JPH01165547A

JPH01165547A - ジケト酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH01165547A
Application number: JP62324129A
Authority: JP
Inventors: Tamejirou Hiyama; 桧山　爲次郎; Takeshi Hanamoto; 猛士花本
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1987-12-23
Publication date: 1989-06-29
Anticipated expiration: 2010-10-11
Also published as: JPH0794404B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ＨＭＧ−ＣｏΔ還元酵素阻害剤であり、さら
に抗高コレステロール血症剤として有用な薬剤の合成中
間体として利用できる、下記一般式（１）（式中、Ｒは２−アリールエチニル基、２−アリールエ
チル基またはアリールオキシメチル基を表わし、Ｘはア
ルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基ま
たはジアルキルアミノ基を表わす、）で表わされるジケ
ト酸誘導体の製造方法に関する。一般式（１）で表わさ
れる化合物のカルボニル基二つを立体選択的にシン還元
を行い、ラクトン化を行わせる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔ、、２６．２９５１　　（１９８５）；特開
昭６２−１９０１４４）と前記薬剤に導くことができる
。

〔従来の技術〕

前記一般式（Ｎで表わされる化合物の合成法としては、
ＲＣＮで表わされるニトリル化合物にアセト酢酸エステ
ルのジアニオンの亜鉛塩を反応させ、ついで加水分解さ
せる方法（Ｅ　Ｐ　０２０４２８７）がある。しかしこ
の方法には再現性・−膜性がない（比較例参照）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ＪＲ弐（１）で表わされるジケト酸誘導体は一工程でジ
ンジオールに導ける（参考側参照）ので、その効率の良
い合成法が確立できれば、前記薬剤の高効率合成ルート
になりうる。このため、本発明者らは鋭意検討した結果
、一般式（１）で表わされるジケトエステルを収率よく
合成できる方法を見つけた。

Ｃ問題点を解決するための手段〕本発明は、下記一般式〔■〕」（式中、Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基、またはアラ
ルキル基を表わし、Ｒは前記と同様の意味を表わす、）
で表わされるアミドと下記の一般式（ＩＴＩ）（式中、
Ｘは前記と同様の意味を表わす。）で表わされるアセト
酢酸誘導体とを塩基の存在下反応させることにより前記
一般式（１）で表わされるジケト酸誘導体を製造する方
法である。前記一般式（１’＋３で表わされるアミドは
対応するカルボン酸から酸クロリドなどの活性化体に導
き、一般式％式％（）（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同様の意味を表わす、
）で表わされるヒドロキシルアミンを作用させる公知の
方法で得ることができる（参考側参照）。

一般式〔■〕で表わされるアミドとしてはＮ−メトキシ
−Ｎ−メチル−３−フェニルプロペンアミド、Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル−３−（４’−フルオロ−３，３’、
５−）ジメチル〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル）
プロペンアミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４
’−フルオロ−３，５−ジメチル−３’＝＋（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシメチルｌ（１，
１’−ビフェニル］−２−イル）プロペンアミド、Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２，４−ジクロロ−５−
１（４−フルオロフェニル）メトキシ）フェニルプロペ
ンアミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４’−フ
ルオロ−３，５−ジクロロ（１，ｌ−ビフェニル）−２
−イル〕プロペンアミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
４，６−シメチルー２−　（３−（４−フルオロフェノ
キシ）プロピル〕フェノキシアセトアミド、Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−フェノキシアセ）アミド、Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−４−クロロ−２−（２−プロペニル）
−６−＋３−　（４−フルオロフェノキシ）プロピル）
　フェノキシアセトアミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
−４−クロロ−２−ｊ（３−ビバルオキシ）プロピルｌ
　−６−＋３−　（４−フルオロフェノキシ）プロピル
）フェノキシアセトアミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
−３−（２，４−ジクロロ−５−（（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ）フェニル〕プロパンアミド、Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル−３−（２，４−ジクロロ−５−（ベ
ンジルオキシ）フェニル〕プロパンアミド、Ｎ−メトキ
シ−Ｎ−メチル−３−（１−（１−メチルエチル）−３
−（４−フルオロフェニル）−１−アザインデン−２−
イル〕プロペンアミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３
−（１−（１−メチルエチル）−３−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−１−アザインデン−２−イル〕プロペン
アミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−ベンジル−３−フェニルプ
ロペンアミド、Ｎ−エトキシ−Ｎ−ベンジル−３−フェ
ニルプロペンアミドなどをあげることができる。

