CN117043158A - 含氟嘧啶化合物及其制造方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
一种含氟嘧啶化合物，其由下述通式(1a)或(1b)所示。下述通式(1a)和(1b)中，R1表示碳原子数1～12的烃基，R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、‑CnF2n+1、硝基、硼酸基、氰基、‑OA1、‑OlSOmA1、‑NA1A2、‑OlCOOA1或‑OlCONA1A2，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可不同，环Z为包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环，其中，n为1～10的整数，l为0～1的整数，m为0～3的整数。
Description
技术领域
本发明涉及含氟嘧啶化合物及其制造方法。
背景技术
一直以来，报道了含氟嘧啶化合物具有各种生物活性。其中，对于在嘧啶环的2位具有含氮原子和氧原子的芳香族杂环作为取代基、在嘧啶环的5位具有含氟取代基的化合物，在医药/农药领域中有望使用。专利文献1(国际公开第2019/007140号)公开了在嘧啶环的2位具有噁唑环取代基、在4位具有氨基以及在6位具有杂原子或含杂原子取代基、在5位具有三氟甲基的化合物，该化合物具有腺苷A2a受体拮抗作用。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2019/007140号。
发明内容
发明要解决的问题
然而，期待进一步提高生物活性，期望在嘧啶环的5位具有三氟甲基、在4位具有含氧取代基以及在6位具有氟原子的新型含氟嘧啶化合物。另外，期望一种能够一步简单地制造这样的含氟嘧啶化合物的制造方法。
本发明是鉴于上述情况而完成的。即，本发明人发现，通过使特定的原料反应，能够在4位、5位和6位具有特定取代基的嘧啶环上2个氮原子之间的2位导入特有的芳香族杂环结构，从而完成了本发明。本发明提供一种新型含氟嘧啶化合物以及能够简单地制造该含氟嘧啶化合物的制造方法，所述含氟嘧啶化合物在嘧啶环的5位具有三氟甲基、在4位具有含氧取代基以及在6位具有氟原子，并且在嘧啶环的2位具有含氮-氧芳香族杂环作为取代基。
解决问题的手段
本发明的主旨结构如下所述。
[1]一种含氟嘧啶化合物，其由下述通式(1a)或(1b)所示。
[化学式1]
在上述通式(1a)和(1b)中，
R1表示碳原子数1～12的烃基，
R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n为1～10的整数)、硝基、硼酸基、氰基、-OA1、-OlSOmA1(l为0～1的整数，m为0～3的整数)、-NA1A2、-OlCOOA1(l为0～1的整数)或-OlCONA1A2(l为0～1的整数)，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可以不同，
环Z为包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环。
[2]根据上述[1]所述的含氟嘧啶化合物，其中，所述环Z具有下述式(c1)～(c14)中的任一结构。
[化学式2]
[3]一种含氟嘧啶化合物的制造方法，包括如下工序：
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3a)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1a)所示的含氟嘧啶化合物；或者，
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3b)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1b)所示的含氟嘧啶化合物。
[化学式3]
在上述通式(1a)、(1b)、(2)、(3a)和(3b)中，
R1表示碳原子数1～12的烃基，
R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n为1～10的整数)、硝基、硼酸基、氰基、-OA1、-OlSOmA1(l为0～1的整数，m为0～3的整数)、-NA1A2、-OlCOOA1(l为0～1的整数)或-OlCONA1A2(l为0～1的整数)，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可以不同，
环Z为包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环。
[4]一种含氟嘧啶化合物的制造方法，包括如下工序：
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3a)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1a)所示的含氟嘧啶化合物；或者，
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3b)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1b)所示的含氟嘧啶化合物。
