JP2520277B2 - 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は光学活性β−アミノ酸をリチウム塩存在下に
高立体選択的に得る製造法に関する。
高立体選択的に得る製造法に関する。
チエナマイシンで代表されるカルバペネム抗生物質は
強力な抗菌活性を有し注目されているが、生体内では腎
ペプチダーゼにより分解されやすいという欠点を持って
いる。これに対し、カルバペネム骨格の１位にメチル基
を導入した１−β−メチルカルバペネム化合物が上記の
欠点を克服するすぐれた特性を有することが最近報告さ
れ、この化合物の合成法も発表されており〔Tetrahedro
n Letters,Vol.28,No.1,pp83−86（1987）〕、その中で
一般式（３）の化合物は１−β−メチルカルバペネムの
有用な前駆体となることが示されている。
強力な抗菌活性を有し注目されているが、生体内では腎
ペプチダーゼにより分解されやすいという欠点を持って
いる。これに対し、カルバペネム骨格の１位にメチル基
を導入した１−β−メチルカルバペネム化合物が上記の
欠点を克服するすぐれた特性を有することが最近報告さ
れ、この化合物の合成法も発表されており〔Tetrahedro
n Letters,Vol.28,No.1,pp83−86（1987）〕、その中で
一般式（３）の化合物は１−β−メチルカルバペネムの
有用な前駆体となることが示されている。
（式中、R1、R2およびR3は互に同一または異ってC1ない
しC10のアルキル基、アリル基またはアラルキル基を表
わす） 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、上記の方法では目的とする化合物
（３）と一般式（３′） （式中、R1、R2およびR3は前記と同義）で示される望ま
しくない立体配置を有す化合物を生じ、その異性体比
（３）／（３′）は２〜2.5である。
しC10のアルキル基、アリル基またはアラルキル基を表
わす） 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、上記の方法では目的とする化合物
（３）と一般式（３′） （式中、R1、R2およびR3は前記と同義）で示される望ま
しくない立体配置を有す化合物を生じ、その異性体比
（３）／（３′）は２〜2.5である。
本発明者は目的化合物（３）の取得率向上を望み鋭意
研究を進めた結果、反応系中に過剰のリチウム塩を添加
することにより前記異性体比が５にまで著しく向上する
ことを見い出し、さらに研究を重ねて本発明を完成し
た。以下本発明について詳しく説明する。
研究を進めた結果、反応系中に過剰のリチウム塩を添加
することにより前記異性体比が５にまで著しく向上する
ことを見い出し、さらに研究を重ねて本発明を完成し
た。以下本発明について詳しく説明する。
本発明は、一般式（１） （式中、R1はC1ないしC10のアルキル基、アリル基また
はアラルキル基を表わす） で示される（3R）−ヒドロキシ酪酸エステルのジリチウ
ム塩を一般式（２） （式中、R2およびR3は互いに同一または異ってC1ないし
C10のアルキル基、アリル基またはアラルキル基を表わ
す） で示される化合物とリチウム塩の存在下に反応させるこ
とを特徴とする一般式（３） （式中、R1、R2およびR3は前記と同義） で示される光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法であ
る。
はアラルキル基を表わす） で示される（3R）−ヒドロキシ酪酸エステルのジリチウ
ム塩を一般式（２） （式中、R2およびR3は互いに同一または異ってC1ないし
C10のアルキル基、アリル基またはアラルキル基を表わ
す） で示される化合物とリチウム塩の存在下に反応させるこ
とを特徴とする一般式（３） （式中、R1、R2およびR3は前記と同義） で示される光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法であ
る。
（3R）−ヒドロキシ酪酸（１）は公知の方法で製造で
きる。化合物（１）は、たとえば、テトラヒドロフラン
中でリチウムジイソプロピルアミドと反応させることに
より、そのジリチウム塩に変換することができる。
きる。化合物（１）は、たとえば、テトラヒドロフラン
中でリチウムジイソプロピルアミドと反応させることに
より、そのジリチウム塩に変換することができる。
化合物（２）は、たとえば、テトラヘドロン・レター
ズ28巻１号83−86頁（1987）に記載された方法で製造す
ることができる。
ズ28巻１号83−86頁（1987）に記載された方法で製造す
ることができる。
上記の各式中にR1,R2およびR3で示された保護基は化
合物（３）を１−β−メチルカルバペネムに誘導するた
めの前駆体として用いるのに都合のよい官能基であるの
が好ましい。その例としては、直鎖、分枝または環状の
C1〜C10アルキル基（たとえば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロヘキシ
ルなど）、フェニル基、ベンジル基などが挙げられる。
これらのうち、特に好ましいのは、R1としてtert−ブチ
ル基、R2としてメチル基またはベンジル基、R3としては
1,3−プロピリデン基（−CH2CH2CH2−）である。
合物（３）を１−β−メチルカルバペネムに誘導するた
めの前駆体として用いるのに都合のよい官能基であるの
が好ましい。その例としては、直鎖、分枝または環状の
C1〜C10アルキル基（たとえば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロヘキシ
ルなど）、フェニル基、ベンジル基などが挙げられる。
これらのうち、特に好ましいのは、R1としてtert−ブチ
ル基、R2としてメチル基またはベンジル基、R3としては
1,3−プロピリデン基（−CH2CH2CH2−）である。
本発明においては、化合物（１）のジリチウム塩を化
合物（２）とリチウム塩の存在下に反応させる。
合物（２）とリチウム塩の存在下に反応させる。
好ましい反応温度領域は−70℃〜−20℃で、特に好ま
しくは反応混合物の−45℃〜−35℃に保つ。化合物
（１）のジリチウム塩および化合物（２）のいずれか一
方を含有する溶液に他方を添加して反応させる場合は混
合物の温度をさらに10℃以上低下させるのが好ましい。
しくは反応混合物の−45℃〜−35℃に保つ。化合物
（１）のジリチウム塩および化合物（２）のいずれか一
方を含有する溶液に他方を添加して反応させる場合は混
