JPH0262889A

JPH0262889A - 新規なグルコサミン誘導体

Info

Publication number: JPH0262889A
Application number: JP21561388A
Authority: JP
Inventors: Akira Hasegawa; 明長谷川; Makoto Kiso; 真木曽; Yutaka Saito; 豊斉藤
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1988-08-30
Filing date: 1988-08-30
Publication date: 1990-03-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業の利用分野］本発明は、新規なグルコサミン誘導体およびその塩に関
するものである。

［従来の技術］グラム陰性閑の細胞表層は、細胞膜、それを取囲む細胞
壁ペプチドグリカンおよび外膜から成る。

この外膜の構築成分であるリポ多糖類（Ｌ　Ｐ　Ｓ）は
リビドＡと呼ばれる糖脂質に各種の糖類等が結合したも
のであり、以前から内毒素の主成分であることが知られ
ている。

上記リポ多糖類のリポイド成分を構成するリビドＡは免
疫調整作用および抗腫瘍作用の他、多様な生物活性を有
することが認められている。

リピドＡの化学構造式が、特異な置換基を有する２個の
グルコサミンが結合したものであることが確認されたの
は１９８０年初期の頃である。それ以来、本発明者等は
リピドＡの生物活性が発現する最小化学構造部分を究明
するため、種々のいわゆる非還元型サブユニット誘導体
を合成し、特許出願を行なってきた（特開昭　６１−１
２６０９３号公報、特開昭、特開昭６２−１２９２９２
号公報、および特開昭　６２−１９５３９６号公報参照
）。

［発明が解決しようとする課題］本発明は、上記研究の一環として免疫調整作用および抗
腫瘍作用等の多様な生物活性を有する新規グルコサミン
誘導体およびその塩類を提供することを課題とする。

［課題を解決するための手段］上記課題を解決するために、本発明は下記の一般式［１
］で表わされるグルコサミン誘導体およ式［１］におい
て、Ｒは−ＯＨまたは−〇−Ｐｈ　（Ｐｈはフェニル）
であり、ｎは５〜１５の整数である。

本発明のグルコサミン誘導体は、非還元型サブユニット
であるグルコサミンの３位の水酸基がβ−テトラゾカッ
イロキシ基で置換されたテトラデカン酸でアシル化され
、かつ２位のアミノ基がα−ヒドロキシアルカン酸でア
シル化されたグルコサミンである点に特徴がある。

本発明のグルコサミン誘導体は、既知の［２−（トリメ
チルシリル）エチル］−９２−アミノー６−〇−第三級
プチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−〇−ジフエ
ニルホスホロ−３−〇−［（３Ｒ）−３−テトラデカノ
イルオキシテトラデカノイル］−β−Ｄ−グルコピラノ
シドから出発して、以下の実施例に示すように製造する
ことができる。このグルコサミン誘導体の製造経路を以
下に示す。また、それぞれ得られた各化合物の番号とそ
の構造の対照表を表１に示す。

製造フローＴＢＤＭＳ／Ｃ＝０Ｈ２（化合物　１）（実施例）以下、本発明を実施例により説明する。実施例の記載に
先立ち、原料化合物の合成例を記載する。

合成例１［２−（トリメチルシリル）エチル］　−６−０−第三
級ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−０−ジフ
ェニルホスホロ−２−［（２Ｒ３）−２−ヒドロキシデ
カナミド］　−３−０−［（３Ｒ）−３−テトラデカノ
イルオキシテトラデカノイル］−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（化合物２）の製造［２−（）リメチルシリル）エチル］−２−アミノー６
−〇−第三級ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４
−０−ジフェニルホスホロ−３−〇＝　［（３Ｒ）−３
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］−β−Ｄ
−グルコピラノシド（化合物１）２００ｍｇを、トリク
°ロロメタン１０ｍｇに溶解した。この溶液に２ＲＳ−
２−ヒドロキシデカン酸１３１＋ａｇ、および１−エチ
ル−３（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ドヒドロクロライド（以下、ＷＳＣと略す）２００　ｍ
ｇを加え、室温で一夜撹拌した。反応液を直接カラムク
ロマトに供し、ジクロロメタン：メタノール−２５０：
ｌ溶出部から化合物（２）を得た。収量は１８２　＋ｎ
ｇであり、収率は７９％であった。

