JPH01190664A

JPH01190664A - 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH01190664A
Application number: JP63013281A
Authority: JP
Inventors: Minoru Hatanaka; 稔畠中; Hiroshi Murakami; 博村上; Takehisa Ohashi; 武久大橋
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-01-22
Filing date: 1988-01-22
Publication date: 1989-07-31
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: JP2520277B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は光学活性β−アミノ酸をリチウム塩存在下に高
立体選択的に得る製造法に関する。

〔従来の技術〕

チェナマイシンで代表されるカルバペネム抗生物質は強
力な抗菌活性を有し注目されているが、生体内では腎ペ
プチダーゼにより分解されやすいという欠点を持ってい
る。これに対し、カルバペネム骨格の１位にメチル基を
導入した１−β−メチルカルバペネム化合物が上記の欠
点を克服するすぐれた特性を有することが最近報告され
、この化合物の合成法も発表されておす（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　Ｖｏｌ、　２８　、　Ｎ
ｕ　１　、　ｐｐｓ　８−８６　（１９８７））。

その中で一般式（３）の化合物は１−β−メチルカルバ
ペネムの有用な前駆体となることが示されている。

Ｏ（式中、几１、Ｒ２およびＲ８は互に同一または異って
Ｃ１ないしＣＩＯのアルキル基、アリル基またはアラル
キル基を表わす）〔発明が解決しようとする問題点〕しかしながら、上記の方法では目的とする化合物（３）
と−数式φ （式中、几ｆＳ几２およびＲ８は前記と同義）で示され
る望ましくない立体配置を有する化合物を生じ、その異
性体比（３）／（３５は２〜２．５である・〔問題点を
解決するための手段〕本発明者は目的化合物（３）の取得率向上を望み鋭意研
究を進めた結果、反応系中に過剰のリチウム塩を添加す
ることにより前記異性体比が５にまで著しく向上するこ
とを見い出し、さらに研究を重ねて本発明を完成した。

以下本発明について詳しく説明する。

本発明は、−数式（１）（式中、１１はＣＩないしＣ１ｏのアルキル基、アリル
基またはアラルキル基を表わす）で示される（３Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルのジリチ
ウム塩を一般式（２）（式中、Ｒ２およびＲ８は互に同一または異ってｃｌな
いしｃｉｏのアルキル基、アリル基またはアラルキル基
を表わす）で示される化合物とリチウム塩の存在下に反応させるこ
とを特徴とする一般式（３）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義）で示され
る光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法である。

（３Ｒ）−ヒドロキシ酪酸（１）は公知の方法で製造で
きる。化合物（１）は、たとえば、テトラヒドロフラン
中でリチウムジイソプロピルアミドと反応させることに
より、そのジリチウム塩に変換することができる。

化合物（２）は、たとえば、テトラヘドロン・レターズ
２８巻１号８８−８６頁（１９８７）に記載された方法
で製造することができる。

上記の各式中にＢｌ　、　Ｒ２および几３で示された保
護基は化合物（３）を１−β−メチルカルバペネムに誘
導するための前駆体として用いるのに都合のよい官能基
であるのが好ましい。その例としては、直鎖、分枝また
は環状の０ｔ−ｃｔｏ　　アルキル基（たとえば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘプチル、シクロヘキシルなど）、フヱニル基、ベンジ
ル基などが挙げられる。これらのうち、特に好ましいの
は、Ｒ１としてｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ２としてメチル
基またはベンジル基　１ｔｌとしては１．３−プロピリ
デン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である
。

本発明においては、化合物＋１）のジリチウム塩を化合
物（２）とリチウム塩の存在下に反応させる。

好ましい反応温度領域は一７０℃〜−２０℃で、特に好
ましくは反応混合物の温度を一４５℃〜−３５℃に保つ
。化合物（１）のジリチウム塩および化合物（２）のい
ずれか一方を含有する溶液に他方を添加して反応させる
場合は混合物の温度をさらに１０℃以上低下させるのが
好ましい。

リチウム塩は反応系に最初から存在させても良いし、化
合物（２）を加える直前に添加する方法も採用できる。

リチウム塩としてはリチウムハライド（たとえば塩化リ
チウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなど）の他に硝
酸リチウム、四ツづ化ホウ素リチウム、過塩素酸リチウ
ムなどのテトラヒドロフランのような溶媒に可溶な無水
塩が好ましく、特に好ましくは塩化リチウムが採用でき
る。

添加するリチウム塩の使用量としては１〜２０倍当量が
採用できる。かくして、化合物（３）が高い立体選択性
の下に生成する。反応後の処理はたとえば、テトラヒド
ロフランを減圧上除去した後、酢酸エチルなどの有機溶
媒で目的物（３）を抽出するこ喝〜とができる。目的物の単離法としてはたとえばシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、ヘキサン−アセトンなどによ
る、好ましくは、線型勾配溶出法が採用できる。