また前記一般式［１１１）で表わされるアセト酢酸誘導
体としては３−オキソブタン酸メチル、３−オキソブタ
ン酸エチル、３−オキソブタン酸ｔ−ブチル、３−オキ
ソブタン酸ｔ−アミル、３−オキソブタン酸ベンジル、
３−オキソブタン酸フェニル、Ｎ、Ｎ−ジメチル３−オ
キソブタンアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル３−オキソブタン
アミドなどをあげることができる。

前記一般式〔１〕で表わされるジケト酸誘導体を合成す
るには前記一般式（Ｉ［Ｉ）で表わされるアセト酢酸誘
導体を塩基の共存下に前記一般式（１１）で表わされる
アミドに反応させる。使用できる塩基としては水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物
、ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム
などの有機リチウム化合物、リチウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミ
ド、リチウム（２，２，６，６−チトラメチルビペリジ
ド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキ
サメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド
などのアルカリ金属アミド、マグネシウムビス（ジイソ
プロピルアミド）などのアルカリ土類金属アミドなどを
使用することができる。使用量は１．５ないし１０モル
好ましくは１．８ないし２．５モルである。これら金属
アミドを単独ないし前記金属水素化合物と併用してもよ
い０反応温度は一７８℃〜５０°Ｃの範囲で行えるが好
ましくは一１０℃〜０℃である。

反応は反応に関与しない溶媒中で行うことができるが好
ましくはエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキ
サンなどの炭化水素系溶媒、メチルプロピレンウレア、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性
溶媒などをあげることができる。これらは屯独あるいは
所望により混合して使用することができる。　　　　　
　′このような条件下では前記一般式（ＩＩＩ）で表わ
されるアセト酢酸誘導体のジアニオンが生していると仮
定することができる。このものと前記一般式（ＩＩ］で
表わされるアミドとの反応は、ジアニオン形成に使用し
た溶媒中で行うことができる。また新たに上記例示溶媒
を適宜加えてもよい０反応温度は−１００℃〜５０℃好
ましくは一７８℃〜０℃である。ジアニオンの使用量は
前記一般式（ＩＩ）で表わされるアミドに対し１〜１０
モル、好ましくは２．５ないし４モル使用する。

以下、参考例および実施例により本発明の詳細な説明す
る。

参考例１ｅ窒素雰囲気下、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルルアミン
塩酸５．７６　ｇ　（０，０５９ｍｏ　ｌ）桂皮酸クロ
リド９．３５　ｇ　（０，０５６ｍｏ　ｌ）をりｏｏホ
ルム４００ｍ１にとかし、０℃に冷却した。ここ食塩水
を加え、有機層を分離した。＊、Ｎをジクロロメタンで
抽出し、有′ｎＪ！７１をあわせて無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル２：
１）してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロ
ペンアミド（８，１２ｇ、収率７６％）を得た。

融点　３７−３８℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）１６５０．１６１０．１３Ｂ０゜１００
０．９９０．７６０，７００　　ロー１゜’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣＩｓ）δ３．３０　（ｓ。

