JP7614331B2 - 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法に関する。

従来から、含フッ素ピリミジン化合物は種々の生物活性を有することが報告されている。なかでも、ピリミジン環の２位に、窒素原子および酸素原子を含む芳香族複素環を置換基として有し、ピリミジン環の５位に含フッ素置換基を有する化合物について、医薬・農薬分野においての使用が有望視されている。特許文献１（国際公開第２０１９／００７１４０号）は、ピリミジン環の２位にオキサゾール環置換基、４位にアミノ基、および６位にヘテロ原子又はヘテロ原子含有置換基を有し、５位にトリフルオロメチル基を有する化合物を開示し、該化合物はアデノシンＡ２ａ受容体拮抗作用を有することを開示する。

国際公開第２０１９／００７１４０号

しかしながら、さらなる生物活性の向上を期待して、ピリミジン環の５位にトリフルオロメチル基、４位に酸素含有置換基、および６位にフッ素原子を有する、新規な含フッ素ピリミジン化合物が要望されていた。また、このような含フッ素ピリミジン化合物を、一段階で簡易的に製造可能な製造方法が要望されていた。

本発明は上記事情に鑑みてなされたものである。すなわち、本発明者らは、特定の原料を反応させることにより、４位、５位および６位に特定の置換基を有するピリミジン環上の２つの窒素原子の間の２位に、特有の芳香族複素環構造を導入できるとの知見を得て、本発明を完成させるに至ったものである。ピリミジン環の５位にトリフルオロメチル基、４位に酸素含有置換基、および６位にフッ素原子を有し、ピリミジン環の２位に置換基として含窒素－酸素芳香族複素環を有する、新規な含フッ素ピリミジン化合物、および、該含フッ素ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供するものである。

本発明の要旨構成は、以下のとおりである。
［１］下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される、含フッ素ピリミジン化合物。

（上記一般式（１ａ）および（１ｂ）において、
Ｒ^１は炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｒ^２はハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、シアノ基、－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ^１Ａ^２、－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）、または－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）を表し、Ａ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良く、Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良く、
環Ｚは酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環である。）
［２］前記環Ｚが、下記式（ｃ１）～（ｃ１４）のうち何れか一つの構造を有する、上記［１］に記載の含フッ素ピリミジン化合物。

［３］下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３ａ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３ｂ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ｂ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。

（上記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（２）、（３ａ）、および（３ｂ）において、
Ｒ^１は炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｒ^２はハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、シアノ基、－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ^１Ａ^２、－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）、または－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）を表し、Ａ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良く、Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良く、
環Ｚは酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環である。）
［４］下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３ａ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３ｂ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ｂ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。

（上記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（３ａ）、（３ｂ）、および（４）において、
Ｒ^１は炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｒ^２はハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、シアノ基、－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ^１Ａ^２、－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）、または－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）を表し、Ａ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良く、Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良く、
環Ｚは酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環であり、
Ｘは、ハロゲン原子、シアノ基、－ＯＡ^３、－ＮＡ^３Ａ^４、－ＯＣＯＯＡ^３、－ＯＣＯＮＡ^３Ａ^４、または－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^５（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）を表し、Ａ^３、Ａ^４はそれぞれ独立して炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^３とＡ^４が結合して環構造を形成しても良く、Ａ^５は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
［５］前記環Ｚが、下記式（ｃ１）～（ｃ１４）のうち何れか一つの構造を有する、上記［３］または［４］に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。

ピリミジン環の５位にトリフルオロメチル基、４位に酸素含有置換基、および６位にフッ素原子を有し、ピリミジン環の２位に置換基として含窒素－酸素芳香族複素環を有する、新規な含フッ素ピリミジン化合物、および、該含フッ素ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供することができる。

（含フッ素ピリミジン化合物）
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される。

（上記一般式（１ａ）および（１ｂ）において、
Ｒ^１は炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｒ^２はハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、シアノ基、－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ^１Ａ^２、－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）、または－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）を表し、Ａ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良く、Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良く、
環Ｚは酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環である。）

環Ｚは５個の環原子から構成されるものであり、環Ｚは環原子として酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環であれば特に限定されない。環原子である窒素原子の数は１個以上であり、例えば窒素原子は１個、２個、または３個とすることができる。また、環Ｚは、環原子として酸素原子および窒素原子以外のヘテロ原子を含んでいても良い。このようなヘテロ原子としては硫黄原子を挙げることができる。環Ｚは置換基を有しても、置換基を有さなくても良い。

環Ｚとしては下記式（ｃ１）～（ｃ１４）で表される構造を有する基を挙げることができる。下記式（ｃ１）～（ｃ１４）の構造には更に置換基としてＲ^２が結合していても良い。

