JP7590565B2 - インドリジン誘導体を有効成分として含むインターフェロン遺伝子刺激剤組成物 - Google Patents

インドリジン誘導体を有効成分として含むインターフェロン遺伝子刺激剤組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP7590565B2
JP7590565B2 JP2023525004A JP2023525004A JP7590565B2 JP 7590565 B2 JP7590565 B2 JP 7590565B2 JP 2023525004 A JP2023525004 A JP 2023525004A JP 2023525004 A JP2023525004 A JP 2023525004A JP 7590565 B2 JP7590565 B2 JP 7590565B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
mmol
compound
straight
branched alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2023525004A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2024503179A (ja
Inventor
ウンハ・キム
サンヒ・イ
サン－キ・チェ
ヒュンギ・キム
ヒ・ラ・ジュン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajou University Industry Academic Cooperation Foundation
Original Assignee
Ajou University Industry Academic Cooperation Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajou University Industry Academic Cooperation Foundation filed Critical Ajou University Industry Academic Cooperation Foundation
Publication of JP2024503179A publication Critical patent/JP2024503179A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7590565B2 publication Critical patent/JP7590565B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本明細書は、２０２０年１０月２３日付で韓国特許庁に提出された韓国特許出願第１０－２０２０－０１３８３９９号の出願日の利益を主張し、その内容のすべては本発明に組み込まれる。
本発明は、インドリジン誘導体を有効成分として含むインターフェロン遺伝子刺激剤組成物に関する。
最近、癌治療分野は、癌自体を攻撃する抗癌化学療法と標的抗癌剤から、体内免疫系を活性化して癌攻撃を誘導する免疫抗癌剤へとパラダイムが変わりつつある。そのうち、免疫チェックポイント抑制剤（ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＩＣＩ）が優秀かつ持続的な臨床効能を示して注目されている。しかし、同一の治療剤に対して一部の患者や癌腫でのみ効能を示し、耐性が発生するなど、依然として限界点が存在する。これによって、免疫抗癌剤効能に影響を及ぼす腫瘍微細環境（ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ、ＴＭＥ）要因と癌の免疫回避機序に関する活発な研究が進められている。
腫瘍組織内への免疫細胞浸透の程度は、免疫抗癌剤の成功において非常に重要な要素である。Ｃｏｌｄ ｔｕｍｏｒにおける癌－免疫周期回避機序は癌－免疫周期の初期段階に欠陥があり、ほとんどＩＣＩに反応しない。腫瘍が形成される間、癌免疫監視体系（ｉｍｍｕｎｏｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ）は、強い免疫原性新抗原を発現する癌細胞クローンを除去する。腫瘍は、免疫原性のある抗原を取り除いたり、Ｔ細胞に認知されないように癌抗原のない癌細胞クローンを維持することにより、抗癌免疫反応を回避する。すなわち、免疫監視体系を回避した癌細胞クローンは、少ない免疫原性抗原を有するようになる。したがって、癌細胞周辺の免疫反応性を増加させる先天免疫誘導剤の必要性が台頭している。
パターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＰＲＲｓ）は、主に先天性免疫細胞によって発現するいくつかの異なるタイプの受容体であり、そのリガンド特異性に依存して特定のＰＡＭＰまたはＤＡＭＰを認識することができる。細胞質ＤＮＡは、細胞質ＤＮＡセンサ（ＰＲＲの一タイプ）によって認識される分子パターンのタイプであり、先天性免疫反応を誘発する。ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路（ｃＧＡＳ、ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ ｓｙｎｔｈａｓｅ；ＳＴＩＮＧ、ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）は、１）微生物感染または自体ＤＮＡの損傷によって生じる細胞質ＤＮＡの認識、および２）化学的因子の生成、主にＩＲＥ３転写因子の活性化による１型インターフェロン（ＩＦＮｓ）のすべてに関与する。
１型ＩＦＮの全身投与は、前臨床マウスモデルにおけるＩＦＮ－ベータの全身投与注射によって腫瘍退行および改善された生存率を示して、癌環境での効能立証を示した。しかし、１型ＩＦＮの全身投与は、治療効能を示すための治療学的有効量に到達するために、高用量を必要とする問題があった。この場合、耐薬性の問題が報告された。
最近発表された報告には、外因性ＳＴＩＮＧ作用剤（変形されたサイクリックジヌクレオチド）の臨床結果が公開され、親－炎症性サイトカイン生成の明らかな増加にもかかわらず、予想より低い疾病制御率の結果を示した。
したがって、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路を活性化させることができる新たな治療方法に関する研究が必要なのが現状である。
ＫＲ１０－２０１８－００６６２４１Ａ１
本発明の一態様は、インドリジン誘導体を有効成分として含むインターフェロン遺伝子刺激剤組成物を提供する。
本発明の一態様は、下記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物：およびサイクリック－ジ－ヌクレオチドを含むインターフェロン遺伝子刺激剤組成物を提供する：
前記化学式１において、
Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；ハロゲン基；ニトリル基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ２（ここで、Ｙ２は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ３Ｙ４（ここで、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
Ｒ２は、
またはピリジニル基であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ６（ここで、Ｙ６は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；または
であり、
Ｒ６は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ９（ここで、Ｙ９は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ１１Ｙ１２（ここで、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）である。
本発明の組成物は、化学式１で表されるインドリジン誘導体およびサイクリック－ジ－ヌクレオチドを含むことで、サイクリック－ジ－ヌクレオチドの単独使用に比べて低い疾病制御率の問題を解決することができ、具体的には、前記化学式１の化合物と共に使用することにより、少ない濃度のサイクリック－ジ－ヌクレオチドの使用でも高い活性を有することができる。
本発明の化合物４２のｃＧＡＭＰとの併用処理によるシナジー効果の確認およびＳＴＩＮＧ依存性および濃度依存性の確認のためのＩＳＲＥ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ａｓｓａｙの結果である。 本発明の化合物４２とｃＧＡＭＰとの併用投与による細胞毒性の確認結果である。 本発明の化合物４２のｃＧＡＭＰとの併用処理によるＩＦＮｂ、ＩＰ－１０サイトカインの発現増加の確認結果（ＳＴＩＮＧ（ＳＴＩＭＵＬＡＴＯＲ ＯＦ ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮ ＧＥＮＥ、インターフェロン遺伝子の刺激剤）－依存性シグナル伝達の活性化の確認）である。 本発明の化合物とｃＧＡＭＰとの併用投与による多様なＴｙｐｅ Ｉ ＩＦＮシグナル伝達関連遺伝子の発現増加を確認できる結果である。 本発明の化合物のｃＧＡＭＰとの併用処理によるＳＴＩＮＧ（ＳＴＩＭＵＬＡＴＯＲ ＯＦ ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮ ＧＥＮＥ、インターフェロン遺伝子の刺激剤）－依存性シグナル伝達の活性化を確認した結果である。 ＳＴＩＮＧ経路治療療法として知られた化合物（ＭＶ６５８）と本発明の化合物のｃＧＡＭＰとの併用処理によるＳＴＩＮＧ（ＳＴＩＭＵＬＡＴＯＲ ＯＦ ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮ ＧＥＮＥ、インターフェロン遺伝子の刺激剤）－依存性シグナル伝達の活性化効果の比較を確認した結果である。 本発明の化合物４２のｃＧＡＭＰとの併用処理による生体内抗癌活性効果を確認した結果である。 本発明の化合物４２の静脈注射（ＩＶ）および経口投与（ＰＯ）後の時間による血液中の濃度プロファイルを確認した結果である。
本発明の一態様は、下記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物：およびサイクリック－ジ－ヌクレオチドを含むインターフェロン遺伝子刺激剤組成物を提供する：
前記化学式１において、
Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；ハロゲン基；ニトリル基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ２（ここで、Ｙ２は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ３Ｙ４（ここで、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
Ｒ２は、
またはピリジニル基であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ６（ここで、Ｙ６は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；または
であり、
Ｒ６は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ９（ここで、Ｙ９は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ１１Ｙ１２（ここで、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）である。
具体的には、前記化学式１において、Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；または－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）であってもよい。この時、Ｙ１は、より具体的には、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であってもよい。
また、前記化学式１において、Ｒ２が
の場合、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；カルボキシル基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であってもよい。この時、Ｙ５は、より具体的には、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であってもよく、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１０のアルキル基であってもよい。
また、前記化学式１において、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であってもよく、具体的には、メチル基であってもよい。また、Ｒ３が
の場合、Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；または－ＮＹ１１Ｙ１２（ここで、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）である。この時、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１０のアルキル基であってもよい。
前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記化学式１ａ～化学式１ｃで表される化合物のいずれか１つであってもよい。
前記化学式１ａ～化学式１ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の定義は、前記化学式１におけるＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の定義と同じである。
前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記反応式１で製造できる。
具体的には、前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物の製造方法は、
（ａ）化学式Ａの化合物および化学式Ｂの化合物を反応させて、化学式Ｃの化合物を製造するステップと、
（ｂ）前記化学式Ｃの化合物と、エチルアクリレート（ｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ）、酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）および銅酢酸モノ水和物（Ｃｏｐｐｅｒ（ＩＩ）Ａｃｅｔａｔｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）を反応させて、化学式Ｄの化合物を製造するステップと、
（ｃ）前記化学式Ｄの化合物およびＮＢＳ（Ｎ－Ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）を反応させて、化学式Ｅの化合物を製造するステップと、
（ｄ）前記化学式Ｅの化合物および化学式Ｆの化合物を反応させて、化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物を製造するステップと、を含むことができる。
前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物の製造方法に関する具体的な内容は下記の通りである。
（ａ）ステップ：ピリジン物質のアシル化
本ステップでは、化学式Ｂで表される化合物をアルキルハライドとして用いてアシル化する。
前記のアシル化は、当業界にて知られた通常の方法を用いて制限なく行われるが、好ましくは、前記アルキルハライドとして化学式Ｂで表される化合物は、Ｒ３置換基を含有する２－ブロモ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－オン（２－ｂｒｏｍｏ－１－［４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－ｐｈｅｎｙｌ］ｅｔｈａｎｅ－１－ｏｎｅ）、クロロアセトン（ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｏｎｅ）、２－ブロモアセトフェノン（２－ｂｒｏｍｏａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ）、２－ブロモ－４－メトキシアセトフェノン（２－ｂｒｏｍｏ－４－ｍｅｔｈｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ）、２－ブロモ－４’－（ジエチルアミノ）アセト－フェノン（２－Ｂｒｏｍｏ－４’－（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔｏ－ｐｈｅｎｏｎｅ）などのような求電子性モイエティ（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｍｏｉｅｔｙ）を含有するものを使用し、Ｒ１置換基を有するピリジンを使用する。