３Ｈ）、３．７６　（ｓ、３Ｈ）、７．０２　（ｄ。

Ｊ＝１５．８　　Ｈｚ、ＩＨ）、７．３０−７．７０（
ｍ、５Ｈ）、７．７４　（ｄ、Ｊ−１５，８Ｈｚ、ＩＨ
）。

ＭＳｍ／ｚ（相対強度）５１　　（１２）、７７（２６
）、１０３　（５１）、１３１　　（１００）。

１９１（２，Ｍ”″）。

元素分析Ｃ＋　＋　Ｈ＋　ｘ　Ｎ　Ｏｔとしての計３４［イｌｔ
：Ｃ，６９，０９ｉＨ，６，８５；Ｎ、７．３２％。

実測値：Ｃ，６８，８９；　Ｈ，６，８６；　Ｎ、７．２５％。

実施例１アセト酢酸メチル１２．１ｍｌ　　（０，１１３ｍｏ　
Ｉ）をアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％オ
イル）４．５ｇ　（０，１１３ｍｏ　Ｉ）のテトラヒト
ｏ−フラ７　（ＴＨＦ）　　２５０　ｍ　ｌ　（ＤＱ濁
液に０℃にて加え、１０分間攪拌したのも一１０℃に冷
却した。

ここへプチルリナウム（１，４８Ｍヘキサン溶液）７６
ｍｌ　　（０，１１３ｍｏ　ｌ＞を加え１０分間撹拌し
た。この反応剤液を一５０℃に冷却し、ここへＮ−メト
キシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロペンアミド°１．
２ｇ　（０，０３８ｍ　ｏ　ｌ　）を加え、３０分間攪
拌した。反応混合物に希塩酸７０ｍ１を加え、中和した
のちジクロロメタンで抽出した（５０ｍｌ×３回）、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られ
た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）
で精製（ヘキサン−酢酸エチル６１）Ｌ、さらにヘキサ
ン−エーテルから再結晶により３．５−ジオキソ−７−
フェニル−６−ヘブテン酸メチル５．３ｇ　（収率５７
％）を得た。

融点　５２−５３℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）１７４０，１６３５．１５８０゜１２８
０．１１６０．７８０．７００　１−Ｃ２’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、）　６３．４５　　（３２Ｈ）、３．７６　
（ｓ、３Ｈ）、５．７５’　（ｓ、１ｔ（）、６．４７
　　（ｄ、Ｊ＝１６．Ｉ　　Ｈｚ。

ＩＨ）、７．２５−７．７０　＜ｍ、５Ｈ）。

７．６３　（ｄ、Ｊ＝１６．１　　Ｈｚ、ＩＨ）。

１４．８３　　（ｂｒｓ、ＩＨ）。

ＭＳｍ／ｚ（相対強度）７７　（３０）、１０３（４５
）、　　１３１　　（１００）、　　１７３　　（４９
）。

２４６　　（１２，Ｍリ　。

元素分析Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　＝　Ｏａとしての計算イ直　：　　Ｃ，６８，２８、Ｈ，５，７３％。

実測値：　Ｃ，６８，２２；　Ｈ，５，９３％９参考例
２ジエチルメトキシボラン１５μｌ（０，１１２ｍｍｏｌ
）を３．５−ジオキソ−７−フェニル−６−ヘプテン酸
メチル２３ｗ　（０，０９３ｍｍｏ　Ｉ）のＴＨＦ（１
ａｔ）−メタノール（０，２５ｍ１）溶液へ一７０℃に
て加え、混合物を一度室温にまで昇温したのち再び一７
０℃に冷却した。ここへ水素化ホウ素ナトリウム１８ａ
ｔ　（０，４７ｍｍｏ　Ｉ）を加え、徐々に室温にもど
した。酢６１３　ｍ　ｌを加えて３０分間攪拌したのち
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

メタノール１０ｍ１を加えて加熱する操作を６回くりか
えし、濃縮後残渣をＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン−酢
酸エチル１：ｌ）で情製して（Ｅ、３Ｓ”、５Ｒ”）−
３，５−ジヒドロキシ−７−フェニル−６−ヘプテン酸
メチル２０■（収率８６％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０，１７３０．１４４０゜１２
２０．１１６０．１０７０．９７０゜７５０．７００　
　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩａ）　６１．６８−１．８５（ｍ
、２Ｈ）、２．４５−２．６０　　（ｍ、２Ｈ）。

