JPH01203376A - 複素環式置換アルキルスルホンアミド、その製法及びこれを含有する代謝疾患及び循環障害の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は複素環式置換アルキルスルホンアミド、その製
法及びこれを含有する代謝疾患及び循環障害の治療剤に
関する。

〔発明の構成〕

本発明は、一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲＲは同じ又は異なってｉてよく、各々
水素原子、ハロゲン１子、０）〜０．５−アルキ／Ｉ／
−１ｏ１．ｏａ−フルコキシー、ｏｌ＝ｏ、−アルキル
チオ−１ｏｌ〜０６−アルキルスルフィニル−１ｏｌ〜
０６−アル中ルスルホニルー、トリフルオルメチル−、
ヒドロキシ−又はシアノ基ｔａわし、Ｒ５及びＲ８は同
じ又は異なっていてよく、各々水素原子％ａｌ−ｏ、、
−アルキル−、ペンシル−又は０１〜０６−アルカノイ
ル基ｔ−ｙｔわし、Ｒ４及びＲ５は同じ又・は異なって
−てよく、各々水Ｘ原子又はｏｌ、ｏ６−アルキル基′
に表わし、Ｒ６及びＲ，は各々水素原子？表わすか又は
−緒になって結合？形成し、又は酸素原子、硫滅原子、
基ＮＯＨ又１ｄ　ｉｋ　ＮＲｓ？Ｉ−ａ　ｂ　Ｌ　２為
ツｎ　ｉｊ　１〜４　（Ｄ　！ＩＩ　ａ′にＡわす〕の
Ｍ＋規のスルホンアミド、その生理学的に認容性の無機
又は有機塩基の塩及びその製法奎びにこの化合物を含有
する薬剤に関する。

一般式Ｉの化合物が不斉炭素原子金含有する場合には、
光学的活性化合物及びラセミ混合物が同様に本発明の目
的物である。

新規の一般式Ｉの化合物は、重要な薬物学的特性を有し
、特にトロンボキサンＡ２に対して１びにプロスタグラ
ンジン−エンド−ペルオキシドに対して卓越した拮抗作
用を示す。これは血小板の凝集を阻止し力λつ平滑筋の
収縮韮ひに気管支収縮を妨げる。更にこれは腎機能の病
理学的変化の治療のためのＭＭな治療剤である。

これらの特性によりこの化合物は、例えば心臓血管の疾
病及び喘息の治療のため及びショック肺の予防のための
１要な治療剤である。更にこれを臓器移植及び腎透析に
おいて使用することができかつ胃潰瘍における再発を妨
げるために適当である。血栓症の経過を有効に影簀する
又は防止する可能性が特に１喪である。これは、宋梢動
脈閉塞挟病の治療に適当でありかつ例えば脳の虚血性状
態に対して使用することができる。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒδ又はＲ８がアルキル−、
アルコキシ−、アルキルチオ−、アルキルスルフィニル
−、アルキルスルホニル−又ハアルカノイル基ｋｆｉわ
す場合には、そのアルキル成分は直鎖又は分枝鎖であっ
てよい。メチル−、エチル−、プロピル−、インプロピ
ル−、ゾチに一１ｅ−プｆルー、ｔ−ブチル−、ペンチ
ル−及びヘキシル基が有利である。ハロゲン原子として
は弗素原子、塩素ス子及び臭Ｘ原子がこれに該当する。

有利な本発明化合物は、式中のＲ１、Ｒ５及びＲ８が水
素原子上表わし、Ｒ２が水素原子、臭素原子、塩素原子
、メチル基又はメトキシ基七表わし、Ｒ４が水素原子又
はメチル基を表わし、Ｒ６が水素原子又はエチル基を表
わし、Ｒ６及びＲ７°が一緒になって！結合を形成し、
Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基ＮＲ８七表ねじ、ｎが整
数１又は２を表わしかつスルホンアミド基が複素環の５
−位にある式■の化合物である。

