JPWO2008032817A1 - 抗ピロリ菌活性を有する糖鎖 - Google Patents

抗ピロリ菌活性を有する糖鎖 Download PDF

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史乃 眞鍋
一之 石井
一之 石井
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幸成 伊藤
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Abstract

本発明の目的は、抗ピロリ菌活性を有する新規な糖鎖及びその製造方法を提供することである。本発明によれば、下記式（１）で表される化合物が提供される。（式中、Ａｃは、アセチル基を示す。）

Description

本発明は、抗ピロリ菌活性を有する糖鎖、該糖鎖の中間体、およびそれらの製造方法に関する。本発明はさらに、上記糖鎖を有効成分として含む抗ピロリ菌剤に関する。
ピロリ菌（Helicobacter pylori）は胃炎を惹起するとともに，胃・十二指腸潰瘍の再発及び治癒遷延因子として作用することが知られており、また、胃癌との関連性も指摘されている。タンパク質Ｏ−結合型糖鎖Ｃｏｒｅ２型の末端にα−Ｎ−アセチルグルコサミン構造を有する糖鎖がピロリ菌に対して抗菌作用を示すことが2004年に発見された（非特許文献１および特許文献１）。ピロリ菌は胃の表層に生息している。一方、胃の表面の糖鎖と、胃腺粘液（内部）の糖鎖は異なり、胃腺粘液には非還元末端にα１，４−ＧｌｃＮＡｃ構造を有するユニークな糖鎖が存在する。中山らは、この糖鎖をＣＨＯ細胞の変異株であるＬｅｃ２細胞にα１，４−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素とＣｏｒｅ２β１，６−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素を可溶型ＣＤ４３と共に遺伝子導入することにより、糖タンパク質を合成し、抗ピロリ菌活性を有することを見出した（非特許文献１および特許文献１）。しかし、この手法では、糖タンパク質として糖鎖を合成することが可能であるものの、その供給量に限界があり、また、合成できる化合物の構造も糖転移酵素の基質特異性から限界がある。
Science 2004, Vol.305, No.5686, pp.1003-1006, M.Nakayama et al. 国際公開ＷＯ２００５／０８１９０４号公報
本発明は、上記した従来技術の問題点を解消することを解決すべき課題とした。即ち、本発明は、抗ピロリ菌活性を有する新規な糖鎖及びその製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討し、糖鎖合成のためのドナーとアクセプターとを反応させていくことによって、抗ピロリ菌活性を有する式（１）で表される新規な化合物を化学合成することに成功し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、下記式（１）で表される化合物が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃは、アセチル基を示す。）
さらに本発明によれば、下記式（１２）で表される化合物が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈｔｈはフタロイル基を示す）
さらに本発明によれば、下記式（６）、（７）又は（８）で表される化合物、又はそれらの脱保護体が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＭＰはメトキシフェニル基を示し、Ｐｈｔｈはフタロイル基を示す）
さらに本発明によれば、下記式（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、又は（１７）で表される化合物、又はそれらの脱保護体が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｍｅはメチル基を示す、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）
さらに本発明によれば、下記式（１０）又は（１１）で表される化合物が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す）
さらに本発明によれば、下記式（４）で表される化合物が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す）
さらに本発明によれば、下記式（８）で表される化合物と下記式（１１）で表される化合物とを反応させることによって、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程、及び式（１２）で表される化合物の保護基を脱保護する工程を含む、下記式（１）で表される化合物を製造する方法が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈｔｈはフタロイル基を示す）
さらに本発明によれば、下記式（４）で表される化合物と下記式（５）で表される化合物とを反応させることを含む、下記式（６）で表される化合物を製造する方法が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｐｈｔｈはフタロイル基を示し、ＭＰはメトキシフェニル基を示す）
さらに本発明によれば、下記式（４）で表される化合物と下記式（９）で表される化合物とを反応させることを含む、下記式（１０）で表される化合物を製造する方法が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す）
さらに本発明によれば、下記式（２）で表される化合物と下記式（３）で表される化合物とを反応させることを含む、下記式（４）で表される化合物を製造する方法が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す）
さらに本発明によれば、下記式（１）で表される化合物を有効成分として含む、抗ピロリ菌剤が提供される。
Figure 2008032817
 （式中、Ａｃは、アセチル基を示す。）
本発明によれば、抗ピロリ菌活性を有する式（１）で表される新規な化合物を化学合成により提供することができる。従来の方法によれば、抗ピロリ菌活性を有する糖鎖は糖タンパク質に結合した形でしか提供できず、また、生化学研究に必要な糖鎖を十分な量だけ製造することは困難であったが、本発明による化学合成によれば、純粋な化合物を十分な量だけ合成することが可能である。また、糖鎖の誘導体の合成も簡単である。本発明の化合物は、抗ピロリ菌活性を有することから、ピロリ菌の除去に有効であり、ピロリ菌関連疾患（例えば、胃・十二指腸潰瘍、マルトリンパ腫・慢性胃炎、胃癌など）の治療や予防に有用である。本発明の化合物（糖鎖）は元々胃の中に存在するものであるため、副作用は少ないことが期待できる。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明は、式（１）で表される化合物に関するものである。また、式（１）で表される化合物の合成中間体である、下記式（１２）で表される化合物、式（６）、（７）又は（８）で表される化合物、式（１０）又は（１１）で表される化合物、並びに式（４）で表される化合物も本発明の範囲内である。本発明の式（１）で表される化合物の合成スキームを図1及び図２に示す。図1及び図２に示す反応の詳細は、以下の通りである。
本発明では、先ず、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを反応させることによって、式（４）で表される化合物を製造する。この反応は、2,6-di-tert-ブチル-4-メチル-ピリジン、トリフルオロメタンスルホナート銀 及びモレキュラーシーブ4Aを含む懸濁物に、N-ベンジル-2-アミノ-6-O-ベンジル-2,3,-N,O-カルボニル-4-O-クロロアセチル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシルブロミド (化合物２)及びフェニル2,3-ジ-O-アセチル-6-O-ベンジル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド(化合物３)を添加し、混合物を攪拌することによって行うことができる。
次に、式（４）で表される化合物に、化合物５を反応させることによって、式（６）で表される化合物を製造する。この反応は、活性化したモレキュラーシーブ4 Aに、式（４）で表される化合物及び化合物５をCH2Cl2 及びN-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム(102 mg, 0.460 mmol) 中に含む溶液を添加し、混合物を冷却した後、Tf2Oを添加することによって行うことができる。
式（６）で表される化合物は、水酸基の保護基を付け替えることにより、式（７）で表される化合物を経て式（８）で表される化合物へと変換することができる。具体的には、式（６）で表される化合物を、CH3CN-H2O-トルエン中のアンモニウムセリウムニトレート(IV)で処理することにより、式（７）で表される化合物に変換する。次いで、この式（７）で表される化合物とトリクロロアセトニトリルの混合物に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン(DBU)を添加することによって式（８）で表される化合物を製造することができる。
また、式（４）で表される化合物に、化合物９を反応させることによって、式（１０）で表される化合物を製造する。この反応は、活性化したモレキュラーシーブ4 Aに、式（４）で表される化合物及び化合物９をCH2Cl2及びN-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム中に含む溶液を添加し、混合物を冷却した後、Tf2Oを添加することによって行うことができる。
次いで、式（１０）で表される化合物、ホウ素-THF複合体、及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（II）をと混合することによって、式（１１）で表される化合物を製造する。