[化学式4]
在上述通式(1a)、(1b)、(3a)、(3b)和(4)中，
R1表示碳原子数1～12的烃基，
R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n为1～10的整数)、硝基、硼酸基、氰基、-OA1、-OlSOmA1(l为0～1的整数，m为0～3的整数)、-NA1A2、-OlCOOA1(l为0～1的整数)或-OlCONA1A2(l为0～1的整数)，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可以不同，
环Z是包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环，
X表示卤素原子、氰基、-OA3、-NA3A4、-OCOOA3、-OCONA3A4或-OlSOmA5(l为0～1的整数，m为0～3的整数)，A3、A4各自独立地表示碳原子数1～10的烃基，A3与A4能够键合而形成环结构，A5表示氢原子或碳原子数1～10的烃基。
[5]根据上述[3]或[4]所述的含氟嘧啶化合物的制造方法，其中，所述环Z具有下述式(c1)～(c14)中的任一结构。
[化学式5]
发明效果
能够提供一种新型含氟嘧啶化合物以及能够简单地制造该含氟嘧啶化合物的制造方法，所述含氟嘧啶化合物在嘧啶环的5位具有三氟甲基、在4位具有含氧取代基和在6位具有氟原子，并且在嘧啶环的2位具有含氮-氧芳香族杂环作为取代基。
具体实施方式
(含氟嘧啶化合物)
一个实施方式的含氟嘧啶化合物由下述通式(1a)或(1b)所示。
[化学式6]
在上述通式(1a)、(1b)中，
R1表示碳原子数1～12的烃基，
R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n为1～10的整数)、硝基、硼酸基、氰基、-OA1、-OlSOmA1(l为0～1的整数，m为0～3的整数)、-NA1A2、-OlCOOA1(l为0～1的整数)或-OlCONA1A2(l为0～1的整数)，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可以不同，
环Z为包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环。
环Z由5个环原子构成，环Z只要是包含1个氧原子且包含1个以上氮原子作为环原子的5元芳香族杂环，就不受到特别限定。作为环原子的氮原子的数量为1个以上，例如氮原子可以为1个、2个或3个。另外，环Z也可包含氧原子和氮原子以外的杂原子作为环原子。作为这样的杂原子，可举出硫原子。环Z可以具有取代基，也可以不具有取代基。
作为环Z，可举出具有下述式(c1)～(c14)所示的结构的基团。在下述式(c1)～(c14)的结构中，还能够键合R2作为取代基。
[化学式7]
R1只要是碳原子数1～12的、由碳原子和氢原子构成的烃基就不受到特别限定，可举出链状烃基、芳香族烃基、脂环式烃基等。链状烃基只要合计的碳原子数1～12就不受到特别限定，可以是分支的链状烃基，也可以是未分支的链状烃基。芳香族烃基只要合计的碳原子数1～12就不受到特别限定，可以是具有取代基的芳香族烃基，也可以是不具有取代基的芳香族烃基。另外，芳香族烃基可以具有稠合多环结构。脂环式烃基只要合计的碳原子数1～12就不受到特别限定，可以是具有取代基的脂环式烃基，也可以是不具有取代基的脂环式烃基。另外，脂环式烃基可以具有桥环结构。
作为链状烃基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等烷基；
乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基等烯基；
乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基等炔基等。
作为芳香族烃基，可举出苯基、萘基。
作为脂环式烃基，可举出饱和或不饱和的环状的烃基，作为环状的烃基的例子，可举出环丙基、环丁基、环己基、环戊基、金刚烷基、降冰片基等。
R1优选为碳原子数1～10的烷基。通过R1为碳原子数1～10的烷基，能够容易地制备作为含氟嘧啶化合物的原料的通式(2)的氟异丁烯衍生物和通式(4)的氟异丁烷衍生物。
通式(1b)的含氟嘧啶化合物中，R2可以为1个，也可以存在多个。在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可以不同。作为R2的卤素原子，可举出F、Cl、Br、I。作为R2的碳原子数1～10的烃基，可以为上述R1中碳原子数1～10的烃基。另外，R2可以为-CnF2n+1(n为1～10的整数)、硝基(-NO2)、硼酸基(-B(OH)2)、氰基(-CN)。
作为R2的-OA1、-OlSOmA1(l为0～1的整数，m为0～3的整数)中所含的A1表示氢原子或碳原子数1～10的烃基。作为R2的-NA1A2中所含的A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构。作为-NA1A2中所含的A1、A2键合形成环结构的基团，可举出吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。另外，在A1、A2表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，上述R1可以是碳原子数1～10的烃基。