本発明による式Ｉの化合物の製法は、自体公矧の方法で
、 ａ）一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものでめる〕の化合物又は
その反応性誘導体を、一般式Ｉ：ｃ式中Ｒ５、穐、Ｒ６
、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びｎは前記のものである〕の化合物
と、又は ｂ）一般式■： 〔式中Ｒ４、Ｒ２及びＲ３は前記のものでおる〕の化合
物を一数式■： Ｒ月 〔式中Ｒ４、ｘ、　ｓ　Ｒ６、Ｒ７、Ｘ及びｎは前記の
ものでありかつＹは反応性の基七衣わ丁〕の化合物と反
応させ、又は ｃ）　Ｘが基ＮＨ’ｉ表わしかつＲ６及びＲフが一緒に
なって結合全形成する場合には、組み合されたジャッジ
（Ｊａｐｐ　）−クリンゲマン（Ｋｌｉｎｇｅｍａｎｎ
　）／フィッシャー（ｙｌｓｃｈｅｒ　）−インドール
−合成法により、式■： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｎは前記のものである〕の
化合物を還元し、生じたアミン基を常法でジアゾニウム
基に変え、ジアゾニウム基を２−メチルアセト酢酸エス
テルと反応させ〃鳥つ生じたヒドラゾンを環化してイン
ドールにし、かつ引続き所望の場合には基Ｒ３、ＲＩｓ
又はＲｅ　’ｋＲ３、Ｒ５又はＲ８の各定義により表わ
される他値よ Ｒ１又はＲ２に適合するアルキルチオ基を酸化によって
アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基に変
え、Ｒ１又はＲ２に適合するアルコキシ基をヒドロキシ
基に又はヒドロキシ基をアルコキシ基に変換し、かつ得
られる式■の化合物を所望の場合には非環性塩基での中
和によりその生理学的に認容性の塩に変えること′ｌ！
！：特徴とする。

式璽の化合物と式Ｉの化合物との反応は、溶剤又は溶剤
混合物、例えばジクロルメタン、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン又はペンゾール中で、場合により
酸結合剤、例えば炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又
はピリジンの存在で（この際後者の２種を同時に浴剤と
して用いることもできる）、酸活性剤又は脱水剤、例え
ば塩化チオニル又は五塩化燐の存在で、しかしながら殊
に式■の化合物の反応性誘導体を用いて、例えばその無
水物又はハロダニドを用いて、殊に０〜１００℃の温度
で、例えば竿温及び５０℃の間の温度で有利に実施され
る。

反応性基Ｙには、殊にハロゲン原子、例えば塩素原子又
は臭素原子又は脂肪族又は芳香族スルホニルオキシ基、
例えばメタンスルホニルオキシ又はｐ−ドルオールスル
ホニルオキシが適合する。

式■の化合物と式Ｖの化合物との反応は溶剤、例えばア
セトン、エーテル、ペンゾール、ドルオール又はジメチ
ルホルムアミド中で一６０〜１００℃の温度で、殊に岸
温で、塩基例えば炭酸カリウム又は水素化す）　ＩＪウ
ムの存在で又は同様にアルコール中でアルカリ金属アル
コラードの存在で有利に行なわれる。

式■の化合物は、大部分は新規でありかつ文献で公昶の
方法により記載された前駆体から合成され得る。すなわ
ち例えばベンゾフラン−、ベンゾチオフェン−もしくは
インドール−２−カルボン酸のハロゲンメチル誘導体を
シアニドと反応させて相応するシアンメチル化合物にし
、これを引続きアミノエチル誘導体に還元する。

ｎが１である式■の化合物はハロゲンメチル誘導体〃１
らＲ３ＮＨ２との反応により直接得られる。

式Ｖ（ｎｍｉ、ＹａｗＣＪりのハロゲンメチル誘導体は
相応する複素環のクロルメチル化により得られる。

一般式Ｉの化合物を他の一数式！の化合物に変換するこ
とは周知の方法により行なうことかでらる。

Ｒ３又はＲｅが例えば水素原子である場合には、これを
アルキルハロゲニド、アルキルスルホネート又はアルキ
ルスルフェートとの反応によりアルキル基に、カルボ／
酸又は活性化されたカルボン酸誘導体、例えば無水物、
）・ロゲニド又はエステルとの反応によりフルカッイル
基によって置換することがで逃る。

Ｒ３又はＲ８を表わすフルカッイル基を酸性又はアルカ
リ性加水分解又はアルコール分解により水素原子によっ
て代えることができる◎Ｒ６に適合する基の変換は、例
えば鹸化、エステル化又はエステル置換により行なわれ
る。

Ｒ６及びＲ，によって−緒に生成される結合の水素添加
分解上溶剤、例えば水、水性エタノール、メタノール、
酢酸、酢酸エステル、テトラヒドロフラン又はジメチル
ホルムアミド中で水素又はヒドラジンを用いて水素添加
触媒、例えばラネー−ニッケル、白金又はパラジウム−
木炭の存在で有利に実施する。