（シロップ）［α］　ｏ　−２，２°　（ＣＯ，４，Ｃ
ｌ１２ＣＩ２）Ｉ　Ｒ（ｆ’１１ｍ）　　　３４００　
　（ＯＨ，ＮＨ）２９−３０．２８５０　（ＣＨ）、１
７４０　（エステル）、１６８０．１５４０　　（アミ
ド）、９６０（Ｐ−０−Ｐｈ）、８４０　（Ｓ　１−Ｃ
）、７８０〜６８０　（Ｐｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　　δ〜０．０　（ｍ、１５Ｈ
。

性ニーＳｉ）、０．８〜１．０　　（２０Ｈ，ＴＭＳＣ
Ｈ２゜ｔ−Ｂｕｓｔ、Ｍｅ）、１．１〜２．　５　（ｍ
。

６０Ｈ，−ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−）、３．２〜４．
２　（ｍ、６Ｈ，７ＭＳＣＨ２ＣＨ２，Ｈ−２ｏｆＣ１
４−ＯＨ，Ｈ−５，６）、４．２５　（ｍ。

ＩＨ，Ｈ−２）、４．５〜４．８　（ｍ、２Ｈ。

Ｈ−１，４）、　　５．　０〜５．　５　　（ｍ、　　
３Ｈ，ＯＨ。

Ｈ−３ｏｆ’Ｃ＋４　０　　　ＣＩ４．　Ｈ−３）　　
、　　６．　２３（ｄ、　　ＩＨ，ＮＨ）　　、　　７
．　１　〜７．　４　　（ｍ。

１０Ｈ，Ｐｈ）合成例２［２−（）リメチルシリル）エチル］−６−〇−第三級
ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−０−ジフェ
ニルホスホロ−２−［（２Ｒ３）−２−ヒドロキシドデ
カナミド］　−３−０−［（３Ｒ）−３−テトラデカノ
イルオキシテトラデカノイル］−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（化合物３）の製造化合物（１）２００ｍｇおよび（２Ｒ３）−２−ヒドロ
キシドデカン酸１５０　ｍｇを用い、合成例１と同様の
操作を行なってシロップ状の化合物（３）を得た。収量
は１９０　ｍｇであり、収率は８１％であった。

［α］　ｏ　−２，８°　（ＣＯ，４，ＣＨ２Ｃｌ２）
ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＨ２−ｆａ分値以外）は化合物（２
）のデータと同じ。

合成例３［２−（）リメチルシリル）エチル］　−６−０−第三
級ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−０−ジフ
ェニルホスホロ−２−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシテ
トラデカナミド］　−３−０−［（３Ｒ）−３−テトラ
デカノイルオキシテトラデカノイル］−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド（化合物４）の製造化合物（１）２００ｍｇおよび（２Ｒ３）−２−ヒドロ
キシデカン酸１７０　ｍｇを用い、合成・例１と同様の
操作を行なってシロップ状の化合物（４）を得た。収量
は１８０　＋ｓｇであり、収率は７５％であった。

［α］　ｏ　−２，４’　　（ＣＯ，５、ＣＨ２Ｃ１２
）ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＨ２−積分値以外）は化合物（２
）のデータと同じ。

合成例４［２−（）リメチルシリル）エチル］　−６−０−第三
級ブチルジメチルシリル−２−デオキシ−４−０−ジフ
ェニルホスホロ−２−［（２Ｒ８）−２−ヒドロキシへ
キサデカナミド］　−３−０−［（３Ｒ）−３−テトラ
デカノイルオキシテトラデカノイルコーβ−Ｄ−グルコ
ピラノシド（化合物５）の製造化合物（１）２００ｍｇおよび（２ＲＳ）−２−ヒドロ
キシヘキサデカン酸１９０　ｍｇを用い、合成例１と同
様の操作を行なってシロップ状の化合物（５）を得た。

