JPH01180896A - 新規ホスホリルグルコサミン誘導体 - Google Patents
新規ホスホリルグルコサミン誘導体Info
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- JPH01180896A JPH01180896A JP63002931A JP293188A JPH01180896A JP H01180896 A JPH01180896 A JP H01180896A JP 63002931 A JP63002931 A JP 63002931A JP 293188 A JP293188 A JP 293188A JP H01180896 A JPH01180896 A JP H01180896A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、天然リピドAの生物活性が期待される新規ホ
スホリルグルコザミン誘導体に関する。
スホリルグルコザミン誘導体に関する。
発明の背景
一般に、ダラム陰性菌細胞壁外膜に局在するリポ多糖(
LPSと略称される)は内毒素の主成分として知られ、
抗腫瘍活性を含む様々な生理活性を有している。近年、
その活性本体がリピドAにあることが見い出され、式・ (CH2) to (CH2)nMe
λ1e [式中、R3は脂肪族アシル基、R4は水素または脂肪
族アシル基を意味する。] で示される推定構造が提出されている。これは、β−1
,6°結合したグルコサミン糖骨格のアミノ基およびC
−3,3’位ヒドロキンル基に(R)−3−ヒトロギシ
ミリスヂン酸がアミドおよびエステル結合し、さらにC
−1位とC−4″位にはリン酸を有する両親媒性のユニ
ークな分子構造をとり、2個のグルコサミン儒格の左側
は非還元性ザブユニットと称される。
LPSと略称される)は内毒素の主成分として知られ、
抗腫瘍活性を含む様々な生理活性を有している。近年、
その活性本体がリピドAにあることが見い出され、式・ (CH2) to (CH2)nMe
λ1e [式中、R3は脂肪族アシル基、R4は水素または脂肪
族アシル基を意味する。] で示される推定構造が提出されている。これは、β−1
,6°結合したグルコサミン糖骨格のアミノ基およびC
−3,3’位ヒドロキンル基に(R)−3−ヒトロギシ
ミリスヂン酸がアミドおよびエステル結合し、さらにC
−1位とC−4″位にはリン酸を有する両親媒性のユニ
ークな分子構造をとり、2個のグルコサミン儒格の左側
は非還元性ザブユニットと称される。
本発明者らは、リピl”Aの特異な生物活性を発現する
最小構造並びに部位を究明する目的をもって、非還元側
サブユニットの様々な類縁体の合成を試みた。その結果
、これらの物質中には強弱の差はあるがリムスル活性、
マイトケン活性、腫瘍壊死因子誘発性、インターフェロ
ン誘発性などの天然リピドAと類似の強い活性が見られ
ることを見出し、すでに特許出願を行なった(例えば、
特開昭61−126093号、同61−126094号
、同61−172867号、同62−129292号、
同62−129293号)。
最小構造並びに部位を究明する目的をもって、非還元側
サブユニットの様々な類縁体の合成を試みた。その結果
、これらの物質中には強弱の差はあるがリムスル活性、
マイトケン活性、腫瘍壊死因子誘発性、インターフェロ
ン誘発性などの天然リピドAと類似の強い活性が見られ
ることを見出し、すでに特許出願を行なった(例えば、
特開昭61−126093号、同61−126094号
、同61−172867号、同62−129292号、
同62−129293号)。
発明の開示
本発明者らは、かかる研究をさらに進めた結果、式
%式%
[式中、nは6.8または12を意味する]で示される
新規ホスホリルグルコサミン誘導体も天然リピドAの生
物活性を有することを見出した。
新規ホスホリルグルコサミン誘導体も天然リピドAの生
物活性を有することを見出した。
すなわち、本発明は式(1)で示される新規ホスホリル
グルコサミン誘導体を提供するものである。
グルコサミン誘導体を提供するものである。
本発明の式(1)の化合物としては、
2−チオキン−2−[(3R)−3−ヒドロキンデカン
アミド]−4−0−ホスホノ−3−○−しく3R)−3
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−D−ク
ルコピラノース(化合物番号14)、2−チオキン−2
−[(3R)−3−ヒドロキットデカンアミド]〜4−
〇−ホスボッ−3−0−[(3R)−3−テトラデカノ
イルオキシテトラデカノイル]−D−グツじピラノース
(化合物番号15)、2−チオキン−2−[(3R)−
3−ヒドロキシへギサデカンアミド]−4−0−ホスホ
ノ−3−〇 −[(3R)−3−テトラデカノイルオキ
シテトラデカノイル]−D−クルコピラノース(化合物
番号16) が挙げられる。
アミド]−4−0−ホスホノ−3−○−しく3R)−3
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−D−ク
ルコピラノース(化合物番号14)、2−チオキン−2
−[(3R)−3−ヒドロキットデカンアミド]〜4−
〇−ホスボッ−3−0−[(3R)−3−テトラデカノ
イルオキシテトラデカノイル]−D−グツじピラノース
(化合物番号15)、2−チオキン−2−[(3R)−
3−ヒドロキシへギサデカンアミド]−4−0−ホスホ
ノ−3−〇 −[(3R)−3−テトラデカノイルオキ