３．４０　（ｂｒｓ、ＬＨ）、３．７１　　（ｓ、３Ｈ
）。

３．８３　　（ｂｒｓ、　　ＩＨ）、　　４．２８−４
．３７（ｍ、　　ＩＨ）、　　４．５３−４．６３　　
（ｍ、　　ＩＨ）。

６．２１　　（ｄｄ、　　Ｊ＝１５．７．　６．５　　
Ｈｚ、　　ＩＨ）。

６．６１　　（ｄ、　　Ｊ＝１　５．７　　Ｈｚ、　　
ＩＨ）。

７．２０〜７．４０　　（ｍ、　　５Ｈ）。

参考例３（Ｅ）−３−（４’−フルオロー３．３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕プロペン
酸メチル０．２１　ｇ　（０，７１ｍｍｏ　＋）をトル
エン３ｍｌ中水酸化ナトリウム３３■（０，８２ｍｍｏ
ｌ）とともに６０℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下
に留去したのちＩＭ塩酸１ｍｌで酸性にし、エタノール
−クロロホルム（１：　３）混合溶媒で抽出した。常法
に従い、乾燥、濃縮、カラノ・クロマトグラフィー（シ
リカゲル、ジクロロメタン−アセトン９：１）によって
（Ｅ）−３−（４’−フルオロー３．３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル〕プロペン
酸０．１５６ｇ（収率７７％）を無色固体として得た。

融点　ＩＯ２−１６８℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，１６９５．１６２０．１５０
５．１３２０，１２１５．８２０　　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　６２．２８　　（ｄ。

Ｊ＝１．７６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４　（ｓ、３Ｈ）。

２．４３　　（ｓ、３Ｈ）、５．７９　　（ｄ、Ｊ＝１
６．７Ｈｚ、ＩＨ）、６．８−７．５　（ｍ、５Ｈ，）
。

７．７４　　（ｄ、Ｊ−１６，７Ｈｚ、ＩＨ）。

１２．５（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

ＭＳｍ／ｚ（相対強度）５７　（１１）、２０９（１８
）、　　２２４　　（７４）、　　２３９　　（１００
）。

２８４　　（４０，Ｍ”）。

元素分析Ｃ１゜Ｈ＋、ＦＯｔとしての計算値：　Ｃ，７６，０４；　Ｈ，６，０３％。

実屓すイ直　：Ｃ，７５，７９ｉＨ，６，１９％。

上で得たカルボン酸０．１５６　ｇ　（０，５５ｍｍｏ
　Ｉ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液にオギザリルクロリド
０．０９ｍ１　　（１，１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃ニ
テ１時間攪拌したのち、溶媒を減圧下に留去した。

残渣をクロロホルム１０ｍ１にとかし、Ｎ、Ｏ−ジメチ
ルヒドロキルアミン塩酸塩０．１０ｇ（１，０ｍｍｏ＋
）を加えたのち、この溶液を０℃に冷却した。ここへピ
リジン０．１４ｍ１を加え、徐々に室温に戻しつつ１２
時間攪拌した０反応混合物に飽和食塩水２０ｍ１を加え
、ジクロロメタンで抽出した（１５ｍｌｘ３回）。有ａ
ＷＪを分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮、Ｔ
ＬＣ精製（ヘキサン−酢酸エチル２：１）により（Ｅ）
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル、３−（４’−フルオロ−
３，３’、５−トリメチル−（１，１’−ビフェニル）
−２−イル〕プロペンアミド０．１４ｇ（収率８０％）
を得た。

融点　７８−８０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）１６５０，１６２０．１５００゜１４２
０．１３８０，１２４０，１１８０゜９９０．８６０．
８１０　　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり６２．２６　（ｄ。