上記のようにして製造した式（８）で表される化合物と式（１１）で表される化合物とを反応させることによって式（１２）で表される化合物を製造することができる。具体的には、式（８）で表される化合物、式（１１）で表される化合物、及びモレキュラーシーブ4 A (0.5 g)のCH2Cl2中の混合物に、低温でホウ素トリフルオライドジエチルエーテレートを添加し、混合物を低温（例えば、20℃）で攪拌することによって、式（１２）で表される化合物を製造することができる。
式（１２）で表される化合物は、保護基を脱保護することにより、式（１）で表される化合物に変換することができる。先ず、式（１２）で表される化合物を1-ブタノールに懸濁し、エチレンジアミンを添加し、混合物を加熱（例えば、９０℃）することによってデ-N-フタロイル化ヘキササッカライドが得られる。このヘキササッカライドを1,4-ジオキサンに溶解し、NaOH 水溶液で処理した後に、HCl水溶液で中和することにより、デ-N,O-アシル化ヘキササッカライドが得られる。さらにヘキササッカライドを酢酸水溶液に溶解し、Pd(OH)2上で 60℃で水素化する。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をメタノールに懸濁した後、Ac2Oを添加することによって、完全に脱保護したヘキササッカライドである式（１）で表される化合物を得ることができる。
さらに本発明は、式（１）で表される化合物を有効成分として含む、抗ピロリ菌剤に関する。本発明の抗ピロリ菌剤は、前記の必須成分に加えてさらに必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、医薬品類、医薬部外品類などの製剤に使用される成分や添加剤を任意に選択・併用して製造することもできる。本発明の抗ピロリ菌剤は、単独の医薬品類として使用できる以外に、医薬品類や医薬部外品類などに配合して用いることもできる。また、本発明の式（１）で表される化合物は、飲食品の中に配合して抗ピロリ菌作用を発揮させることもできる。飲食品の具体例としては、清涼飲料、ドリンク剤、健康食品、特定保健用食品、機能性食品、機能活性型食品、栄養補助食品、サプリメント、飼料、飼料添加物などと一般に呼称される、飲料を含む健康食品または補助食品が挙げられる。
本発明の抗ピロリ菌剤を製剤の形態で使用する場合、その形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与用の製剤形態の中から目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが可能である。
経口投与に適した製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、ドリンク剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、チュアブル剤などを挙げることができる。非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤（皮下注射、筋肉内注射、又は静脈内注射など）、外用剤、点滴剤、吸入剤、噴霧剤などが挙げられる。
経口投与に適当な液体製剤、例えば、溶液剤、乳剤、又はシロップ剤などは、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを用いて製造することができる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、又は顆粒剤などの固体製剤の製造には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いることができる。
非経口投与に適当な注射用又は点滴用の製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張な滅菌水性媒体に有効成分を溶解又は懸濁状態で含んでいる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体などを用いて溶液を調製することができる。
本発明の抗ピロリ菌剤の投与量及び投与回数は、投与の目的、投与形態、摂取者の年齢、体重又は性別などの条件などを含む種々の要因により適宜設定することができるが、一般的には、有効成分の投与量として一日当り０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇである。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
1H 及び13C NMRスペクトルは周囲温度で (23〜24℃) でCDCl3 中でJEOL JNM-ECP 500 MHz NMR及びJEOL EX 400 MHz spectrometerを用いて記録した。化学シフトは、1Hについては内部テトラメチルシラン(δ= 0.00 ppm)に対するppmで報告し、13C NMR スペクトルについてはCDCl3 (δ= 77.00 ppm)に対するppmで報告する。シリカゲル60N (球形, 中性, 関東化学株式会社)を、フラッシュカラム(40-100 μm)及びオープンカラム(100-200μm)クロマトグラフィーのために使用した。シリカゲル60 F254 (E. Merck) を分析及び調製薄層クロマトグラフィーのために使用した。
実施例１：
Figure 2008032817
2,6-di-tert-ブチル-4-メチル-ピリジン(DTBMP; 0.49 g, 2.38 mmol)、トリフルオロメタンスルホナート銀 (AgOTf; 0.76 g, 2.97 mmol) 及びモレキュラーシーブ4A (2 g) の1,4-ジオキサン-トルエン(3:1, v/v, 20 mL)中の氷冷した懸濁物に、N-ベンジル-2-アミノ-6-O-ベンジル-2,3,-N,O-カルボニル-4-O-クロロアセチル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシルブロミド (化合物２) (1.04 g, 1.98 mmol)及びフェニル2,3-ジ-O-アセチル-6-O-ベンジル-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド(化合物３) (0.59g, 1.32 mmol)（Nicolaou, K.C.; Hummel, C.W.; ilwabuchi, Y., J.Am.Chem.Soc. 1992, 114, 3126-3128） の1,4-ジオキサン-トルエン (3:1, v/v, 20 mL)中の混合物をカニューレで添加した。混合物を攪拌しながら1日間室温まで暖め、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を飽和NaHCO3 水溶液で洗浄し、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ (3:2, ヘキサン？EtOAc)による精製により、α-結合した二糖（化合物４）(645 mg, 56%) が無色泡状物として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 7.50-7.05 (m, 20 H, aromatic H), 5.33 (t, J4 II ,5 II = 9.5 Hz, 1 H, H-4II), 5.08 (t, J2 I ,3 I = 10.5 Hz, 1 H, H-2I), 4.92 (dd, J3 I ,4 I = 2.5 Hz, 1 H, H-3I), 4.90 (d, J1 II ,2 II = 3.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.87 and 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1 H each, N-CH2Ph), 4.64 (d, J1 I ,2 I = 9.5 Hz, 1 H, H-1I), 4.59 and 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.49 and 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.23 (d, 1 H, H-4I), 4.19 (dd, J2 II ,3 II = 12.0 Hz, J3 II ,4 II = 10.5 Hz, 1 H, H-3II), 3.99 and 3.89 (d, J = 14.5 Hz, 1 H each, COCH2Cl), 3.87 (m, 1 H, H-5I), 3.79 (dddd, J5 II ,6 II a = J5 II ,6 II b = 3.0 Hz, 1 H, H-5II), 3.74 (dd, J5 I ,6 Ia = 8.5 Hz, J6 I a,6 I b = 10.0 Hz, 1 H, H-6Ia), 3.66 (dd, J5 I ,6 I b = 6.0 Hz, 1 H, H-6Ib), 3.45 (dd, J6 II a,6 II b = 11.0 Hz, 1 H, H-6IIa), 3.38 (dd, 1 H, H-6IIb), 3.20 (dd, 1 H, H-2II), 2.09 and 1.92 (s, 3 H each, COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 170.3 and 169.1 (COCH3), 165.6 (oxazolidinone, C), 158.4 (COCH2Cl), 137.1, 134.6, 134.1, 129.7 and 129.1-127.9 (aromatic C), 96.7 (C-1II), 84.6 (C-1I), 76.0 (C-5I), 75.8 (C-4I), 74.1 (C-3I), 73.7 (CH2Ph), 73.5 (CH2Ph), 72.9 (C-3II), 71.4 (C-5II), 70.2 (C-4II), 66.9 (C-2I), 66.7 (C-6II), 55.5 (C-6I), 59.7 (C-2II), 47.2 (N-CH2Ph), 40.4 (COCH2Cl), 20.9 and 20.8 (COCH3).