具体的には、アルキルハライドとピリジンとの有機混合物溶液を、適正温度（２０℃～１００℃）で１時間～２４時間撹拌してピリジン塩化合物を生成する。この時、前記反応を送るに際して使用される有機溶媒は、通常の有機溶媒を使用することができ、アルキルハライドおよびピリジン化合物の具体的な種類によって当業者が適宜決定可能である。
（ｂ）ステップ：１，３－双極子環化反応
（ａ）ステップで得られたアシル化された化学式Ｃで表される化合物を、エチルアクリレート（ｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ）、酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）および銅酢酸モノ水和物（Ｃｏｐｐｅｒ（ＩＩ）Ａｃｅｔａｔｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）を反応させて、化学式Ｄで表される化合物を得るステップである。
具体的には、前記（ａ）ステップで得られたアシル化された化合物の有機混合物溶液を、適正温度（５０℃～１２０℃）で１～２４時間撹拌した後、通常の抽出、乾燥、濾過、濃縮および精製過程を経て、化学式Ｄで表される化合物を生成する。この時、前記反応を送るに際して使用される有機溶媒は、通常の有機溶媒を使用することができ、化合物の具体的な種類によって当業者が適宜決定可能である。
（ｃ）ステップ：Ｂｒ置換基導入ステップ
化学式Ｄで表される化合物をケン化反応（Ｓａｐｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）とブロム化（Ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）反応を経て、化学式Ｅで表される化合物を得るステップである。
前記の反応は、当業界にて知られた通常の方法を用いて制限なく行われるが、好ましくは、まず、前記化学式Ｄで表される化合物を有機溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（Ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）のような強塩基を添加し、生成された有機混合物溶液を、適正温度（５０℃～１２０℃）で１～２４時間撹拌した後、通常の抽出、乾燥、濾過、濃縮および精製過程を経て、中間物質を得る。以後、中間物質を適切な有機溶媒に溶かし、以後、ＮＢＳ（Ｎ－Ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）を処理した後、生成された有機混合物溶液を、適正温度（５０℃～１２０℃）で１～２４時間撹拌した後、通常の抽出、乾燥、濾過、濃縮および精製過程を経て、化学式Ｅで表される化合物を算出する。この時、前記反応を送るに際して使用される有機溶媒は、通常の有機溶媒を使用することができ、化合物の具体的な種類によって当業者が適宜決定可能である。
（ｄ）ステップ：Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇステップ
化学式Ｅで表される化合物を、化学式Ｆで表される化合物とＰｄ触媒を用いて反応させて、本発明の化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物を得るステップである。
前記の反応は、当業界にて知られた通常の方法を用いて制限なく行われるが、まず、前記Ｒ２置換基を含む化学式Ｆで表される化合物は特に限定されず、好ましくは、トリフルオロフェニルボロン酸（ｔｒｉｆｌｕｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４－アセチルフェニルボロン酸（４－ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェニルボロン酸（ｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４－メトキシフェニルボロン酸（４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（４－（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を使用することができる。前記の反応は、通常の有機溶媒中でＲ２置換基を有する化学式Ｆで表される化合物と、（ｃ）ステップで得られた化学式Ｅで表される化合物とを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とＳｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅと混合し、生成された有機混合物溶液を、適正温度（５０℃～１２０℃）で１～２４時間撹拌した後、通常の抽出、乾燥、濾過、濃縮および精製過程を経て、本発明の凝集誘導発光用化合物を得る。この時、前記反応を送るに際して使用される有機溶媒は、通常の有機溶媒を使用することができ、化合物の具体的な種類によって当業者が適宜決定可能である。
本発明のインターフェロン遺伝子の刺激剤（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ、ＳＴＩＮＧ））は、ＴＬＲ（トール様受容体（ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ））とは異なる核酸を認識する受容体である。認識する天然型リガンドの例は、細菌／原虫－由来環式ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、上流のｃＧＡＳ（環式ＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素）によって合成された２’，３’－ｃＧＡＭＰなどを含む（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３５：８８－９３（２０１４））。天然型リガンドの１つである２’，３’－ｃＧＡＭＰは、ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼの１種であるＥＮＰＰ１（エクト－ヌクレオチド－ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ｅｃｔｏ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ））によって分解され、そして、他のＣＤＮは、ホスホジエステラーゼによって分解されることが報告されている（Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ１０：１０４３－１０４８（２０１４）；Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ２５：５３９－５５０（２０１５）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５５：８３７－８４９（２０１６））。ＳＴＩＮＧは、これらの天然型リガンドによって活性化され、下流においてＴＢＫ１（ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＡＮＫ ｂｉｎｄｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ １））のリン酸化を誘導し、さらに下流においてＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ ３））シグナルおよびＮＦｋＢシグナルを活性化させることにより、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答を誘導する（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３５：８８－９３（２０１４））。癌におけるＳＴＩＮＧシグナルの重要性はノックアウトマウスを用いた試験によって表されている。ＳＴＩＮＧおよびその下流シグナルであるＩＲＦ３に対してノックアウトマウスを用いた同種－腫瘍移植マウスにおいて、癌細胞は、野生型マウスに比べて、癌免疫系の抑制によって成長することが報告されている（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４１：８３０－８４２（２０１４））。また、同種－腫瘍移植マウスにおける癌細胞成長は放射線療法によって抑制されるが、ＳＴＩＮＧおよびＩＦＮＡＲ１（インターフェロン（アルファおよびベータ）受容体１、下流シグナルによって生産されたＩ型ＩＦＮの受容体）に対するノックアウトマウスでは、放射線療法による効果が低減されることが報告されている（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４１：８４３－８５２（２０１４））。これらの理由により、ＳＴＩＮＧは、癌細胞成長の抑制に対して重要な役割を果たし、ＳＴＩＮＧの活性化によって誘導される免疫シグナルの活性化は抗癌活性に結び付くものとされる。したがって、ＳＴＩＮＧ作用剤は、癌免疫を標的とする抗癌剤として使用されてもよい。また、ＳＴＩＮＧの活性化は、その活性化が自然免疫を活性化させるので、ワクチンの免疫効果に重要な役割を果たすとされている（Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｖａｃｃｉｎｅｓ１：１３１－１４３（２０１３））。したがって、ＳＴＩＮＧ作用剤は、各種ワクチンに対するアジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）として使用されてもよい。
前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記化学式１－１で表される化合物、または下記化学式１－２で表される化合物であってもよい：
前記化学式において、
Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；ハロゲン基；ニトリル基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ２（ここで、Ｙ２は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ３Ｙ４（ここで、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ６（ここで、Ｙ６は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
Ｒ６は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ９（ここで、Ｙ９は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ１１Ｙ１２（ここで、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）である。
具体的には、前記化学式１－１において、Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；または－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）であってもよい。この時、Ｙ１は、より具体的には、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であってもよい。
また、前記化学式１－１において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；カルボキシル基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であってもよい。この時、Ｙ５は、より具体的には、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であってもよく、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１０のアルキル基であってもよい。
また、前記化学式１－１および化学式１－２において、Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；または－ＮＹ１１Ｙ１２（ここで、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）である。この時、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１０のアルキル基であってもよい。
前記化学式１ａで表される化合物は、前記化学式１－１で表される化合物を含むことができ、前記化学式１ｂで表される化合物は、前記化学式１－２で表される化合物を含むことができる。前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記化学式１－３で表される化合物であってもよい：
前記化学式において、
Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；ハロゲン基；ニトリル基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ２（ここで、Ｙ２は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ３Ｙ４（ここで、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ６（ここで、Ｙ６は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。
具体的には、前記化学式１－３において、Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；または－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）であってもよい。この時、Ｙ１は、より具体的には、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であってもよい。
また、前記化学式１－３において、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であってもよく、具体的には、メチル基であってもよい。
さらに、前記化学式１－３において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であってもよい。この時、Ｙ５は、より具体的には、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であってもよく、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１－Ｃ１０のアルキル基であってもよい。
前記化学式１ｃで表される化合物は、前記化学式１－３で表される化合物を含むことができる。前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記の化合物１～化合物７２のいずれか１つであってもよい。
具体的には、前記化学式１－１で表される化合物は、前記化合物１～化合物６０、化合物６２～化合物６６、化合物６８～化合物７２のいずれか１つであってもよい。また、前記化学式１－２で表される化合物は、前記化合物６１または化合物６７であってもよい。
前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記の化合物７３～化合物８７のいずれか１つであってもよい。
具体的には、前記化学式１－３で表される化合物は、前記化合物７３～化合物８７のいずれか１つであってもよい。
前記サイクリック－ジ－ヌクレオチド（Ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＣＤＮ）は、前述したＳＴＩＮＧの天然活性化剤であって、多様なバクテリアによって生産された２次メッセンジャーシグナル伝達分子であり、ホスホジエステル結合により連結されて環状構造を作る２つのリボヌクレオチドから構成される。ＣＤＮシクロ－ジ（ＧＭＰ）、シクロ－ジ（ＡＭＰ）およびハイブリッドシクロ－（ＡＭＰ／ＧＭＰ）誘導体は、いずれもインターフェロン経路の後続の活性化によりＳＴＩＮＧに結合する（Ｇａｏら，Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，１０９４－１１０７；Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，５１，２２６－２３５）。正式５’－３’ホスホジエステル結合は、いずれもが多様な親和度でＳＴＩＮＧに結合する多様な他の連結異性体（著しく５’－２’連結、例えば、ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）と共に認識される（Ｓｈｉら，ＰＮＡＳ，２０１５，１１２，１９４７－８９５２）。これらの観察はヒトおよびマウスＳＴＩＮＧタンパク質に結合したＣＤＮの多様な連結異性体の構造研究（Ｇａｏら，Ｃｅｌｌ，２０１３，１５４，７４８－７６２）によって確証された。