Ｊ−１，７５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２　（ｓ、３Ｈ）。

２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。

３．３９　（ｓ、３Ｈ）、６．２１　　（ｄ、Ｊ＝１６
Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、６．９−７．３　（ｍ、５Ｈ）、７．
７４（ｄ、Ｊ＝１６　　Ｈｚ、ＩＨ）。

ＭＳ　　ｍ／ｚ　　（相対強度）２０９　　（１３）。

２２５　　（６８）、　　２６７　　（１００）、　　
３２７（４，Ｍ”）。

元素分析Ｃ２゜ＨｇｘＯｔＮＦとしての計算値：Ｃ，７３，３７；Ｈ，６，７７；Ｎ、４．２８％。

実測イ直　：Ｃ，？３．３０　　；Ｈ，６，７８；Ｎ、　　４．２５
　％。

実施例２アルゴン雰囲気下において水素化ナトリウム（６０％オ
イル）４７ｏｖ　（１，１８ｍｍｏ　Ｉ）のＴＨＦ２ｍ
ｌ懸濁液を０℃に冷却し、アセト酢酸ｔ−ブチル０，１
９５ｍ１　　（１，１７ｍｍｏ　ｌ）を加え、１０分間
攪拌した。つづいてブチルリチウム（１，５３Ｍへキサ
ン溶液）０．７７ｍ１　　（１，１８ｍｍｏ＋）を加え
、１ｏ分間攪拌した後、−７８ｃに冷却した。ここへ（
Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４’−フルオ
ロ−３，３’、５−トリメチル−（１，ビービフェニル
）−２−イル〕プロペンアミド（０，１２１ｇ、０．３
７ｍｍｏ　ｌ）のＴＨＦ１ｍｌ溶液を加え、３時間がけ
て徐々に−６０℃まで昇温し、この温度で１０％クエン
酸水溶液５ｍｌを加えて反応を停止させた。酢酸エチル
で抽出（１０ｍｌｘ３回）、乾燥（無水硫酸ナトリウム
）、濃縮、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン−酢酸エチル２０１）による精製により（Ｅ）　
−７−（４’−フルオロー３．３’、５−トリメチル−
（１，１’−ビフェニル）−２−イル）−３，５−ジオ
キソ−６−ヘプテン酸ｔ−ブチル０．１１７ｇ（収率７
５％）を無色油状物質として得た。

ＴＲ（ｎｅａｔ）３０００，２９５０，１７３５゜１６
３５．１５８０，１５００．＋２４０゜１１５０．１１
２０．７３５　　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，３）６１．４５　（Ｓ。

９Ｈ）、２．２８　（ｄ、Ｊ＝１．９８　　Ｈｚ。

３Ｈ）、２．３４　（ｓ、３Ｈ）、２．４２　（ｓ。

３Ｈ）、３．２７　（ｓ、２Ｈ）、５．４４　（ｓ。

ＩＨ）、５．７５　（ｄ、Ｊ＝１６．３　　Ｈｚ。

ＩＨ）、　　６．９−７．２　　（ｍ、　　５Ｈ）、　
　７．５９（ｄ、　　Ｊ＝１６．３　　Ｈｚ、　　ＬＨ
＞、　　１２．２４（ｂｒｓ、　　ＬＨ）。

ＭＳｍ／ｚ（相対強度）５７　（６４）、１２９　（５１）、２２５（９３）、
２３８　（５９）、２３９（１００）、２４０　（６３）、３６８（２１）、４２
４　（１，Ｍ’）。

（Ｅ）−７−（４’−フルオロー’３．３’、５−トリ
メチル（１，１’−ビフェニル〕−２−イル−３，５−
ジオキソ−６−ヘプテン酸ｔ−ブチル４２ｗ　（０，０
９９ｍｍｏ　Ｉ）をＴＨＦ　１　ｍ　ｌとメタノール０
．２５ｍ１の混合溶媒に溶解させ、メトキシリモニルボ
ラン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ。