シテトラデカノイル]−D−クルコピラノース(化合物
番号16) が挙げられる。
本発明の式(1)の化合物には立体異性体が存在しうる
が、単離された異性体、異性体混合物いずれも本発明範
囲のものである。
が、単離された異性体、異性体混合物いずれも本発明範
囲のものである。
本発明の式(1)の化合物を製造するには、例えば、2
−(トリメチルシリル)エチル、2−アミノ−2−チオ
キン−4,6−0−イソプロピリデン−β−D−グルコ
ピラノシドのような3位以外のヒドロギノル基を適宜保
護したグルコサミン誘導体から出発し、2−アミノ基を
保護した後、所望のアシル化誘導体で3位を○−アノル
化する。ついで、0−イソプロピリチン基を脱離し、6
位のヒト〔フキノル基を保護し、4位のヒドロギノル基
のンフェニルホスホリル化を行なう。その後、2−アミ
ノ基の脱保護を行い、所望のアシル化誘導体でN−アシ
ル化し、残存する保護基を脱離させると、目的とする式
(1)の化合物が得られる。
−(トリメチルシリル)エチル、2−アミノ−2−チオ
キン−4,6−0−イソプロピリデン−β−D−グルコ
ピラノシドのような3位以外のヒドロギノル基を適宜保
護したグルコサミン誘導体から出発し、2−アミノ基を
保護した後、所望のアシル化誘導体で3位を○−アノル
化する。ついで、0−イソプロピリチン基を脱離し、6
位のヒト〔フキノル基を保護し、4位のヒドロギノル基
のンフェニルホスホリル化を行なう。その後、2−アミ
ノ基の脱保護を行い、所望のアシル化誘導体でN−アシ
ル化し、残存する保護基を脱離させると、目的とする式
(1)の化合物が得られる。
出発物質として用いるグルコサミン誘導体は公知である
か、公知の方法により製造することができる。また、用
いる保護基、その脱離も、特に限定するものではなく、
公知の基、方法を採用でき、アシル化も公知の方法に従
って行なうことができる。
か、公知の方法により製造することができる。また、用
いる保護基、その脱離も、特に限定するものではなく、
公知の基、方法を採用でき、アシル化も公知の方法に従
って行なうことができる。
なお、本明細書において、TMSはトリメチルシリルを
意味する。
意味する。
聚敷鮨
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1
2−チオキン−2−[(3R)−3−ヒドロキンデカン
アミド]−4−〇−ホスボッ−3−0−[(3R)−3
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−D−ク
ルコピラノース(化合物番号14)の製造。
アミド]−4−〇−ホスボッ−3−0−[(3R)−3
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−D−ク
ルコピラノース(化合物番号14)の製造。
(a)2−0リメチルシリル)エチル 2−(ペンジル
オギノカルポニル)アミノ−2−デオギシー/1,6−
0−イソプロピリデン−β−1)−グルコビラノット(
化合物番号2) 2−(トリメチルフリル)エチル 2−アミノ−2−チ
オキノ−4,6−0−イソプロピリデン−β−D−クル
コピラノシド(化合物番号1)1.7gを塩化メチレン
50m(!に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5
0mρを加え、さらにベンノルオキン力ルホニルクロリ
ト’ 2 gを加え、室温にて激しく2時間攪拌した。
オギノカルポニル)アミノ−2−デオギシー/1,6−
0−イソプロピリデン−β−1)−グルコビラノット(
化合物番号2) 2−(トリメチルフリル)エチル 2−アミノ−2−チ
オキノ−4,6−0−イソプロピリデン−β−D−クル
コピラノシド(化合物番号1)1.7gを塩化メチレン
50m(!に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5
0mρを加え、さらにベンノルオキン力ルホニルクロリ
ト’ 2 gを加え、室温にて激しく2時間攪拌した。
反応終了後、塩化メヂレノ層を分取し、水洗し、芒硝乾
燥し、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトクラ
フィーに付し塩化メチレン−メタノール(300:l)
流出部より表記化合物225gを得た。
燥し、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトクラ
フィーに付し塩化メチレン−メタノール(300:l)
流出部より表記化合物225gを得た。
融点111〜112°C
[α] −−30,9°(cm 1.3 、C112
0ρ、)IR(フィルム、cm−’):3300(OH
,NH);2950.2900(C)1);1700,
1550(アミド);850.830(Me2O,5i
−C)+750〜690 (ph) N M R(CD C(! s 、δ): 0 、0
(m、 9 H、S i−Me);0.9(m、2H,
CHiTMS);1.4 3. 1 .4 9(2s、
6H,C−Me);3.2 5(m、 L H,H
−5):33〜4.0(m、8H,CHz、CH2CH
2,Hl。
0ρ、)IR(フィルム、cm−’):3300(OH
,NH);2950.2900(C)1);1700,
1550(アミド);850.830(Me2O,5i
−C)+750〜690 (ph) N M R(CD C(! s 、δ): 0 、0