前記サイクリック－ジ－ヌクレオチドの一例であるｃＧＡＭＰは、１つの３’－５’ホスホジエステルおよび１つの２’－５’ホスホジエステル（２’，３’－ｃＧＡＭＰ）によって連結されたヘテロ二量体であるが、バクテリアＣＤＮは、２つの３’－５’ホスホジエステルリンケージ（３’，３’－ＣＤＮ）を介して連結され、これは２つのグアノシン、２つのアデノシン、またはこれらそれぞれの１つを含有することができる（Ｄａｖｉｅｓ，Ｂ．Ｗ．，２０１２）。ヒトＳＴＩＮＧに対する２’，３’－ｃＧＡＭＰの親和度は非常に高く、バクテリア３’，３’－ＣＤＮに対する解離定数が１μｍ超過のものと比較する時、解離定数は４．５９ｎＭである（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ａｂｌａｓｓｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｄｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。
しかし、ネイティブＣＤＮは、宿主細胞または全身循環系に存在するホスホジエステラーゼによる切断に敏感である（Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。加水分解安定性を改善させるために、ホスフェートブリッジにおける非－ブリッジング酸素原子を硫黄原子に置換させて合成ＣＤＮ化合物を開発した。内因性ｃＧＡＭＰ（ＭＬ ｃＧＡＭＰ）の非ホスホチオネート類似体がＥＮＰＰ１ホスホジエステラーゼによる加水分解に耐性であり；したがって、ヒトＴＨＰ－１細胞においてＩＦＮ－βの分泌を誘導するにあたりより強力であることを見出した（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。同様に、Ｒ，Ｒ－ジチオ改質された環式ジ－ＡＭＰ（ＣＤＡ）（ＭＬ ＲＲ－Ｓ２ ＣＤＡおよびＲＲ－Ｓ２ ＣＤＡ）は、ＣＤＡより増加したタイプＩ ＩＦＮの産生を示した（Ｌｅｔｉｃｉａ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，２０１５）。また、ＭＬ ＲＲ－Ｓ２ ＣＤＡのＢ１６黒色腫腫瘍内への腫瘍内注射は、ＭＬ ＲＲ－Ｓ２ ＣＤＡ－処理されたマウスの大部分で完全な腫瘍除去をもたらし、持続する全身抗原－特異的ＣＤ８＋ Ｔ－細胞免疫を誘導した。追加的に、これは第２腫瘍再試験感染に対して完全に保護された。４Ｔ－１乳癌およびＭＣ２６結腸癌モデルにおいて類似の結果を観察した。
このようなサイクリック－ジ－ヌクレオチドは、親－炎症性サイトカインの生成の増加にもかかわらず、低い疾病制御率の問題があった。本発明は、このような問題を有するサイクリック－ジ－ヌクレオチドを前記化学式１の化合物と共に使用することにより、少ない濃度のサイクリック－ジ－ヌクレオチドの使用でも高い活性を有することを確認した。
本発明の一具体例として、前記サイクリック－ジ－ヌクレオチドは、２’および３’のいずれか１つ以上の位置においてフルオルで置換されたものであってもよい。さらに具体的には、前記サイクリック－ジ－ヌクレオチドは、下記の化合物のいずれか１つであってもよい。
前記化合物２－１は、２，３－ｃＧＡＭＰであってアデニリル－（３’→５’）－２’－グアニル酸、サイクリックヌクレオチド（ａｄｅｎｙｌｙｌ－（３’→５’）－２’－ｇｕａｎｙｌｉｃ ａｃｉｄ、ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ１４４１１９０－６６－４）で表記される物質であり、化合物２－２は、３，３－ｃＧＡＭＰであってアデニリル－（３’→５’）－３’－グアニル酸、サイクリックヌクレオチド（３，３－ｃＧＡＭＰ ａｄｅｎｙｌｙｌ－（３’→５’）－３’－ｇｕａｎｙｌｉｃ ａｃｉｄ、ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ８４９２１４－０）で表記される物質であり、化合物２－３は、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰであってアデニリル－（３’→５’）－３’－アデニル酸、サイクリックヌクレオチド（ａｄｅｎｙｌｙｌ－（３’→５’）－３’－ａｄｅｎｙｌｉｃ ａｃｉｄ、ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ５４４４７－８４－６）で表記される物質であり、化合物２－４は、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰであってグアニリル－（３’→５’）－３’－グアニル酸、サイクリックヌクレオチド（ｇｕａｎｙｌｙｌ－（３’→５’）－３’－ｇｕａｎｙｌｉｃ ａｃｉｄ、ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ６１０９３－２３－０）で表記される物質であり、化合物２－５は、ＷＯ２０１７０９３９３３で開示された化合物２７であって（１Ｒ．６Ｒ．８Ｒ．９Ｒ．１０Ｒ．１５Ｒ．１７Ｒ．１８Ｒ）－１７－（２－アミノ－６－オキソ－６．９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－８－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０６，１０］オクタデカン－３，１２－ジオン（（１Ｒ．６Ｒ．８Ｒ．９Ｒ．１０Ｒ．１５Ｒ．１７Ｒ．１８Ｒ）－１７－（２－ａｍｉｎｏ－６－ｏｘｏ－６．９－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）－８－（６－ａｍｉｎｏ－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）－９－ｆｌｕｏｒｏ－１８－ｈｙｄｒｏｘｙ－３，１２－ｄｉｓｕｌｆａｎｙｌ－２，４，７，１１，１３，１６－ｈｅｘａｏｘａ－３λ５，１２λ５－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｒｉｃｙｃｌｏ［１３．２．１．０６，１０］ｏｃｔａｄｅｃａｎｅ－３，１２－ｄｉｏｎｅ］）で表記される物質であり、化合物２－６は、ＵＳ２０１６０３６２４４１に開示された化合物ＣＬ６１４であってｃ－（２ＦｄＡＭＰ－２ＦｄＩＭＰ）で表記される物質であり、化合物２－７は、ＷＯ２０１７１２３６６９に開示された化合物７６であって［（１Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８，１７－ビス（２－アミノ－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－９－イル）－９，１８－ジヒドロキシ－３，１２－ジオキソ－１２－スルファニジル－４，７，１３，１６－テトラオキサ－２，１１－ジアザ－３λ５，１２λ５－ジホスファトリシクロ［１３．３．０．０６，１０］オクタデカン－３－イル］スルファニド（［（１Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１５Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）－８，１７－ｂｉｓ（２－ａｍｉｎｏ－６－ｏｘｏ－６，９－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｕｒｉｎ－９－ｙｌ）－９，１８－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－３，１２－ｄｉｏｘｏ－１２－ｓｕｌｆａｎｉｄｙｌ－４，７，１３，１６－ｔｅｔｒａｏｘａ－２，１１－ｄｉａｚａ－３λ５，１２λ５－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｒｉｃｙｃｌｏ［１３．３．０．０６，１０］ｏｃｔａｄｅｃａｎ－３－ｙｌ］ｓｕｌｆａｎｉｄｅ）で表記される物質であり、化合物２－８は、ＷＯ２０１７０２７６４６に開示された化合物１９１であって２－アミノ－９－［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１４－（７－アミノ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１５－フルオロ－２，１０－ジヒドロキシ－２，１０－ジスルフィドオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－１］［１，３，９，１，，６，２，０］テトラオキサチアジオホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（２－ａｍｉｎｏ－９－［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ）－１４－（７－ａｍｉｎｏ－３Ｈ－［１，２，３］ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１５－ｆｌｕｏｒｏ－２，１０－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２，１０－ｄｉｓｕｌｆｉｄｏｏｃｔａｈｙｄｒｏ－１２Ｈ－５，８－ｍｅｔｈａｎｏｆｕｒｏ［３，２－１］［１，３，９，１，，６，２，０］ｔｅｔｒａｏｘａｔｈｉａｄｉｏｐｈｏｓｐｈａｃｙｃｌｏｔｅｔｒａｄｅｃｉｎ－７－ｙｌ］－１，９－ｄｉｈｙｄｒｏ－６Ｈ－ｐｕｒｉｎ－６－ｏｎｅ）で表記される物質であり、化合物２－９は、Ａｄｕｒｏで市販中の化合物ＡＤＵ－Ｓ１００であってＭＩＷ８１５（ＣＡＳ Ｎｕｍｂｅｒ１６３８７５０－９５－４）で表記される物質である。
具体的には、前記化合物は、サイクリック－ジ－ヌクレオチドは、２，３－ｃＧＡＭＰであってもよい。
本発明の一具体例として、前記組成物は、癌、固形癌、非Ｔ細胞浸潤性癌、免疫チェックポイント抑制剤の反応性が低い癌およびＳＴＩＮＧ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｏｎｓｅｔ ｉｎ ｉｎｆａｎｃｙ（ＳＡＶＩ）のいずれか１つの自己免疫疾患の予防または治療用であってもよい。
本発明の組成物は、前記化学式１の化合物とサイクリック－ジ－ヌクレオチドをすべて含み、治療対象に併用投与可能である。
本発明における用語「併用投与」は、有効成分が同時または順次に使用されることを意味する。
本発明において、化学式１の化合物とサイクリック－ジ－ヌクレオチドは共に使用することにより、少ない濃度のサイクリック－ジ－ヌクレオチドの使用でも高い活性を有することを確認した。
前記組成物は、許容可能な担体を追加的に含むことができるが、特にこれに限定されない。
前記許容可能な担体は、製剤時に通常用いられるものであって、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、シクロデキストリン、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、リポソームなどを含むが、これらに限定されず、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液など他の通常の添加剤をさらに含むことができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、潤滑剤などを付加的に添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。好適な薬学的に許容される担体および製剤化については、レミントンの文献に開示されている方法を用いて、各成分に応じて好ましく製剤化することができる。本発明の薬学的組成物は、剤形に特別な制限はないが、注射剤、吸入剤、皮膚外用剤などに製剤化することができる。
本発明の一態様は、前記組成物を治療または予防の対象に投与するステップを含む疾病の予防または治療方法に関する。具体的には、前記組成物を用いて、癌、固形癌、非Ｔ細胞浸潤性癌、免疫チェックポイント抑制剤の反応性が低い癌およびＳＴＩＮＧ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｏｎｓｅｔ ｉｎ ｉｎｆａｎｃｙ（ＳＡＶＩ）のいずれか１つの自己免疫疾患の予防または治療方法を提供することができる。
本発明の一具体例として、前記治療または予防の対象は、癌、固形癌、非Ｔ細胞浸潤性癌、免疫チェックポイント抑制剤の反応性が低い癌およびＳＴＩＮＧ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｏｎｓｅｔ ｉｎ ｉｎｆａｎｃｙ（ＳＡＶＩ）のいずれか１つの自己免疫疾患を有していたり、有する可能性が高い。
前記組成物は、治療または予防の対象に薬学的に有効な量で投与可能である。
前記用語、「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスクの比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量レベルは、個体の種類および重症度、年齢、性別、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時使用される薬物を含む要素およびその他の医学分野によく知られた要素によって決定可能である。
前記組成物は、個別治療剤として投与するか、他の治療剤と併用して投与することができ、従来の治療剤とは順次または同時に投与可能である。また、単一または多重投与することができる。前記要素をすべて考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定可能である。
また、前記組成物は、目的とする方法により経口投与するか、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および時間によって異なるが、当業者によって適宜選択可能である。
具体例として、前記組成物は、一般的に０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ、さらに具体的には０．０５～２００ｍｇ／ｋｇ、最も具体的には０．１～１００ｍｇ／ｋｇの量を１日１回～数回に分けて投与することができるが、好ましい投与量は、個体の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および期間によって当業者によって適宜選択可能である。
以下、一つ以上の具体例を実施例を通じてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は一つ以上の具体例を例として説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはＪＥＯＬ ＥＣＺ－６００Ｒ（ＪＥＯＬ Ｌｔｄ、Ｊａｐａｎ）を用いて記録され、化学的移動（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ）は内部テトラメチルシラン標準のｐｐｍのダウンフィールド（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）範囲を測定した。
多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）は次のように表示した：ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ）；ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ）；ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ）；ｑ（ｑｕａｒｔｅｔ）；ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）；ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ）；ｄｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ）；ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔ）；ｔｄ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ）；ｂｒｓ（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）。