１９８２、旦、１６９）５５μｌを加え、室温で１５分
間攪拌させた。この混合溶液を一７８℃に冷却させ、水
素化ホウ素ナトリウム１９■（０，５ｍｍｏ　ｌ）を加
え、徐々に室温まで上昇させた。酢酸０．１ｍｌを加え
て反応を停止させ、酢酸エチル５ｍｌと飽和炭酸水素ナ
トリウムン容液５ｍｌを加え、攪拌した。有ｉａ層を分
取した後、水層を酢酸エチル（５ｍｌＸ２回）で抽出し
、有機層をすべて合わせ、乾燥後、濃縮させた。残渣に
メタノール３ｍｌ、リン酸の緩衝液（ｐＨ＃？）２ｍ１
．３０％ＨｔＯｚ１ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌを加え、室温で
６時間反応させた。この溶液にジクロロメタンを加え、
有機層を分取した後、（１０ｍｌｘ３回）、乾燥、濃縮
した。残渣をＴＬＣ（ジクロルメタン／アセトン＝１５
／１）で分離し、（Ｅ）−７−（４’−フルオロ−３゜
３’、５−）リメチル（１，１’−ビフェニル〕−２−
イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ｔ−ブ
チルを２７■（収率６４％）を無色油状物質として得た
。

（α）　’Ｉ〜Ｏ（ｃ　ｌ　、３４５．　　ＣＨＣｌ　
ｚ）ＩＲ（ｎｅａ　ｔ）３４５０．３０００．２９５０
゜１？３０，１５１０，１３７０，１２４０゜１１６０
．１１２０．８２５．７６０　　ｃｓ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６１．３〜１．６　（ｍ。

２Ｈ）、１．５０　（ｓ、９Ｈ）、２．２７　（ｄ。

３Ｈ，Ｊ＝１．９８　　Ｈｚ）、２．３１　　（ｓ。

３Ｈ）、２．３４　（ｓ、３Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ
、２Ｈ）、３．１　（ｂ　ｒ　ｓ、Ｉ　Ｈ）。

３．７３　（ｂ　ｒ　ｓ、Ｉ　Ｈ）、４．０〜４．２（
ｍ、Ｉ　Ｈ）、４．３〜４．４　（ｍ、Ｉ　Ｈ）。

５．３７　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１６，２，６，４Ｈｚ
）、６．４４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ− １６．２　　Ｈｚ”）、　　６．９〜７．２　（ｍ、　
　５Ｈ）。

参考例５（Ｅ）−７−（４’−フルオロー３．３’、５−トリメ
チル−（１，１’−ビフェニル〕−２−イル）−３，５
−ジヒドロキシ−６−ヘプテン＠　１−ブチル２３ｒｚ
　（０，０５４ｍｍｏ　ｌ）をメタノール１ｍｌに溶解
させ、ＩＭ−水酸化ナトリウム溶液０．１１ｍ１を加え
、室温で１時間反応させた。

反応混合液にＩＭ−塩酸０．２ｍｌを加え酸性にした後
、溶媒を除去した。残渣に水２ｍｌを加え、エタノール
−クロロホルム（１：　３）混合溶媒で抽出した（２ｍ
　Ｉ　ｘ　３回）、乾燥、濃縮後、トルエン２ｍｌを加
えて９０℃で８時間反応させた。

溶媒を除去後、ＴＬＣ（ジクロロメタン：アセトン＝９
　：　ｌ）で分離し、（Ｅ）−５−Ｃ（４’−フルオロ
ー３．３’、５−トリメチル（１，１′−ビフェニル）
−２−イル〕−エチニル〕−３−ヒドロキシ−５−ペン
タノリド７．１ｓｖ（収率３７％）を得た。