実施例２：
Figure 2008032817
モレキュラーシーブ4 Å(3 g)を、100 mL の二口丸底フラスコ中で減圧下で170℃で加熱することによって活性化した。フラスコをアルゴンで満たし、室温に冷却した。ドナー（化合物４）(410 mg, 0.460 mmol) 及びアクセプター（化合物５）(411 mg, 0.691 mmol) のCH2Cl2 (40 mL)及びN-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム(102 mg, 0.460 mmol) 中の溶液を、フラスコに添加した。混合物を−20 ℃まで冷却し、Tf2O (78μL, 0.460 mmol)をゆっくり添加した。混合物を−20℃で45分間攪拌した後、混合物の反応を飽和NaHCO3 水溶液で停止し、セライトでろ過した。ろ液をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(4:3 → 5:4, ヘキサン・EtOAc)により、化合物６(477 mg, 75%)が無色泡状物として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 7.68-7.01 (m, 33 H, aromatic H), 5.59 (d, J1 I ,2 I = 8.5 Hz, 1 H, H-1I), 5.36 (t, J4 III ,5 III = 10.0 Hz, 1 H, H-4III), 5.14 (dd, J1 II ,2 II = 8.0 Hz, J2 II ,3 II = 11.0 Hz, 1 H, H-2II), 4.89 (d, J1 III ,2 III = 3.0 Hz, 1 H, H-1III), 4.78 and 4.50 (d, J = 12.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.76 (dd, J3 II ,4 II = 2.5 Hz, 1 H, H-3II), 4.76 and 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.73 and 3.83 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, N-CH2Ph), 4.67 (d, 1 H, H-1II), 4.51 and 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.49 (dd, J2 III ,3 III = 12.0 Hz, J3 III ,4 III = 10.5 Hz, 1 H, H-3III), 4.45 (s, 2 H, CH2Ph), 4.40 (dd, J2 I ,3 I = 11.0 Hz, 1 H, H-2I), 4.30 (dd, J3 I ,4 I = 8.5 Hz, 1 H, H-3I), 4.14 (t, J4 I ,5 I = 9.5 Hz, 1 H, H-4I), 4.14 (d, 1 H, H-4II), 4.02 (dddd, J5 III ,6 III a = 5 III ,6 III b = 3.0 Hz, 1 H, H-5III), 3.80 (br. s, 2 H, H-6Ia and H-6Ib), 3.70 (s, 3 H, PhOCH3), 3.62 and 3.51 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, COCH2Cl), 3.61 (m, 1 H, H-5I), 3.59 (m, 1 H, H-6IIa), 3.56 (m, 1 H, H-5II), 3.55 (m, 1 H, H-6IIIa), 3.45 (m, 2 H, H-6IIb and H-6IIIb), 2.02 and 1.96 (s, 3 H each, COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 170.2 and 169.1 (COCH3), 165.6 (COCH2Cl), 158.1 (oxazolidinone, C=O), 155.3 and 150.8 (phthalimide, C=O), 138.0, 137.9, 137.2, 137.1, 134.0, 133.8, 131.5, 129.1-127.2, 123.4, 118.7 and 114.3 (aromatic C), 100.3 (C-1I), 97.6 (C-1II), 96.4 (C-1III), 77.8 (C-4I), 76.1 (C-3I), 75.5 (C-4II), 75.0 (C-5I), 74.1 (CH2Ph), 73.6 (CH2Ph), 73.5 (2 C, 2 CH2Ph), 73.4 (C-3III), 72.7 (C-3II), 72.2 (C-5II), 71.5 (C-5III), 70.0 (C-4III), 69.7 (C-2II), 67.6 (C-6I), 66.7 (C-6III), 66.5 (C-6II), 59.7 (C-2III), 55.5 (PhOCH3), 55.5 (C-2I), 47.1 (N-CH2Ph), 40.1 (COCH2Cl), 20.8 and 20.7 (COCH3).
実施例３：
Figure 2008032817
p-メトキシフェニルグリコシド（化合物６） (361 mg, 0.262 mmol) を、CH3CN-H2O-トルエン(8:3:2, v/v/v, 13 mL)中のアンモニウムセリウムニトレート(IV)(CAN; 861 mg, 1.57 mmol)で氷水浴上において10分間処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(3:2, ヘキサン/EtOAc)により、ヘミアセタール（化合物７）(303 mg, 91%) が黄色泡状物として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.73-7.00 (m, 29 H, aromatic H), 5.36 (t, J4 III ,5 III = 9.5 Hz, 1 H, H-4III), 5.31 (t, J1 I ,2 I = JH-1 I ,1-OH I = 8.5 Hz, 1 H, H-1I), 5.11 (dd, J1 II ,2 II = 7.5 Hz, J2 II ,3 II = 10.5 Hz, 1 H, H-2II), 4.87 (d, J1 III ,2 III = 2.5 Hz, 1 H, H-1III), 4.79 and 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.77 and 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.72 and 3.82 (d, J = 14.5 Hz, 1 H each, N-CH2Ph), 4.71 (dd, J3 II ,4 II = 2.5 Hz, 1 H, H-3II), 4.59 (d, 1 H, H-1II), 4.50 and 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.47 (m, 1 H, H-3III), 4.44 (s, 2 H, CH2Ph), 4.31 (dd, J2 I ,3 I = 10.5 Hz, J3 I ,4 I = 8.5 Hz, 1 H, H-3I), 4.12 (d, 1 H, H-4II), 4.10 (dd, J4 I ,5 I = 9.5 Hz, 1 H, H-4I), 4.00 (dddd, J5 III ,6 III a = J5 III ,6 III b = 3.0 Hz, 1 H, H-5III), 3.80 (dd, J5 I ,6 I a = 3.0 Hz, J6 I a,6 I b = 10.5 Hz, 1 H, H-6Ia), 3.76 (dd, J5 I ,6 I b = 2.0 Hz, 1 H, H-6Ib), 3.62 and 3.51 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, COCH2Cl), 3.58 (m, 1 H, H-6IIa), 3.56 (m, 1 H, H-5I), 3.54 (m, 1 H, H-6IIIa), 3.51 (m, 1 H, H-5II), 3.45 (dd, J6 III a,6 III b = 11.0 Hz, 1 H, H-6III b), 3.42 (dd, J5 II ,6 II b = 5.0 Hz, J6 II a,6 II b = 9.5 Hz, 1 H, H-6IIb), 3.22 (dd, 1 H, H-2III), 3.09 (d, 1 H, OH-1I), 2.00 and 1.95 (s, 3 H each, COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 170.2 and 169.1 (COCH3), 168.0 (2 C, phthalimide, C=O), 165.6 (COCH2Cl), 158.1 (oxazolidinone, C=O), 138.1, 137.7, 137.2, 137.1, 134.0, 133.8, 131.5, 129.0-127.2 and 123.3 (aromatic C), 100.2 (C-1II), 96.4 (C-1III), 92.8 (C-1I), 77.7 (C-4I), 75.7 (C-3I), 75.5 (C-4II), 74.7 (C-5I), 73.9 (CH2Ph), 73.6 (CH2Ph), 73.5 (3 C, 2 CH2Ph and C-3III), 72.7 (C-3II), 72.1 (C-5II), 71.5 (C-5III), 69.9 (C-4III), 69.6 (C-2II), 67.6 (C-6I), 66.6 (C-6III), 66.5 (C-6II), 59.7 (C-2III), 57.4 (C-2I), 47.1 (N-CH2Ph), 40.1 (COCH2Cl), 20.8 and 20.7 (COCH3).