(m、 9 H、S i−Me);0.9(m、2H,
CHiTMS);1.4 3. 1 .4 9(2s、
6H,C−Me);3.2 5(m、 L H,H
−5):33〜4.0(m、8H,CHz、CH2CH
2,Hl。
H−2,H−3,1−1−4,8−6);5.11(s
、2H。
、2H。
co、ph);7.33(m、5H,ph)(b)2−
(トリメチルシリル)エチル 2−(ペンジルオキン力
ルホニル)アミノ−2−デオキシ−3−0−[(3R)
−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−β
−D−グルコピラノシド(化合物番号4) 前工程(a)にて得られた化合物(2)2.25gを塩
化メチレン30mQに溶解し、1−エチル−3−(3−
ンメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下
、WSCと略す)、1.9gおよび触媒量の4−ンメヂ
ルアミノピリジン(以下、DMAPと略す)を加え、室
温にて一夜攪拌した。反応終了後、反応液を直接カラム
クロマグラフィーに付し塩化メチレン−メタノール(5
00:1)流出部より得られた2−(トリメチルシリル
)エチル−2−(ペンノルオキンカルボニル)アミノ−
2−デオキシ−4,6−0−イソプロピリチン−3−0
−[(3R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカ
メイル]−β−D−グルコピラノソド(化合物番号3)
を直ちに次の反応に用いた。すなわち上記化合物(3)
に80%酢酸50m(2を加え、80°Cにて10分間
攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた
残漆をカラムクロマトクラフィーに付し塩化メチレン−
メタノール(150:1)流出部より表記化合物33g
(化合物(2)からの収率78%)を得た。さらに該化
合物を1,4−ジオキサンより凍結乾燥した。
(トリメチルシリル)エチル 2−(ペンジルオキン力
ルホニル)アミノ−2−デオキシ−3−0−[(3R)
−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−β
−D−グルコピラノシド(化合物番号4) 前工程(a)にて得られた化合物(2)2.25gを塩
化メチレン30mQに溶解し、1−エチル−3−(3−
ンメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下
、WSCと略す)、1.9gおよび触媒量の4−ンメヂ
ルアミノピリジン(以下、DMAPと略す)を加え、室
温にて一夜攪拌した。反応終了後、反応液を直接カラム
クロマグラフィーに付し塩化メチレン−メタノール(5
00:1)流出部より得られた2−(トリメチルシリル
)エチル−2−(ペンノルオキンカルボニル)アミノ−
2−デオキシ−4,6−0−イソプロピリチン−3−0
−[(3R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカ
メイル]−β−D−グルコピラノソド(化合物番号3)
を直ちに次の反応に用いた。すなわち上記化合物(3)
に80%酢酸50m(2を加え、80°Cにて10分間
攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた
残漆をカラムクロマトクラフィーに付し塩化メチレン−
メタノール(150:1)流出部より表記化合物33g
(化合物(2)からの収率78%)を得た。さらに該化
合物を1,4−ジオキサンより凍結乾燥した。
融点47〜49°C
[Jl =−8,6°(C=0.89.CH2Cl2
)IR(フィルム、cm−’)3450(OH4,NH
);2930.2850(CH);1740(エステル
)、■700.1540(アミド):860,830(
Si −C)+780−690(ph) NMR(CDCρ3.δ): O、O(m、 9 H、
S i−Me);0.88(m、8H,CH,TMS、
Me);1.1〜1.7(m、42H,Cf(2);2
.1〜2.6(m、4H,−COCH2);2.65(
bs、2H,OH);3.4〜36(m、3H,H−5
,CH2CH2TMS);3.62(t。
)IR(フィルム、cm−’)3450(OH4,NH
);2930.2850(CH);1740(エステル
)、■700.1540(アミド):860,830(
Si −C)+780−690(ph) NMR(CDCρ3.δ): O、O(m、 9 H、
S i−Me);0.88(m、8H,CH,TMS、
Me);1.1〜1.7(m、42H,Cf(2);2
.1〜2.6(m、4H,−COCH2);2.65(
bs、2H,OH);3.4〜36(m、3H,H−5
,CH2CH2TMS);3.62(t。
LH,J3.−=J4.s=9.3Hz、H4);3.
82(dd、 IH,Jgem−12Hz、J s、a
a=4.4 Hz、H−6a);3.92(dd、 l
H,Jgem= 12Hz、J 5.5b=3.3H
z、H−6b);3.9 5(m、 l 1−1.
H−2);5.04(d、LH,Jl、2=9.2Hz
、l−I 1)+5.1(m、4H,C旦pi)h、
CH3(CH2)+o。
82(dd、 IH,Jgem−12Hz、J s、a
a=4.4 Hz、H−6a);3.92(dd、 l
H,Jgem= 12Hz、J 5.5b=3.3H
z、H−6b);3.9 5(m、 l 1−1.