合物の温度をさらに10℃以上低下させるのが好ましい。
リチウム塩は反応系に最初から存在させても良いし、
化合物（２）を加える直前に添加する方法も採用でき
る。リチウム塩としてはリチウムハライド（たとえば塩
化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなど）の他
に硝酸リチウム、四フッ化ホウ素リチウム、過塩素酸リ
チウムなどのテトラヒドロフランのような溶媒に可溶な
無水塩が好ましく、特に好ましくは塩化リチウムが採用
できる。添加するリチウム塩の使用量としては１〜20倍
当量が採用できる。かくして、化合物（３）が高い立体
選択性の下に生成する。反応後の処理はたとえば、テト
ラヒドロフランを減圧下除去した後、酢酸エチルなどの
有機溶媒で目的物（３）を抽出することができる。目的
物の単離法としてはたとえばシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン−アセトンなどによる、好ましくは、
線型勾配溶出法が採用できる。
化合物（２）を加える直前に添加する方法も採用でき
る。リチウム塩としてはリチウムハライド（たとえば塩
化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなど）の他
に硝酸リチウム、四フッ化ホウ素リチウム、過塩素酸リ
チウムなどのテトラヒドロフランのような溶媒に可溶な
無水塩が好ましく、特に好ましくは塩化リチウムが採用
できる。添加するリチウム塩の使用量としては１〜20倍
当量が採用できる。かくして、化合物（３）が高い立体
選択性の下に生成する。反応後の処理はたとえば、テト
ラヒドロフランを減圧下除去した後、酢酸エチルなどの
有機溶媒で目的物（３）を抽出することができる。目的
物の単離法としてはたとえばシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン−アセトンなどによる、好ましくは、
線型勾配溶出法が採用できる。
次に具体的な実施例で本発明を詳しく説明するが、か
かる実施例によって本発明はいかなる制約も受けること
はない。
かる実施例によって本発明はいかなる制約も受けること
はない。
実施例１ tert−ブチル ４−（1,3−ジチアン−２−イリデン）
−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３
−（R,S）−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタノ
エート〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕
および〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の
製造 ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより
常法により調製したリチウムジイソプロピルアミド1mmo
lを含む塩化リチウム1M無水テトラヒドロフラン溶液（6
ml）を−55℃に冷却し、これにアルゴン雰囲気下tert−
ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートの1M無水テト
ラヒドロフラン溶液を0.5ml滴下した。この混合物を−4
5℃で１時間攪拌した後、再び−55℃に冷却し、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（1,3−ジチアン−２−
イリデン）プロパンイミンの1/2M無水テトラヒドロフラ
ン溶液を1ml滴下した。さらに−45℃で２時間攪拌した
後、酢酸60μを加えて反応を止めた。反応液を減圧下
濃縮後、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製してヘ
キサンからヘキサン−アセトン（2:1）の線型勾配溶出
により〔３′:R′＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）
３−〕の36mgおよび〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（C
H2）３−〕の174mgを油状物として得た。目的物の理化
学的性質は参考例で得られた標品と一致した。
−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３
−（R,S）−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタノ
エート〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕
および〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の
製造 ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより
常法により調製したリチウムジイソプロピルアミド1mmo
lを含む塩化リチウム1M無水テトラヒドロフラン溶液（6
ml）を−55℃に冷却し、これにアルゴン雰囲気下tert−
ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートの1M無水テト
ラヒドロフラン溶液を0.5ml滴下した。この混合物を−4
5℃で１時間攪拌した後、再び−55℃に冷却し、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（1,3−ジチアン−２−
イリデン）プロパンイミンの1/2M無水テトラヒドロフラ
ン溶液を1ml滴下した。さらに−45℃で２時間攪拌した
後、酢酸60μを加えて反応を止めた。反応液を減圧下
濃縮後、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製してヘ
キサンからヘキサン−アセトン（2:1）の線型勾配溶出
により〔３′:R′＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）
３−〕の36mgおよび〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（C
H2）３−〕の174mgを油状物として得た。目的物の理化
学的性質は参考例で得られた標品と一致した。
実施例２ ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより
