DE3804636A1 - Heterocyclisch substituierte alkylsulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel - Google Patents

Heterocyclisch substituierte alkylsulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel

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DE3804636A1 DE19883804636 DE3804636A DE3804636A1 DE 3804636 A1 DE3804636 A1 DE 3804636A1 DE 19883804636 DE19883804636 DE 19883804636 DE 3804636 A DE3804636 A DE 3804636A DE 3804636 A1 DE3804636 A1 DE 3804636A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfonamide der allgemeinen Formel I,
in welcher
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine C₁- bis C₆-Alkyl-, C₁- bis C₆-Alkoxy-, C₁- bis C₆-Alkylthio-, C₁- bis C₆-Alkylsulfinyl-, C₁- bis C₆-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Cyanogruppe bedeuten,
R₃ und R₈ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁- bis C₆-Alkyl-, eine Benzyl- oder eine C₁- bis C₆-Alkanoylgruppe bedeuten,
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe bedeuten,
R₆ und R₇ jeweils Wasserstoff darstellen oder gemeinsam eine Bindung bilden,
X für Sauerstoff, Schwefel eine Gruppe NOH oder eine Gruppe NR₈ steht und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer oder organischer Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, sind auch die optisch aktiven Verbindungen und racemischen Gemische Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere zeigen sie eine ausgezeichnete antagonistische Wirkung gegenüber Thromboxan A₂ sowie gegen Prostaglandin-endoperoxide. Sie inhibieren die Aggregation von Blutplättchen und verhindern die Konstriktion der glatten Muskulatur sowie die Bronchokonstriktion. Sie sind außerdem wertvolle Heizmittel zur Behandlung pathologischer Veränderungen der Nierenfunktion.
Diese Eigenschaften machen sie zu wertvollen Heilmitteln zur Behandlung beispielsweise von cardiovaskulären Erkrankungen und von Asthma und zur Prophylaxe einer Schocklunge. Sie können weiterhin verwendet werden bei Organtransplantationen und Nierendialyse und sind geeignet, Rezidive bei Magengeschwüren zu verhindern. Eine besondere Bedeutung liegt in der Möglichkeit, thrombotische Prozesse günstig zu beeinflussen oder zu verhindern. Sie sind zur Behandlung peripherer arterieller Verschlußkrankheiten geeignet und können beispielsweise gegen cerebrale und ischaemische Zustände eingesetzt werden.
Stehen R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder R₈ für Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylgruppen, so können deren Alkylbestandteile geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylreste.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in welcher
    R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat hiervon,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in welcher R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und n die obengenannte Bedeutung haben, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in welcher
    R₁, R₂ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in welcher
    R₄, R₅, R₆, R₇, X und n die obengenannte Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest darstellt,
umsetzt und anschließend gewünschtenfalls
einen Rest R₃, R₅ oder R₈ in einen anderen, durch die jeweilige Definition von R₃, R₅ oder R₈ gegebenen Rest umwandelt,
eine von R₆ und R₇ gemeinsam gebildete Bindung durch Hydrogenolyse aufhebt,
eine für R₁ oder R₂ stehende Alkylthiogruppe durch Oxidation in eine Alkylsulfinylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe überführt,
eine für R₁ oder R₂ stehende Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxygruppe in eine Alkoxygruppe umwandelt
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls durch Neutralisation mit nichttoxischen Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel II, beispielsweise mit deren Anhydrid oder Halogenid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, zum Beispiel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
Für einen reaktiven Rest Y stehen vorzugsweise Halogenatome wie Chlor oder Brom oder aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppen wie beispielsweise Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid oder auch in einem Alkohol in Gegenwart eines Alkalialkoholats vorgenommen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach geläufigen Methoden erfolgen.
Steht für R₃ oder R₈ beispielsweise ein Wasserstoffatom, so kann dieses durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfonat oder Alkylsulfat durch einen Alkylrest, mit einer Carbonsäure oder einem aktivierten Carbonsäurederivat wie Anhydrid, Halogenid oder Ester durch einen Alkanoylrest subsstituiert werden.
Ein für R₃ oder R₈ stehender Alkanoylrest kann durch saure oder alkalische Hydrolyse oder Alkoholyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden.
Die Umwandlung eines für R₅ stehenden Restes erfolgt beispielsweise durch Verseifung, Veresterung oder Umesterung.
Die Hydrogenolyse einer durch R₆ und R₇ gemeinsam gebildeten Bindung führt man zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Wasser, wäßriges Ethanol, Methanol, Essigsäure, Essigester, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid mit Wasserstoff oder Hydrazin in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium-Kohle durch.