実施例４：
Figure 2008032817
ヘミアセタール（化合物７）(295 mg, 0.232 mmol) 及びトリクロロアセトニトリル (0.34 mL, 2.32 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)中の氷冷混合物に、0.26 Mの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン(DBU) （CH2Cl2 (89μL, 0.023 mmol)中）を添加した。混合物を10分間攪拌した後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1, ヘキサン-EtOAc)によって溶媒の除去なしに精製することによって、化合物８(290 mg, 88％)は淡黄色泡状物として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.53 [s, 1 H, C(NH)CCl3], 7.67-7.01 (m, 29 H, aromatic H), 6.36 (d, J1 I ,2 I = 9.0 Hz, 1 H, H-1I), 5.36 (t, J4 III ,5 III = 9.5 Hz, 1 H, H-4III), 5.12 (dd, J1 II ,2 II = 8.0 Hz, J2 II ,3 II = 11.0 Hz, 1 H, H-2II), 4.88 (d, J1 III ,2 III = 2.5 Hz, 1 H, H-1III), 4.80 and 4.51 (d, J = 12.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.77 and 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.73 and 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, N-CH2Ph), 4.37 (dd, J3II,4II = 3.0 Hz, 1 H, H-3II), 4.64 (d, 1 H, H-1II), 4.51 and 4.35 (d, J = 11.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.48 (dd, J2 III ,3 III = 12.0 Hz, J3 III ,4 III = 10.0 Hz, 1 H, H-3III), 4.47 and 4.45 (d, J = 11.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.44 (dd, J2 I ,3 I = 10.5 Hz, 1 H, H-2I), 4.34 (t, J3 I ,4 I = 10.0 Hz, 1 H, H-3I), 4.20 (t, J4 I ,5 I = 10.0 Hz, 1 H, H-4I), 4.13 (d, 1 H, H-4II), 4.01 (dddd, J5 III ,6 III a = J5 III ,6 III b = 3.5 Hz, 1 H, H-5III), 3.83 (d, J5 I ,6 I a = J5 I ,6 I b = 2.5 Hz, 2 H, H-6Ia and H-6Ib), 3.71 (dddd, 1 H, H-5I), 3.60 and 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, COCH2Cl), 3.59 (m, 1 H, H-6IIa), 3.55 (dd, J6 III a,6 III b = 11.0 Hz, 1 H, H-6IIIa), 3.53 (m, 1 H, H-5II), 3.45 (dd, 1 H, H-6IIIb), 3.45 (m, 1 H, H-6IIb), 3.22 (dd, 1 H, H-2III), 2.02 and 1.96 (s, 3 H each, COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 170.2 and 169.1 (COCH3), 168.0 and 167.4 (broadened each, phtalimide, C=O), 165.6 (COCH2Cl), 160.9 [C(NH)CCl3], 158.1 (oxazolidinone, C=O), 138.0, 137.8, 137.2, 137.1, 134.0, 133.9, 131.3, 129.1-127.3 and 123.3 (aromatic C), 100.1 (C-1II), 96.4 (C-1III), 94.0 (C-1I), 90.3 [C(NH)CCl3], 77.3 (C-4I), 75.8 (2 C, C-3I and C-5I), 75.5 (C-4II), 74.0 (CH2Ph), 73.5 (4 C, 3 CH2Ph and C-3III), 72.7 (C-3II), 72.1 (C-5II), 71.5 (C-5III), 69.9 (C-4III), 69.6 (C-2III), 67.1 (C-6I), 66.7 (C-6III), 66.5 (C-6II), 59.7 (C-2III), 54.4 (C-2I), 47.1 (N-CH2Ph), 40.1 (COCH2Cl), 20.8 and 20.7 (COCH3).
実施例５：
Figure 2008032817
モレキュラーシーブ4Å(3 g)を、100 mL の二口丸底フラスコ中で減圧下で170℃で加熱することによって活性化した。フラスコをアルゴンで満たし、室温に冷却した。ドナー（化合物４）(424 mg, 0.476 mmol) 及びベンジル 2-アジド-4,6-O-ベンジリデン-2-デオキシ-β-D-ガラクトピラノシド(化合物９) (219 mg, 0.571 mmol) のCH2Cl2 (40 mL)及びN-(フェニルチオ)-ε-カプロラクタム(105 mg, 0.476 mmol) 中の溶液を、フラスコに添加した。混合物を−20 ℃まで冷却し、Tf2O (80μL, 0.460 mmol)をゆっくり添加した。混合物を−20℃で45分間攪拌した後、混合物の反応を飽和NaHCO3 水溶液で停止し、セライトでろ過した。ろ液をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(1:1, ヘキサン・EtOAc) により、化合物１０(388 mg, 70％)が無色泡状物として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.52-7.06 (m, 25 H, aromatic H), 5.56 (s, 1 H, acetal-CHPh), 5.41 (t, J4 III ,5 III = 9.5 Hz, 1 H, H-4III), 5.17 (dd, J1 II ,2 II = 7.5 Hz, J2 II ,3 II = 10.5 Hz, 1 H, H-2II), 5.49 and 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH 2Ph), 4.93 (d, J1 III ,2 III = 2.5 Hz, 1 H, H-1III), 4.86 (dd, J3 II ,4 II = 3.0 Hz, 1 H, H-3II), 4.83 and 3.92 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, N-CH2Ph), 4.77 (d, 1 H, H-1II), 4.67 (dd, J2 III ,3 III = 12.0 Hz, J3 III ,4 III = 10.0 Hz, 1 H, H-3III), 4.56 (s, 2 H, CH2Ph), 4.52 and 4.35 (d, J = 12.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.33 (dd, J5 I ,6 I a = 1.0 Hz, J6 I a,6 I b = 12.0 Hz, 1 H, H-6Ia), 4.32 (d, J1 I ,2 I = 8.0 Hz, 1 H, H-1), 4.23 (d, J3 I ,4 I = 3.5 Hz, 1 H, H-4I), 4.18 (d, 1 H, H-4II), 4.06 (dddd, J5 III ,6 III a = J5 III ,6 III b = 2.5 Hz, 1 H, H-5III), 4.01 (dd, J5 I ,6 I b = 1.5 Hz, 1 H, H-6Ib), 3.88 and 3.75 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, COCH2Cl), 3.87 (dd, J2 I ,3 I = 10.5 Hz, 1 H, H-2I), 3.79 (m, 1 H, H-6IIa), 3.77 (m, 1 H, H-5II), 3.59 (dd, J5 II ,6 II b = 5.0 Hz, J6 II a,6 II b = 8.5 Hz, 1 H, H-6IIb), 3.54 (dd, J6 III a,6 III b = 11.5 Hz, 1 H, H-6IIIa), 3.46 (dd, 1 H, H-6IIIb), 3.46 (dd, 1 H, H-3I), 3.33 (br. s, 1 H, H-5I), 3.29 (dd, 1 H, H-2III), 2.04 and 1.95 (s, 3 H each, COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 170.4 and 169.3 (COCH3), 165.7 (COCH2Cl), 158.4 (oxazolidinone, C=O), 137.5, 137.1 (2 C), 136.8, 134.0, 129.1-127.7 and 126.2 (aromatic C), 102.1 (C-1II), 100.9 (acetal-CHPh), 100.4 (C-1I), 96.9 (C-1III), 78.5 (C-3I), 76.1 (C-4II), 74.9 (C-4I), 73.5 (CH2Ph), 73.5 (CH2Ph), 73.4 (C-3III), 72.8 (C-3II), 72.5 (C-5II), 71.5 (C-5III), 70.6 (CH2Ph), 70.1 (C-4III), 68.9 (C-6I), 68.9 (C-2II), 67.1 (C-6II), 66.5 (2 C, C-5I and C-6III), 62.3 (C-2I), 59.8 (C-2III), 47.3 (N-CH2Ph), 40.4 (COCH2Cl), 20.9 and 20.6 (COCH3).