ＩＲ（α）”７−３．０９（ｃｏ、７１．ＣＨＣｌ５）
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　６１．１〜２．０　（ｍ。

２Ｈ）、１．９７　　（ｂｒｓ、ＩＨ）、２．２９（ｃ
ｌ、３Ｈ，Ｊ＝１．９　　Ｈｚ）、２．３３　　（ｓ。

３Ｈ）、２．３４　（ｓ、３Ｈ）、２．５〜２．８（ｍ
、２Ｈ）、４．２〜４．３　（ｍ、ＩＨ）。

５．１〜５．２　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、５．３８　　（ｄ　
ｄ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　１６．２．　６．６６　　Ｈ２）、　
６．５２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．２　　Ｈｚ）。

６．９〜７．１　（ｍ、５Ｈ）。

参考例５ｅ窒素雰囲気下、Ｎ、　Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩９００■（９，２３ｍｍｏ　Ｉ）とフェノキジア
セチルクロリド１．２７ｍ１（９，１９ｍｍｏ　＋）を
クロロホルム４０ｍ１に熔かし、０℃に冷却した。ここ
へピリジン２．０２ｍ１　　（２５ｍｍｏｌ）加え、室
温に昇温しで、２時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩
水を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽
出し、有機層を合わせて無水硫酸す・トリウムで乾燥後
、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製（ヘキサン−酢酸エチル　２：１）し
て、Ｎ−メトキンーＮ−メチル−フェノキシアセトアミ
ド１．４２ｇ（収率７９％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５０．　１６９０゜１６００、　
１５００．　１２２０．　９８０゜７５０、　６９０　
　０ｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　６３．２３（ｓ。

３Ｈ）、３．７５　　（ｓ、　　３Ｈ）、４．８０　　
（ｓ。

２Ｈ）、６．８〜７．５　（ｍ、　　５Ｈ）。

ＭＳｍ／ｚ（相対強度）４２　（１９）、５１　　（２４）、７４（１００）、
７７　（９０）、７９　（２５）。

１０７　（５６）、１９５　（４６，Ｍ”）。

元素分析Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　！Ｏｓ　Ｎとしての計算値：ｍ／ｚ。

Ｍ３　ｔ９５．０８９３実測値：１９５，０８６６゜実施例３１〜４ｅアセト酢酸ｔ−ブチル２８４＃　ｌ（１，７１ｍｍｏｌ
）をアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％オイ
ル＞６８．４＋ｇ　（１，７１ｍｍｏ　Ｉ）のＴＨＦ５
ｍｌの懸濁液に０℃にて加え、１０分間攪拌した後、こ
こへブチルリチウム（１，５７Ｍヘキサン溶液）１．０
９ｍ１　　（１，７１ｍｍｏ　＋）を加え、１０分間攪
拌した。この反応剤液を一７８℃に冷却し、ここへ、Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチル−フェノキシアセトアミド１１
８ｇ　（０，６１各ｍｍｏ　１）を加え、３．５時間か
けて徐々に温度をあげ一３０℃になったところで１０％
クエン酸水溶液１０ｍ１を加えて、反応を停止させ、酢
酸エチルで抽出した。（１０ｍｌｘ３回）、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成
物をＴＬＣで精製（ヘキサン−酢酸エチル＝６７１）し
、３．５−ジオキソ−６−フエツキシーヘキサン酸ｔ−
ブチル１６１■（収率９１％）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）３０００，２９５０゜１７３５．１６
００．１５００，１３７０゜１２５０．１１５０，７５
０，６９０　　ｃｓ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６１．４４（ｓ、９Ｈ）。