Die Oxidation einer für R₁ oder R₂ stehenden Alkylthiogruppe nimmt man vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie beispielsweise Wasser, Alkohol, wäßriges Pyridin, Aceton, Essigsäure, verdünnte Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C vor.
Zur Herstellung einer Alkylsulfinylgruppe wird die Oxidation zweckmäßig mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natriummetaperiodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15°C bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.-Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C oder mit Sulfurylchlorid in Dichlormethan bei -70°C; der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßig mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Alkylsulfonylgruppe wird die Oxidation zweckmäßig mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, beispielsweise mit den vorgenannten Reagenzien bei gewünschtenfalls höherer Temperatur bis 100°C.
Die Umwandlung einer für R₁ oder R₂ stehenden Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe wird entweder in Gegenwart einer Säure wie Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig oder Chlorwasserstoff in Pyridin oder in Gegenwart einer Lewissäure wie Aluminiumtrichlorid, Bortrichlorid oder Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.
Für die Alkylierung einer für R₁ oder R₂ stehenden Hydroxygruppe setzt man vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Alkohol, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder einem Alkalialkoholat ein Alkylierungsmittel wie Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkylsulfonat ein.
Zur Herstellung von Salzen mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylglucamin, Morpholin, Triethylamin oder Ethanolamin können die Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Reste R₃ oder R₅ Wasserstoff bedeutet, mit den entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der sauren Verbindungen mit einem geeigneten Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat kommen in Betracht.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg/kg in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I sowie deren Salzen insbesondere die folgenden:
5-[2-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbonsä-ure,
5-[2-(3-Trifluormethyl-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbo-nsäure,
5-[2-(4-Cyan-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbonsäure,
5-[2-(4-Methylthio-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbonsäu-re,
5-[2-(4-Methylsulfinyl-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbo-nsäure,
5-[2-(4-Methylsulfonyl-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbo-nsäure,
5-[2-(4-Hydroxy-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbonsäure,-
5-[2-(2,4-Dimethyl-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbonsäu-re,
5-[2-(N-Benzyl-4-chlor-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbo-nsäure,
5-[2-(4-N-Acetyl-4-chlor-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-car-bonsäure,
5-[3-(4-Chlor-benzolsulfonamido)propyl]benzo[b]furan-2-carbonsäure,
5-[4-(4-Chlor-benzolsulfonamido)butyl]benzo[b]furan-2-carbonsäure,
5-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]-N-acetyl-indol-2-carbonsäure,-
5-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]-N-benzoyl-indol-2-carbonsäure-.
Beispiel 1 5-[2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbonsäureethy-lester
Eine Suspension von 8,1 g (30 mmol) 5-(2-Amino-ethyl)-benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester-hydrochlorid- in 100 ml Dichlormethan versetzt man mit 10,0 g (100 mmol) Triethylamin, kühlt auf 5°C und tropft eine Lösung von 8,4 g (40 mmol) 4-Chlor-benzolsulfochlorid ein. Man rührt 4 h bei Raumtemperatur nach, engt ein, nimmt in Ethylacetat auf, wäscht neutral, engt ein und chromatographiert an Kieselgel. Elution mit Dichlormethan ergibt 5,5 g Titelverbindung (45% d. Th.) vom Schmp. 123-125°C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Durch Umsetzung von 5-Chlormethyl-benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester (Chem. Abstr. 1959, 3185 d) mit überschüssigem Natriumcyamid in Dimethylformamid gelangt man mit 90% Ausbeute zum 5-Cyanomethyl-benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester vom Schmp. 74-76°C (aus Ethylacetat), welcher in essigsaurer Lösung über Platinoxid zum 5-(2-Amino-ethyl)-benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester hydriert wird. Aus dessen ethanolischer Lösung kann mit etherischer Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid vom Schmp. 188-190°C gefällt werden (Ausbeute 64% d. Th.).
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 5-(2-Amino-ethyl)benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester-hydrochlorid und den angegebenen Sulfonsäurederivaten:
Beispiel 3 5-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-ethylester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung aus 4-Chlor-benzolsulfochlorid und 5-(2-Amino-ethyl)benzo[b]thiophen-2-carbonsäureethylester.
Beispiel 4 5-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]-3-methyl-benzo[b]furan-2-carb-onsäureethylester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung aus 4-Chlor-benzolsulfochlorid und 5-(2-Amino-ethyl)-3-methyl-benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester.
Beispiel 5 5-(4-Chlor-benzolsulfonamido)methyl)benzo[b]furan-2-carbonsäureethyl-ester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung aus 4-Chlor-benzolsulfochlorid und 5-Amino-methyl-benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester.