収量は２００　ｍｇであり、収率は８２％であった。

［α　コ　　Ｄ　−３，７°　　　（ＣＯ，３，ＣＨ２
Ｃ１２）ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＨ２−積分値以外）は化合
物（２）のデータと同じ。

実施例１２−デオキシ−４−〇−ジフェニルホスホロー２−　［
（２ＲＳ）　−２−ヒドロキシデカナミド］−３−０−
［（３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノ
イル］−Ｄ−グルコビラノース（化合物６）化合物（２）８５ｍｇをＣＨ２Ｃ１２１０ｔｎｇに溶解
した。水冷下で、ＢＦ３　・ＯＥ　ｔ２０．５ｍｌを加
え、同温にて１時間撹拌した。そして、反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水で洗浄し、次いで水で洗浄した。こ
の洗浄した反応液を芒硝乾燥、および減圧濃縮して得ら
れた残渣をカラムクロマトに供した。ジクロロメタン：
メタノール−５０：１溶出部より不定形の化合物（６）
を得た。化合物（６）の収量は６０．８ｍｇであり、収
率は８５％であった。

［α　コ　　ｏ＋１１．３’　　　（Ｃ０，６、ＣＨ２
Ｃ１２）ＩＲ（ｒｌｌａ＋）３４００　　（ＯＨ，ＮＨ
）２９３０．２８５０　（ＣＨ）、１７４０　（エステ
ル）、１６７０．１５３０　　（アミド）、９６０（Ｐ
−０−Ｐｈ）、７８０〜６８０　（Ｐｈ）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）　　δ０．８８　　（〜ｔ。

９Ｈ，Ｍｅ）、１．０〜２．０　（ｍ、５６Ｈ。

−ＣＨ２−）、２．０〜２．７　　（ｍ、４Ｈ。

−ＣＯＣＨ２−）、　　３．　３〜４．　１５　　（ｍ
、　　５Ｈ。

０ＨＸ２．　　Ｈ−５，６）、　　４．　１５〜４．　
５　　（ｍ。

２Ｈ，Ｈ−２ｏｒＣ１Ｏ−ＯＨ，Ｈ−２）４、　７５　
　（ｍ、　　ＩＨ，Ｈ−４）、　　５．　０７　　（ｍ
。

ＩＨ，Ｈ３ｏ１’Ｃｔ　　４　−０−Ｃ１４）、　　５
．　２０（ｍ＋　　２　Ｈｌ　ＯＨｌ　Ｈ−１）＋　　
５−　４６　　（ｍ。

ＩＨ，Ｈ−３）、　　６．　５５　　（ｍ、　　ＩＨ，
ＮＨ）。

７、　１　〜７．　４　　（ｍ、　　ＩＯＨ，Ｐｈ）実
施例２〜４化合物（３〜５）を用いて上記実施例１と同様の操作を
行ない、シロップ状の化合物（７〜９）（収率８０〜８
５９６　）を得た。

２−デオキシ−４−０−ジフェニルホスホロ−２−［（
２Ｒ８）−２−ヒドロキシドデカナミド］＝３−０−　
［（３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノ
イル］−Ｄ−グルコビラノース（化合物７）２−デオキシ−４−〇−ジフェニルホスホロー２−　［
（２Ｒ５）　−２−ヒドロキシテトラデカナミド］　−
３−０−［（３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテト
ラデカノイル］−Ｄ−グルコビラノース（化合物８）２−デオキシ−４−０−ジフェニルホスホロ−２−［（
２Ｒ５）−２−ヒドロキシへキサドデカナミド］　−３
−０−［（３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラ
デカノイル］−Ｄ−グルコビラノース（化合物９）化合物（７）　　［αコ、＋１０．２°　　（Ｃ０，７
゜ＣＨ２Ｃｌ２）Ａヒ合物（８）　　［α］　ｏ　＋１０．７°　　（Ｃ
Ｏ１５゜ＣＨ２Ｃｌ２）化合物（９）　　［α］　Ｄ　＋　７．５°　　（ＣＯ
，７゜ＣＨ２Ｃｌ２）ＩＲ，ＮＭＲ（−ＣＨ２−積分値以外）は化合物（６）
のデータと同じ。

