JPH0118909B2

JPH0118909B2 -

Info

Publication number: JPH0118909B2
Application number: JP56050128A
Authority: JP
Inventors: Toshio Suguro; Katsura Kogure
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1981-04-03
Filing date: 1981-04-03
Publication date: 1989-04-07
Also published as: JPS57165339A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬として有用な２―（３―ベンゾイ
ルフエニル）―プロピオン酸の製造に使用される
中間体である式(1) （式中、R¹およびR²のいずれか一方は水素原
子であり、他方はヒドロキシル基であるかあるい
は両者が一緒になつてオキソ基を形成してもよく
そしてＲはアルキル基である）のグリシド酸誘導
体の製法に関する。

本発明によれば、前記式(1)のグリシド酸誘導体
は次のようにして製造することができる。

まず、式(2) （式中R³およびR⁴はそれぞれアルキル基であ
るか、あるいは一緒になつて環状アルキレン基を
形成しうる）の化合物をベンズアルデヒドと反応
させて式(3) （式中R³およびR⁴は前記の意味をあらわす）
の第２級アルコールを生成させ、次に酸により脱
アセタール化して式(4) のアセトフエノン誘導体を生成させる。

前記式(2)の化合物とベンズアルデヒドとの反応
に際し、10〜20℃においてベンズアルデヒドを添
加すると、反応温度は溶媒の沸点まで上昇し、10
〜30℃で１時間攪拌すると反応は完結する。これ
に続く脱アセタール化は水またはアセトン溶媒
中、硫酸、塩酸、ｐ―トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸などの酸により10〜30℃で１時間反
応させることによつて行なわれる。

本発明方法において出発原料として使用される
前記式(2)であらわされる化合物は商業的に容易に
入手しうる式であらわされるｍ―ブロアセトフエノンを酸触媒
の存在下においてアルコールと共沸条件下におい
て反応させて式（式中R³およびR⁴は前記の意味をあらわす）
のアセタールを生成させ、得られたアセタールを
次にエーテル系溶媒中金属マグネシウムと反応さ
せることによつて製造されうる。この場合、少量
のエチルブロマイドを反応開始剤として使用しう
る。

上記のアセトフエノンと、例えばエチレングリ
コール、エタノールまたはメタノールのようなア
ルコールとの反応においては溶媒としてベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素の任
意のものを使用することができ、酸触媒としては
ｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫
酸などが適当である。反応温度は用いる溶媒の還
流温度であつて沸点の高いものほど反応時間は短
かく３時間ないし10時間で反応は完結する。

次いで得られた化合物は金属マグネシウムとテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエ
ーテル系溶媒中、10℃ないし溶媒の沸点の反応温
度で約１時間反応させる。

上述のようにして得られた式(4)のアセトフエノ
ン誘導体をアルカリ金属アルコラート触媒の存在
下ハロ酢酸エステルと反応させることにより式
(1)′ （式中、Ｒは前記の意味をあらわす）のグリシ
ド酸誘導体を生成させる。

本発明によれば、上記の方法は式(4)の化合物お
よびハロ酢酸エステル例えばクロロ酢酸メチルエ
ステルまたはエチルエスステルをダルツエン縮合
の条件下において反応させることによつて行なわ
れる。縮合は不活性大気中において例えばナトリ
ウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコラー
トを触媒として無水条件下非プロトン性溶媒中０
℃ないし−40℃の温度で行なわれる。

上記式(1)′のグリシド酸誘導体は例えば第４級
アンモニウム塩のような相関移動触媒の存在下に
おける二相系酸化反応に付すことにより式(1)″ （式中Ｒは前記の意味をあらわす）の化合物に
変換することができる。この場合、酸化剤として
次亜塩素酸ソーダ水溶液を使用し、有機層にはジ
クロロエタン、ジクロロメタン等のハロゲン系炭
化水素を使用し、反応温度は10℃〜40℃として、
相関移動触媒としてテトラ―ｎ―ブチルアンモニ
ウム硫酸水素塩またはベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキシドのような第４級アンモニウム
塩を用いる。

医薬として有用な前述の２―（３―ベンゾイル
フエニル）―プロピオン酸は、本発明により、以
上のようにして得られる前記式(1)″の化合物を好
ましくはベンゼン、トルエンなどの芳香族系炭化
水素溶媒中触媒量のメタンスルホン酸、ｐ―トル
エンスルホン酸、硫酸等を添加して60〜65℃の温
度において60分間攪拌することにより、前記エポ
キシ環を開裂させて式(5) （式中Ｒは前記の意味をあらわす）の２―ヒド
ロキシ―３―（３―ベンゾイルフエニル）―３―
ブテン酸エステルを生成させ、次にこのエステル
を60〜80℃において例えばメタノール、エタノー
ル等のようなアルコール中アルカリ金属アルコラ
ートで処理した後加水分解することにより、式(6) であらわされるピルビン酸誘導体を生成させ、こ
うして得られた化合物を酸化して式(7) の２―（３―ベンゾイルフエニル）―プロピオン
酸を生成させることによつて製造される。