H−2);5.04(d、LH,Jl、2=9.2Hz
、l−I 1)+5.1(m、4H,C旦pi)h、
CH3(CH2)+o。
CH0CO(CH2)+2cH3,H3)17.2〜7
゜1= 4 (m、 51−I 、ph) (c)2 0リメチルンリル)エチル 2−(ペンジル
オキノカルボニルアミノ−6−0−t−ブチルジメチル
シリル−2−デオキシ〜3−O−((3R)−3−テト
ラデカノイルオキシテトラデカノイル]−β−D−グル
コピラノシド(化合物番号5)前工程にて得られた化合
物(4)2gをピリジン40mQに溶解し、t−ブヂル
ジメチルシリルクロリド528即を加え、室温にて一夜
攪拌した。反応終了後、反応液にメタノールを加え、減
圧濃縮して、得られた残渣を塩化メチレン抽出し、2N
−HCf2洗浄し、水洗し、芒硝乾燥し、減圧濃縮した
。ついでカラムクロマトグラフィー精製を行い塩化メチ
レン−メタノール(400:1)流出部より70ツブ状
の表記化合物24g(収率98%)を得た。
゜1= 4 (m、 51−I 、ph) (c)2 0リメチルンリル)エチル 2−(ペンジル
オキノカルボニルアミノ−6−0−t−ブチルジメチル
シリル−2−デオキシ〜3−O−((3R)−3−テト
ラデカノイルオキシテトラデカノイル]−β−D−グル
コピラノシド(化合物番号5)前工程にて得られた化合
物(4)2gをピリジン40mQに溶解し、t−ブヂル
ジメチルシリルクロリド528即を加え、室温にて一夜
攪拌した。反応終了後、反応液にメタノールを加え、減
圧濃縮して、得られた残渣を塩化メチレン抽出し、2N
−HCf2洗浄し、水洗し、芒硝乾燥し、減圧濃縮した
。ついでカラムクロマトグラフィー精製を行い塩化メチ
レン−メタノール(400:1)流出部より70ツブ状
の表記化合物24g(収率98%)を得た。
[α] −−10,0’ (cmI O,CI(2
C122)IR(フィルム、Cm−’)、 3500
(OI()、 3350(Nl−1);174.0(エ
ステル):1700,1540(アミド);830(S
i−C)ニア 80〜680 (ph)N M R(C
D CQ 3.6)ニー0.1−0.1(m、151−
(、Si−Me);0.8−1.0(m、l 7H,C
H2T MS、Si−t−Bu9Me):1.1−1.
7(m、421−1.−CH2);2.15〜2.65
(m、4H,C0CH2−);3.3−3.6(m、4
H,CH3CH2TMS、H5、OH);3.63(t
、1I−1,J 3,4=J 4.5=92Hz、
H−4);3.85−4.0(m、3H,H−2゜H−
6)14.98(d、 lH,J、、2=9.2 ト
1z、H−1);5.0−5.2(m、4H、C1大、
ph、CH3(CH2)10CHOCO(CH2)、2
CH3,■(−3)ニア、2−74 (m、5 H、p
h) (d)2−()リソチルンリル)エチル 2−(ペンジ
ルオギノ力ルボニル)アミノ−6−0−t−ブチルジメ
チルシリル−2−チオキン−4−O−ンフエニルホスホ
ノ−3−○−[(3R)−3−テトラデカノイルオキソ
テトラデカノイル]−β−D−グルコピラノシド(化合
物番号6) 前工程(c)にて得られた化合物(5)2.2gおよび
DMAP388yHをピリジンlOmf!に溶解し、水
冷下塩化メチレン10m(!に溶解したジフェニルホス
ホノクロリデート1.7gを加え、室温にて一夜攪拌し
た。反応終了後、反応液にメタノールを加え、過剰の試
薬を分解し、減圧濃縮した。残渣カラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(8:1)流出部よ
りシロップ状の表記化合物25g(収率93%)を得た
。
C122)IR(フィルム、Cm−’)、 3500
(OI()、 3350(Nl−1);174.0(エ
ステル):1700,1540(アミド);830(S
i−C)ニア 80〜680 (ph)N M R(C
D CQ 3.6)ニー0.1−0.1(m、151−
(、Si−Me);0.8−1.0(m、l 7H,C
H2T MS、Si−t−Bu9Me):1.1−1.
7(m、421−1.−CH2);2.15〜2.65
(m、4H,C0CH2−);3.3−3.6(m、4
H,CH3CH2TMS、H5、OH);3.63(t
、1I−1,J 3,4=J 4.5=92Hz、
H−4);3.85−4.0(m、3H,H−2゜H−
6)14.98(d、 lH,J、、2=9.2 ト
1z、H−1);5.0−5.2(m、4H、C1大、
ph、CH3(CH2)10CHOCO(CH2)、2
CH3,■(−3)ニア、2−74 (m、5 H、p
h) (d)2−()リソチルンリル)エチル 2−(ペンジ
ルオギノ力ルボニル)アミノ−6−0−t−ブチルジメ
チルシリル−2−チオキン−4−O−ンフエニルホスホ
ノ−3−○−[(3R)−3−テトラデカノイルオキソ
テトラデカノイル]−β−D−グルコピラノシド(化合
物番号6) 前工程(c)にて得られた化合物(5)2.2gおよび
DMAP388yHをピリジンlOmf!に溶解し、水
冷下塩化メチレン10m(!に溶解したジフェニルホス
ホノクロリデート1.7gを加え、室温にて一夜攪拌し
た。反応終了後、反応液にメタノールを加え、過剰の試
薬を分解し、減圧濃縮した。残渣カラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(8:1)流出部よ
りシロップ状の表記化合物25g(収率93%)を得た
。
[α] −十2.9(cm0.96.cI−12C(
!2)IR(フィルム、cm−’): 3350 (N
H); 2940.2850(CH);1740(エ
ステル)、1700.1540(アミド); 960
(p−o−ph): 840 (Si−C);780〜
680 (ph)NMR(CDCρ3.δ):O,O(
m、15H,Si−Me);0.8〜I O(m、l
7H,CICl42T、St t−Bu、Me);1
.1−1.7(m、42H,−CH2−)+2 、0−
2 5(m 、 4 H、G OCI−I 2 )
; 3 、2−40 (m、6 トI 、C14
、引(2T M S 、+(−2、I(−5、l−
1−6)、4.61(Q、11(、J3.4=J4.5
=J4.p=92I−Iz、H−4)、4.85−5.