〔実施例〕

次に具体的な実施例で本発明の詳細な説明するが、かか
る実施例によって本発明はいかなる制約も受けることは
ない。

実施例１ｔｅｒｔ−ブチル　４−（１，３−ジチアン−２−イリ
デン）　−２−（Ｒ）　−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル）−３−（Ｒ，８）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノペンタノエート（８’：　Ｒ’　＝　ｔＢｕ、几２
”　ＣＨ２Ｐｈ　、几３＝−（ＣＨ２）、−）およびＣ
８：　Ｒ１＝ｔＢｕ　、　Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｂ　、　Ｒ”
　＝　−（ＯＨ２）ａ　−）の製造ｎ−ブチルリチウム
およびジイソプロピルアミンより常法により調製したリ
チウムジイソプロピルアミド１　ｍ　ｍｏ、／　　を含
む塩化リチウム１Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液（６ｍ
ｌりを一５５℃に冷却し、これにアルゴン雰囲気ｆｔｅ
ｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートの１Ｍ
無水テトラヒドロフラン溶液を０．５　ｍ／滴下した。

この混合物を一４５℃で１時間撹拌した後、再び一５５
℃に冷却し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（ｔ
、ａ−ジチアン−２−イリデン）プロパンイミンの１７
４Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液を１ｒｒＬｅ滴下した
。さらに−４５℃で２時間撹拌した後、酢酸６０μｌ　
を加えて反応を止めた。反応液を減圧上濃縮後、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーで精製してヘキサンからヘキ
サン−アセトン（２：ｌ）の線型勾配溶出により（３：
　Ｒ＝　ｔＢｕ、Ｒ２＝　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ　、
几８＝−（ＯＨ２）＋１−）の８６ｍ、ｒ　　および〔
３：　几１　＝　ｔＢｕ、几２＝ＯＨ２Ｐｈ　、Ｒ３＝
　　（ＣＨ２）１−〕の１７４　ｍ、９を油状物として
得た。目的物の理化学的性質は参考例で得られた標品と
一致した。

実施例２ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより常
法により調製したリチウムジイソプロピルアミド１ｍｍ
ｏＩ！　　を含む無水テトラヒドロフラン（ａ　ｍ／）
を−５５℃に冷却し、これにアルゴン雰ｆＪ５　気下ｔ
ｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−８−ヒドロキシエチルブチレー
トの１Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液を０．５　ｍ１滴
下した。この混合物を一４５℃で１時間撹拌した後、再
び一５５℃ｔζ冷却し塩化り　　゛チウムＩＭ無水テト
ラヒドロフラン溶ｗｅｍｚ　をゆっくりと添加し３０分
撹拌した。続いて同温度でＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（１，３−ジチアン−２−イリデン）プロパン
イミンの１／２Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液１ｍＪを
滴下した。

さらに−４５℃で２時間撹拌した後、酢酸６０μｌを加
えて反応を止めた。

実施例１と同様に処理して、（８：　Ｒ＝　ｔＢｕ。

Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ　、　Ｒ８＝　−（ＯＨ２）３−：）
　ｃｖ　８８　ｍ、９およびＣ８：　Ｒ＝ｔＢｕ　、　
Ｒ２＝ＯＨ２Ｐｈ　、　Ｒ８＝−（ＯＨ２）８−：］　
　の１７６ｒｌを油状物として得た。

実施例３実施例１で塩化リチウム１Ｍ無水テトラヒドロフラン溶
液のかわりに臭化リチウム２Ｍ無水テトラヒドロフラン
溶液を用いて同様に（３’：Ｒ’＝ｔＢｕ　、　　几２
＝ＣＨ２Ｐｈ　、Ｒ”＝　　（ＯＨ２）８−：）　　ｃ
７）４８ｒｌおよび（８：　Ｒ’　＝　ｔＢｕ　、　Ｒ
”＝ＯＨ２Ｐｈ　。

Ｒ８＝−（ＯＨ２）　ａ　−）の１６５ｍ、ｒを油状物
として得た。

実施例４実施例１で塩化リチウム１Ｍ無水テトラヒドロフラン溶
液のかわりに硝酸リチウム１／２Ｍ無水テトラヒドロフ
ラン溶液を用いて同様にＣＢ　：　Ｒ１＝　ｔＢｕ　、
　Ｒ２＝　ＣＨ２Ｆ　ｈ　、　Ｒ３＝　（ＣＨ２）　３
−〕の４１ｍ、！？および（８：　Ｒ’　＝　ｔＢｕ　
、　Ｒ”＝ｃＨ２Ｉ’ｈ　。