カップリング定数はＨｚで記録した。質量分析（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｓｓ ａｎａｌｙｓｅｓ）は逆相カラム（Ｃ－１８、５０Υ ２．１ｍｍ、５μｍ）が備えられたＬＣ／ＭＳシステムと電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いた光ダイオード分析探知機上で行われた。
化合物の分子量分析は高分解能質量分析器（ＬＲＭＳ；ｈｉｇｈ－ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）によって確認した。ＬＲＭＳ分析はＬＣＭＳ－２０２０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｊａｐａｎ）を用いて行った。
実施例
実施例１：化合物１の製造
実施例１－１：（１－ｂｒｏｍｏ－７－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＡ－Ｂ）
ＩＡ－Ｅ：前記反応式１－１のように合成し、具体的には、４（トリフルオロメチル）ピリジン（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ、６３７μＬ、５．５０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１－［４－（トリフルオロメチル）－フェニル］エタン－１－オン（２－ｂｒｏｍｏ－１－［４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－ｐｈｅｎｙｌ］ｅｔｈａｎｅ－１－ｏｎｅ、１．５４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）が含まれているジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ；ＤＭＦ、１０．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（ｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ、２９３μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（ｃｏｐｐｅｒ（ＩＩ）ａｃｅｔａｔｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ、１．６４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ、１．３５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテート（ｃｏｐｐｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）をセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ－ｇｅｌ ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＡ－Ｅ（５１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、４３．８％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 184.0, 162.8, 141.9, 137.7, 133.3, 132.6, 129.3, 128.9, 125.3, 124.7, 124.0, 122.6, 122.0, 121.2, 117.1, 110.9, 108.9, 60.6, 14.4.
ＩＡ－Ｂ：ＩＡ－Ｅ（５１７．９ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（１０ｍＬ）にＫＯＨ（５３８６ｍｇ、９６．００ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、褐色固体の化合物ＩＡ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＡ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＡ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、３０２．４ｍｇ、３．６００ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（３２０．３ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＡ－Ｂ（４３４．１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、８２．９％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 95.5 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR(100 MHz, NNN) δ 183.1, 142.4, 135.0, 133.1, 129.2, 127.6, 126.6, 125.6, 125.5, 124.4, 123.0, 121.7, 115.4, 110.4, 93.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H8BrF6NO [M+Na]+ : 435.0, found : 436.3.
実施例１－２：化合物１の製造
ＩＡ－Ｂ（５０．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（４－ｔｒｉｆｌｕｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、８８．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ、２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ、４９．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、黄色固体の化合物１（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、８６．７％の収率）を得た。
前記実施例１で製造された化合物１の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4 Hz, 2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 142.9, 137.1, 134.4, 133.4, 133.1, 129.5, 129.2, 128.3, 127.3, 127.0, 126.2, 126.0, 125.6, 125.1, 124.5, 123.2, 122.8, 122.4, 121.8, 119.2, 115.3, 110.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H13F9NO [M+H]+: 502.08; found: 502.10.
実施例２：化合物２の製造
実施例１－２において、ＩＡ－Ｂ（５０．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（４－ａｃｅｔｙｌｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、７５．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４９．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（４８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、８８．５％の収率）を製造した。
前記実施例２で製造された化合物２の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6 Hz, 2 Hz, 1H), 2.65(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.2, 183.9, 142.9, 138.2, 135.8, 134.4, 133.0, 129.5, 129.3, 129.2, 128.0, 127.3, 126.9, 125.9, 125.6, 124.5, 123.3, 122.4, 121.8, 119.4, 115.5, 115.4, 110.4, 26.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H16F6NO2 [M+H]+: 476.10; found: 476.15.
実施例３：化合物３の製造
実施例１－２において、ＩＡ－Ｂ（５１．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（ｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、５７．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４９．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（４８．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、９６．０％の収率）を製造した。
前記実施例３で製造された化合物３の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4 Hz, 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.7, 143.1, 134.4, 133.3, 133.2, 132.9, 129.3, 129.2, 128.1, 127.5, 126.6, 125.8, 125.5, 125.4, 125.1, 124.7, 122.9, 122.0, 120.9, 115.7, 110.1; HRMS (ESI) m/z calcd for C23H14F6NO [M+H]+: 434.0980; found: 434.0979.
実施例４：化合物４の製造
実施例１－２において、ＩＡ－Ｂ（５１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、７１．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ、２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ、４９．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５１．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、９４．８％の収率）を製造した。
前記実施例４で製造された化合物４の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.5, 159.0, 143.1, 134.4, 133.0, 132.7, 129.2, 127.6, 126.3, 125.9, 125.6, 125.5, 125.4, 125.4, 125.1, 125.6, 122.7, 122.4, 121.9, 120.7, 115.7, 114.6, 114.1, 109.9; LRMS (ESI) m/z calcd C24H16F6NO2 for [M+H]+: 464.10; found: 464.10.
実施例５：化合物５の製造
実施例１－２において、ＩＡ－Ｂ（５１．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（４－（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、７８．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｔｅｔｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ、２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ、５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５１．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９１．６％の収率）を製造した。
前記実施例５で製造された化合物５の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.4, 149.8, 143.3, 134.3, 132.9, 132.6, 129.2, 129.1, 128.8, 125.9, 125.7, 125.5, 125.1, 124.7, 122.6, 122.4, 122.0, 121.5, 121.4, 121.0, 116.0, 115.9, 112.9, 109.7, 40.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H19F6N2O [M+H]+: 477.13; found: 477.35.
実施例６：化合物６の製造
実施例６－１：（１－ｂｒｏｍｏ－７－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（ＩＣ－Ｂ）
ＩＣ－Ｅ：前記反応式１－２のように合成し、具体的には、４（トリフルオロメチル）ピリジン（３４８μＬ、３．００ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトフェノン（２－ｂｒｏｍｏａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ；６２７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（７．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（１６０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（８９８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（７３８ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＣ－Ｅ（４８１．９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、８８．９％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 185.3, 163.0, 138.8, 137.2, 131.7, 129.2, 128.8, 128.5, 128.3, 128.2, 128.0, 124.2, 123.2, 121.5, 117.0, 110.4, 108.5, 60.5, 14.5
LRMS (ESI) m/z calcd for C19H14F3NO [M+Na]+ : 361.1, found : 362.1.
ＩＣ－Ｂ：ＩＣ－Ｅ（４８１．９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（１０ｍＬ）にＫＯＨ（５１９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、白色固体の化合物ＩＣ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＣ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＣ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（１６２．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（１７２．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＣ－Ｂ（２１９．２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、９９．２％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 185.4, 139.1, 134.2, 131.7, 128.9, 128.8, 128.3, 127.4, 126.1, 125.7, 124.4, 123.2, 121.7, 115.1, 109.8, 92.3
LRMS (ESI) m/z calcd for C16H9BrF3NO [M+Na]+ : 367.0, found : 368.0.