作为R2的-OlCOOA1(l为0～1的整数)中所含的A1表示氢原子或碳原子数1～10的烃基。在A1表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，上述R1可以是碳原子数1～10的烃基。
作为R2的-OlCONA1A2(l为0～1的整数)中所含的A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合形成环结构。作为-OlCONA1A2中所含的NA1A2中的A1、A2键合而形成环结构的基团，可举出吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。另外，在A1、A2表示碳原子数1～10的烃基的情况下，例如，上述R1可以是碳原子数1～10的烃基。
一个实施方式的含氟嘧啶化合物在嘧啶环的2位具有特定的取代基(包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环)、嘧啶环的4位、5位和6位上具有特定的取代基(-OR1、-CF3、-F)，因此从结构扩展性的观点来看，可具有优异的效果。特别是，可以期待所期望的生物活性(例如，激素、酶的抑制活性、杀菌活性、杀虫活性、除草活性)。通过在嘧啶环的2位上具有特定的取代基，可以对一个实施方式的含氟嘧啶化合物赋予进一步的特性。另外，嘧啶环的4位和6位上的取代基为不同的基团(-OR1和-F)，因此能够容易地进行向非对称结构的衍生物化，也能够期待作为中间体的使用。更具体而言，通过在酸性条件下使含氟嘧啶化合物反应，可以修饰-OR1而得到衍生物。另外，通过在碱性条件下使含氟嘧啶化合物反应，可以修饰-F而得到衍生物。一个实施方式的含氟嘧啶化合物例如在有机半导体、液晶等电子材料的领域中有用。
(含氟嘧啶化合物的制造方法)
一个实施方式的含氟嘧啶化合物的制造方法包括如下工序：
(a)通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3a)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1a)所示的含氟嘧啶化合物；或者，
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3b)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1b)所示的含氟嘧啶化合物。
[化学式8]
在上述通式(1a)、(1b)、(2)、(3a)和(3b)中，
R1表示碳原子数1～12的烃基，
R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n为1～10的整数)、硝基、硼酸基、氰基、-OA1、-OlSOmA1(l为0～1的整数，m为0～3的整数)、-NA1A2、-OlCOOA1(l为0～1的整数)或-OlCONA1A2(l为0～1的整数)，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可以不同，
环Z为包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环。
作为上述工序(a)的通式(2)、(3a)和(3b)的化合物中的R1、R2、A1、A2、环Z，具体地可以为与通式(1a)和(1b)的化合物中的R1、R2、A1、A2、环Z相同的基团。作为环Z，可举出具有下述式(c1)～(c14)所示的结构的基团。在下述式(c1)～(c14)的结构中，还能够键合R2作为取代基。
[化学式9]
另外，上述通式(1a)、(1b)和(2)中的R1优选表示碳原子数1～10的烷基。
通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与通式(3a)或(3b)所示的化合物的上述(a)反应表示为下述反应式(A)。
[化学式10]
上述反应式(A)中，通式(3a)和(3b)的化合物可以为盐的形态。在成为盐的形态的情况下，可举出构成通式(3a)和(3b)的化合物的脒基的氨基部分(-NH2)和亚氨基部分(＝NH)中的至少一个部分被阳离子化(-NH3 +)和(＝NH2 +)并与抗衡离子形成盐的方式。作为抗衡离子，只要是1价阴离子就不受到特别限定，例如可举出F-、Cl-、Br-、I-等卤化物离子。
在一个实施方式的含氟嘧啶化合物的制造方法中，例如可以在卤化氢捕获剂的存在下以一步进行上述(a)的反应。因此，能够简单地得到上述通式(1a)或(1b)的含氟嘧啶化合物。另外，在上述(a)反应中，在氟异丁烯衍生物与通式(3a)或(3b)的化合物的脒基之间形成环状嘧啶结构。来自通式(3a)或(3b)的化合物的环结构Z的基团位于该嘧啶结构的2位。另外，来自氟异丁烯衍生物的-OR1、CF3和F分别位于该嘧啶结构的4位、5位和6位。
卤化氢捕获剂是在上述(A)反应式中具有捕获氟化氢(HF)的功能的物质，所述氟化氢(HF)由来自通式(3a)或(3b)的化合物中的脒基的氢原子和来自通式(2)的氟异丁烯衍生物的氟原子形成。作为卤化氢捕获剂，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、氟化钠、氟化钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂双环壬烯、二氮杂双环十一碳烯、甲基三氮杂双环癸烯、二氮杂双环辛烷等有机氮衍生物。