従来の２―（３―ベンゾイルフエニル）プロピ
オン酸の製造方法としては、特公昭45−19287号、
同47−7024号および同52−8301号公報記載の方法
が知られており、その一例としてｍ―ブロムメチルベンゾフエノンとシアン化ソ
ーダとを反応させてアセトニトリル誘導体とした
後、これを金属アルコラート触媒の存在下に炭酸
ジエチルと反応させ、２―シアノ―（ｍ―ベンゾ
イルフエニル）酢酸エチルのナトリウム塩とし、
さらにこのナトリウム塩とヨウ化メチルとを反応
させて２―シアノ―２―（ｍ―ベンゾイルフエニ
ル）プロピオン酸エチルとなしこれを加水分解、
脱炭酸することにより２―（ｍ―ベンゾイルフエ
ニル）プロピオニトリルとし、アルカリ加水分解
によつて目的の２―（３―ベンゾイルフエニル）
プロピオン酸を製造する方法（特公昭45−19287
号公報参照）があげられる。

しかしながら、この方法は有毒のシアン化ソー
ダの使用が必要であり、工業的製法としては不適
当であり、出発物質であるｍ―置換体は比較的入
手因難であることなど問題がある。

本発明者等はこれらの欠点を改良すべく研究を
重ねた結果、前述のような合成方法を完成した。
本発明方法はまず第一に入手し易い原料を使用す
ること、第二に工業化に有利な方法であることを
目的として研究開発されたものである。本発明方
法における各工程はいずれも高収率であり、複雑
な操作法を必要とせず、工業化に極めて適した方
法である。

以下に例を掲げて本発明をさらに説明するが本
発明はこれらに限定されるものではない。

参考例ｍ―ブロムアセトンフエノン（17.0ｇ）、エチ
レングリコール（11.0ｇ）、ｐ―トルエンスルホ
ン酸（2.0ｇ）をベンゼン（25ml）に溶かし、共
沸条件下、水を除去しながら４時間加熱還流し
た。放冷後1N NaOH水溶液を加えて弱アルカリ
性にした後、有機層を分離し、水層をベンゼンで
抽出した（50ml×２回）。有機層と抽出液とを合
わせ、水洗し、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）
後、濃縮し残渣を蒸留することにより19.3ｇ
（93.0％）のｍ―ブロムアセトフエノンエチレン
アセタールが得られた。

b.p.100〜100.5℃（1.8mmHg）。n^21.5 _D1.5472。

ν_nax（cm^-1）：1200（ｍ）、1150（ｗ）、1120（ｗ）
、
1070（ｍ）、1040（ｓ） δ（60MHz，CDCl₃）：1.62（3H，ｓ）、〜3.89
（4H，ｍ）、〜735（4H，ｍ） MS：ｍ／e244，242（M⁺）実施例テトラヒドロフラン（15.0ml）に金属マグネシ
ウム（3.24ｇ）を加えこれにエチルブロマイドを
少量加えて反応を開始させる。次にテトラヒドロ
フラン（90.0ml）に溶かしたｍ―ブロモアセトフ
エノンエチレンアセタール（27.0ｇ）を徐々に滴
下した。反応槽内の温度を50℃に保つ程度に加え
た。滴下完了後、さらに30分間攪拌しグリニヤー
ル試薬を調整した。次にこの中にテトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶かしたベンズアルデヒド（11.8
ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。

反応混合物を飽和塩化アンモニア水溶液中に添
加し、イソプロピルエーテルで抽出（50ml×３）
した。イソプロピルエーテル層を水洗、飽和重曹
水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）後濃縮した。残渣を蒸留することによ
り24.5ｇ（82％）の（ｍ―フエニルヒドロキシメ
チル）アセトフエノンエチレンアセタールが得ら
れた。またこの生成物を酢酸エチル／ｎ―ヘキサ
ン溶媒系で結晶化させた。