実施例６－２：化合物６の製造
ＩＣ－Ｂ（５１．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（５９．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で５時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、黄色固体の化合物６（５４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８９．０％の収率）を得た。
前記実施例６で製造された化合物６の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.5, 139.8, 137.5, 133.9, 131.8, 129.5, 129.1, 128.6, 128.3, 126.4, 126.2, 126.2, 126.0, 125.8, 123.8, 118.7, 115.3, 110.0, 110.0, 47.1, 34.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H14F6NO [M+H]+: 434.09; found: 434.30.
実施例７：化合物７の製造
実施例６－２において、ＩＣ－Ｂ（３６．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（６５．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４２．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２０％）で精製したことを除き、前記実施例６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（３８．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、９３．５％の収率）を製造した。
前記実施例７で製造された化合物７の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 185.6, 139.9, 138.8, 135.8, 134.1, 132.0, 129.7, 129.5, 129.3, 128.7, 128.1, 126.8, 126.5, 126.1, 124.9, 123.9, 122.2, 119.1, 115.6, 115.6, 110.1, 110.2, 27.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H17F3NO2 [M+H]+: 408.11; found: 408.10.
実施例８：化合物８の製造
実施例６－２において、ＩＣ－Ｂ（４０．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（５３．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４６．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌したことを除き、前記実施例６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（７９．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９４．５％の収率）を製造した。
前記実施例８で製造された化合物８の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 7H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.3, 140.0, 133.8, 133.7, 131.5, 129.2, 129.1, 129.1, 128.4, 128.1, 127.3, 126.0, 125.8, 125.7, 123.4, 122.1, 120.4, 115.7, 115.6, 109.6, 47.0, 34.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H15F3NO [M+H]+: 366.10; found: 366.10.
実施例９：化合物９の製造
実施例６－２において、ＩＣ－Ｂ（４７．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（７９．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（５５．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で８時間撹拌したことを除き、前記実施例６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５７．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
前記実施例９で製造された化合物９の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.1, 158.8, 139.9, 133,6, 131.4, 129.2, 129.0(2), 128.3, 125.9, 125.6, 125.5, 125.4, 125.2, 123.1, 120.1, 115.6, 115.5, 114.5, 109.4, 109.3, 55.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H17F3NO2 [M+H]+: 396.11; found: 396.10.
実施例１０：化合物１０の製造
実施例６－２において、ＩＣ－Ｂ（３９．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（４５．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１９時間撹拌したことを除き、前記実施例６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（４３．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９９．７％の収率）を製造した。
前記実施例１０で製造された化合物１０の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.2, 166.7, 149.8, 140.3, 133.8, 131.5, 129.2, 129.0, 128.4, 127.3, 125.8, 125.4, 125.1, 125.0, 123.2, 122.3, 121.0, 116.1, 116.0, 113.2, 109.4, 47.1, 41.0, 34.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20F3N2O [M+H]+: 409.14; found: 409.20.
実施例１１：化合物１１の製造
実施例１１－１：（１－ｂｒｏｍｏ－７－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（ＩＤ－Ｂ）
ＩＤ－Ｅ：前記反応式１－３のように合成し、具体的には、４（トリフルオロメチル）ピリジン（６９５μＬ、６．００ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４－メトキシアセトフェノン（２－ｂｒｏｍｏ－４－ｍｅｔｈｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ、１．４４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（３２０μＬ、３．００ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（１．７９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＤ－Ｅ（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、８７．６％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.1, 163.2, 162.7, 137.0, 131.3, 131.1, 129.2, 127.9, 127.8, 127.6, 124.3, 123.3, 121.6, 121.3, 116.9, 113.6, 110.1, 108.2, 60.5, 55.4, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H16F3NO4 [M+Na]+ : 391.1, found : 392.2.
ＩＤ－Ｂ：ＩＤ－Ｅ（１．０２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（１８ｍＬ）にＫＯＨ（５．９１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、白色固体の化合物ＩＤ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＤ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＤ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（６６０ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（６９９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＤ－Ｂ（０．９３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、９０．０％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 183.3, 162.5, 133.8, 131.5, 131.1, 128.8, 126.7, 125.6, 125.3. 124.4, 123.3, 121.7, 121.3, 115.1, 109.4, 62.0, 55.5.
実施例１１－２：化合物１１の製造
ＩＤ－Ｂ（１０５．７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（２０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で５時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、黄色固体の化合物１１（９０．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７３．４％の収率）を得た。
前記実施例１で製造された化合物１の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.4, 133.6, 132.8, 129.0, 128.8, 127.9, 127.1, 125.2, 124.9, 124.7, 123.4, 122.9, 122.0, 119.9, 115.4, 115.4, 109.3, 109.2, 27.7. HRMS (ESI) m/z calcd for C24H16F6NO2 [M+H]+: 464.1085; found: 464.1080.
実施例１２：化合物１２の製造
実施例１１－２において、ＩＤ－Ｂ（９４．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（１５５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で９時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２０％）で精製したことを除き、前記実施例１１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（４８．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、８８．５％の収率）を製造した。
前記実施例１２で製造された化合物１２の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.0, 183.8, 162.4, 143.8, 138.4, 136.2, 135.2, 133.0, 131.8, 131.1, 129.0, 128.7, 127.5, 127.1, 125.4, 124.9, 124.5, 123.6, 121.8, 118.3, 115.1, 113.5, 109.2, 55.4, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H19F3NO3 [M+H]+: 437.12; found: 438.15.
実施例１３：化合物１３の製造
実施例１１－２において、ＩＤ－Ｂ（９４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌したことを除き、前記実施例１１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（９７．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
前記実施例１３で製造された化合物１３の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s,1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56(m, 3H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.5, 162.7, 134.1, 133.6, 132.7, 131.6, 129.4, 129.3, 128.4, 127.5, 125.8, 125.5, 125.4, 125.1, 123.7, 122.4, 120.3, 115.9, 115.8, 114.0, 109.6, 109.5, 55.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H17F3NO2 [M+H]+: 396.11; found: 396.10.
実施例１４：化合物１４の製造
実施例１１－２において、ＩＤ－Ｂ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（１８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で８時間撹拌したことを除き、前記実施例１１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（１２５．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９８．４％の収率）を製造した。
前記実施例１４で製造された化合物１４の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.8, 162.2, 158.7, 133.0, 132.2, 131.1, 129.0, 128.8, 126.0, 124.9, 124.8, 124.7, 124.6, 123.1, 122.1, 119.7, 115.4, 115.4, 114.4, 113.5, 108.8, 108.9, 55.4, 55.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H19F3NO3 [M+H]+: 426.12; found: 426.15.
実施例１５：化合物１５の製造
実施例１１－２において、ＩＤ－Ｂ（１３２．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１４１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で９時間撹拌したことを除き、前記実施例１１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（１５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
前記実施例１５で製造された化合物１５の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.8, 162.1, 149.5, 133.0, 132.4, 131.1, 128.7, 128.6, 127.5, 124.8, 124.5, 124.4, 124.2, 123.8, 123.0, 122.1, 121.4, 120.5, 119.4, 115.7, 113.4, 112.7, 108.7, 55.4, 40.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H22F3N2O2 [M+H]+: 439.16; found: 439.15.
実施例１６：化合物１６の製造
実施例１６－１：（１－ｂｒｏｍｏ－７－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（４－（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（ＩＥ－Ｂ）
ＩＥ－Ｅ：前記反応式１－４のように合成し、具体的には、４（トリフルオロメチル）ピリジン（６９５μＬ、６．００ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４’－（ジエチルアミノ）アセトフェノン（２－Ｂｒｏｍｏ－４’－（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｃｅｔｏ－ｐｈｅｎｏｎｅ、１．７０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（６．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（３２０μＬ、３．００ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（１．７９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＥ－Ｅ（１．１２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、８６．９％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 6.9, 2H), 3.46 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 5.2, 3H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 182.8, 163.1, 150.4, 136.1, 131.4, 128.9, 126.7, 126.4, 126.1, 124.6, 124.3, 123.6, 121.6, 116.5(2), 109.8, 109.1, 109.2, 107.4, 60.0, 44.2, 14.3, 12.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H23F3N2O3[M+Na]+ : 432.2, found : 433.2.
ＩＥ－Ｂ：ＩＥ－Ｅ（１．１２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（１０ｍＬ）にＫＯＨ（５．８５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、白色固体の化合物ＩＥ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＥ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＥ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（６５５ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（６９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＥ－Ｂ（８２９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、７２．６％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 6.9, 2H), 3.46 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 5.2, 3H), 1.25 (d, J = 5.5 Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 182.0, 152.9, 135.2, 134.2, 133.9, 129.0, 128.8, 126.9, 126.0, 125.7, 124.6, 123.2, 122.3, 121.9, 120.1, 115.3, 92.5, 46.5, 12.8, 12.7.
実施例１６－２：化合物１６の製造
ＩＥ－Ｂ（５４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（９４．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（５２．７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で５時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、黄色固体の化合物１６（４３．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６８．８％の収率）を得た。
前記実施例１６で製造された化合物１６の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.3, 152.6, 145.1, 137.7, 133.6, 133.5, 133.2, 132.5, 130.1, 129.4, 129.3, 129.0(2), 128.3, 126.3, 126.2(2), 125.7, 125.6, 125.5, 125.1, 124.0, 120.0, 118.4, 46.0, 12.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H23F6N2O [M+H]+: 505.16; found 505.20.