8(m、6H,C旦zph。
!2)IR(フィルム、cm−’): 3350 (N
H); 2940.2850(CH);1740(エ
ステル)、1700.1540(アミド); 960
(p−o−ph): 840 (Si−C);780〜
680 (ph)NMR(CDCρ3.δ):O,O(
m、15H,Si−Me);0.8〜I O(m、l
7H,CICl42T、St t−Bu、Me);1
.1−1.7(m、42H,−CH2−)+2 、0−
2 5(m 、 4 H、G OCI−I 2 )
; 3 、2−40 (m、6 トI 、C14
、引(2T M S 、+(−2、I(−5、l−
1−6)、4.61(Q、11(、J3.4=J4.5
=J4.p=92I−Iz、H−4)、4.85−5.
8(m、6H,C旦zph。
CH3(CH2)、oCH−OCO(CH2)、2CH
3,H−1,H−3,NH);7.1〜7.4(m、1
5H,ph)(e)2−0リメチルノリル)エチル 2
−アミノ−6−0−t−ブチルジメチルノリル−2−デ
オギノ−4−〇−ンフゴニルホスポノー3−0−[(3
R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]
−β−D−クルコピラノノド(化合物番号7) 前工程(d)にて得られた化合物(6)Igをメタノー
ル50mCに溶解し、10%Pd−0500m9を加え
、室温にて1時間水素添加反応を行なった。
3,H−1,H−3,NH);7.1〜7.4(m、1
5H,ph)(e)2−0リメチルノリル)エチル 2
−アミノ−6−0−t−ブチルジメチルノリル−2−デ
オギノ−4−〇−ンフゴニルホスポノー3−0−[(3
R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]
−β−D−クルコピラノノド(化合物番号7) 前工程(d)にて得られた化合物(6)Igをメタノー
ル50mCに溶解し、10%Pd−0500m9を加え
、室温にて1時間水素添加反応を行なった。
反応終了後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して表記化合物
890M9(収率98%)を得た。
890M9(収率98%)を得た。
(f) 2− ()リソチルシリル)エチル 6−〇−
t−ブチルジメチルシリルー2−チオキシ−4−0−ジ
フェニルホスホノ−2−[(3R)−3−ヒドロキシデ
カンアミド]−3−0−[(3R)−3−テトラデカノ
イルオギシテトラデカノイル]−β−D−グルコピラノ
シド(化合物番号8)前工程(e)にて得られた化合物
(7)250igを塩化メチレンIOm(!に溶解し、
3R−3−ヒドロキンデカン酸220巧およびWSC2
00iyを加え、室温にて一夜攪拌した。反応終了後、
反応液を直接カラムクロマトクラフィーに付し、塩化メ
チレン−メタノール(300:])流出部よりシロップ
状の表記化合物200+g(収率7o%)を得た。
t−ブチルジメチルシリルー2−チオキシ−4−0−ジ
フェニルホスホノ−2−[(3R)−3−ヒドロキシデ
カンアミド]−3−0−[(3R)−3−テトラデカノ
イルオギシテトラデカノイル]−β−D−グルコピラノ
シド(化合物番号8)前工程(e)にて得られた化合物
(7)250igを塩化メチレンIOm(!に溶解し、
3R−3−ヒドロキンデカン酸220巧およびWSC2
00iyを加え、室温にて一夜攪拌した。反応終了後、
反応液を直接カラムクロマトクラフィーに付し、塩化メ
チレン−メタノール(300:])流出部よりシロップ
状の表記化合物200+g(収率7o%)を得た。
[α ] =−3,6° (Cm0.4 4
、c ト+ 2cL)IR(フィルムcm−1):
3500 (CH);3300(NH): 1740
(エステル):1660,1550(アミ ド):9
6 0(p−o−ph):8 4 0(Si−C)ニア
80〜680 (ph) N M R(CD CQ 3 、δ):O,O(m、l
5)−I、Si −Me)、0.8〜1.0(m、2
0HOHlC112T、St−し−Bu、Me);1.
1−1.6(m、541−1. Cl−l2−)
; 2 、0〜2 、7 (m 、 7 H、COCH
2、OH) ; 34−4.0(m、7H,CH,CF
+、、’rMS。
、c ト+ 2cL)IR(フィルムcm−1):
3500 (CH);3300(NH): 1740
(エステル):1660,1550(アミ ド):9
6 0(p−o−ph):8 4 0(Si−C)ニア
80〜680 (ph) N M R(CD CQ 3 、δ):O,O(m、l
5)−I、Si −Me)、0.8〜1.0(m、2
0HOHlC112T、St−し−Bu、Me);1.