上述(a)反应时的反应温度优选为0～100℃，更优选为5～50℃，进一步优选为10～20℃。上述(a)反应时的反应时间为优选为0.5～48小时，更优选为1～36小时，进一步优选为2～12小时。
作为上述(a)反应中使用的溶剂，可举出四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基亚乙基脲、四甲基脲、二甲基亚砜、环丁砜这样的非质子性极性溶剂；或者，水这样的质子性极性溶剂与二氯甲烷、甲苯、二乙醚这样的非水溶性溶剂的二相类溶剂等。另外，作为上述(a)反应的催化剂，可以使用苄基三乙基氯化铵这样的季铵卤化物、季鏻卤化物、冠醚类等。
其他实施方式的含氟嘧啶化合物的制造方法包括如下工序：
(b)通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3a)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1a)所示的含氟嘧啶化合物；或者，
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3b)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1b)所示的含氟嘧啶化合物。
[化学式11]
在上述通式(1a)、(1b)、(3a)、(3b)和(4)中，
R1表示碳原子数1～12的烃基，
R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1(n为1～10的整数)、硝基、硼酸基、氰基、-OA1、-OlSOmA1(l为0～1的整数，m为0～3的整数)、-NA1A2、-OlCOOA1(l为0～1的整数)或-OlCONA1A2(l为0～1的整数)，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在R2存在多个的情况下，它们可以相同也可以不同，
环Z是包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环，
X表示卤素原子、氰基、-OA3、-NA3A4、-OCOOA3、-OCONA3A4或-OlSOmA5(l为0～1的整数，m为0～3的整数)，A3、A4各自独立地表示碳原子数1～10的烃基，A3与A4能够键合而形成环结构，A5表示氢原子或碳原子数1～10的烃基。
作为上述工序(b)的通式(3a)、(3b)和(4)的化合物中的R1、R2、A1、A2、环Z，具体地可以为与通式(1a)和(1b)的化合物中的R1、R2、A1、A2、环Z相同的基团。作为环Z，可举出具有下述式(c1)～(c14)所示的结构的基团。在下述式(c1)～(c14)的结构中，还能够键合R2作为取代基。
[化学式12]
另外，作为上述工序(b)的通式(4)化合物中X的-OA3、-NA3A4、-OCOOA3、-OCONA3A4中的A3、A4各自独立地表示碳原子数1～10的烃基，A3与A4能够键合而形成环结构。作为-NA3A4和-OCONA3A4中所含的-NA3A4中的A3、A4能够键合而形成环结构的基团，可举出吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。另外，作为A3、A4，例如上述R1可以是碳原子数1～10的烃基。作为上述工序(b)的通式(4)的化合物中X的-OlSOmA5(l为0～1的整数，m为0～3的整数)中的A5表示氢原子或碳原子数1～10的烃基。作为A5，例如，上述R1可以是碳原子数1～10的烃基。
上述通式(1a)、(1b)和(4)中的R1优选表示碳原子数1～10的烷基。
通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与通式(3a)或(3b)所示的化合物的上述(b)反应表示为下述反应式(B)。
[化学式13]
/>
上述反应式(B)中，通式(3a)和(3b)的化合物可以分别为盐的形态。在成为盐的形态的情况下，可举出构成通式(3a)和(3b)化合物的脒基的氨基部分(-NH2)和亚氨基部分(＝NH)中的至少一个部分被阳离子化(-NH3 +)和(＝NH2 +)并与抗衡离子形成盐的方式。抗衡离子只要是1价的阴离子就不受到特别限定，例如可举出F-、Cl-、Br-、I-等卤化物离子。
在其他实施方式的含氟嘧啶化合物的制造方法中，例如可以一步进行上述(B)反应。因此，能够简单地得到上述通式(1a)或(1b)的含氟嘧啶化合物。另外，在上述(b)反应中，在氟异丁烷衍生物与通式(3a)或(3b)化合物的脒基之间形成环状的嘧啶结构。来自通式(3a)或(3b)化合物的环结构Z的基团位于该嘧啶结构的2位。另外，来自氟异丁烷衍生物的-OR1、CF3和F分别位于该嘧啶结构的4位、5位和6位。
上述(b)反应时的反应温度优选为0～100℃，更优选为5～50℃，进一步优选为10～20℃。上述(b)反应时的反应时间优选为0.5～48小时，更优选为1～36小时，进一步优选为2～12小时。在上述(b)反应中，可以使用与上述(a)同样的卤化氢捕获剂。