実施例１７：化合物１７の製造
実施例１６－２において、ＩＥ－Ｂ（４９．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（７４．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４８．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で９時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２０％）で精製したことを除き、前記実施例１６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（９．７０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１８％の収率）を製造した。
前記実施例１７で製造された化合物１７の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.29 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.2, 183.1, 151.4, 138.6, 135.6, 133.6, 133.3, 132.1, 129.2, 128.7, 128.2, 127.9, 125.2, 121.5, 118.8, 46.1, 29.9, 26.9, 12.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C28H26F3N2O2 [M+H]+: 479.19; found 479.25.
実施例１８：化合物１８の製造
実施例１６－２において、ＩＥ－Ｂ（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（５５．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４９．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で９時間撹拌したことを除き、前記実施例１６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（３９．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、８０．１％の収率）を製造した。
前記実施例１８で製造された化合物１８の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 1.01 (t, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.7, 152.6, 141.7, 135.1, 134.2, 133.6, 133.5, 132.5, 129.7, 129.4, 129.3, 128.8, 128.7, 128.4, 127.4, 127.1, 125.3, 125.2, 124.0, 120.2, 119.8, 115.9, 109.4, 46.1, 12.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H24F3N2O [M+H]+: 437.18; found 437.20.
実施例１９：化合物１９の製造
実施例１６－２において、ＩＥ－Ｂ（５３．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（７４．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（５２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１０時間撹拌したことを除き、前記実施例１６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（４４．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７８．７％の収率）を製造した。
前記実施例１９で製造された化合物１９の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.0, 152.0, 141.0, 134.4, 133.6, 133.0, 132.8, 131.9, 129.0, 128.7, 128.2, 128.1, 127.8, 126.8, 126.5, 124.9, 124.7, 124.5, 123.3, 121.8, 119.6, 119.1, 115.2, 108.8, 45.4, 29.6, 12.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H26F3N2O2 [M+H]+: 467.19; found: 467.27.
実施例２０：化合物２０の製造
実施例１６－２において、ＩＥ－Ｂ（５７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（８８．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（５５．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌したことを除き、前記実施例１６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（４３．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、７２．４％の収率）を製造した。
前記実施例２０で製造された化合物２０の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.2, 151.8, 149.3, 149.0, 134.6, 132.7, 132.2, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.1, 124.6, 124.2, 124.1, 123.8, 123.2, 121.9, 121.5, 120.1, 119.2, 115.5, 112.6, 112.1, 108.4, 45.1, 40.4, 11.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C28H29F3N3O [M+H]+: 480.22; found 480.35.
実施例２１：化合物２１の製造
実施例２１－１：１－（１－ｂｒｏｍｏ－３－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ（ＩＦ－Ｂ）
ＩＦ－Ｅ：前記反応式１－５のように合成し、具体的には、４－アセチルピリジン（４－Ａｃｅｔｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ、３９４．６μＬ、３．５６７ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４’－（トリフルオロメチル）アセトフェノン（２－Ｂｒｏｍｏ－４’－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ、１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１２．０ｍＬ）を、８０℃で４時間撹拌した後、エチルアクリレート（１９３．６μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（２．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１．１７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＦ－Ｅ（５５６．５ｍｇ、７７．３％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.87 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 195.6, 184.4, 163.5, 142.5, 138.8, 134.8,133.7, 133.3, 129.4, 129.1, 128.9, 125.8, 125.7 (2), 125.2, 123.4, 122.5, 121.6, 121.1, 113.1, 109.9 60.9, 26.6, 14.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H16F3NO4 [M+Na]+ : 403.1, found : 404.2.
ＩＦ－Ｂ：ＩＦ－Ｅ（５５６．５ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（５ｍＬ）にＫＯＨ（２．２１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、褐色固体の化合物ＩＦ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＦ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＦ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（３５０．３ｍｇ、４．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（２５９．６ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＦ－Ｂ（３５８．６ｍｇ、６３．４％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.4, 2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.72 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 195.2, 183.3, 142.7, 135.8, 133.5, 133.2, 132.8, 129.3, 128.5, 127.6, 125.7(2), 125.2, 123.5, 122.5, 119.2, 112.5, 94.5, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H11BrF3NO2 [M+Na]+ : 409.0, found : 410.0.
実施例２１－２：化合物２１の製造
ＩＦ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（３５．９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（３３．６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で８時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物２１（２８．６ｍｇ、９５．４％の収率）を得た。
前記実施例２１で製造された化合物２１の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.67(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.3, 183.9, 143.1, 137.4, 135.3, 133.5, 133.1, 129.7, 129.4, 129.3, 128.7, 128.5, 126.3 (2), 125.8, 125.7 (2), 125.2, 123.7, 122.9, 122.5, 120.5, 119.1, 112.6, 26.8; LRMS (APCI) m/z calcd for C25H16F6NO2 [M+H]+: 476.10; found: 476.59.
実施例２２：化合物２２の製造
実施例２１－２において、ＩＦ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（３１．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（３３．６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例２１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２７．３ｍｇ、９６．３％の収率）を製造した。
前記実施例２２で製造された化合物２２の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.4, 196.9, 195.4, 184.0, 160.4, 143.1, 138.6, 135.9, 135.4, 133.5, 133.1, 132.8, 131.1, 130.5, 129.4 (2), 128.8, 128.2, 127.9, 125.9, 125.7 (2), 125.2, 123.8, 122.5, 120.8, 119.8, 119.3, 115.5, 112.6, 36.1, 27.1, 26.8, 26.7. LRMS (APCI) m/z calcd for C26H19F3NO3 [M+H]+: 450.12; found: 450.63.
実施例２３：化合物２３の製造
実施例２１－２において、ＩＦ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（２３．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（３３．６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例２１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２３．６ｍｇ、９１．９％の収率）を製造した。
前記実施例２３で製造された化合物２３の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.4, 185.5, 140.0, 137.8, 134.7, 132.6, 131.8, 129.5, 129.2, 128.6 (2), 128.4, 126.3, 126.2, 125.8, 124.2, 120.1, 119.1, 112.2, 26.7; LRMS (APCI) m/z calcd for C24H17F3NO2 [M+H]+: 408.11; found: 408.51.
実施例２４：化合物２４の製造
実施例２１－２において、ＩＦ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（２８．７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（３３．６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例２１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２５．４ｍｇ、９２．２％の収率）を製造した。
前記実施例２４で製造された化合物２４の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.5, 183.7, 159.2, 143.4, 135.2, 133.2, 132.9, 132.4, 129.5, 129.4, 128.5, 126.1, 125.6, 125.5, 125.4, 125.3, 123.3, 122.6, 122.3,119.8,116.2, 115.0, 114.8, 112.2, 56.1, 55.7, 30.1, 26.7; LRMS (APCI) m/z calcd for C25H19F3NO3 [M+H]+: 438.12; found: 438.09.
実施例２５：化合物２５の製造
実施例２１－２において、ＩＦ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（３１．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（３３．６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例２１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２６．５ｍｇ、９３．５％の収率）を製造した。
前記実施例２５で製造された化合物２５の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.4 3(s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.65(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.5, 183.6, 150.0, 143.6, 135.2, 133.1, 132.8, 132.1, 129.4, 129.1, 128.4, 125.5 (2), 125.3, 125.0, 123.3, 123.1, 122.6, 121.5, 120.2, 113.1, 112.0, 40.9, 30.1, 26.6; LRMS (APCI) m/z calcd for C26H22N2O2 [M+H]+: 451.16; found: 451.65.
実施例２６：化合物２６の製造
実施例２６－１：１－（３－ｂｅｎｚｏｙｌ－１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＨ－Ｂ）
ＩＨ－Ｅ：前記反応式１－６のように合成し、具体的には、４－アセチルピリジン（１０５．９μＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトフェノン（２－ｂｒｏｍｏａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ、２００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（４．０ｍＬ）を、８０℃で５時間撹拌した後、エチルアクリレート（５１．８μｌ、０．４７９ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（５７３．２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（３１４．０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で５時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＨ－Ｅ（５５６．５ｍｇ、７７．３％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ9.83 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.54(m, 4H) 4.38(q, 2H), 2.69(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 195.7, 163.7, 139.4, 138.3, 134.3, 132.1, 129.2, 128.9, 128.9, 128.9,121.1, 60.8, 26.6, 14.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H17NO4 [M+Na]+ : 335.1 ,found : 336.2.
ＩＨ－Ｂ：ＩＨ－Ｅ（２００．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（４ｍＬ）にＫＯＨ（３３６．８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、褐色固体の化合物ＩＨ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＨ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＨ－Ａが含まれているＤＭＦ（２．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（１３１．１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（９７．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＨ－Ｂ（１３５．２ｍｇ、７６．３％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.85(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.8(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52(m,5H), 2.71(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 195.3, 184.8, 139.5, 135.2, 132.2, 131.9, 129.1, 128.6, 128.3, 127.5, 123.9, 119.2, 112.0, 94.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H12BrNO2 [M+Na]+ : 341.0, found : x.
実施例２６－２：化合物２６の製造
ＩＨ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（４９．９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．２８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４６．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で８時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物２６（３３．８ｍｇ、９４．３％の収率）を得た。
前記実施例２６で製造された化合物２６の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.3, 185.5, 140.0, 137.8, 134.7, 132.6, 131.8, 129.2, 128.6, 128.4, 126.3, 126.2(3), 125.8, 124.2, 120.1, 119.1, 112.2, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H17F3NO2 [M+H]+: 408.11; found: 408.10.
実施例２７：化合物２７の製造
実施例２６－２において、ＩＨ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（３４３．１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．２８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４６．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例２６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（３２．１ｍｇ、９５．６％の収率）を製造した。
前記実施例２７で製造された化合物２７の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.54 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.4, 195.4, 185.5, 140.0, 138.9, 135.7, 134.8, 132.6, 131.8, 129.4, 129.2, 128.6, 128.1, 125.8, 124.3, 120.4,119.3, 112.2, 27.0, 26.7; LRMS (APCI) m/z calcd for C25H20NO3 [M+H]+: 382.14; found: 382.17.