Ｒ^１は炭素数１～１２の、炭素原子および水素原子からなる炭化水素基であれば特に限定されず、鎖状炭化水素基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基などを挙げることができる。鎖状炭化水素基は合計の炭素数が１～１２であれば特に限定されず、分岐した鎖状炭化水素基であっても、分岐していない鎖状炭化水素基であっても良い。芳香族炭化水素基は合計の炭素数が１～１２であれば特に限定されず、置換基を有する芳香族炭化水素基であっても、置換基を有さない芳香族炭化水素基であっても良い。また、芳香族炭化水素基は、縮合多環構造を有していても良い。脂環式炭化水素基は合計の炭素数が１～１２であれば特に限定されず、置換基を有する脂環式炭化水素基であっても、置換基を有さない脂環式炭化水素基であっても良い。また、脂環式炭化水素基は、橋かけ環構造を有していても良い。

鎖状炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等のアルキル基；
エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基等のアルケニル基；
エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等のアルキニル基等を挙げることができる。

芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基を挙げることができる。

脂環式炭化水素基としては、飽和又は不飽和の環状の炭化水素基が挙げられ、環状の炭化水素基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アダマンチル基、ノルボルニル基等を挙げることができる。

好ましくはＲ^１は、炭素数１～１０のアルキル基であるのが良い。Ｒ^１が炭素数１～１０のアルキル基であることにより、含フッ素ピリミジン化合物の原料である一般式（２）のフルオロイソブチレン誘導体、および一般式（４）のフルオロイソブタン誘導体を容易に調製することができる。

一般式（１ｂ）の含フッ素ピリミジン化合物においてＲ^２は１つであっても、複数、存在しても良い。Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良い。Ｒ^２であるハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを挙げることができる。Ｒ^２である炭素数１～１０の炭化水素基としては、上記Ｒ^１の中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。また、Ｒ^２は、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基（－ＮＯ_２）、ボロン酸基（－Ｂ（ＯＨ）_２）、シアノ基（－ＣＮ）であっても良い。

Ｒ^２である－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）に含まれるＡ^１は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ｒ^２である－ＮＡ^１Ａ^２に含まれるＡ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良い。－ＮＡ^１Ａ^２に含まれるＡ^１、Ａ^２が結合して環構造を形成した基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基などを挙げることができる。また、Ａ^１、Ａ^２が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒ^１の中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。

Ｒ^２である－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）に含まれるＡ^１は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ａ^１が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒ^１の中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。

Ｒ^２である－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）に含まれるＡ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良い。－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２に含まれるＮＡ^１Ａ^２中のＡ^１、Ａ^２が結合して環構造を形成した基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基などを挙げることができる。また、Ａ^１、Ａ^２が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒ^１の中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。

一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は、ピリミジン環の２位に特定の置換基（酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環）、ピリミジン環の４位、５位、および６位上に特定の置換基（－ＯＲ^１、－ＣＦ_３、－Ｆ）を有するため、構造拡張性の観点から優れた効果を有することができる。特に、所望の生物活性（例えば、ホルモンや酵素の阻害活性、殺菌活性、殺虫活性、除草活性）を期待できる。ピリミジン環の２位上に特定の置換基を有することにより、一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物に更なる特性を付与することができる。また、ピリミジン環の４位および６位上の置換基は異なる基（－ＯＲ^１と－Ｆ）であるため、非対称な構造へ容易に誘導体化を行うことができ、中間体としての使用も期待することができる。より具体的には、酸性条件下で含フッ素ピリミジン化合物を反応させることにより－ＯＲ^１を修飾して誘導体を得ることができる。また、塩基性条件下で含フッ素ピリミジン化合物を反応させることにより－Ｆを修飾して誘導体を得ることができる。一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は例えば、有機半導体、液晶などの電子材料の分野において有用である。

（含フッ素ピリミジン化合物の製造方法）
一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法は、
（ａ）下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３ａ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３ｂ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ｂ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、を有する。

（上記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（２）、（３ａ）、および（３ｂ）において、
Ｒ^１は炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｒ^２はハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、シアノ基、－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ^１Ａ^２、－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）、または－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）を表し、Ａ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良く、Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良く、
環Ｚは酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環である。）

上記工程（ａ）の一般式（２）、（３ａ）、および（３ｂ）の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ａ^１、Ａ^２、環Ｚしては具体的に、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ａ^１、Ａ^２、環Ｚと同様のものとすることができる。環Ｚとしては下記式（ｃ１）～（ｃ１４）で表される構造を有する基を挙げることができる。下記式（ｃ１）～（ｃ１４）の構造には更に置換基としてＲ^２が結合していても良い。