作为上述(b)反应中使用的溶剂，可举出四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基亚乙基脲、四甲基脲、二甲基亚砜、环丁砜这样的非质子性极性溶剂；或者，水这样的质子性极性溶剂与二氯甲烷、甲苯、二乙醚之类的非水溶性溶剂的二相类溶剂等。另外，作为上述(b)反应的催化剂，可以使用苄基三乙基氯化铵这样的季铵卤化物、季鏻卤化物、冠醚类等。
以上，对本发明的实施方式进行了说明，但本发明并不限定于上述实施方式，包含本发明的概念以及权利要求书所包含的所有方式，能够在本发明的范围内进行各种改变。
实施例
接着，为了进一步明确本发明的效果，对实施例进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
(实施例1)
6-氟-4-甲氧基-2-(5-噁唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
将5-噁唑羧酰亚胺酰胺盐酸盐(5-oxazole carboximidamide hydrochloride)0.8g(4.9mmol)在乙腈50ml中溶解而制成乙腈溶液。该乙腈溶液中，添加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯1.2g(5.7mmol)以及二异丙基乙胺3.3g(25.5mmol)，在室温下搅拌19.1小时后，对反应液进行柱纯化，得到以下述式(5)所示的化合物(化学式：C9H5F4N3O2，分子量：263.15g/mol)0.4g(1.5mmol)。所得化合物的分离收率为31.1％。
[化学式14]
所得的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI,m/z):263.4([M]+)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.10(s,1H),8.03(s,1H),4.22(s,3H)。
(实施例2)
6-氟-4-甲氧基-2-(3-(5-甲基异噁唑基))-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
在冰水冷却下，将3-脒基-5-甲基异噁唑盐酸盐0.5g(3.1mmol)溶解于乙腈10g中，滴加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯0.8g(3.6mmol)。接着，滴加二异丙基乙胺2.1g(16.1mmol)和乙腈5g的混合溶液，升温至室温。搅拌16小时后，对得到的反应液进行柱纯化，得到下述式(6)所示的化合物(化学式：C10H7F4N3O2，分子量：277.18g/mol)0.3g(1.2mmol)。所得的化合物的分离收率为40％。
[化学式15]
所得的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI,m/z):277.5([M]+)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.69(s,1H),4.27(s,3H),2.56(s,3H)。
(实施例3)
6-氟-4-甲氧基-2-(2-(1,3,4-噁二唑))-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
冰水冷却下，将2-脒基-1,3,4-噁二唑盐酸盐0.3g(2.0mmol)溶解于乙腈8g中，滴加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯0.5g(2.3mmol)。接着，滴加二异丙基乙胺1.3g(10mmol)和乙腈5g的混合溶液，升温至室温。搅拌16小时后，对得到的反应液进行柱纯化，得到下述式(7)所示的化合物(化学式：C8H4F4N4O2，分子量：264.14g/mol)0.1g(0.4mmol)。所得的化合物的收率为22％。
[化学式16]
所得的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI,m/z):264.3([M]+)。
(实施例4)
代替实施例1的1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯而使用了1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷的6-氟-4-甲氧基-2-(5-噁唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
冰水冷却下，将5-噁唑羧酰亚胺酰胺盐酸盐0.8g(4.9mmol)溶解于乙腈20g，滴加1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷1.3g(5.6mmol)。接着，滴加二异丙基乙胺4.1g(32mmol)和乙腈10g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化。所得化合物的分析结果与实施例1的产物相同。
(实施例5)