実施例５２−デオキシ−２−［（２Ｒ３）−２−ヒドロキシデカ
ナミド］−４−０−ホスホロ−３−〇−［（３Ｒ）−３
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］−Ｄ−グ
ルコビラノース（化合物１０）の製造化合物（６）５０ｍｌをエタノール２０ｍ１に溶解した
。そして、予備還元したＰＰｔＯ２５０ＩＩ１を加え、
室温で一夜水素添加を行なった。その後、触媒をろ別し
、ろ液を濃縮後、１，４−ジオキサンより凍結乾燥して
化合物（１０）を得た。化合物（１０）の収量は４０ｍ
ｇであり、収率は９３％であった。

ｉ、ｐ、　１６３°　（分解）［α］Ｄ＋４，２°　（ＣＯ，２，ＣＨＣｌ３−ＭｅＯ
Ｈ−Ｈ２０−ＮＨ４０Ｈ＝５０　：　２５　：４：２）ＩＲ（ＫＢ　ｒ）３４００　　（ＯＨ，ＮＨ）２９３０
．２８５０　（ＣＨ）、１７４０　（エステル）、　　
１６６０．　１５４０　　（アミ　ド）実施例６〜８化合物（７〜９）を用いて上記実施例５の脱フェニル化
反応を行ない、化合物（１１〜１３）（収率９１〜９５
％）を得た。

２−デオキシ−２−［（２Ｒ３）−２−ヒドロキシドデ
カナミド］　−４−０−ホスホロ−３−０［（３Ｒ）−
３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］−Ｄ−
グルコビラノース（化合物Ｉｔ）２−デオキシ−２−［（２Ｒ８）−２−ヒドロキシテト
ラドデカナミド］　−４−０−ホスホロ−３−０−［（
３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル
］−Ｄ−グルコビラノース（化合物１２）２−デオキシ−２−［（２Ｒ３）−２−ヒドロキシへキ
サデカナミド］　−４−０−ホスホロ−３−Ｏ−［（３
Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］
−Ｄ−グルコビラノース（化合物１３）化合物（１１）　　ｍ、ｐ、１５８°　（分解）。

［α］　ｏ　＋２０．０°　（ＣＯ，１゜ＣＨＣｌ３−
　ＭｅＯＨ−Ｈ２０−ＮＨ４０Ｈ−５０：２５：４：２
）化合物（１２）　　ＩＩｌ、Ｉ］、１６２°　（分解）
。

Ｃα］ｏ　　＋２０．０°　（ＣＯ，１゜ＣＩＣｌ３　
　　ＭｅＯＨ−Ｈ２０ＮＨ４０Ｈ−５０：　　２５　　
：４　　：　　２）化合物（１３）　　ｒＡ、Ｉ）、１
６０”　　（分解）。

［α］　　Ｄ　　＋ｌＯ，Ｏ°　（ＣＯ，１゜ＣＩＣｌ
３　−ＭｅＯＨ−Ｈ２０−ＮＨ４０Ｈ−５０：２５　：
４：２）ＩＲ（ＫＢｒ）は化合物（１ｏ）のデータと同じ。

［発明の効果］以上述べたように、本発明によれば、新規グルコサミン
誘導体およびその塩が提供される。本発明の化合物はリ
ムルス活性、マイトゲン活性腫瘍壊死誘発性、およびイ
ンターフェロン誘発性など天然リピドＡが有している特
異な生物活性の一部または全部を、より一層強く発現す
ることが期待されている。

出願人代理人　　弁理士　鈴江武彦

Claims

【特許請求の範囲】以下の一般式で表わされる新規なグルコサミン誘導体お
よびその薬学的に許容される塩類▲数式、化学式、表等
があります▼ （ここで、Ｒは水酸基またはフェノキシであり、ｎは５
〜１５の整数である）。