Ｒ１又はＲ２に適合するアルキルチオ基の酸化を殊に溶
剤又は溶剤混合物、例えば水、アルコール、水性ピリジ
ン、アセトン、酢酸、希硫酸又はトリフルオル酢醍中で
一８０〜１００℃の温度で行なう。

プルキルスルフィニル基の製造のために、酸化は使用さ
れる酸化剤当量を用いて、例えば過酸化水素を用いて氷
酢酸、トリフルオル酢酸又は蟻酸中で０〜２０℃で又は
アセトン中０〜６０℃で、過酸、例えば過蟻酸を用いて
氷酢酸又はトリフルオル酢酸中で０〜５０℃で又はｍ−
クロル過安息香酸上用いてジクロルメタン又はクロロホ
ルム中で一２０〜６０℃で、メタ過沃素酸す）　＋７ウ
ムを用いて水性メタノール又はエタノール中で一１５〜
２５℃で、臭素を用いて氷酢酸又は水性酢酸中で、Ｎ−
ブロムスクシンイミドを用いてエタノール中で、次亜塩
素酸ｔ−デチルを用いてメタノール中で−８０〜−６０
℃で、ヨードベンゾシクロリドを用いて水性ピリジン中
で０〜５０℃で、硝酸を用いて氷酢酸中で０〜２０℃で
、クロム酸を用いて氷酢酸中で又はアセトン中で０〜２
０℃で又は塩化スルフリルを用いてジクロルメタン中で
一７０℃で有利に実施する；この際得られるチオエーテ
ル−クロル−錯体を水性エタノールで有利に加水分解す
る。

アルキルスルホニル基の製造のために使用酸化剤２又は
それ以上の当ｉｔ用いて酸化？Ｉ−実施し、例えば前記
の試薬を用いて所望の場合にはより高い温度〜１００℃
で実施するのが有利である。

Ｒ１又はＲ２に適合するアルコキシ基をヒドロキシ基に
変換することは、酸、例えば臭化水素酸又は沃化水素酸
、氷酢酸中の臭化水素又はピリジン中の塩化水素の溶液
の存在で又はルイス酸、例えば三塩化アルミニウム、三
塩化Ｎ素又は三臭化硼素の存在で溶剤、例えばジクロル
メタン中で一８０〜１００℃の温度で実施される。

Ｒよ又はＲ２に適合するヒドロキシ基のアルキル化のた
めに、殊に溶剤、例えばアセトン、アルコール、エーテ
ル、ペンゾール、ドルオール又はジメチルホルムアミド
中で一６０〜１００℃の温度で、殊に案温で、塩基例え
ば炭ｖ、７７’）ラム、水素化ナトリウム又はアルカリ
金属アルコラードの存在でアルキル化剤、例えばアルキ
ルハロゲエト、アルキルスルフェート又（ｄアルキルス
ルホネートｔ−使用する。

生理学的に認容性の有機又は無機塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
アンモニウム、メチルグルカミン、モルホリン、トリエ
チルアミン又はエタノールアミンとの塩の製造のために
、式中基Ｒ３又はＲ５の少なくとも一万が水素原子ｔ−
ｆｉわ丁式Ｉの化合物を相応する塩基と反応させてよい
。酸性化合物と適当なアルカリ金属炭酸塩もしくはアル
カリ金属炭酸水素塩との混合物も１要である。

薬剤の製造のために、一般式Ｉの化合物を自体公知の方
法で適当な製薬学的賦形物質、香料、矯味剤及び色料と
混合しかつ例えば錠剤又は糖衣錠として成形し又は相応
する助剤の添加下で水又は油、例えはオリーブ油中に懸
濁又は溶解さセる。

一般式１の物質は、液状又は固体形で経口及び腸管外投
与することができる。注射用媒体としては、殊に水上使
用し、これは注射溶液で常用の安定化剤、溶解助剤及び
／又は緩衝液を含有する。このような添加剤は、例えば
酒石酸塩−又は硼酸塩緩衝液、エタノール、ジメチルス
ルホキシド、錯化剤（例えばエチレンシアミンテトラ酢
酸）、粘度調整のための高分子ポリマー（例えば液状ポ
リエチレンオキシド）又ハ水素化ソルビタンのポリエチ
レン誘導体である。