代替实施例2的1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯而使用了1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷的6-氟-4-甲氧基-2-(3-(5-甲基异噁唑基))-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
冰水冷却下，将3-脒基-5-甲基异噁唑盐酸盐0.5g(3.1mmol)溶解于乙腈10g，滴加1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-(三氟甲基)-丙烷0.8g(3.6mmol)。接着，滴加二异丙基乙胺2.6g(20mmol)和乙腈10g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化。所得化合物的分析结果与实施例2的产物相同。
(实施例6)
2-(4-(3-乙基-5-甲基异噁唑基)-6-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
冰水冷却下，将4-脒基-3-乙基-5-甲基异噁唑盐酸盐0.3g(1.5mmol)溶解于乙腈15g中，滴加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯0.4g(1.7mmol)。接着，滴加二异丙基乙胺1.0g(7.8mmol)和乙腈5g的混合溶液，升温至室温。搅拌16小时后，对得到的反应液进行柱纯化，得到下述式(8)所示的化合物(化学式：C12H11F4N3O2，分子量：305.23g/mol)0.3g(1.1mmol)。所得的化合物的分离收率为74％。
[化学式17]
所得的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI,m/z):305.6([M]-)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.17(s,3H),3.1(q,2H),2.84(s,3H),1.34(t,3H)。
(实施例7)
6-氟-4-甲氧基-2-(3-异噁唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
将3-异噁唑羧酰亚胺酰胺盐酸盐0.7g(4.4mmol)溶解于乙腈44ml中，滴加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯1.1g(5.2mmol)和二异丙基乙胺3.0g(23.2mmol)，室温下搅拌16.3小时后，对反应液进行柱纯化，得到下述式(9)所示的化合物(化学式：C9H5F4N3O2，分子量：263.15g/mol)0.5g(1.7mmol)。所得化合物的分离收率为39.3％。
[化学式18]
所得的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI,m/z):264.1([M+H]+)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),4.26(s,3H)。
(实施例8)
6-氟-4-甲氧基-2-(5-异噁唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
将5-异噁唑羧酰亚胺酰胺盐酸盐0.7g(3.1mmol)溶解于乙腈31ml中，添加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯1.1g(5.2mmol)和二异丙基乙胺2.1g(16.2mmol)，室温下搅拌15.3小时后，对反应液进行柱纯化，得到下述式(10)所示的化合物(化学式：C9H5F4N3O2，分子量：263.15g/mol)0.1g(0.3mmol)。所得化合物的分离收率为9.9％。
[化学式19]
所得的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI,m/z):264.1([M+H]+)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),4.26(s,3H)。
(实施例9)
6-氟-4-甲氧基-2-(2-噁唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
将2-噁唑羧酰亚胺酰胺盐酸盐0.8g(5.2mmol)溶解于乙腈52ml中，添加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯1.3g(6.1mmol)和二异丙基乙胺3.5g(27.1mmol)，在室温下搅拌18小时，对反应液进行柱纯化，得到下述式(11)所示的化合物(化学式：C9H5F4N3O2，分子量：263.15g/mol)0.7g(2.6mmol)。所得化合物的分离收率为50.5％。
[化学式20]
所得的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI,m/z):264.2([M+H]+)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.92(s,1H),7.47(s,1H),4.29(s,3H)。