Beispiel 6 6-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbonsäureeth-ylester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung aus 4-Chlor-benzolsulfochlorid und 6-(2-Amino-ethyl)benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester.
Beispiel 7 4-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbonsäureeth-ylester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung aus 4-Chlor-benzolsulfochlorid und 4-(2-Amino-ethyl)benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester.
Beispiel 8 5-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]-2,3-dihydro-benzo[b]furan-2-c-arbonsäureethylester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung aus 4-Chlor-benzolsulfochlorid und 5-(2-Amino-ethyl)-2,3-dihydro-benzo[b]furan-2-carbonsäureethylester.-
Beispiel 9 5-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]indol-2-carbonsäureethylester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung aus 4-Chlor-benzolsulfochlorid und 5-(2-Amino-ethyl)indol-2-carbonsäureethylester (Ausbeute 34%; Schmp. 193-195°C, aus Ethanol).
Beispiel 10 5-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]-N-hydroxy-indol-2-carbonsäure-ethylester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung aus 4-Chlor-benzolsulfochlorid und 5-(2-Amino-ethyl)-N-hydroxy-indol-2-carbonsäureethylester.
Beispiel 11 5-[2-(4-Chlor-benzolsulfonamido)ethyl]benzo[b]furan-2-carbonsäure
Eine Mischung aus 5,0 g (12,2 mmol) Verbindung des Beispiels 1, 25 ml Ethanol und 25 ml 2 N Natronlauge rührt man 1 h bei 50°C, engt ein, wäscht mit Ethylacetat, stellt die wäßrige Phase sauer, filtriert und trocknet den Niederschlag im Vakuum. Man isoliert 4,3 g der Titelverbindung (93% d. Th.) vom Schmp. 193-195°C.
Beispiel 12
In analoger Weise wie in Beispiel 11 beschrieben erhält man:

Claims (7)

1. Heterocyclisch substituierte Alkylsulfonamide der allgemeinen Formel I in welcher
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine C₁- bis C₆-Alkyl-, C₁- bis C₆-Alkoxy-, C₁- bis C₆-Alkylthio-, C₁- bis C₆-Alkylsulfinyl-, C₁- bis C₆-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Cyanogruppe bedeuten,
R₃ und R₈ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁- bis C₆-Alkyl-, eine Benzyl- oder eine C₁- bis C₆-Alkanoylgruppe bedeuten,
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe bedeuten,
R₆ und R₇ jeweils Wasserstoff darstellen oder gemeinsam eine Bindung bilden,
X für Sauerstoff, Schwefel eine Gruppe NOH oder eine Gruppe NR₈ steht und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer oder organischer Basen.
2. Sulfonamide der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher
R₁, R₃ und R₈ Wasserstoff,
R₂ Wasserstoff, Brom, Chlor, Methyl oder Methoxy,
R₄ Wasserstoff oder Methyl,
R₅ Wasserstoff oder Ethyl bedeuten,
R₆ und R₇ gemeinsam eine Bindung bilden,
X für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe NR₈ steht und
n eine ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I in welcher
R₁ oder R₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine C₁- bis C₆-Alkyl-, C₁- bis C₆-Alkoxy-, C₁- bis C₆-Alkylthio-, C₁- bis C₆-Alkylsulfinyl-, C₁- bis C₆-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Cyanogruppe bedeuten,
R₃ und R₈ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁- bis C₆-Alkyl-, eine Benzyl- oder eine C₁- bis C₆-Alkanoylgruppe bedeuten,
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe bedeuten,
R₆ und R₇ jeweils Wasserstoff darstellen oder gemeinsam eine Bindung bilden,
X für Sauerstoff, Schwefel eine Gruppe NOH oder eine Gruppe NR₈ steht und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer oder organischer Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in welcher
    R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat hiervon,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in welcher R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X und n die obengenannte Bedeutung haben, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in welcher
    R₁, R₂ und R₃ die obengenannte Bedeutung haben,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in welcher
    R₄, R₅, R₆, R₇, X und n die obengenannte Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest darstellt,
umsetzt und anschließend gewünschtenfalls
einen Rest R₃, R₅ oder R₈ in einen anderen, durch die jeweilige Definition von R₃, R₅ oder R₈ gegebenen Rest umwandelt,
eine von R₆ und R₇ gemeinsam gebildete Bindung durch Hydrogenolyse aufhebt,
eine für R₁ oder R₂ stehende Alkylthiogruppe durch Oxidation in eine Alkylsulfinylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe überführt,
eine für R₁ oder R₂ stehende Alkoxygruppe in eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxygruppe in eine Alkoxygruppe umwandelt
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls durch Neutralisation mit nichttoxischen Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Durchblutungsstörungen.
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