固体の賦形物質は、例えば澱粉、乳糖、マンニット、メ
チルセルロース、滑石、高分散性の珪酸、高分子脂肪酸
（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂
肪又は固体の高分子ポリマー（例えばポリエチレングリ
コール）である。経口投与に適当な調制剤は所望の場合
には矯味−及び甘味料全含有してよい。

投与量は受容基の年令、健康状態及び体重、病気の程度
、同時に場合によす実施される他の治療のｆ１類、治療
の頻度及び所望の作用の種類に依存する。通例、１日用
意は活性化合物０．１〜５０ダ／体ｍｋｇである６所望
の結果を得るためには通例０．５〜４０及び殊に１．０
〜２０ダ／ゆが１日当９１回又は数回の使用で有効であ
る。

実験記録 ’１．ＴＸ−拮抗作用ヒト血小板 方法 血小板凝集はポーン（Ｂｏｒｎ　）及びクロス（○ｒｏ
ｓｓ　）の方法（シャーナル・オプＩフインオロイイ（
、Ｔ、Ｐｈｙｓｉｏｘ、）　１６８巻、１７８頁（１９
６３年））により健康な給血渚の血小板の富んだ血漿で
実験される。凝固阻止のために血液に３．２％のクエン
酸塩を容量比１：９でシンエンドペルオキシドの安定し
た類似体ＰＨＧ、、Ｕ４６６１９（アップジョン（Ｕｐ
ｊｏｈｎ　）　＆　ｃｏ８、カラマゾ（Ｋａｌａｍａｚ
ｏｏ　）　、ＵＳＡ　）　ｆ使用する。

Ｕ４６６１９は選択的トロンボキサン−擬体剤（Ｍｉｍ
ｅｔｉｋｕｍ　）として特挙付けられた（コレマン（ｃ
ｏｌｅｍａｎ　）部署、Ｂｒ１ｔ　、Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
ｃ　ｏｌ　、、６８巻、１２７頁、１９８０年）。

凝集試験を４溝−凝集計（Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｓｒ　
）（プロフィラー（Ｐｒｏｆｉｌｅｒ　）（ＲＪ、　　
ビオ／データ社（Ｐａ、Ｂｉｏ　／　Ｄａｔａ　）、ハ
ツトボロ（Ｈａｔｂｏｒｏ）、ＵＳＡ　）で実施する。

凝集経過を５分間にわたって追跡する。試験終了で達成
された凝集度を表示する。試験すべき物質の種々の濃度
の存在で得られるこの値は、ＴＸ−拮抗作用についての
Ｅ（１！、ｏのＷｗｊに引用される。ＩＣＣ３ｏ−値が
低ければ低い程、化合物はより有効である。

２、Ｕ４６６１９条件付きの肺塞栓の飴止方法 体重的２５３のオスのＮＭＲＩ　ｆｆクロス使用する。

試験物質を１％のメチルセルロース溶液中に懸濁させか
つ食道ブークーを介して実験動物に投与する。刺激試験
は、対照動物についてのトロンボキサン−凝体剤（アッ
プンヨン社の０４６６１９）の致死ｆｉ（８００〜１０
００μ９／＋に９）を尾静脈中に速ρ１に注入すること
である。

特異的な拮抗作用の持続時間を、動物に４重々の試験物
質２５又は１ｒｎ９／ｋｉｎ前もって処理しかつｔｒ４
６６１９の注射ｔ−４時間後に行なうことによって試験
する。生存″４は、使用動物の何匹かがトロンボキサン
−凝体剤の注射で住残した炉を示す。