(实施例10)
6-氟-4-甲氧基-2-(4-噁唑基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
将1,3-噁唑-4-羧酰亚胺酰胺盐酸盐0.5g(3.5mmol)溶解于乙腈30ml中，添加1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯0.7g(3.3mmol)和二异丙基乙胺2.0g(15.5mmol)，室温下搅拌18.2小时后，对反应液进行柱纯化，得到下述式(12)所示的化合物(化学式：C9H5F4N3O2，分子量：263.15g/mol)0.4g(1.4mmol)。所得化合物的分离收率为41.7％。
[化学式21]
所得的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI,m/z):264.0([M]+)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:78.52(d,J＝0.9Hz,1H),8.03(d,J＝0.9Hz,1H),4.23(s,3H)。
Claims (5)
1.一种含氟嘧啶化合物，其由下述通式(1a)或(1b)所示，
[化学式1]
在上述通式(1a)和(1b)中，
R1表示碳原子数1～12的烃基，
R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1、硝基、硼酸基、氰基、-OA1、-OlSOmA1、-NA1A2、-OlCOOA1或-OlCONA1A2，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可以不同，
环Z为包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环，
其中，n为1～10的整数，l为0～1的整数，m为0～3的整数。
2.根据权利要求1所述的含氟嘧啶化合物，其中，所述环Z具有下述式(c1)～(c14)中的任一结构：
[化学式2]
3.一种含氟嘧啶化合物的制造方法，包括如下工序：
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3a)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1a)所示的含氟嘧啶化合物；或者，
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3b)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1b)所示的含氟嘧啶化合物，
[化学式3]
在上述通式(1a)、(1b)、(2)、(3a)和(3b)中，
R1表示碳原子数1～12的烃基，
R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1、硝基、硼酸基、氰基、-OA1、-OlSOmA1、-NA1A2、-OlCOOA1或-OlCONA1A2，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可以不同，
环Z为包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环，
其中，n为1～10的整数，l为0～1的整数，m为0～3的整数。
4.一种含氟嘧啶化合物的制造方法，包括如下工序：
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3a)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1a)所示的含氟嘧啶化合物；或者，
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3b)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1b)所示的含氟嘧啶化合物，
[化学式4]
在上述通式(1a)、(1b)、(3a)、(3b)和(4)中，
R1表示碳原子数1～12的烃基，
R2表示卤素原子、碳原子数1～10的烃基、-CnF2n+1、硝基、硼酸基、氰基、-OA1、-OlSOmA1、-NA1A2、-OlCOOA1或-OlCONA1A2，A1、A2各自独立地表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，A1与A2能够键合而形成环结构，在存在多个R2的情况下，它们可以相同也可以不同，
环Z是包含1个氧原子且包含1个以上氮原子的5元芳香族杂环，
X表示卤素原子、氰基、-OA3、-NA3A4、-OCOOA3、-OCONA3A4或-OlSOmA5，A3、A4各自独立地表示碳原子数1～10的烃基，A3与A4能够键合而形成环结构，A5表示氢原子或碳原子数1～10的烃基，
其中，n为1～10的整数，l为0～1的整数，m为0～3的整数。
5.根据权利要求3或4所述的含氟嘧啶化合物的制造方法，其中，所述环Z具有下述式(c1)～(c14)中的任一结构：
[化学式5]
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