実施例２８：化合物２８の製造
実施例２６－２において、ＩＨ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、メチルボロン酸（３２．０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．２８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４６．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例２６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２８．５ｍｇ、９５．４％の収率）を製造した。
前記実施例２８で製造された化合物２８の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.50(m, 6H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 185.5, 140.2, 134.7, 134.1, 132.1, 131.7, 129.3, 129.2, 128.5, 128.3, 127.4, 125.7, 123.9, 121.9, 119.8, 111.8, 26.7; LRMS (APCI) m/z calcd for C23H18NO2 [M+H]+: 340.13; found: 340.22.
実施例２９：化合物２９の製造
実施例２６－２において、ＩＨ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、３９．９７ｍｇ、０．２６ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．２８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４６．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例２６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（３０．１ｍｇ、９２．７％の収率）を製造した。
前記実施例２９で製造された化合物２９の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.50(m, 7H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 185.4, 159.1, 140.2, 134.6, 131.8, 131.6, 129.5, 129.2, 128.5, 128.3, 126.4, 125.4, 123.8, 121.8, 121.6, 119.9, 114.8, 111.7, 55.7, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20NO3 [M+H]+:370.14; found: 370.15.
実施例３０：化合物３０の製造
実施例２６－２において、ＩＨ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、フェニル（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（ｐｈｅｎｙｌ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４３．４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．２８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４６．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例２６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（３２．９ｍｇ、９４．９％の収率）を製造した。
前記実施例３０で製造された化合物３０の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2 Hz, 1.2Hz, 2H), 7.51 (m, 7H), 6.85 (d = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 185.3, 149.9, 140.4, 134.5, 131.5(2), 129.3, 129.1, 128.5, 128.2, 125.0, 123.8, 122.6, 121.9, 120.3, 113.1, 111.5, 53.8, 40.9, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H23N2O2 [M+H]+: 383.17; found: 383.20.
実施例３１：化合物３１の製造
実施例３１－１：１－（１－ｂｒｏｍｏ－３－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＩ－Ｂ）
ＩＩ－Ｅ：前記反応式１－７のように合成し、具体的には、４－アセチルピリジン（５８５．２μＬ、５．２９ｍｍｏｌ）および２－ブロモアセトフェノン（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１７．６ｍＬ）を、８０℃で５時間撹拌した後、エチルアクリレート（２８６．６μｌ、２．６５ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（３．１７ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１．７４ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で５時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＩ－Ｅ（７０９．８ｍｇ、７３．３％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 9.62 (dd J = 7.4, 0.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.74(dd, J = 6.6, 2 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 2 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 4.33(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82(s,3H), 2.61(s, 3H), 1.362(t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 195.6, 184.3, 163.4, 162.8, 137.6, 133.7, 131.9, 131.4, 128.4, 127.5, 123.2, 120.9, 113. 8, 112.5, 109.1, 60.6, 55.6, 26.4, 14.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H19NO4 [M+Na]+ : 365.1 ,found :366.2.
ＩＩ－Ｂ：ＩＩ－Ｅ（７０９．８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（１９ｍＬ）にＫＯＨ（３．１ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、褐色固体の化合物ＩＩ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＩ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＩ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（４７８．９ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（３５４．９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＩ－Ｂ（４６２．０ｍｇ、７２．１％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 9.73(d, J = 7.2Hz,1 H), 8.12(s, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.99(d, 2H), 3.88(s, 3H), 2.68(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3)195.3, 183.7, 162.8, 134.8, 132.0, 131.9, 131.4, 128.1, 126.9, 124.0, 119.3, 113.9, 111.7, 93.9, 55.8, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H14NO4 [M+Na]+ : 372. 2 ,found : 372.1.
実施例３１－２：化合物３１の製造
ＩＩ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（４６．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４２．９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で８時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物３１（３４．４ｍｇ、９７．２％の収率）を得た。
前記実施例３１で製造された化合物３１の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 184.5, 162.8, 137.9, 134.3, 132.4, 132.2, 131.5, 128.4, 126.3, 126.2, 125.3, 124.3, 119.9, 119.3, 114.0, 111.9, 55.9, 26.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H19F3NO3 [M+H] +: 438.12; found: 438.15.
実施例３２：化合物３２の製造
実施例３１－２において、ＩＩ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、４－アセチルフェニルボロン酸（３９．８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４２．９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例３１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（３２．５ｍｇ、９７．５％の収率）を製造した。
前記実施例３２で製造された化合物３２の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 7.0 Hz, 2.0 Hz, 2 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.65(s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.4, 195.5, 184.5, 162.8, 139.1, 135.6, 134.3, 132.4, 132.3, 131.5, 129.4, 128.4, 128.1, 125.2, 124.4, 120.1, 119.4, 114.0, 111.9, 55.8, 30.1, 27.0, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H22NO4 [M+H]+: 412.15; found: 412.15.
実施例３３：化合物３３の製造
実施例３１－２において、ＩＩ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、ベンゼンボロン酸（ｂｅｎｚｅｎｅ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、２９．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４２．９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例３１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２８．９ｍｇ、９６．６％の収率）を製造した。
前記実施例３３で製造された化合物３３の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.43 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 184.4, 162.6, 134.2(2), 132.7, 131.8, 131.5, 129.3, 128.3, 128.2, 127.4, 125.1, 124.1, 121.7, 119.9, 113.9, 111.5, 55.8, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20NO3 [M+H]+: 370.14; found: 370.15.
実施例３４：化合物３４の製造
実施例３１－２において、ＩＩ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、４－メトキシフェニルボロン酸（３６．９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４２．９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例３１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（３０．４ｍｇ、９４．０％の収率）を製造した。
前記実施例３４で製造された化合物３４の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 2.8 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 3.90(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 184.4, 162.6, 159.0, 134.2, 132.7, 131.5, 129.5, 128.1, 126.6, 124.8, 124.0, 121.6, 119.9, 114.8, 113.8, 111.4, 55.8, 55.7, 30.1, 26.6. LRMS (ESI) m/z calcd for C25H22NO4 [M+H]+: 400.15; found: 400.15.
実施例３５：化合物３５の製造
実施例３１－２において、ＩＩ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、４－ジメチルアミノフェニルボロン酸（４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４２．９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例３１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（３１．２ｍｇ、９３．３％の収率）を製造した。
前記実施例３５で製造された化合物３５の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.4Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 184.4, 162.5, 149.9, 134.1, 132.9, 131.5, 131.2, 129.1, 128.0, 124.5, 124.0, 122.4, 122.1, 120.4, 113.8, 113.2, 111.2, 55.8, 40.9, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H25N2O3 [M+H]+: 413.18; found: 413.20.
実施例３６：化合物３６の製造
実施例３６－１：１－（１－ｂｒｏｍｏ－３－（４－（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＪ－Ｂ）
ＩＪ－Ｅ：前記反応式１－８のように合成し、具体的には、４－アセチルピリジン（１９４．９μＬ、１．７６ｍｍ）および２－ブロモ－４’－ジエチルアミノアセトフェノン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（６．０ｍＬ）を、８０℃で５時間撹拌した後、エチルアクリレート（８８．１μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（１．０５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（５７７．５ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で５時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＪ－Ｅ（２９５．６ｍｇ、８２．７％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.66(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.89(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.46(dd, J = 7.6Hz, 2Hz, 1H), 6.69(d, J = 7 Hz, 2H), 4.39(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.43(q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68(s, 3H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21(t, J = 7.2Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 195.9, 183.9, 164.1, 151.0, 137.5, 133.3, 132.3, 132.2, 128.5, 127.1, 125.4, 124.7, 121.6, 121.3, 111.7, 110.5, 108.8, 60.6, 44.9, 26.5, 14.9, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H26N2O4 [M+Na]+ : 406.2, found : 407.2.
ＩＪ－Ｂ：ＩＪ－Ｅ（２９５．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（１６ｍＬ）にＫＯＨ（１．６３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、褐色固体の化合物ＩＪ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＪ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＪ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（３０６．６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（１３６．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＪ－Ｂ（２４１．０ｍｇ、８０．１％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.61(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.32(dd, J = 2 Hz, 7.4 Hz), 6.66(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42(q, 7.2 Hz, 4H), 2.64(s, 3H), 1.21(t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 195.4, 183.1, 150.9, 133.9, 132.1, 131.0, 127.8, 125.9, 125.6, 124.6, 119.4, 111.0, 110.5, 93.4, 77.7, 77.4, 77.1, 44.9, 26.6, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H21BrN2O2 [M+Na]+ : 412.08 ,found : x.
実施例３６－２：化合物３６の製造
ＩＪ－Ｂ（２０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（２７．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（２５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で８時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物３６（２２．２ｍｇ、９６．６％の収率）を得た。
前記実施例３６で製造された化合物３６の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 (q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 183.9, 150.9, 138.3, 133.5, 132.2, 131.5, 128.3, 128.2, 126.2, 126.0, 125.0, 124.3, 119.5, 119.4, 111.3, 110.5, 44.9, 26.7, 13.0; LRMS (APCI) m/z calcd for C28H26F3N2O2 [M+H]+: 479.19; found: 479.30.
実施例３７：化合物３７の製造
実施例３６－２において、ＩＪ－Ｂ（２０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、４－アセチルフェニルボロン酸（３２３．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（２５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例３６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２０．５ｍｇ、９４．５％の収率）を製造した。
前記実施例３７で製造された化合物３７の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 195.6, 183.9, 150.9, 139.5, 135.4, 133.6, 132.2, 131.5, 129.4, 128.2, 128.0, 126.0, 125.1, 124.3, 119.7, 119.6, 111.3, 110.6, 44.9, 27.0, 26.7, 13.0; LRMS (APCI) m/z calcd for C29H29N2O3 [M+H]+: 453.21; found: 453.15.