結果は表参照 物　質　　マウス生存率　　マウス生存率　ヒト血小板
　ラット大動脈例　　　２５ｒＩｖｋｆＩ％４Ｑ間　１
ｉ＆／１ｆｆｌ１間　１０５０（μＭ）ｘｏ５０（μｍ
）、１１　　　　　１０／１０　　　　　４１５　　　
　０．７５　　　　　α１７１２ｅ　　　　　　５１５
　　　　　　　　　　　　２．７　　　　　０．３１２
ｂ　　　　　　４１５　　　　　　　　　　　　１．６
　　　　　３．２１２ｇ　　　　　　５１５　　　　　
　　　　　　　　ｔ７１３　　　　　５１５　　　　　
　　　　　　　１２　　　　　０．５５１２１　　　　
　　　　　　　　　２１５　　　　　ｔ４　　　　１１
比較化合物：ＢＭ１ｉ１７７−４−　（２−（ペンゾー
ルスルホニルアミノ）−エチルツーフェノキシ酢酸 ０日　４　２５８　０５８ｓλら 本発明の意味において、実施例中に挙げた式Ｉの化合物
並びにその塩以外に、次のものが有利である： ５−［２−（３−）リアルオルメチル−ベンゾールスル
ホ／アミド）エチル〕ベンｆ　（ｂ）−フラン−２−カ
ルボン酸、 ５−［２−（４−シアン−ペンゾールスルホンアミド）
エチル］ベンゾ（１））　７ランー２−カルボン酸、 ５−［２−（４−メチルチオ−ペンゾールスルホンアミ
ド）エチル〕ベンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン酸、 ５−［２−（４−メチルスルフィニル−ペンゾールスル
ホンアミド）エチル］ペン！／’（１））−７ランー２
−カルボン酸、 ５−［２−（４−メチルスルホニル−ペンゾールスルホ
ンアミド）エチル〕ベンゾ（１，）−フラン−２−カル
４ぐ／酸、 ５−（２−（４−ヒドロキシ−ペンゾールスルホンアミ
ド）エチル〕ベンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン酸、 ５−［２−（２，４−ジメチル−ペンゾールスルホンア
ミド）エチル〕ベンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン酸、 ５−［２−（Ｎ−ペンシル−４−クロル−ペンゾールス
ルホンアミド）エチル〕ベンゾ（ｂ）フラン−２−カル
ボン酸、 ５−（２−（４−Ｎ−アセチル−４−クロル−ペンシー
ルスルホンアミド）エチル］　ヘア　ｆ〔ｂ〕−フラン
−２−カルボン酸、 ５−［：３−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド
）プロピル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カルボン酸、 ５−［４−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）
ブチル〕ベンゾ（ｂ）　７ランー２−カルボン酸、 ５−（２−（４−クロル−ペンゾールスルホン７ミ）’
）エチルツーＮ−アセチル−インドール−２−カルボン
酸、 ５−（２−（４−クロル−ベンシールスルホンアミド）
エチルツーＮ−ペン・ｔイル−インドール−２−カルボ
ン酸。

〔実施例〕

例１ ５−［２−（４−クロルベンゾールスルホンアミド）エ
チル〕ベンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン酸エチルエス
テル ジクロルメタン１０〇−中の５−（２−アミノ−エチル
）−ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル−塩酸塩８．１１１　（３ｏミリモル）の懸濁液にト
リエチルアミｙｉｏ、ｏｇ（１００ミリモル）會加え、
５℃に冷却しｐつ４−／ロルーベンゾールスルホクロＩ
Ｊ）’８．４ｇ（４０ミリモル）の溶液を滴加する。呈
温で４時間後攪拌し、濃縮し、酢酸エチル中に入れ、洗
浄して中性にし、濃縮しかつ珪酸ゲルのクロマトグラフ
ィーに刀λける。ジクロルメタンを用いる溶離で、融点
１２６〜１２５℃の表題化合物５．５．！９（理論値の
４５％ンが得られる。

出発物質は次のようにして得ることができる：５−クロ
ルメチル−ベンゾ〔ｂ〕７ランー２−カルボン酸エチル
エステル（ケミカル・アブストエアミド中で反応させる
ことにより、融点７４〜７６°Ｃ（酢酸エチルから）の
５−シアノメチル−ベンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン
酸エチルエステルを収率９０％で得、これを酢酸酸性溶
液中で酸化白金を介して水素添加して５−（２−アミノ
−エテル）ベンゾ（ｂ）　７ランー２−カルボン酸エチ
ルエステルにする。このエタノール性浴液η１らエーテ
ル性塩化水素溶液で―点１８８〜１９０℃の塩酸塩を沈
殿させることができる（収率理論値の６４％）。

例２ 例１に記載したような同様の方法で、５−（２−アミノ
−エチル）ベンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン酸エチル
エステル−塩酸塩及び記載のスルホン酸誘導体から次の
ものが得られる：例７６ ５−Ｃ２−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）
エチル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチ
ルエステル 例１に記載したような同様の方法で、４−クロル−ペン
ゾールスルホクロＩＪＦ＆び５−（２−アミノエテル）
ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチルエステ
ルから表題化合物が得られる。