また、上記一般式（１ａ）、（１ｂ）および（２）におけるＲ^１は炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。

一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３ａ）または（３ｂ）で表される化合物との、上記（ａ）の反応は、下記反応式（Ａ）として表される。

上記反応式（Ａ）において、一般式（３ａ）および（３ｂ）の化合物は塩の形態であっても良い。塩の形態となる場合、一般式（３ａ）および（３ｂ）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ_２）およびイミノ部分（＝ＮＨ）のうち少なくとも一方の部分が、カチオン化され（－ＮＨ_３ ^＋）および（＝ＮＨ_２ ^＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。

一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法では例えば、ハロゲン化水素捕捉剤の存在下で上記（ａ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１ａ）または（１ｂ）の含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。なお、上記（ａ）の反応では、フルオロイソブチレン誘導体と、一般式（３ａ）または（３ｂ）の化合物のアミジノ基との間で環状のピリミジン構造が形成される。該ピリミジン構造の２位には、一般式（３ａ）または（３ｂ）の化合物の環構造Ｚに由来する基が位置する。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブチレン誘導体に由来する－ＯＲ^１、ＣＦ_３、およびＦが位置する。

ハロゲン化水素捕捉剤は、上記（Ａ）の反応式において一般式（３ａ）または（３ｂ）の化合物中のアミジノ基に由来する水素原子と、一般式（２）のフルオロイソブチレン誘導体に由来するフッ素原子とから形成されるフッ化水素（ＨＦ）を捕捉する機能を有する物質である。ハロゲン化水素捕捉剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムや、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン、メチルトリアザビシクロデセン、ジアザビシクロオクタンといった有機窒素誘導体を用いることができる。

上記（ａ）の反応時の反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２０℃がさらに好ましい。上記（ａ）の反応時の反応時間は、０．５～４８時間が好ましく、１～３６時間がより好ましく、２～１２時間がさらに好ましい。

上記（ａ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホランといった非プロトン性極性溶媒、または、水といったプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテルといった非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記（ａ）の反応の触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドといった第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。

他の実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法は、
（ｂ）下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３ａ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３ｂ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ｂ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、を有する。

（上記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（３ａ）、（３ｂ）、および（４）において、
Ｒ^１は炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
Ｒ^２はハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、シアノ基、－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ^１Ａ^２、－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）、または－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）を表し、Ａ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良く、Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良く、
環Ｚは酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環であり、
Ｘは、ハロゲン原子、シアノ基、－ＯＡ^３、－ＮＡ^３Ａ^４、－ＯＣＯＯＡ^３、－ＯＣＯＮＡ^３Ａ^４、または－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^５（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）を表し、Ａ^３、Ａ^４はそれぞれ独立して炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^３とＡ^４が結合して環構造を形成しても良く、Ａ^５は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）

上記工程（ｂ）の一般式（３ａ）、（３ｂ）、および（４）の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ａ^１、Ａ^２、環Ｚしては具体的に、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ａ^１、Ａ^２、環Ｚと同様のものとすることができる。環Ｚとしては下記式（ｃ１）～（ｃ１４）で表される構造を有する基を挙げることができる。下記式（ｃ１）～（ｃ１４）の構造には更に置換基としてＲ^２が結合していても良い。

また、上記工程（ｂ）の一般式（４）の化合物におけるＸである－ＯＡ^３、－ＮＡ^３Ａ^４、－ＯＣＯＯＡ^３、－ＯＣＯＮＡ^３Ａ^４におけるＡ^３、Ａ^４はそれぞれ独立して炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^３とＡ^４が結合して環構造を形成しても良い。－ＮＡ^３Ａ^４および－ＯＣＯＮＡ^３Ａ^４に含まれる－ＮＡ^３Ａ^４中のＡ^３、Ａ^４が結合して環構造を形成した基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基などを挙げることができる。また、Ａ^３、Ａ^４としては例えば、上記Ｒ^１の中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。上記工程（ｂ）の一般式（４）の化合物におけるＸである－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^５（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）におけるＡ^５は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ａ^５としては例えば、上記Ｒ^１の中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。

上記一般式（１ａ）、（１ｂ）および（４）におけるＲ^１は炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。

一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（３ａ）または（３ｂ）で表される化合物との、上記（ｂ）の反応は、下記反応式（Ｂ）として表される。