常法により調製したリチウムジイソプロピルアミド1mmo
lを含む無水テトラヒドロフラン（3ml）を−55℃に冷却
し、これにアルゴン雰囲気下tert−ブチル（Ｒ）−３−
ヒドロキシエチルブチレートの1M無水テトラヒドロフラ
ン溶液を0.5ml滴下した。この混合物を−45℃で１時間
攪拌した後、再び−55℃に冷却し塩化リチウム1M無水テ
トラヒドロフラン溶液6mlをゆっくりと添加し30分攪拌
した。続いて同温度でＮ−ベンジルオキシカルボニル−
２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プロパンイミン
の1/2M無水テトラヒドロフラン溶液1mlを滴下した。さ
らに−45℃で２時間攪拌した後、酢酸60μを加えて反
応を止めた。
常法により調製したリチウムジイソプロピルアミド1mmo
lを含む無水テトラヒドロフラン（3ml）を−55℃に冷却
し、これにアルゴン雰囲気下tert−ブチル（Ｒ）−３−
ヒドロキシエチルブチレートの1M無水テトラヒドロフラ
ン溶液を0.5ml滴下した。この混合物を−45℃で１時間
攪拌した後、再び−55℃に冷却し塩化リチウム1M無水テ
トラヒドロフラン溶液6mlをゆっくりと添加し30分攪拌
した。続いて同温度でＮ−ベンジルオキシカルボニル−
２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プロパンイミン
の1/2M無水テトラヒドロフラン溶液1mlを滴下した。さ
らに−45℃で２時間攪拌した後、酢酸60μを加えて反
応を止めた。
実施例１と同様に処理して、〔３′:R′＝tBu,R2＝CH
2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の38mgおよび〔３:R′＝tBu,R
2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の176mgを油状物として
得た。
2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の38mgおよび〔３:R′＝tBu,R
2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の176mgを油状物として
得た。
実施例３ 実施例１で塩化リチウム1M無水テトラヒドロフラン溶
液のかわりに臭化リチウム2M無水テトラヒドロフラン溶
液を用いて同様に〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（C
H2）３−〕の48mgおよび〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝
−（CH2）３−〕の165mgを油状物として得た。
液のかわりに臭化リチウム2M無水テトラヒドロフラン溶
液を用いて同様に〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（C
H2）３−〕の48mgおよび〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝
−（CH2）３−〕の165mgを油状物として得た。
実施例４ 実施例１で塩化リチウム1M無水テトラヒドロフラン溶
液のかわりに硝酸リチウム1/2M無水テトラヒドロフラン
溶液を用いて同様に〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−
（CH2）３−〕の41mgおよび〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3
＝−（CH2）３−〕の167mgを油状物として得た。
液のかわりに硝酸リチウム1/2M無水テトラヒドロフラン
溶液を用いて同様に〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−
（CH2）３−〕の41mgおよび〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3
＝−（CH2）３−〕の167mgを油状物として得た。
実施例５ 実施例１で塩化リチウム1M無水テトラヒドロフラン溶
液のかわりに四フッ化ホウ素リチウム1/2M無水テトラヒ
ドロフラン溶液を用いて同様に〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2
Ph,R3＝−（CH2）３−〕の44mgおよび〔３:R1＝tBu,R2
＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の155mgを油状物として得
た。
液のかわりに四フッ化ホウ素リチウム1/2M無水テトラヒ
ドロフラン溶液を用いて同様に〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2
Ph,R3＝−（CH2）３−〕の44mgおよび〔３:R1＝tBu,R2
＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の155mgを油状物として得
た。
参考例 tert−ブチル ４−（1,3−ジチアン−２−イリデン）
−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３
−（R,S）−ベンジルオキシカルボニルアミノペンノエ
ート〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕お
よび〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の製
造 ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより
常法により調製したリチウムジイソプロピルアミド1mmo
lを含む無水テトラヒドロフラン（6ml）を−55℃に冷却
し、これにアルゴン雰囲気下tert−ブチル（Ｒ）−３−
ヒドロキシエチルブチレートの1M無水テトラヒドロフラ
ン溶液を0.5ml滴下した。この混合物を−45℃で１時間
攪拌した後、再び−55℃に冷却し、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プ
ロパンイミンの1/2M無水テトラヒドロフラン溶液を1ml
滴下した。さらに−45℃で２時間攪拌した後、酢酸60μ
を加えて反応を止めた。反応液を減圧下濃縮後、シリ
カゲルのクロマトグラフィーで精製しヘキサンからヘキ