例４ ５−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）
エチルツー６−メチル−ベンゾ（ｂ）フラン−２−カル
ボン酸エチルエステル 例１に記載したような同様の方法で、４−クロル−ペン
ゾールスルホクロ＋７）’Ａび５−（２−アミノエチル
）−３−メチル−ベンゾ（ｂ）フラン−２−カルざン販
エチルエステルかう衣Ｍ　化合物が得られる。

例５ ５−（４−クロル−ペンシールスルホンアミド）メチル
）ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチルエステル 例１に記載したような同様の方法で、４−クロル−ペン
ゾールスルホクロリド及び５−アミノメチル−ベンゾ（
ｂ）フラン−２−カルボン酸エチルエステルから衣組の
化合物が有られる。

例６ ６−［２−（４−クロルーベンゾールスルホンアζトン
エチル〕ベンゾ−Ｃｂ）フラン−２−カルボン酸エチル
エステル 例１に記載したような同様の方法で、４−クロル−ベン
シールスルホクロリド及ヒ６−（２−アミノエテルンペ
ンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン酸エチルエステル刀１
ら六縣化合物が得られる。

例７ ４−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）
エチル〕ベンゾ−（ｔ＋Ｊフラン−２−力例１に記載し
たような同様の方法で、４−クロル−ペンゾールスルホ
クロ！Ｊ　）’Ａヒ４−　（２−アミノ−エチル）ペン
ｆ　（ｂ）フラン−２−カルボン酸エチルエステルから
表題化合物が得られる。

例８ ５−［２−（４−クロル−ベンシールスルホンアミド）
エチル１−２．３−ジヒドロ−ペン例１に記載したよう
な同様の方法で、４−クロル−ペンゾールスルホクロリ
ドＭび５−（２−アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カルボン酸エチルニスｆ　ｋ
　７ｊｈ　Ｇ）表題化合物が得られる。

例９ ５−［：２−（４−クロル−ペンゾールスルホン７ミ１
’）エチルコインドール−２−カルボフ例１に記載した
ような同様の方法で、４−クロル−ベンシールスルホク
ロリド及ヒ５−（２−アミノエチル）インドール−２−
カルボン酸エチルエステルから表題の化合物が得られる
（収率３４％；融点１９６〜１９５°Ｃ１エタノールか
ら）。

例１０ ５−４２−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）
エチルツーＮ−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル 例１に記載した同様の方法で、４−クロル−ペンゾール
スルホクロリド及び５−（２−アミノエチル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
から表題化合物が得られる。

例１０ａ ５−［２−（４−ｔ−ブチル−ペンゾールスルホンアミ
ド）エチル〕べ／ゾ（ｂ）　−７ランー２−カルボン酸
エチルエステル 例１に記載したような同様の方法で、４−ｔ−ブチル−
ペンゾールスルホクロリド及び５−（２−アミノ−エチ
ル）ベンゾ〔ｂ〕−フラン−２−カルボン酸エチルエス
テルから表題ｉ化合物が得られる。

例１１ ５−（：２−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド
）エチル〕ベンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン酸 例１の化合物５．０　！ｉ（１２，２ミリモル）、エタ
ノール２５ｍ及び２Ｎ苛性ソーダ浴液２５−よりなる混
合物を５０℃で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで洗
浄し、水相全酸性にし、濾過し〃為つ沈＆’に＾窒中乾
燥する。−点１９６〜１９５℃の表題化合物４．３．９
（理論値の９３％）を単離する。

例１２ 例１１に記載したような同様の方法で次のものが得られ
る： 例１３ ５−（２−ベンゾールスルホンア建ドーエチル）−２，
３−ジヒドロペ、ンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン酸 例２ａの化合物１．２１！、エタノール５〇−及びパラ
ジウム木炭０．５　＃よりなる混合物を水素圧２８０パ
ール下で３日間１００℃に加熱する。

希苛性ソーダ溶液ｔｍえ、２時間５０℃に加熱し、濾過
し、酸性化し、濾過しかつ沈殿ｔクロマトグラフィーに
より精製する。

融点１３２〜１３３℃（エーテルから）の表題化合物５
００＃（理論値の２５％）’Ｉ−単離アる。

例１４ ５−（２−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミド）
エチルコインドール−２−カルボン酸−エチルエステル 例９の化合物を次の方法で得ることもできる：ａ）４−
（２−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミ）？　）
エチルコニトロペンゾール４−ニトロフェネチルアミノ
−塩酸塩（Ｏｈｅｍ。