実施例６：
Figure 2008032817
化合物１０(450 mg, 0.387 mmol) 及び１Ｍホウ素-THF複合体（THF中）(1.93 mL, 1.93 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)中の混合物に、室温で、トリフルオロメタンスルホン酸銅（II） (14 mg, 0.039 mmol)を添加した。混合物を80分間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、トリエタノールアミン(42 μL, 0.039 mmol) 及びメタノールを順番に添加することによって反応を停止した。混合物をCHCl3 で希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1, CHCl3-EtOAc)による精製により、化合物１１(265 mg, 59%) が無色泡上物として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.07 (m, 25 H, aromatic H), 5.38 (t, J4 III ,5 III = 9.5 Hz, 1 H, H-4III), 5.25 (dd, J1 II ,2 II = 7.5 Hz, J2 II ,3 II = 11.0 Hz, 1 H, H-2II), 4.95 (d, J1 III ,2 III = 2.5 Hz, 1 H, H-1III), 4.90 (dd, J3 II ,4 II = 2.5 Hz, 1 H, H-3II), 4.90 and 4.67 (d, J = 12.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.88 and 4.59 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.84 and 3.97 (d, J =14.5 Hz, 1 H each, N-CH2Ph), 4.78 (d, 1 H, H-1II), 4.60 and 4.56 (d, J = 12.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.56 (d, J2 III ,3 III = 12.0 Hz, J3 III ,4 III = 10.5 Hz, 1 H, H-3III), 4.51 and 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.25 (d, J1 I ,2 I = 7.5 Hz, 1 H, H-1I), 4.22 (d, 1 H, H-4II), 4.03 (dddd, J5 III ,6 III a = J5 III ,6 III b = 2.0 Hz, 1 H, H-5III), 3.83 (m, 1 H, H-6IIa), 3.81 (m, 1 H, H-5II), 3.77 (d, J3 I ,4 I = 2.5 Hz, 1 H, H-4I), 3.76 (dd, J2 I ,3 I = 10.5 Hz, 1 H, H-2I), 3.72 (m, 1 H, H-6Ia), 3.61 (dd, J5 II ,6 II b = 3.5 Hz, J6 II a,6 II b = 7.5 Hz, 1 H, H-6IIb), 3.56 (dd, J6 III a,6 III b = 11.0 Hz, 1 H, H-6IIIa), 3.49 and 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, COCH2Cl), 3.47 (m, 1 H, H-6Ib), 3.45 (dd, 1 H, H-3I), 3.43 (dd, 1 H, H-6IIIb), 3.32 (br. t, 1 H, H-5I), 3.29 (dd, 1 H, H-2III), 2.10 and 1.98 (s, 3 H each, COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 170.4 and 169.5 (COCH3), 165.5 (COCH2Cl), 158.3 (oxazolidinone, C=O), 137.7, 137.1, 137.0, 136.7, 134.0 and 129.2-127.8 (aromatic C), 102.1 (C-1II), 100.7 (C-1I), 96.8 (C-1III), 80.3 (C-3I), 76.0 (C-4II), 74.6 (C-5I), 74.3 (CH2Ph), 73.8 (C-4I), 73.7 (CH2Ph), 73.6 (C-3III), 73.5 (CH2Ph), 72.6 (C-3II), 72.5 (C-5II), 71.7 (C-5III), 70.9 (CH2Ph), 69.8 (C-4III), 69.2 (C-2II), 66.8 (C-6II), 66.5 (C-6III), 63.7 (C-2I), 61.6 (C-6I), 59.9 (C-2III), 47.4 (N-CH2Ph), 40.0 (COCH2Cl), 20.9 and 20.6 (COCH3).
実施例７：
Figure 2008032817
ドナー（化合物８）(331 mg, 0.234 mmol)、アクセプター（化合物１１） (258 mg, 0.221 mmol)及びモレキュラーシーブ4Å(0.5 g)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物に、−20℃で0.55 Mのホウ素トリフルオライドジエチルエーテレート（CH2Cl2 中）(85μL, 0.047 mmol)をゆっくり添加した。混合物を−20℃で1時間攪拌した後、混合物の反応を飽和NaHCO3 水溶液で停止し、セライトでろ過した。ろ液をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製(6:1, CHCl3-EtOAc)により、ヘキササッカロイド（化合物１２）(468 mg, 83％)が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.59-6.84 (m, 54 H, aromatic H), 5.36 (t, J4 IV ,5 IV = 9.5 Hz, 1 H, H-4IV), 5.35 (t, J4 VI ,5 VI = 9.5 Hz, 1 H, H-4VI), 5.18 (dd, J1 V ,2 V = 7.5 Hz, J2 V ,3 V = 11.0 Hz, 1 H, H-2V), 5.10 (d, J1 II ,2 II = 7.5 Hz, 1 H, H-1II), 5.09 (dd, J1 III ,2 III = 7.5 Hz, J2 III ,3 III = 10.5 Hz, 1 H, H-2III), 4.93 (d, J1 IV ,2 IV = 3.0 Hz, 1 H, H-1IV), 4.86 (dd, J3 V ,4 V = 2.5 Hz, 1 H, H-3V), 4.86 (d, J1 VI ,2 VI = 2.5 Hz, 1 H, H-1VI), 4.87 and 3.95 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, N-CH2Ph), 4.81 and 4.50 (d, J = 11.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.76 and 4.39 (d, J = 11.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.73 and 4.46 (d, J = 12.5 Hz, 1 H, CH2Ph), 4.72 and 3.81 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, N-CH2Ph), 4.68 (d, 1 H, H-1V), 4.67 (dd, J3 III ,4 III = 3.0 Hz, 1 H, H-3III), 4.59 and 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.56 (d, 1 H, H-1III), 4.52 (dd, J2 IV ,3 IV = 11.5 Hz, J3 IV ,4 IV = 10.5 Hz, 1 H, H-3IV), 4.50 and 4.35 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.50 and 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.46 (dd, J2 VI ,3 VI = 12.0 Hz, J3 VI ,4 VI = 10.5 Hz, 1 H, H-3VI), 4.46 and 4.42 (d, J = 12.0 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.37 and 4.11 (d, J = 11.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.22 (dd, J2 II ,3 II = 11.0 Hz, J3 II ,4 II = 8.5 Hz, 1 H, H-3II), 4.20 (d, 1 H, H-4V), 4.13 (dd, 1 H, H-2II), 4.13 (t, J4 II ,5 II = 9.5 Hz, 1 H, H-4II), 4.12 (d, 1 H, H-4III), 3.99 (m, 2 H, H-5IV and H-5VI), 3.98 (d, J1 I ,2 I = 8.5 Hz, 1 H, H-1I), 3.81 (m, 1 H, H-6IIIa), 3.80 (m, 1 H, H-6IIa), 3.74 (m, 1 H, H-5III), 3.73 (br. d, 1 H, H-6IIb), 3.64 (dd, J5 I ,6 I a = 3.5 Hz, J6 I a,6 I b = 10.5 Hz, 1 H, H-6Ia), 3.64 (d, J3 I ,4 I = 3.0 Hz, 1 H, H-4I), 3.60 (dd, J5 III ,6 III b = 5.0 Hz, J6 III a,6 III b = 11.0 Hz, 1 H, H-6IIIb), 3.58 and 3.47 (d, J = 15.5 Hz, 1 H each, COCH2Cl), 3.57 (dd, J2 I ,3 I = 10.0 Hz, 1 H, H-2I), 3.57 (m, 1 H, H-6Ib), 3.55 (m, 1 H, H-6VIa), 3.53 (dd, J5 IV ,6 IV = 2.5 Hz, J6 IV a,6 IV b = 11.0 Hz, 1 H, H-6IVa), 3.50 and 3.42 (d, J = 15.0 Hz, 1 H each, COCH2Cl), 3.48 (m, 1 H, H-5II), 3.44 (dd, J5 IV ,6 IV b = 2.5 Hz, 1 H, H-6IVb), 3.42 (m, 1 H, H-5V), 3.40 (dd, J5 VI ,6 VI b = 2.5 Hz, J6 VI a,6 VI b = 10.5 Hz, 1 H, H-6VIb), 3.69-3.40 (m, 2 H, H-6Va and H-6Vb), 3.30 (m, 1 H, H-5I), 3.27 (dd, 2 H, H-3I and H-2VI), 3.21 (dd, 1 H, H-2IV), 2.04 and 2.01 (s, 3 H, each, COCH3), 1.95 (s, 6 H, 2 COCH3). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 170.3, 170.1, 169.4 and 169.1 (COCH3), 167.7 and 167.5 (broadened each, phthalimide, C=O), 158.3 and 158.0 (oxazolidinone, C=O), 138.0, 137.8, 137.7, 137.2, 137.1, 137.0, 136.4, 134.0, 133.7, 131.3, 129.1-127.2 and 123.2 (aromatic C), 102.0 (C-1V), 100.0 (C-1III), 99.7 (C-1I), 98.1 (C-1II), 96.7 (C-1IV), 96.4 (C-1VI), 80.3 (C-3I), 77.4 (C-4II), 75.8 (2 C, C-3II and C-4III), 75.4 (C-4V), 74.9 (C-4I), 74.4 (2 C, C-5II and CH2Ph), 73.9 (CH2Ph), 73.8 (C-5II), 73.6 (CH2Ph), 73.5-73.4 (6 C, 4 CH2Ph, C-3IV and C3VI), 72.6 (C-3III), 72.4 (C-3V), 72.2 (C-5III), 72.0 (C-5V), 71.5 (C-5IV), 71.4 (C-5VI), 69.9 (2 C, C-4IV and CH2Ph), 69.8 (C-4VI), 69.5 (C-2III), 69.0 (C-2V), 68.7 (C-6I), 67.5 (C-6II), 66.7 (C-6III), 66.6 (C-6V), 66.4 (2 C, C-6IV and C-6VI), 63.2 (C-2I), 59.8 (C-2VI), 59.7 (C-2IV), 55.6 (C-2II), 47.3 (N-CH2Ph), 47.0 (N-CH2Ph), 40.0 (COCH2Cl), 20.8 (2 C), 20.6 and 20.5 (COCH3).