上記反応式（Ｂ）において、一般式（３ａ）および（３ｂ）の化合物はそれぞれ、塩の形態であっても良い。塩の形態となる場合、一般式（３ａ）および（３ｂ）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ_２）およびイミノ部分（＝ＮＨ）のうち少なくとも一方の部分が、カチオン化され（－ＮＨ_３ ^＋）および（＝ＮＨ_２ ^＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。

他の実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法では例えば、上記（Ｂ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１ａ）または（１ｂ）の含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。なお、上記（ｂ）の反応では、フルオロイソブタン誘導体と、一般式（３ａ）または（３ｂ）の化合物のアミジノ基との間で環状のピリミジン構造が形成される。該ピリミジン構造の２位には、一般式（３ａ）または（３ｂ）の化合物の環構造Ｚに由来する基が位置する。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブタン誘導体に由来する－ＯＲ^１、ＣＦ_３、およびＦが位置する。

上記（ｂ）の反応時の反応温度は、０～１００℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２０℃がさらに好ましい。上記（ｂ）の反応時の反応時間は、０．５～４８時間が好ましく、１～３６時間がより好ましく、２～１２時間がさらに好ましい。上記（ｂ）の反応では、上記（ａ）と同様のハロゲン化水素捕捉剤を使用できる。

上記（ｂ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホランといった非プロトン性極性溶媒、または、水といったプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテルといった非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記（ｂ）の反応の触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドといった第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。

以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の概念および請求の範囲に含まれるあらゆる態様を含み、本発明の範囲内で種々に改変することができる。

次に、本発明の効果をさらに明確にするために、実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－オキサゾリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
５－オキサゾールカルボキシイミドアミド塩酸塩０．８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液とした。該アセトニトリル溶液中に、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン１．２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン３．３ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９．１時間攪拌後、反応液をカラム精製し、下記式（５）で示される化合物（化学式：Ｃ_９Ｈ_５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２、分子量：２６３．１５ｇ／ｍｏｌ）０．４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物の単離収率は３１．１％であった。

得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２６３．４（［Ｍ］^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ：８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ）

（実施例２）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－（５－メチルイソオキサゾリル））－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
氷水冷却下、３－アミジノ－５－メチルイソオキサゾール塩酸塩０．５ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｇに溶解させ、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン０．８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。続いてジイソプロピルエチルアミン２．１ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５ｇの混合溶液を滴下し室温まで昇温した。１６時間攪拌後、得られた反応液をカラム精製し、下記式（６）で示される化合物（化学式：Ｃ_１０Ｈ_７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２、分子量：２７７．１８ｇ／ｍｏｌ）０．３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物の単離収率は４０％であった。

得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２７７．５（［Ｍ］^＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ：６．６９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）

（実施例３）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－（１，３，４－オキサジアゾリル））－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
氷水冷却下、２－アミジノ－１，３，４－オキサジアゾール塩酸塩０．３ ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８ｇに溶解させ、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。続いてジイソプロピルエチルアミン１．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５ｇの混合溶液を滴下し室温まで昇温した。１６時間攪拌後、得られた反応液をカラム精製し、下記式（７）で示される化合物（化学式：Ｃ_８Ｈ_４Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２、分子量：２６４．１４ｇ／ｍｏｌ）０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物の収率は２２％であった。

得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２６４．３（［Ｍ］^＋）

（実施例４）
実施例１の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペンの代わりに１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－オキサゾリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
氷水冷却下、５－オキサゾールカルボキシイミドアミド塩酸塩０．８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｇに溶解させ、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパン１．３ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。続いてジイソプロピルエチルアミン４．１ｇ（３２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル１０ｇの混合溶液を滴下し室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例１の生成物と同様であった。

（実施例５）
実施例２の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペンの代わりに１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－（５－メチルイソオキサゾリル））－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
氷水冷却下、３－アミジノ－５－メチルイソオキサゾール塩酸塩０．５ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｇに溶解させ、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－プロパン０．８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。続いてジイソプロピルエチルアミン２．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル１０ｇの混合溶液を滴下し室温まで昇温した。約１６時間後、内容物のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例２の生成物と同様であった。

（実施例６）
２－（４－（３－エチル－５－メチルイソオキサゾリル））－６－フルオロ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
氷水冷却下、４－アミジノ－３－エチル－５－メチルイソオキサゾール塩酸塩０．３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｇに溶解させ、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン０．４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。続いてジイソプロピルエチルアミン１．０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５ｇの混合溶液を滴下し室温まで昇温した。１６時間攪拌後、得られた反応液をカラム精製し、下記式（８）で示される化合物（化学式：Ｃ_１２Ｈ_１１Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２、分子量：３０５．２３ｇ／ｍｏｌ）０．３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物の単離収率は７４％であった。