Ｂｕ、　４５巻、２４３１ｊ［、（１９２１年））９．
０．９　（４４ミリモル）、ジクロルメタン１００耐及
ヒドリエチルアミン１３．５ｇエクなる混合物に、ジク
ロルメタン５０ｄ中の４−クロルベンゾールスルホクロ
リド９．８９　（４４ｔ　９モル）の溶液を氷冷下で滴
加する。１時間後攪拌し、氷上に注ぎ、ジクロルメタン
で抽出し、乾燥しかつ濃縮する。融点１５１〜１５２℃
（エタノールから）の表題の化合物１４．Ｏｇ（理論値
の８９％）が残留する。

ｂ）４−［２−（４−クロル−ペンゾールスルホンアミ
ド）エチルコア二酸塩−堪酸塩前記のニトロ化合物１１
．５．９（３４ミリモル）ｔメタノール１１中で硫化さ
れた白金触媒０．５ＩＩをブｒして氷菓添加する。計算
された水素量の吸収後濾過しかつエーテル性塩化水素浴
液荀加える。融点２２８〜２６０℃の表題化合物１０．
５９（定食的）が得られる。

Ｃ）ピルビン酸−４−（：２−（４−クロルスルホンア
ミド）−エチル〕フェニルーヒドラゾン 前記の塩酸塩８．９　ｇ（２６ミリモルン、水３０〇−
及び濃塩酸１４ｄよりなる混合物に水２Ｏｄ中の硝酸ナ
トリウム１．８９よりなるｈａｔ室温で加える。２−メ
チルアセト酢酸エステル３．９　＆　（２６ミリモル）
及び氷水１００ｇよりなる混合物に前記のジアゾニウム
塩浴液皿びに水４〇−中の水酸化カリウム１４ノの浴液
を同時に滴ｍする。１５分間後恍拌し、塩酸で酸性にし
、エーテルで抽出し、乾燥しρ≧つ綴縮する。