几８＝−ＣＣＨ２１ａ−１の１６７ｍ＆を油状物として
得た。

実施例５実施例１で塩化リチウム１Ｍ無水テトラヒドロフラン溶
液のかわりに四フッ化ホウ素リチウム１／２Ｍ無水テト
ラヒドロフラン溶液を用いて同様に〔３：几’　＝　ｔ
Ｂｕ　、　Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ　、　Ｒ３＝−（ＣＨ２）
３−〕の４４ｍ、７および（３：　Ｒ１＝　ｔＢｕ　、
　Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ８＝−（ＣＨ２）　３−］の１
５５ｒｌ　　を油状物として得た。

参考例ｔｅｒｔ−ブチル　４−（１，３−ジチアン−２−イリ
デン’）　−２−（Ｒ）　−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル）−３−（Ｒ，８）−ベンジルオキシカルボニル
アミノペンタノエート（８’：　Ｒ’＝　ｔＢｕ、几２
＝ＣＨ２Ｐｈ　、　Ｒ８＝−ＣＣＨ２）　３−）および
〔３，Ｒ＝　ｔＢｕ　、几２＝ＣＨ２Ｐｈ　、Ｒ３＝　
−（ＯＨ２）ａ　−、ｌの製造ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより常
法により調製したリチウムジイソプロピルアミド１ｍｍ
０１！　　を含む無水テトラヒドロフラン（６ｍＪ）を
−５５℃に冷却し、これにアルゴン雰囲気下ｔｅｒｔ−
ブチル（Ｒ）　−８−ヒドロキシエチルブチレートの１
Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液を０．５ｍ／滴下した。

この混合物を一４５℃で１時間撹拌した後、再び一５５
℃に冷却し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（１
，８−ジチアン−２−イリデン）プロパンイミンの１／
２Ｍ無水テトラヒドロフラン溶液を１　ｍｌ！滴下した
。さらに−４５℃°で２時間撹拌した後、酢酸６０μｌ
を加えて反応を止めた。反応液を減圧上濃縮後、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーで精製してヘキサンからヘキ
サン−アセトン（２：１）の線型勾配溶出により（８’
　：　Ｒ′＝　ｔＢｕ　、　Ｒ２＝ＯＨ２Ｐｈ　、Ｒ３
＝−（Ｃ！Ｈ２）＋１−）の６４ｍ、？および（Ｆ４　
：　’Ｆｊ　＝　ｔＢｕ。

Ｒ２＝ＣＨ２Ｐｈ　、　Ｒ８＝　−（ＯＨ２）　ａ−３
の１８５ｍ、９を油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯＶａ）：Ｃ８：Ｒ’＝ｔＢｕ、Ｒ
”＝ＯＨ２Ｐｈ　、Ｒ８＝−（ＯＨ２）８−：）δ１．
２５（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　　δ１．４２（９Ｈ，
Ｓ）　　δ１．８７（３Ｈ，ｓ）　　　δ２．１（２Ｈ
、ｍ）　　δ２．５５（ＩＨ，ｄｄ）　　δ２．９（４
Ｈ，ｍ）　　δ８．４（ＬＨ，ｍ）　　δ８．９（１１
（。

ｍ）　δ５．１（２Ｈ，ｓ）　　δ５．５（ＩＨ，ｔ）
δ５．６（ＬＨ，ｓ）　　δ７．３（５Ｉ（、Ｓ）〔発
明の効果〕本発明によれば、１−β−メチルカルバペネムの前駆体
となる化合物（３）を高立体選択的に合成することがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、Ｒ＾１はＣ＿１ないしＣ＿１＿０のアルキル基
、アリル基またはアラルキル基を表わす）で示される（３Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステルのジリチ
ウム塩を一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２）（式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は互に同一または異ってＣ
＿１ないしＣ＿１＿０のアルキル基、アリル基またはア
ラルキル基を表わす）で示される化合物とリチウム塩の存在下に反応させるこ
とを特徴とする一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同義）で
示される光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法。２、Ｒ＾１がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１記載の
製造法。３、Ｒ＾２がメチル基またはベンジル基である請求項１
記載の製造法。４、Ｒ＾３が１，３−プロピリデン基（−ＣＨ＿２ＣＨ
＿２ＣＨ＿２−）である請求項１記載の製造法。５、リチウム塩が塩化リチウムである請求項１記載の製
造法。６、（３Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステル（１）をテトラ
ヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミドと反応
させて得られる（３Ｒ）−ヒドロキシ酪酸エステル（１
）のジリチウム塩を用いる請求項１記載の製造法。