３．２７　　（ｓ、　　２Ｈ）　　、　　４．６０　　
（ｓ、　　２Ｈ）　　。

６．００　（ｓ、ＩＨ）、６．８０〜７．５５（ｍ、　
　５Ｈ）　、　　１１．４　（ｂ　ｒ　ｓ、　　Ｉ　Ｈ
）　。

ＭＳｍ／ｚ（相対強度）５７　（１００）、７７　（２２）、１０７（２１）、
１２９　（５３）、２９２（４，Ｍ”）　。

元素分析　Ｃ＋　ｂ　Ｈ＊。０．としての計算値：ｍ／
ｚ、Ｍ”　　２９２．１３０９実測値：２９２．１３２
４゜実施例５ジエチルメトキシボラン６２μＩ　　（０，４６ｍｍｏ
ｌ）を３．５−ジオキソ−６−フエツキシーヘキサン酸
ｔ−ブチル６７．１ｇ　（０，２３ｍｍｏ　１）のＴＨ
Ｆ　（２ｍｌ）−メタノール（０，５ｍ１）混合溶液へ
室温にて加え、１時間攪拌した。

この混合物を一７８℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウ
ム４４ｗ　（１，１６ｍｍｏ　＋）を加え、徐々に室温
にもどした。酢酸ＱＪｍｌを加えて５分間攪拌した後、
酢酸エチル５　ｍ　ｌ　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
５ｍｌを加え、有ａ層を分取した。

水層を酢酸エチル（５ｍｌｘ２回）で抽出し、有機層を
合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、
粗生成物を得た。これをＴＬＣ（ジクロロメタン：アセ
トン−１５：１）で精製して３．５−ジヒドロキシ−６
−フエツキシーヘキサン酸Ｚ−ブチル６４■（９４％収
率）を得た。

融点　９６〜９７℃ ｒＲ（ｎｅａｔ）３４５０．２９８０゜２９３０．１７
２０，１６００．１５００゜１３７０．１２４０，１１
５０，７５０゜７３０、　６９０ｃｓ−’。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）。

１．６〜１．９　　（ｍ、２Ｈ）、２．４５　　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ）、３．４〜４．５　（ｍ。

６Ｈ）、６．８〜７．５　（ｍ、５Ｈ）。

ＭＳ　　（ｍ／ｚ）（相対強度）５７　（１００）、７７　　（２２）、９４　（８８）
。

ＩＩＩ（２７）、１１５（４２ン、１２９（３３）、　
　１３３　　（２８）　　１４７　　（２８）。

２９６　　（２，Ｍ’）。

元素分析　Ｃ＋１ＨｚａＯｓとしての計算値：Ｃ，６４，８４；Ｈ，８，１６％実測値：　Ｃ
，６４，５５；　Ｈ，８，２１％比較例アセト酢酸ｔ−ブチル３８１　ｐ　１　（２，３ｍｍｏ
　ｌ）をアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％
オイル）９６．５■（２，４ｍｍｏ　＋）のＴＨＦ２ｍ
ｌの懸濁液に０℃にて加え、１ｏ分間攪拌したのち、−
１０℃に冷却した。ここへブチルリチウム（１，５Ｍヘ
キサン溶液）１．５ｍｌ　　（２，２５ｍｍｏｌ）を加
え、１０分間攪拌した。この反応剤液を一１５℃に冷却
し、ここへ塩化亜鉛（１Ｍエーテル溶液＞２．４５ｍ１
　　（２，４５ｍｍｏ　＋）を加え、１７℃まで温度を
上げた後、シンナモニトリル１７２μｌ　　（１，３７
ｍｍｏ　ｌ）を加え、室温で２４時間反応させた。

ＴＬＣ分析の結果、目的物は全く得られず、原料ニトリ
ルの回収であることがわかった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは２−アリールエテニル基、２−アリールエ
チル基またはアリールオキシメチル基を表わし、Ｒ＾１
およびＲ＾２は低級アルキル基またはアラルキル基を表
わす。）で表わされるアミドと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリ
ールオキシ基またはジアルキルアミノ基を表わす。）で
表わされるアセト酢酸誘導体とを塩基の存在下反応させ
ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （式中、ＲおよびＸは前記と同様の意味を表わす。）で
表わされるジケト酸誘導体の製造方法。