赤色油状物１３．０　！　（理論値の９１％）が残ａ）
５−［２−（４−クロルベンゾールスルホクロリド）エ
ナル〕インドールー２−カルボンーーエチルエステル 前記の油状物１．０　＆　（２，４ミリモル）、氷師酸
９−及び磯健取１ｄよりなる混合物を５分間沸騰加勢す
る。氷上に注ぎ、酢識エステルで佃出し、中性洗浄し、
乾燥しかつ濃縮する。エタノールからの貴結晶により融
点１９２〜１９５℃の表題化合物３００１Ｒ９（理論値
の３１％）が祷られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同じ又は異なつていてよく、
   各々水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキルチオ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルフィ
   ニル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニル−、トリ
   フルオルメチル−、ヒドロキシ−又はシアノ基を表わし
   、Ｒ＿３及びＲ＿８は同じ又は異なつていてよく、各々
   水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル−、ベンジル−又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイル基を表わし、Ｒ＿４及
   びＲ＿５は同じ又は異なつていてよく、各々水素原子又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿６及びＲ
   ＿７は各々水素原子を表わすか又は一緒になつて結合を
   形成し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、基ＮＯＨ又は基ＮＲ
   ＿８を表わしかつｎは１〜４の整数を表わす〕のスルホ
   ンアミド及びその生理学的に認容性の無機又は有機塩基
   の塩。 ２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同じ又は異なつていてよく、
   各々水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキルチオ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルフィ
   ニル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニル−、トリ
   フルオルメチル−、ヒドロキシ−又はシアノ基を表わし
   、Ｒ＿３及びＲ＿８は同じ又は異なつていてよく、各々
   水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル−、ベンジル−又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイル基を表わし、Ｒ＿４及
   びＲ＿５は同じ又は異なつていてよく、各々水素原子又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿６及びＲ
   ＿７は各々水素原子を表わすか又は一緒になつて結合を
   形成し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、基ＮＯＨ又は基ＮＲ
   ＿８を表わしかつｎは１〜４の整数を表わす〕のスルホ
   ンアミド及びその生理学的に認容性の無機又は有機塩基
   の塩を製造するため、自体公知の方法で、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものである〕の化合物
   又はその反応性誘導体を、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｘ及
   びｎは前記のものである〕の化合物と反応させ、かつ引
   続き所望の場合には基Ｒ＿３、Ｒ＿５又はＲ＿８を、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿５又はＲ＿８の各定義によつて表わされる他
   の基に変換し、Ｒ＿６及びＲ＿７が一緒になつて形成さ
   れた結合を水素添加分解によつて解消し、Ｒ＿１又はＲ
   ＿２に適合するアルキルチオ基を酸化によつてアルキル
   スルフィニル基又はアルキルスルホニル基に変え、Ｒ＿
   １又はＲ＿２に適合するアルコキシ基をヒドロキシ基に
   、又はヒドロキシ基をアルコキシ基に変換しかつ得られ
   る式 I の化合物を所望の場合には非毒性の塩基での中
   和によつてその生理学的に認容性の塩に変換することを
   特徴とするスルホンアミドの製法。 ３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同じ又は異なつていてよく、
   各々水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキルチオ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルフィ
   ニル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニル−、トリ
   フルオルメチル−、ヒドロキシ−又はシアノ基を表わし
   、Ｒ＿３及びＲ＿８は同じ又は異なつていてよく、各々
   水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル−、ベンジル−又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイル基を表わし、Ｒ＿４及
   びＲ＿５は同じ又は異なつていてよく、各々水素原子又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿６及びＲ
   ＿７は各々水素原子を表わすか又は一緒になつて結合を
   形成し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、基ＮＯＨ又は基ＮＲ
   ＿８を表わしかつｎは１〜４の整数を表わす〕のスルホ
   ンアミド及びその生理学的に認容性の無機又は有機塩基
   の塩を製造するため、自体公知の方法で、一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１記載のもの
   である〕の化合物を、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｘ及びｎは前
   記のものでありかつＹは反応性の基である〕の化合物と
   反応させ、かつ引続き所望の場合には基Ｒ＿３、Ｒ＿５
   又はＲ＿８をＲ＿３、Ｒ＿５又はＲ＿８の各定義によつ
   て表わされる他の基に変換し、Ｒ＿６及びＲ＿７が一緒
   になって形成された結合を水素添加分解によつて解消し
   、Ｒ＿１又はＲ＿２に適合するアルキルチオ基を酸化に
   よりアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基
   に変え、Ｒ＿１又はＲ＿２に適合するアルコキシ基をヒ
   ドロキシ基に又はヒドロキシ基をアルコキシ基に変換し
   かつ得られる式 I の化合物を所望の場合には非毒性の
   塩基での中和によりその生理学的に認容性の塩に変える
   ことを特徴とするスルホンアミドの製法。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同じ又は異なつていてよく、
   各々水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキルチオ−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルフィ
   ニル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニル−、トリ
   フルオルメチル−、ヒドロキシ−又はシアノ基を表わし
   、Ｒ＿３及びＲ＿８は同じ又は異なつていてよく、各々
   水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル−、ベンジル−又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイル基を表わし、Ｒ＿４及
   びＲ＿５は同じ又は異なつていてよく、各々水素原子又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、Ｒ＿６及びＲ
   ＿７は一緒になつて結合を形成し、Ｘは基ＮＨを表わし
   かつｎは１〜４の整数を表わす〕のスルホンアミド及び
   その生理学的に認容性の無機又は有機塩基の塩を製造す
   るため、組み合わされたジャプ−クリンゲマン／フィッ
   シャー−インドール−合成法により）式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｎは前記のものであ
   る〕の化合物を還元し、生成したアミノ基を常法でジア
   ゾニウム基に変え、ジアゾニウム基を２−メチルアセト
   酢酸エステルと反応させ、かつ生じたヒドラゾンを環化
   してインドールにし、かつ引続き所望の場合には基Ｒ＿
   ３、Ｒ＿５又はＲ＿８をＲ＿３、Ｒ＿５又はＲ＿８の各
   定義により表わされる他の基に変え、Ｒ＿６及びＲ＿７
   が一緒になつて形成された結合を水素添加分解によつて
   解消し、Ｒ＿１又はＲ＿２に適合するアルキルチオ基を
   酸化によつてアルキルスルフィニル基又はアルキルスル
   ホニル基に変え、Ｒ＿１又はＲ＿２に適合するアルコキ
   シ基をヒドロキシ基に又はヒドロキシ基をアルコキシ基
   に変え、かつ得られる式 I の化合物を所望の場合には
   非毒性の塩基での中和によつてその生理学的に認容性の
   塩に変えることを特徴とするスルホンアミドの製法。 ５、請求項１記載の化合物を常用の賦形剤及び助剤と共
   に含有する代謝疾患及び循環障害の治療剤。