1−1.6(m、541−1. Cl−l2−)
; 2 、0〜2 、7 (m 、 7 H、COCH
2、OH) ; 34−4.0(m、7H,CH,CF
+、、’rMS。
C1−13(CH)6C1−1−2H−2、H−5、H
−6)+OH 4,60(q、IHJ3.4”J4.s”Ja、p=9
.2Hz。
−6)+OH 4,60(q、IHJ3.4”J4.s”Ja、p=9
.2Hz。
H4);4.99(djH,J、、2−8.4Hz、H
−D;5.13(m、11(、CI(3(CI(2)、
OC旦−OCI 0(CH2)+2C1−13)、5 、61 (t、
]、 l−(、J 2,3=J 3.−= 9.4 H
z、H3)、6 、’l 2(d、 l H,J 〜7
.3Hz、NH);7.1−7.4(m、l 01−1
.ph)(g) 2−デオキソ−4−○−ジフェニルホ
スホノー2− [(3R)−3−ヒドロキノデカンアミ
ド]−3−0−4(3R)−3−テトラデカノイルオキ
ソテトラデカノイル]−D−クルコピラノース(化合物
番号11) 前工程(f)にて得られた化合物(8)100Bを塩化
メチレン10m夕に溶解し、水冷下BF3・0Et20
.5mgを加え、同温にて、1時間攪拌した。
−D;5.13(m、11(、CI(3(CI(2)、
OC旦−OCI 0(CH2)+2C1−13)、5 、61 (t、
]、 l−(、J 2,3=J 3.−= 9.4 H
z、H3)、6 、’l 2(d、 l H,J 〜7
.3Hz、NH);7.1−7.4(m、l 01−1
.ph)(g) 2−デオキソ−4−○−ジフェニルホ
スホノー2− [(3R)−3−ヒドロキノデカンアミ
ド]−3−0−4(3R)−3−テトラデカノイルオキ
ソテトラデカノイル]−D−クルコピラノース(化合物
番号11) 前工程(f)にて得られた化合物(8)100Bを塩化
メチレン10m夕に溶解し、水冷下BF3・0Et20
.5mgを加え、同温にて、1時間攪拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、水洗し、芒硝乾燥し、減圧濃縮して得られた残
渣をカラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレン−メ
タノール(30・1)流出部より表記化合物75m7(
収率89%)を得た。さらに、該化合物を1,4−ジオ
キサンより凍結乾燥した。
洗浄し、水洗し、芒硝乾燥し、減圧濃縮して得られた残
渣をカラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレン−メ
タノール(30・1)流出部より表記化合物75m7(
収率89%)を得た。さらに、該化合物を1,4−ジオ
キサンより凍結乾燥した。
融点 121〜122°C
[α] =+5.6 (cm1.0.CI−LCi
22)I R(KBr、cm−’):3350 (OH
,NH); 1740(エステル);1650,155
0(アミド)、960 (p−o−ph)+ 780〜
680 (ph)NMR(CD Cf23.δ): 0
、88 (−t、 9 H、Me);1.0〜1.7
(m、54H,−CH2−)22.00−25(,6H
,COCH2);3.0−4.2(m、7I−1゜CH
3−(CH2)6−C旦−1I−1−5,H−6,OH
):□ OH 4,21(m、LH、I−12);4.7 1(Q、I
H4,J 3.−=J4,5=J4.p=9.5Hz
、l−1−4):5.10(m。
22)I R(KBr、cm−’):3350 (OH
,NH); 1740(エステル);1650,155
0(アミド)、960 (p−o−ph)+ 780〜
680 (ph)NMR(CD Cf23.δ): 0
、88 (−t、 9 H、Me);1.0〜1.7
(m、54H,−CH2−)22.00−25(,6H
,COCH2);3.0−4.2(m、7I−1゜CH
3−(CH2)6−C旦−1I−1−5,H−6,OH
):□ OH 4,21(m、LH、I−12);4.7 1(Q、I
H4,J 3.−=J4,5=J4.p=9.5Hz
、l−1−4):5.10(m。
I H,CHOCO(CH2)12CH3); 5 、
28 (d。
28 (d。
IHlJl、2=3.3Hz、Hl);5.48(t、
IH。
IH。
J2,3=J3.、=9.8H2,H−3)16.54
(d、IH,J=8.8Hz、NH);7.1−7.4
(m、1 0 ト■。
(d、IH,J=8.8Hz、NH);7.1−7.4
(m、1 0 ト■。
ph)
(h)2−デオキシ−2[(3R)−3−ヒドロキノデ
カンアミド]−4−○−ホスホノ−3−0−[(3R)
−3−テトラデカノイルオキソテトラデカノイル]−D
−タルつピラノース(化合物@@14)前工程(g)に
て得られた化合物(11)75ff9をエタノール/メ
タノール(30/30mのに溶解し、予備還元したPt
O280mgを加え、室温にて一夜水素添加反応を行っ
た。反応終了後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、1.4
−ジオキサンより凍結乾燥して表記化合物64mgを定
量的に得た。さらに、MO発色によりリン酸基の生成を
確認した。
カンアミド]−4−○−ホスホノ−3−0−[(3R)
−3−テトラデカノイルオキソテトラデカノイル]−D
−タルつピラノース(化合物@@14)前工程(g)に
て得られた化合物(11)75ff9をエタノール/メ
タノール(30/30mのに溶解し、予備還元したPt
O280mgを加え、室温にて一夜水素添加反応を行っ
た。反応終了後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、1.4
−ジオキサンより凍結乾燥して表記化合物64mgを定
量的に得た。さらに、MO発色によりリン酸基の生成を
確認した。
融点157〜159°C(分解)
[α] −→用43°(c= 0 、14 、 CHC
Q3/MeOH=1/1) I R(KBr、cm−’):3400(OH,N1−
1);2940.2850(CH)、1720(エステ
ル)、1640.1550(アミド) 実施例2 2−デオキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシドデカ
ンアミド]−4−0−ホスホノ−3−0−[(3R)−
3−テトラデカノイルオキソテトラデカノイル]−D−
クルコピラノース(化合物番号15)の製造 (a)2−0リメヂルシソル)エチル 6−O−を−ブ
チルジメチルシリル−2−チオキン−4−〇−ジフエニ
ルホスホノ−2−[(3R)−3−ヒドロキシドデカン
アミド]−3−0−[(3R)−3−テトラデカノイル
オキソテトラデカノイル]〜β−D−グルコピラノノド
(化合物番号9)実施例1の工程(e)にて得られた化
合物(7)250霞9および(3R)−3−ヒドロキン
ドデカン酸283mgを用い実施例1の工程(f)と同
様の操作によりシロップ状の表記化合物205ff9(
収率70%)を得た。
Q3/MeOH=1/1) I R(KBr、cm−’):3400(OH,N1−
1);2940.2850(CH)、1720(エステ
ル)、1640.1550(アミド) 実施例2 2−デオキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシドデカ
ンアミド]−4−0−ホスホノ−3−0−[(3R)−
3−テトラデカノイルオキソテトラデカノイル]−D−
クルコピラノース(化合物番号15)の製造 (a)2−0リメヂルシソル)エチル 6−O−を−ブ
チルジメチルシリル−2−チオキン−4−〇−ジフエニ
ルホスホノ−2−[(3R)−3−ヒドロキシドデカン
アミド]−3−0−[(3R)−3−テトラデカノイル
オキソテトラデカノイル]〜β−D−グルコピラノノド
(化合物番号9)実施例1の工程(e)にて得られた化
合物(7)250霞9および(3R)−3−ヒドロキン
ドデカン酸283mgを用い実施例1の工程(f)と同
様の操作によりシロップ状の表記化合物205ff9(
収率70%)を得た。
[α] =−5,5°(cm0.4.C)(2cc2
)IR(フィルム)は化合物(8)と同様の吸収を示し
た。
)IR(フィルム)は化合物(8)と同様の吸収を示し
た。
NMR(CDC(!3.δ):1.1〜1.6(+u、
58H。
58H。
Cl−+2)以外化合物(8)と同様の吸収を示した。
(b)2−デオキシ−4−○−ジフエニルホスホノ−2
−[(3R)−3−ヒドロキンドデカンアミF]−3−
0−[(3R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデ
カノイル]−D−グルコビラノース(化合物番号12) 前工程(a)にて得られた化合物(9)100m9を用
い実施例1の工程(g)と同様の操作により表記化合物
を72所(収率85%)を得た。
−[(3R)−3−ヒドロキンドデカンアミF]−3−
0−[(3R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデ
カノイル]−D−グルコビラノース(化合物番号12) 前工程(a)にて得られた化合物(9)100m9を用
い実施例1の工程(g)と同様の操作により表記化合物
を72所(収率85%)を得た。
融点 117〜119°C
[α] =+12.6°(c=0.87.cII2c
Q2)IR(KBr)は化合物(11)と同様の吸収を
示した。
Q2)IR(KBr)は化合物(11)と同様の吸収を
示した。
N M R(CD CQ s 、δ)A O〜1.7(
m、58H。
m、58H。
−CH2−)以外化合物(11)と同様の吸収を示した
。
。
(c)2−デオキソ−2−[(3R)−3−ヒドロキン
ドデカンアミド]−4−○−ホスホノ−3−0−[(3
R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]
−D−グルコビラノース(化合物番号前工程(b)にて
得られた化合物(+2)73x9を用い実施例1の工程
(h)と同様の操作により表記化合物60mg(収率9
5%)を得た。
ドデカンアミド]−4−○−ホスホノ−3−0−[(3
R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]
−D−グルコビラノース(化合物番号前工程(b)にて
得られた化合物(+2)73x9を用い実施例1の工程
(h)と同様の操作により表記化合物60mg(収率9
5%)を得た。
融点 158〜159°C(分解)
[α] −十IO,O°(c= O、l 、 CtI
C(!3/MeOH=1/I) IR(KBr)は化合物(14)と同様の吸収を示した
。
C(!3/MeOH=1/I) IR(KBr)は化合物(14)と同様の吸収を示した
。
実施例3
2−デオキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキンヘキサ
デカンアミド]−4−0−ホスホノ−3−0−[(3R
)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−
D−グルコビラノース(化合物番号16)の製造 (a)2−0リメチルノリル)エチル 6−0−を−ブ
チルンメチルンリルー2−デオキン−4−0一ンフェニ
ルホスホノー2− [(3R)−3−ヒドロキンヘキサ
デカンアミド]−3−○−[(3R)−3−テ)・ラデ
カノイルオキシテトラデカノイル]−β−D−グルコピ
ラノシド(化合物番号10)実施例1の工程(e)にて
得られた化合物(7)250mgおよび(3R)−3−
ヒドロキンへキサデカン酸313gyを用い、実施例1
の工程(f)と同様の操作によりシロップ状の表記化合
物213mg(収率70%)を得た。
デカンアミド]−4−0−ホスホノ−3−0−[(3R
)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−
D−グルコビラノース(化合物番号16)の製造 (a)2−0リメチルノリル)エチル 6−0−を−ブ
チルンメチルンリルー2−デオキン−4−0一ンフェニ
ルホスホノー2− [(3R)−3−ヒドロキンヘキサ
デカンアミド]−3−○−[(3R)−3−テ)・ラデ
カノイルオキシテトラデカノイル]−β−D−グルコピ
ラノシド(化合物番号10)実施例1の工程(e)にて
得られた化合物(7)250mgおよび(3R)−3−
ヒドロキンへキサデカン酸313gyを用い、実施例1