実施例８：
Figure 2008032817
化合物１２(105 mg, 0.043 mmol) を1-ブタノール (5 mL)に懸濁した。エチレンジアミン(0.5 mL)を懸濁物に添加し、混合物を90℃に加熱した。混合物は透明溶液になった。混合物を90℃で一晩攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (9:1, CHCl3-MeOH) で精製することにより、デ-N-フタロイル化ヘキササッカライドが得られた。
ヘキササッカライドを1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、1MのNaOH 水溶液(4 mL)で80℃で一晩処理した。混合物を０℃に冷却し、1 MHCl水溶液の添加によって中和し、溶媒を窒素流によって除去した。残渣をメタノールに溶解し、沈殿をろ過で除去した。ろ液をサイズ除外クロマトグラフィー(Sephadex LH-20, MeOH)により分画することにより、デ-N,O-アシル化ヘキササッカライドが得られた。
ヘキササッカライドを80％酢酸水溶液(6 mL)に溶解し、Pd(OH)2 (50 mg)上で 60℃で一晩水素化した。混合物をシリンジフィルター(Millipore Millex LG, 親水性PTFE 0.2μm カートリッジ)でろ過し、カートリッジをメタノールと水で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(3 mL)に懸濁した。Ac2O (0.3 mL)を室温で添加した後、混合物は透明溶液になった。次いで、溶液を1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をサイズ除外クロマトグラフィー(Sephadex LH-20, 1:1, warer-MeOH) により分画し、Sep-Pak C-18カートリッジ(水)で精製し、凍結乾燥することにより、完全に脱保護したヘキササッカライド（化合物１）が白色粉末(19 mg, 37％)として得られた。そこで、アルジトール（化合物１’）として次の工程で脱保護したヘキササッカライドの構造を確認した。
実施例９：
Figure 2008032817
化合物１(6 mg) を水に溶解し、室温で8時間NaBH4 (10 mg)で処理した。混合物をサイズ除外クロマトグラフィー(Sephadex LH-20, 1:1, 水−MeOH)により分画し、凍結乾燥することにより化合物１’(5 mg, 83%)を白色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, D2O at 27°C) δ: 4.87 (d, J1,2 = 3.5 Hz, 2 H, H-1IV and H-1VI), 4.58 (d, J1,2 = 8.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.526 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-1V), 4.521 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-1III), 4.406 (br. t, 1 H, H-2I), 4.264 (br. t, 1 H, H-5I), 4.083 (br. d, 1 H, H-2I), 2.104 (s, 3 H, a-GlcNAc; NHCOCH3), 2.067, (s, 6 H, a-GlcNAc and b-GlcNAcII; NHCOCH3), 2.045 (s, 3 H, GalNAc-olI; NHCOCH3).
1H NMR実験における化合物１’のこれらの部分化学シフトは、H. Van Halbeek, L. Dorland, J. F. G. Vliegenthart, N. K. Kochetkov, N. P. Arbatsky, V. A. Derevitskaya, Eur. J. Biochem. 1982, 127, 21-29による豚血液群Ｈ物質由来の化合物１’のデータと良好な一致を示した。
実施例１０；p-メトキシフェニル(N-ベンジル-2-アミノ-6-O-ベンジル-2-N,3-O-カルボニル-2-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(1？>4)-(6-O-ベンジル-β-Ｄ-ガラクトピラノシル)-(1->4)-2-アミノ-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-β-Ｄ-グルコピラノシド
Figure 2008032817
フタルイミド(318 mg, 0.231 mmol)を1-butanol (8 mL)とethylenediamine (0.8 mL)に溶解し、80 度で終夜撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(14:1 CHCl3/MeOH)にて精製を行い、アミノ体(237 mg, quant.) を得た。[a]D 24 0 (c 1.0, CHCl3)
実施例１１：p-メトキシフェニル(2-ベンジルアミノ-6-O-ベンジル-2-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(1->4)-(6-O-ベンジル-β-Ｄ-ガラクトピラノシル)-(1->4)-2-アミノ-3,6-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-β-Ｄ-グルコピラノシド
Figure 2008032817
オキサゾリジノン体(78 mg, 0.074 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL) と1 M NaOH (4 mL) 水溶液に溶解し、60 度で２日撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分液した水層を酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 CHCl3/MeOH)により精製を行い、NHBn 体(77 mg, 98%) を得た。
[a]D 24 +24 (c 1.0, CHCl3). Anal. Calcd for C60H70N2O15: C, 68.04; H, 6.66; N, 2.64. Found: C, 67.99; H, 6.71; N, 2.61.
実施例１２：p-メトキシフェニル(2-アセトアミド-2-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(1->4)-(β-Ｄ-ガラクトピラノシル)-(1->4)-2-アセトアミド-2-デオキシ-β-Ｄ-グルコピラノシド
Figure 2008032817
NH 体（de-N,O-アシル化化合物）(144 mg, 0.136 mmol)を80% 酢酸水溶液(8 mL)に溶かし、60 度で20% Pd(OH)2/C (50 mg)の存在下、終夜水素添加を行った。反応液をシリンジフィルター(Millipore Millex LG, hydrophilic PTFE 0.2 mm cartridge)を通して触媒を濾過し、メタノールと水でシリンジフィルターを洗浄した。ろ液をトルエンとともに濃縮し、真空乾燥の後、残渣をMeOH-water (1:1, 10 mL)に溶解し、イオン交換樹脂(PS-TRISAMINE; ARGONAUT TECNOLOGIES) により、残っている酢酸を取り除き、樹脂を濾過した。濃縮後、真空乾燥し、無水酢酸とメタノール((3:7, v/v, 10 mL)を加え、室温にて６時間撹拌した。濃縮後、残渣をMeOH (3 mL) に溶解し、溶液を0.1 M NaOMe によりpH 9 にし、３時間撹拌後、Amberkist １５により中和した。樹脂を濾過し、濃縮後、分子ふるいカラム（(Sephadex LH-20; 1:1, MeOH-water)、Sep-pack C-18 cartridge (2:1, water/MeOH) により精製を行い、 NHAc 体(69 mg, 73%)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O at 30 °C) d: 7.07-6.96 (m, 4 H, aromatic H), 5.07 (d, J1 I ,2 I = 8.0 Hz, 1 H, H-1I), 4.88 (d, J1 III ,2 III = 3.5 Hz, 1 H, H-1III), 4.58 (d, J1 II ,2 II = 7.5 Hz, 1 H, H-1II), 4.19 (dddd, J4III,5III = 10.5 Hz, J5 III ,6 III a = 3.5 Hz, 1 H, H-5III), 4.02 (dd, J5 I ,6 I a = 2.0 Hz, J6 I a,6 I b = 12.5 Hz, 1 H, H-6Ia), 4.00 (dd, J2 I ,3 I = 10.5 Hz, 1 H, H-2II), 4.00 (d, J3 I ,4 I = 3.0 Hz, 1 H, H-4II), 3.93 (dd, J2 III ,3 III = 10.5 Hz, 1 H, H-2III), 3.90 (dd, J5 I ,6 I b = 4.5 Hz, 1 H, H-6Ib), 3.84 (dd, J6 III a,6 III b = 12.5 Hz, 1 H, H-6IIIa), 3.82 (m, 1 H, H-4I) 3.81 (s, 3 H, PhOCH3), 3.81 (m, 1 H, H-5I), 3.80 (m, 2 H, H-3I and H-3III), 3.78 (m, 1 H, H-6IIIb), 3.76 (dd, 1 H, H-3II), 3.76-3.71 (m, 2 H, H-6IIa and H-6IIb), 3.72 (m, 1 H, H-5I), 3.61 (dd, J2 I ,3 I = 10.0 Hz, 1 H, H-2I), 3.55 (dd, J3 III ,4 III = 9.0 Hz, 1H, H-4III), 2.08 and 2.04 (s, 3 H, each, COCH3). 13C NMR (125 MHz, D2O at 30 °C) d: 175.4 and 174.9 (NHCOCH3), 155.5, 151.7, 119.0 and 115.7 (aromatic H), 103.9 (C-1II), 101.1 (C-1I), 98.9 (C-1III), 79.1 (C-4I), 77.3 (C-4II), 76.3 (C-3III), 75.7 (C-5I), 72.9 (C-3I), 72.7 (C-3II), 72.6 (C-5III), 71.5 (C-2II), 71.2 (C-5II), 70.3 (C-4III), 61.0 (C-6II), 60.7 (C-6III), 60.6 (C-6I), 56.5 (PhOCH3), 56.0 (C-2I), 54.6 (C-2III), 22.8 and 22.5 (NHCOCH3).