サン−アセトン（2:1）の線型勾配溶出により〔３′:R1
＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の64mgおよび
〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の135mg
を油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3:〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH
2）３−〕 δ1.25（3H,d,J＝6Hz）δ1.42（9H,s）δ1.87（3H,s）
δ2.1（2H,m）δ2.55（1H,dd）δ2.9（4H,m）δ3.4（1
H,m）δ3.9（1H,m）δ5.1（2H,s）δ5.5（1H,t）δ5.6
（1H,s）δ7.3（5H,s） 〔発明の効果〕 本発明によれば、１−β−メチルカルバペネムの前駆
体となる化合物（３）を高立体選択的に合成することが
できる。
−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３
−（R,S）−ベンジルオキシカルボニルアミノペンノエ
ート〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕お
よび〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の製
造 ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより
常法により調製したリチウムジイソプロピルアミド1mmo
lを含む無水テトラヒドロフラン（6ml）を−55℃に冷却
し、これにアルゴン雰囲気下tert−ブチル（Ｒ）−３−
ヒドロキシエチルブチレートの1M無水テトラヒドロフラ
ン溶液を0.5ml滴下した。この混合物を−45℃で１時間
攪拌した後、再び−55℃に冷却し、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−２−（1,3−ジチアン−２−イリデン）プ
ロパンイミンの1/2M無水テトラヒドロフラン溶液を1ml
滴下した。さらに−45℃で２時間攪拌した後、酢酸60μ
を加えて反応を止めた。反応液を減圧下濃縮後、シリ
カゲルのクロマトグラフィーで精製しヘキサンからヘキ
サン−アセトン（2:1）の線型勾配溶出により〔３′:R1
＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の64mgおよび
〔３:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH2）３−〕の135mg
を油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3:〔３′:R1＝tBu,R2＝CH2Ph,R3＝−（CH
2）３−〕 δ1.25（3H,d,J＝6Hz）δ1.42（9H,s）δ1.87（3H,s）
δ2.1（2H,m）δ2.55（1H,dd）δ2.9（4H,m）δ3.4（1
H,m）δ3.9（1H,m）δ5.1（2H,s）δ5.5（1H,t）δ5.6
（1H,s）δ7.3（5H,s） 〔発明の効果〕 本発明によれば、１−β−メチルカルバペネムの前駆
体となる化合物（３）を高立体選択的に合成することが
できる。
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（１） （式中、R1はC1ないしC10のアルキル基、アリル基また
はアラルキル基を表わす） で示される（3R）−ヒドロキシ酪酸エステルのジリチウ
ム塩を一般式（２） （式中、R2およびR3は互に同一または異ってC1ないしC
10のアルキル基、アリル基またはアラルキル基を表わ
す） で示される化合物とリチウム塩の存在下に反応させるこ
とを特徴とする一般式（３） （式中、R1、R2およびR3は前記と同義） で示される光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法。 - 【請求項２】R1がtert−ブチル基である請求項１記載の
製造法。 - 【請求項３】R2がメチル基またはベンジル基である請求
項１記載の製造法。 - 【請求項４】R3が1,3−プロピリデン基（−CH2CH2CH
2−）である請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】リチウム塩が塩化リチウムである請求項１
記載の製造法。 - 【請求項６】（3R）−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を
テトラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミド
と反応させて得られる（3R）−ヒドロキシ酪酸エステル
（１）のジリチウム塩を用いる請求項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63013281A JP2520277B2 (ja) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63013281A JP2520277B2 (ja) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01190664A JPH01190664A (ja) | 1989-07-31 |
| JP2520277B2 true JP2520277B2 (ja) | 1996-07-31 |
Family
ID=11828815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63013281A Expired - Lifetime JP2520277B2 (ja) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2520277B2 (ja) |
-
1988
- 1988-01-22 JP JP63013281A patent/JP2520277B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01190664A (ja) | 1989-07-31 |
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