の工程(f)と同様の操作によりシロップ状の表記化合
物213mg(収率70%)を得た。
[α] =−3,5°(c= 0.46 、CH2C
f2.)iR(フィルム)は化合物(8)と同様の吸収
を示した。
f2.)iR(フィルム)は化合物(8)と同様の吸収
を示した。
N M R(CD C(!3 、δ):I、l−1,6
(m、66H。
(m、66H。
−C)[2−)以外化合物(8)と同様の吸収を示した
。
。
(b) 2−チオキン−4−0−ンフエニルホスホノー
2− [(3R)−3−ヒドロキンへギザデカンアミド
]−3−0−[(3R)−3−テトラデカノイルオキシ
テトラデカノイル]−D−グルコビラノース(化合物番
号13) 前工程(a)にて得られた化合物(10)100mgを
用い、実施例1の工程(g)と同様の操作により表記化
合物soxg(収率95%)を得た。
2− [(3R)−3−ヒドロキンへギザデカンアミド
]−3−0−[(3R)−3−テトラデカノイルオキシ
テトラデカノイル]−D−グルコビラノース(化合物番
号13) 前工程(a)にて得られた化合物(10)100mgを
用い、実施例1の工程(g)と同様の操作により表記化
合物soxg(収率95%)を得た。
融点・116〜118°C
[α] −+5.8 ° (C= 1.2
9.CH2Cf2)IR(KBr)は化合物(11)
と同様の吸収を示した。
9.CH2Cf2)IR(KBr)は化合物(11)
と同様の吸収を示した。
NMR(CD CQ3.6):1.0〜1.7(m、6
6H。
6H。
−CH2−)以外化合物(11)と同様の吸収を示した
。
。
(c)2−デオキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキン
ヘキサデカンアミド]−4−0−ホスボッ−3−○−[
(3R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイ
ル]−D−グルコビラノース(化合物番号16) 前工程(b)にて得られた化合物(13)84oを用い
実施例1の工程(h)と同様の操作により表記化合物6
7zy(収率91%)を得た。
ヘキサデカンアミド]−4−0−ホスボッ−3−○−[
(3R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイ
ル]−D−グルコビラノース(化合物番号16) 前工程(b)にて得られた化合物(13)84oを用い
実施例1の工程(h)と同様の操作により表記化合物6
7zy(収率91%)を得た。
融点 160℃ (分解)
[Cl =+19.6°(c=0.15.CHC(2
3/MeOH=]/1) IR(KBr)は化合物(14)と同様の吸収を示した
。
3/MeOH=]/1) IR(KBr)は化合物(14)と同様の吸収を示した
。
発明の効果
本発明の式(1)の新規ホスホリルグルコサミン誘導体
はリムスル活性、マイトゲン活性、腫瘍壊死因子誘発性
、インターフェロン誘発性など天然リピドAが有してい
る特異な生物活性を一部または全部を強く発揮すること
が期待される医薬等として有望な物質である。
はリムスル活性、マイトゲン活性、腫瘍壊死因子誘発性
、インターフェロン誘発性など天然リピドAが有してい
る特異な生物活性を一部または全部を強く発揮すること
が期待される医薬等として有望な物質である。
Claims (1)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、nは6、8または12を意味する]で示される
化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63002931A JPH01180896A (ja) | 1988-01-08 | 1988-01-08 | 新規ホスホリルグルコサミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63002931A JPH01180896A (ja) | 1988-01-08 | 1988-01-08 | 新規ホスホリルグルコサミン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01180896A true JPH01180896A (ja) | 1989-07-18 |
Family
ID=11543092
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63002931A Pending JPH01180896A (ja) | 1988-01-08 | 1988-01-08 | 新規ホスホリルグルコサミン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01180896A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007524570A (ja) * | 2003-01-06 | 2007-08-30 | コリクサ コーポレイション | 所定のアミノアルキルグルコサミニドフォスフェート化合物及びそれらの使用 |
-
1988
- 1988-01-08 JP JP63002931A patent/JPH01180896A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007524570A (ja) * | 2003-01-06 | 2007-08-30 | コリクサ コーポレイション | 所定のアミノアルキルグルコサミニドフォスフェート化合物及びそれらの使用 |
JP2011246481A (ja) * | 2003-01-06 | 2011-12-08 | Corixa Corp | 所定のアミノアルキルグルコサミニドフォスフェート化合物及びそれらの使用 |
JP4838706B2 (ja) * | 2003-01-06 | 2011-12-14 | コリクサ コーポレイション | 所定のアミノアルキルグルコサミニドフォスフェート化合物及びそれらの使用 |
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