b.p.139〜144℃（0.015mmHg）。

m.p.76.3〜77.0℃。

ν_nax（cm^-1）：3400（ｍ） δ（60MHz，CDCl₃）：1.60（3H，ｓ）、2.60（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz）、〜3.80（4H，ｍ（ｑ））、1.80
（2H、ｄ，Ｊ＝４Hz）、〜7.30（9H，br，ｍ） MS：ｍ／e270（M⁺）次いで、（ｍ―フエニルヒドロキシメチル）ア
セトフエノンエチレンアセタール（12.2ｇ、45ミ
リモル）をアセトン（100ml）にとかし、濃塩酸
（２ml）を加え、室温で１時間攪拌した。次に反
応槽内に飽和重曹水を加えて中和した後、イソプ
ロピルエーテルで抽出（50ml×３回）した。イソ
プロピルエーテル層を水洗し、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去した後、残渣を蒸留することにより、9.2ｇ
（90.2％）のｍ―フエニルヒドロキシメチルアセ
トフエノンが得られた。

b.p.158〜164℃（2.5mmHg）。n²³ _D1.5978。

ν_nax（cm^-1）：3410（ｍ）、1680（ｓ）、1600（ｍ）
、
1585（ｍ）、1360（ｍ）、1280（ｓ） δ（60MHz，CDCl₃）：2.55（3H，ｓ）、2.80（1H，
ｓ、―OH）、5.82（1H，ｓ）、7.2〜8.0（9H，
ｍ、芳香族）次いで、ｍ―フエニルヒドロキシメチルアセト
フエノン（8.3ｇ、37ミリモル）およびクロロ酢
酸メチル（8.0ｇ、74ミリモル）をトルエン（76
ml）に溶かし、これにジメチルホルムアミド（13
ml）を加える。反応槽内の温度を−20℃に保ち温
度が上昇しないように注意しながら粉末のナトリ
ウムメトキサイド（4.0ｇ、74ミリモル）を加え、
さらに０℃以下で１時間攪拌した。次に反応槽内
に水（50ml）を加え酢酸エチルで抽出（60ml×３
回）した。酢酸エチル層を水洗し、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗
３―メチル―３―（ｍ―フエニルヒドロキシメチ
ルフエニル）―グリシド酸メチルを得た。

ν_nax（cm^-1）：3500（ｍ）、3060（ｗ）、3040（ｗ）
、
2980（ｍ）、2880（ｗ）、1755（ｓ）、1735（sh）、
1495（ｍ）、1440（ｍ）、1400（ｍ）、1380（ｍ）、
1290（ｍ）、1210（ｓ）、1180（ｍ）、1110（ｗ）、
1080（ｍ）、1025（ｍ）、870（ｍ）、795（ｍ）、
760（ｍ）、700（ｓ） δ（60MHz，CDCl₃）：1.68（3H，br，ｓ）、2.78
（1H、―OH）、3.44および3.75（3H，２個の
シングレツト）、3.50および3.67（1H，２個の
シングレツト）、5.31（1H，ｓ）、7.20（9H，
br芳香族） n¹⁹ _D1.5307。

この化合物は、それ以上の精製なしに次の反応
に用いられた。

前記粗３―メチル―３―（ｍ―フエニルヒドロ
キシメチルフエニル）―グリシド酸メチル（11.2
ｇ、37.5ミリモル）をジクロルエタン（100ml）
に溶かしさらに10％次亜塩素酸ソーダ水溶液
（100ml）を加え、これに触媒としてのテトラ―ｎ
―ブチル―アンモニウム硫酸水素塩（2.0ｇ）を
加えて室温で５時間攪拌した。有機層を分離し、
水洗し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、
9.0ｇ（82.2％）の３―メチル―３―（ｍ―ベン
ゾイルフエニル）グリシド酸メチルを得た。

n¹⁹ _D1.5718。

ν_nax（cm^-1）：1755（ｓ）、1735（sh）、1660（ｓ）
、
1600（ｍ）、1580（ｗ） δ（60MHz，CDCl₃）：1.75（3H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、
〜3.55〜（1H，２個のシングレツト）、〜
3.60〜（3H，２個のシングレツト、COO
Me）、〜7.50（9H，ｍ芳香族） MS：ｍ／e296（m⁺）

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中R³およびR⁴はそれぞれアルキル基であ
るか、あるいは一緒になつて環状アルキレン基を
形成しうる）の化合物をベンズアルデヒドと反応
させて式（式中R³およびR⁴は前記の意味をあらわす）
の第２級アルコールを生成させ、次いで脱アセタ
ール化して、式のアセトフエノン誘導体を生成させ次いで前記ア
セトフエノン誘導体をアルカリ金属アルコラート
触媒の存在下ハロ酢酸エステルと反応させそして
所望によりさらに相関移動触媒の存在下二相系酸
化反応に付すことを特徴とする、式(1) （式中、R¹およびR²のいずれか一方は水素原
子であり、他方はヒドロキシル基であるかあるい
は両者が一緒になつてオキソ基を形成してもよく
そしてＲはアルキル基である）のグリシド酸誘導
体の製法。