得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：３０５．６（［Ｍ］^―）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ：４．１７（ｓ，３Ｈ）， ３．１（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）

（実施例７）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－イソオキサゾリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
３－イソオキサゾールカルボキシイミドアミド塩酸塩０．７ｇ（４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４４ｍｌに溶解し、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン１．１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン３．０ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１６．３時間攪拌後、反応液をカラム精製し、下記式（９）で示される化合物（化学式：Ｃ_９Ｈ_５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２、分子量：２６３．１５ｇ／ｍｏｌ）０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物の単離収率は３９．３％であった。

得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２６４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ：８．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ）

（実施例８）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－イソオキサゾリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
５－イソオキサゾールカルボキシイミドアミド塩酸塩０．７ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３１ｍｌに溶解し、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン１．１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン２．１ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１５．３時間攪拌後、反応液をカラム精製し、下記式（１０）で示される化合物（化学式：Ｃ_９Ｈ_５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２、分子量：２６３．１５ｇ／ｍｏｌ）０．１ ｇ（０．３ ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物の単離収率は９．９％であった。

得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２６４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ）

（実施例９）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－オキサゾリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
２－オキサゾールカルボキシイミドアミド塩酸塩０．８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５２ｍｌに溶解し、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン１．３ｇ（６．１ ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン３．５ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間攪拌後、反応液をカラム精製し、下記式（１１）で示される化合物（化学式：Ｃ_９Ｈ_５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２、分子量：２６３．１５ｇ／ｍｏｌ）０．７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物の単離収率は５０．５％であった。

得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２６４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ）

（実施例１０）
６－フルオロ－４－メトキシ－２－（４－オキサゾリル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
１，３－オキサゾール－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－１－プロペン０．７ ｇ（３．３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン２．０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１８．２時間攪拌後、反応液をカラム精製し、下記式（１２）で示される化合物（化学式：Ｃ_９Ｈ_５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２、分子量：２６３．１５ｇ／ｍｏｌ）０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物の単離収率は４１．７％であった。

得られた化合物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：２６４．０（［Ｍ］^＋）
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ：７８．５２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）

Claims (5)

1. 下記一般式（１ａ）または（１ｂ）で表される、含フッ素ピリミジン化合物。
   

   

   （上記一般式（１ａ）および（１ｂ）において、
   Ｒ^１は炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
   Ｒ^２はハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、シアノ基、－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ^１Ａ^２、－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）、または－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）を表し、Ａ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良く、Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良く、
   環Ｚは酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環である。）
2. 前記環Ｚが、下記式（ｃ１）～（ｃ１４）のうち何れか一つの構造を有する、請求項１に記載の含フッ素ピリミジン化合物。
   

   
3. 下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３ａ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
   下記一般式（２）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（３ｂ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ｂ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
   を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
   

   

   （上記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（２）、（３ａ）、および（３ｂ）において、
   Ｒ^１は炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
   Ｒ^２はハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、シアノ基、－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ^１Ａ^２、－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）、または－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）を表し、Ａ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良く、Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良く、
   環Ｚは酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環である。）
4. 下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３ａ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
   下記一般式（４）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（３ｂ）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１ｂ）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
   を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
   

   

   （上記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（３ａ）、（３ｂ）、および（４）において、
   Ｒ^１は炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
   Ｒ^２はハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、シアノ基、－ＯＡ^１、－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^１（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ^１Ａ^２、－Ｏ_ｌＣＯＯＡ^１（ｌは０～１の整数である）、または－Ｏ_ｌＣＯＮＡ^１Ａ^２（ｌは０～１の整数である）を表し、Ａ^１、Ａ^２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^ｌとＡ^２は結合して環構造を形成しても良く、Ｒ^２が複数存在する場合、それらは同一であっても異なっていても良く、
   環Ｚは酸素原子を１個含み、窒素原子を１個以上含む５員芳香族複素環であり、
   Ｘは、ハロゲン原子、シアノ基、－ＯＡ^３、－ＮＡ^３Ａ^４、－ＯＣＯＯＡ^３、－ＯＣＯＮＡ^３Ａ^４、または－Ｏ_ｌＳＯ_ｍＡ^５（ｌは０～１の整数、ｍは０～３の整数である）を表し、Ａ^３、Ａ^４はそれぞれ独立して炭素数１～１０の炭化水素基を表し、Ａ^３とＡ^４が結合して環構造を形成しても良く、Ａ^５は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
5. 前記環Ｚが、下記式（ｃ１）～（ｃ１４）のうち何れか一つの構造を有する、請求項３または４に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。