実施例１３：メチル(N-ベンジルアミノ-6-O-ベンジル-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(1->4)-2,3,6-トリ-O-ベンジル-α-Ｄ-ガラクトピラノシド
Figure 2008032817
オキサゾリジノン体 (215 mg, 0.237 mmol)を1,4-ジオキサン(8 mL) と1 M NaOH (8 mL) 水溶液に溶解し、80 度で終夜撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分液した水層を酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10:1 CHCl3/MeOH)により精製を行い、NHBn 体(184 mg, 96%) を得た。
[a]D 25 +85 (c 1.0, CHCl3). Anal. Calcd for C48H55NO10: C, 71.53; H, 6.88; N, 1.74. Found: C, 71.40; H, 6.88; N, 1.74.
実施例１４：メチル(2-アセトアミド-2-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(1->4)-α-Ｄ-ガラクトピラノシド
Figure 2008032817
NH 体(184 mg, 0.228 mmol)を80% 酢酸水溶液(15 mL)に溶かし、60 度で20% Pd(OH)2/C (50 mg)の存在下、２日間水素添加を行った。反応液をシリンジフィルター(Millipore Millex LG, hydrophilic PTFE 0.2 mm cartridge)を通して触媒を濾過し、メタノールと水でシリンジフィルターを洗浄した。ろ液をトルエンとともに濃縮し、真空乾燥の後、残渣をMeOH-water (1:1, 10 mL)に溶解し、イオン交換樹脂(PS-TRISAMINE; ARGONAUT TECNOLOGIES) により、残っている酢酸を取り除き、樹脂を濾過した。濃縮後、真空乾燥し、無水酢酸とメタノール((3:7, v/v, 10 mL)を加え、室温にて６時間撹拌した。濃縮後、残渣をMeOH (3 mL) に溶解し、溶液を0.1 M NaOMe によりpH 9 にし、３時間撹拌後、Amberkist １５により中和した。樹脂を濾過し、濃縮後、分子ふるいカラム（(Sephadex LH-20; 1:1, MeOH-water)、Sep-pack C-18 cartridge (1:1, water/MeOH) により精製を行い、 NHAc 体(66 mg, 73%)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O at 30 °C) d: 4.89 (d, J1 I ,2 I = 1.5 Hz, 1 H, H-1I), 4.88 (d, J1 II ,2 II = 4.0 Hz, 1 H, H-1II), 4.17 (dddd, J4 II ,5 II = 10.0 Hz, J5 II ,6 II a = 4.0 Hz, J5 II ,6 II b = 2.5 Hz, 1 H, H-5II), 4.02 (br. s, 1 H, H-4I), 3.96 (br. t, 1 H, H-5I), 3.91 (dd, J2 II ,3 II = 10.5 Hz, 1 H, H-2II), 3.90 (br. s, 1 H, H-3I), 3.89 (t, 1 H, H-2I), 3.82 (dd, J6 II a,6 II b = 12.5 Hz, 1 H, H-6IIa), 3.79 (dd, J3 II ,4 II = 8.0 Hz, 1 H, H-3II), 3.78 (dd, 1 H, H-6IIb), 3.74-3.68 (m, 2 H, H-6Ia and H-6Ib), 3.54 (dd, 1 H, H-4II), 3.43 (s, 3 H, OCH3), 2.08 (s, 3 H, COCH3). 13C NMR (125 MHz, D2O at 30 °C) d: 174.9 (NHCOCH3), 100.1 (C-1I), 98.9 (C-1II), 78.5 (C-4I), 72.6 (C-5II), 72.1 (C-5I), 70.3 (C-4II), 69.6 (C-2I), 68.9 (C-3I), 61.1 (C-6I), 60.7 (C-6II), 55.8 (OCH3), 54.7 (C-2II), 22.5 (NHCOCH3).
実施例１５：メチル(2-ベンジルアミノ-6-O-ベンジル-2-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(1->4)-(6-O-ベンジル-β-Ｄ-ガラクトピラノシル)-2-アジド-4-O-ベンジル-2-デオキシ-α-Ｄ-ガラクトピラノシド
Figure 2008032817
オキサゾリジノン体(301 mg, 0.276 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL) と1 M NaOH (5 mL) 水溶液に溶解し、80 度で終夜撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分液した水層を酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 CHCl3/MeOH)により精製を行い、NHBn 体(231 mg, 96%) を得た。
[a]D 24 +72 (c 1.0, CHCl3)
実施例１６：メチル(2-アセトアミド-2-デオキシ-α-Ｄ-グルコピラノシル)-(1->4)-(β-Ｄ-ガラクトピラノシル)-2-アセトアミド-2-デオキシ-α-Ｄ-ガラクトピラノシド
Figure 2008032817
NH 体(152 mg, 0.168 mmol)を80% 酢酸水溶液(8 mL)に溶かし、60 度で20% Pd(OH)2/C (80 mg)の存在下、水素添加を行った。混合物と上記と同様にN-アセチル化及びde-O-アセチル化した。残渣をSephadex LH-20 (MeOH-水, 1:1) 及びSep-pack C-18 (水)で精製し、凍結乾燥してNHAc 体(63 mg, 62%)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O at 30 °C) d: 4.88 (d, J1 III ,2 III = 3.5 Hz, 1 H, H-1III), 4.78 (d, J1 I ,2 I = 3.5 Hz, 1 H, H-1I), 4.52 (d, J1 II ,2 II = 7.5 Hz, 1 H, H-1II), 4.37 (dd, J2 I ,3 I = 11.0 Hz, 1 H, H-2I), 4.21 (d, J3 I ,4 I = 3.0 Hz, 1 H, H-4I), 4.17 (dddd, J4 III ,5 III = 10.0 Hz, J5 III ,6 III a = 3.5 Hz, J5 III ,6 III b = 3.0 Hz, 1 H, H-5III), 4.05 (dd, 1 H, H-3I), 3.97 (d, J3 II ,4 II = 3.5 Hz, 1 H, H-4II), 3.97 (m, 1 H, H-5I), 3.92 (dd, J2 III ,3 III = 11.0 Hz, 1 H, H-2III), 3.83 (dd, J6 III a,6 III b = 12.5 Hz, 1 H, H-6IIIa), 3.80-3.73 (m, 2 H, H-6Ia and H-6Ib), 3.79 (dd, J3 III ,4 III = 9.0 Hz, 1 H, H-3III), 3.77 (dd, 1 H, H-6IIIb), 3.73-3.68 (m, 2 H, H-6IIa and H-6IIb), 3.72 (m, 1 H, H-5II), 3.69 (dd, J2 II ,3 II = 10.5 Hz, 1 H, H-3II), 3.55 (dd, 1 H, H-2II), 3.54 (dd, 1 H, H-4III), 3.40 (s, 3 H, OCH3), 2.08 and 2.02 (s, 3 H each, NHCOCH3). 13C NMR (125 MHz, D2O at 30 °C) d: 175.3 and 174.9 (NHCOCH3), 105.5 (C-1II), 99.2 (C-1III), 99.0 (C-1I), 77.9 (C-3I), 77.7 (C-4II), 76.1 (C-5II), 72.6 (C-5III), 72.6 (C-3II), 71.1 (2 C, C-5I and C-3III), 70.3 (C-4III), 69.5 (C-4I), 61.8 (C-6I), 60.8 (C-6II), 60.7 (C-6III), 55.8 (OCH3), 54.6 (C-2III), 49.3 (C-2I) 22.7 and 22.5 (NHCOCH3).
