロ
    ンアルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容され
    るその塩の製法。 ２３ 式 ： ［式中R1は水素又はハロゲン原子かもしくは
    C1〜4―アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； R3はヒドロキシ基、ヒドロキシアミノ基又は
    C1〜6―アルコキシ基であり； ベンゼン環Ｘはハロゲン原子、C1〜6―アルキル
    基、C1〜4―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ
    基、ハロゲン原子を有していてよいベンジルオキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基及びC2〜4―アルカノイ
    ルアミノ基から選択される置換基１〜２個あるい
    はC1〜3アルキレンジオキシ置換基を有していてよ
    く； Ｍはアルカリ金属である］の化合物を式： Ｚ―Ａ― （） ［式中ＡはC1〜4―アルキレン基又はC2〜4―アル
    ケニレン基であり； ＺはＡがメチレン基の場合には臭素―又は沃素
    原子であり、ＡがC2〜4―アルキレン基である場合
    には沃素原子でありかつＡがC2〜4―アルケニレン
    基である場合には臭素―又は沃素原子であり； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基である］の化
    合物と反応させることを特徴とする式： ［式中Ａ，R1，R2，R3，Ｘ及びＹは前記のも
    のを表わす］のキノロンアルカン酸誘導体もしく
    は製薬学的に許容されるその塩の製法。 ２４ 式 ： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
    基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
    アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； ベンゼン環Ｘはハロゲン原子、C1〜6―アルキル
    基、C1〜4―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ
    基、ハロゲン原子を有していてよいベンジルオキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基及びC2〜4―アルカノイ
    ルアミノ基から選択される置換基１〜２個あるい
    はC1〜3―アルキレンジオキシ置換基を有していて
    よく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基である］のキ
    ノロンアルカン酸又はその反応性誘導体を式：
    HQ［式中Ｑはヒドロキシアミノ基又はC1〜4―ア
    ルコキシ基である］の活性水素化合物と縮合する
    ことを特徴とする式： ［式中Ａ，R1，R2，Ｘ及びＹは前記のものを
    表わし； R3はヒドロキシアミノ基又はC1〜4―アルコキ
    シ基である］のキノロンアルカン酸誘導体もしく
    は製薬学的に許容されるその塩の製法。 ２５ 式 XI： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
    基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
    アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； ベンゼン環Ｘはハロゲン原子、C1〜6―アルキル
    基、C1〜4―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ
    基、ハロゲン原子を有していてよいベンジルオキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基及びC2〜4―アルカノイ
    ルアミノ基から選択される置換基１〜２個あるい
    はC1〜3―アルキレンジオキシ置換基を有していて
    よく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基である］の化
    合物を酸化することを特徴とする式： ［式中Ａ，R1，R2，Ｘ及びＹは前記のものを
    表わしR3はヒドロキシ基である］のキノロンア
    ルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容されるそ
    の塩の製法。 ２６ 式 ： ［式中Ａは直接結合もしくはC1〜4―アルキレン
    基又はC2〜4―アルケニレン基であり； R1は水素又はハロゲン原子かもしくはC1〜4―
    アルキル基であり； R2は水素か又はC1〜4―アルキル基であり； ベンゼン環Ｘはハロゲン原子、C1〜6―アルキル
    基、C1〜4―アルコキシ基、C1〜4―アルキルチオ
    基、ハロゲン原子を有していてよいベンジルオキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基及びC2〜4―アルカノイ
    ルアミノ基から選択される置換基１〜２個あるい
    はC1〜3―アルキレンジオキシ置換基を有していて
    よく； 環Ｙはハロゲン原子、C1〜4―アルキル基、C1〜4
    ―アルコキシ基、C2〜8―アルコキシアルキル基、
    ジ―（C1〜4―アルキル）アミノ基、ハロゲン原子
    を有していてよいフエニル基、ニトロ基、シアノ
    基及びトリフルオルメチル基から選択される置換
    基１〜３個を有していてよいフエニル基であるか
    もしくはナフチル基又はピリジル基あり； Ｌはシアノ基又は式：CO・R5（式中R5はC1〜6
    ―アルコキシ基、アリールオキシ基、アルアルコ
    キシ基又はアミノ基である）の基である］の化合
    物を加水分解することを特徴とする式： ［式中Ａ，R1，R2，Ｘ及びＹは前記のものを
    表わしかつR3はヒドロキシ基である］のキノロ
    ンアルカン酸誘導体もしくは製薬学的に許容され
    るその塩の製法。
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