実施例１７：
Figure 2008032817
糖供与体4 (877 mg, 0.96 mmol)とメチルグリコシド(352 mg, 1.15 mmol)、N-(phenylthio)-e-caprolactam (211 mg, 0.96 mmol)とmolecular sieves (3.0 g)をジクロロメタン(20 mL)に混合し、Tf2O (162 mL, 0.96 mmol)を４度で加えた。３０分後、反応液を室温まで昇温し、通常後処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1, hexane-EtOAc)により精製を行い、(674 mg, 65%)の３糖を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7.50-7.07 (m, 20 H, aromatic H), 5.52 (s, 1 H, acetal-CHPh), 5.42 (t, J4 III ,5 III = 10.0 Hz, 1 H, H-4III), 5.23 (dd, J1 II ,2 II = 7.5 Hz, J2 II ,3 II = 10.5 Hz, 1 H, H-2II), 4.93 (d, J1 III ,2 III = 2.5 Hz, 1 H, H-1III), 4.92 (d, J1 I ,2 I = 3.5 Hz, 1 H, H-1I), 4.85 (dd, J3 II ,4 II = 3.0 Hz, 1 H, H-3II), 4.85 and 3.92 (d, J = 14.5 Hz, 1 H each, N-CH2Ph), 4.80 (d, 1 H, H-1II), 4.66 (dd, J2 III ,3 III = 12.0 Hz, J3 III ,4 III = 10.5 Hz, 1 H, H-3III), 4.56 (s, 2 H, CH 2Ph), 4.52 and 4.35 (d, J = 11.5 Hz, 1 H each, CH2Ph), 4.38 (d, J3 I ,4 I = 3.5 Hz, 1 H, H-3I), 4.23 (dd, J5 I ,6 I a = 1.5 Hz, J6 I a,6 I b = 12.0 Hz, 1 H, H-6Ib), 4.21 (d, 1 H, H-4II), 4.11 (dd, J2 I ,3 I = 10.5 Hz, 1 H, H-3I), 4.07 (dddd, J5 III ,6 III a = J5 III ,6 III b =3.0 Hz, 1 H, H-5III), 3.97 (dd, J5 I ,6 I b = 1.5 Hz, 1H, H-6Ib), 3.90 (dd, 1 H, H-2I), 3.87 and 3.74 (d, J =14.5 Hz, 1 H each, COCH2Cl), 3.86 (br. t, J5 II ,6 II a = J5 II ,6 II b = 7.5 Hz, 1 H, H-5II), 3.77 (dd, J6 II a,6 II b = 9.5 Hz, 1 H, H-6IIa), 3.64 (dd, 1 H, H-6IIb), 3.64 (br. s, 1 H, H-5I), 3.54 (dd, J6 III a,6 III b =11.0 Hz, 1 H, H-6IIIa), 3.46 (dd, 1 H, H-6IIIb), 3.45 (s, 3 H, OCH3), 3.30 (dd, 1 H, H-2III), 2.03 and 1.95 (s, 3 H each, COCH3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d: 170.4 (COCH3), 169.4 (COCH3), 165.7 (COCH2Cl), 158.4 (oxazolidinone, C=O), 137.5, 137.1, 134.0, 129.2-127.7 and 126.1 (aromatic C), 102.2 (C-1II), 100.8 (acetal-CHPh), 99.5 (C-1I), 96.8 (C-1III), 75.9 (C-4II), 75.8 (C-3I), 75.7 (C-4I), 73.6 (CH2Ph). 73.5 (2 C, C-3III and CH2Ph), 73.1 (C-3II), 72.5 (C-5II), 71.6 (C-5I), 70.1 (C-4III), 69.0 (C-6I), 68.7 (C-2II), 67.2 (C-6II), 66.5 (C-6III), 62.9 (C-5I), 59.8 (C-2III), 59.0 (C-2I), 55.6 (OCH3), 47.3 (N-CH2Ph), 40.4 (COCH2Cl), 20.9 (COCH3), 20.7 (COCH3). Anal. Calcd for C54H59ClN4O18: C, 59.64; H, 5.47; N, 5.15. Found: C, 59.73; H, 5.49; N, 4.98.
本発明の化合物は、抗ピロリ菌活性を有することから、ピロリ菌の除去に有効であり、ピロリ菌関連疾患（例えば、胃・十二指腸潰瘍、マルトリンパ腫・慢性胃炎、胃癌など）の治療や予防に有用である。本発明の化合物（糖鎖）は元々胃の中に存在するものであるため、副作用は少ないことが期待できる。
本発明の糖鎖の合成スキーム（前半）を示す。 本発明の糖鎖の合成スキーム（後半）を示す。

Claims (11)

  1. 下記式（１）で表される化合物。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃは、アセチル基を示す。）
  2. 下記式（１２）で表される化合物。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈｔｈはフタロイル基を示す）
  3. 下記式（６）、（７）又は（８）で表される化合物、又はそれらの脱保護体。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＭＰはメトキシフェニル基を示し、Ｐｈｔｈはフタロイル基を示す）
  4. 下記式（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、又は（１７）で表される化合物、又はそれらの脱保護体。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｍｅはメチル基を示す、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）
  5. 下記式（１０）又は（１１）で表される化合物。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す）
  6. 下記式（４）で表される化合物。
    Figure 2008032817
     （４）
    （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す）
  7. 下記式（８）で表される化合物と下記式（１１）で表される化合物とを反応させることによって、下記式（１２）で表される化合物を製造する工程、及び式（１２）で表される化合物の保護基を脱保護する工程を含む、下記式（１）で表される化合物を製造する方法。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈｔｈはフタロイル基を示す）
  8. 下記式（４）で表される化合物と下記式（５）で表される化合物とを反応させることを含む、下記式（６）で表される化合物を製造する方法。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｐｈｔｈはフタロイル基を示し、ＭＰはメトキシフェニル基を示す）
  9. 下記式（４）で表される化合物と下記式（９）で表される化合物とを反応させることを含む、下記式（１０）で表される化合物を製造する方法。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す）
  10. 下記式（２）で表される化合物と下記式（３）で表される化合物とを反応させることを含む、下記式（４）で表される化合物を製造する方法。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す）
  11. 下記式（１）で表される化合物を有効成分として含む、抗ピロリ菌剤。
    Figure 2008032817
     （式中、Ａｃは、アセチル基を示す。）
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