実施例３８：化合物３８の製造
実施例３６－２において、ＩＪ－Ｂ（２０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、４－ベンゼンボロン酸（２３．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（１７．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例３６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（１８．２ｍｇ、９２．２％の収率）を製造した。
前記実施例３８で製造された化合物３８の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50(t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 184.0, 150.8, 134.6, 133.4, 132.1, 131.0 129.2, 128.3, 128.0, 127.1, 126.3, 124.7, 124.3, 121.3, 120.0, 110.9, 110.5, 44.9, 26.6, 13.0; LRMS (APCI) m/z calcd for C27H27N2O2 [M+H]+: 411.20; found: 411.20.
実施例３９：化合物３９の製造
実施例３６－２において、ＩＪ－Ｂ（２０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、４－メトキシフェニルボロン酸（２１．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（２５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例３６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（１９．７ｍｇ、９３．４％の収率）を製造した。
前記実施例３９で製造された化合物３９の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 6.6 Hz, 2.4 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 6.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.63(s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 183.9, 158.9, 150.7, 133.3, 132.1, 130.7, 129.5, 127.9, 127.0, 126.4, 124.6, 124.0, 121.2, 120.1, 114.7, 110.8, 110.5, 55.7, 44.9, 26.6, 13.0; LRMS (APCI) m/z calcd for C28H29N2O3 [M+H]+: 441.21; found: 441.15.
実施例４０：化合物４０の製造
実施例３６－２において、ＩＪ－Ｂ（２０．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液（１．１ｍＬ）に、４－ジメチルアミノフェニルボロン酸（２３．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（２５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例３６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２０．２ｍｇ、９３．０％の収率）を製造した。
前記実施例４０で製造された化合物４０の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz, 3H), 7.34 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 3.03 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.8Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.8, 184.0, 150.7, 149.8, 133.3, 132.2, 130.4, 129.1, 127.8, 126.4, 124.6, 123.8, 122.5, 122.0, 120.6, 113.2, 110.6, 110.5, 44.9, 41.0, 26.5, 13.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C29H32N3O2 [M+H]+: 454.24; found: 454.23.
実施例４１：化合物４１の製造
実施例４１－１：（１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＫ－Ｂ）
ＩＫ－Ｅ：前記反応式１９のように合成し、具体的には、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ、５６４μＬ、７ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１－［４－（トリフルオロメチル）－フェニル］エタン－１－オン（１．９６ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１５．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（３７２μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（２．０９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１．７２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＫ－Ｅ（９０６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、７１．６％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.98(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 7.50(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 183.6, 163.6, 142.9, 140.0, 132.9, 132.6, 129.1, 129.9, 128.9, 128.1, 125.3(3), 125.0, 122.3, 121.9, 121.4, 119.5, 115.6, 106.8, 60.3, 14.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H14F3NO3 [M+Na]+ : 361.1, found : 362.1.
ＩＫ－Ｂ：ＩＫ－Ｅ（６３２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（２０ｍＬ）にＫＯＨ（８．４４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、白色固体の化合物ＩＫ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＫ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＫ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（６３０ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（６６７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＫ－Ｂ（６６４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、７２．１％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 181.4, 142.9, 136.6, 132.4, 128.8, 128.3, 126.5, 125.4, 125.0, 124.9, 122.2, 121.3, 116.7, 114.6, 89.9;LRMS (ESI) m/z calcd for C16H9BrF3NO[M+Na]+ : 367.0, found : 368.0.
実施例４１－２：化合物４１の製造
ＩＫ－Ｂ（５９．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（６８．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、黄色固体の化合物４１（６２．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８９．５％の収率）を得た。
前記実施例４１で製造された化合物４１の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (q, J = 8.0 Hz, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 6.2 Hz, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.8, 143.6, 138.0, 136.7, 132.7, 132.4, 129.2, 129.0, 128.7, 128.4, 127.8, 126.2, 125.8, 125.8, 125.5, 125.4, 125.3(2), 122.1, 117.3, 116.4, 114.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H14F6NO [M+H]+: 434.35; found: 434.15.
実施例４２：化合物４２の製造
実施例４１－２において、ＩＫ－Ｂ（５８．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（１０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（６７．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で７時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２０％）で精製したことを除き、前記実施例４１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８９．５％の収率）を製造した。
前記実施例４２で製造された化合物４２の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (dt, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.3, 158.5, 144.0, 136.8, 132.4, 132.0, 129.0(2), 126.6, 125.3, 125.2(2), 125.1(2), 124.9, 122.5, 121.5, 118.0, 117.6, 114.5, 114.3, 55.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H17F3NO2 [M+H]+: 408.11; found: 408.23.
実施例４３：化合物４３の製造
実施例４１－２において、ＩＫ－Ｂ（５３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（７１．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（６１．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で９時間撹拌したことを除き、前記実施例４１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５３．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
前記実施例４３で製造された化合物４３の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.5, 143.9, 136.8, 134.2, 132.5, 132.1, 129.1, 129.0, 128.9, 127.8, 126.7, 125.6, 125.3, 125.2, 122.5, 121.7, 118.2, 117.6, 114.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H15F3NO [M+H]+: 366.10; found: 366.24.
実施例４４：化合物４４の製造
実施例４１－２において、ＩＫ－Ｂ（５６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（９２．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（６４．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１０時間撹拌したことを除き、前記実施例４１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（６５．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
前記実施例４４で製造された化合物４４の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.1, 182.6, 144.0, 143.5, 139.1, 136.7, 136.3, 135.0, 132.6, 132.2, 129.1, 128.9, 128.8, 127.4, 127.2, 126.2, 125.2, 122.4, 122.1, 117.4, 116.6, 114.9, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H17F3NO2 [M+H]+: 396.11; found: 395.98.
実施例４５：化合物４５の製造
実施例４１－２において、ＩＫ－Ｂ（６０．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（１０８．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（６９．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１１時間撹拌したことを除き、前記実施例４１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５９．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、９１％の収率）を製造した。
前記実施例４５で製造された化合物４５の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 6.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 181.7, 149.1,143.8, 136.5, 131.9, 131.6, 128.8, 128.6, 128.3, 124.9, 124.8, 124.7, 124.3, 122.2, 121.8, 121.1, 118.4, 117.5, 114.1, 112.5, 40.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20F3N2O [M+H]+: 409.14; found: 409.15.
実施例４６：化合物４６の製造
実施例４６－１：（１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＭ－Ｂ）
ＩＭ－Ｅ：前記反応式１０のように合成し、具体的には、ピリジン（５６４μＬ、７．００ｍｍｏｌ）およびブロモアセトフェノン（１．４６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１５．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（３７３μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（２．０９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１．７２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＭ－Ｅ（６１６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、６０％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.83(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93(t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31(t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.8, 163.4, 139.5, 139.3, 131.1, 128.7, 128.6, 128.4, 128.0, 127.2, 122.1, 121.2, 119.0, 114.9, 105.9, 59.9, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H15NO3 [M+Na]+ : 293.1, found : 294.2.
ＩＭ－Ｂ：ＩＭ－Ｅ（６１６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（２０ｍＬ）にＫＯＨ（７．０６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、白色固体の化合物ＩＭ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＭ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＭ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（５２９ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（５６１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＭ－Ｂ（５９０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、９３．６％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.0, 140.3, 136.9, 131.3, 129.0, 128.8, 128.5, 127.2, 125.4, 122.3, 117.3, 114.8, 89.9, 47.1, 34.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C15H10BrNO [M+Na]+ : 299.0, found : 300.0.
実施例４６－２：化合物４６の製造
ＩＭ－Ｂ（５９．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（８４．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で９時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、黄色固体の化合物４６（３３．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、４６．８％の収率）を得た。
前記実施例４６で製造された化合物４６の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 7.67 (m, J = 2.4 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 6.9 Hz, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.5, 140.4, 138.3, 136.1, 131.0, 129.0, 128.8, 128.7, 128.4, 128.2, 128.0, 127.7, 125.7, 125.7, 125.7, 125.6, 125.4, 122.9, 122.4, 117.1, 115.8, 114.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H15F3NO [M+H]+: 366.10; found: 366.10.
実施例４７：化合物４７の製造
実施例４６－２において、ＩＭ－Ｂ（５５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（１２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（７８．７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：２．５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製したことを除き、前記実施例４６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７９．２％の収率）を製造した。
前記実施例４７で製造された化合物４７の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.0, 184.3, 143.9, 140.3, 139.4, 136.2, 136.1, 134.6, 130.9, 128.9, 128.8, 128.7, 128.1, 127.2, 127.1, 125.6, 125.3, 122.4, 117.2, 115.9, 114.4, 26.7, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H18NO2 [M+H]+: 340.13; found:340.27.
実施例４８：化合物４８の製造
実施例４６－２において、ＩＭ－Ｂ（６１．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（８７．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例４６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、８９．９％の収率）を製造した。
前記実施例４８で製造された化合物４８の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.19 (m, 7H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 140.3, 135.9, 134.2, 130.4, 128.5, 128.4, 127.8, 127.5, 126.1, 125.0, 124.6, 121.8, 117.2, 117.1, 113.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H16NO [M+H]+: 298.12; found: 298.10.
実施例４９：化合物４９の製造
実施例４６－２において、ＩＭ－Ｂ（６２．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（１２９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（８８．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例４６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５１．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７４．７％の収率）を製造した。
前記実施例４９で製造された化合物４９の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.1, 158.3, 140.7, 136.2, 130.7, 128.9, 128.8, 128.8, 128.1, 127.0, 125.0, 124.7, 121.9, 121.3, 117.5, 117.4, 114.2, 114.0, 55.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H18NO2 [M+H]+: 328.13; found: 328.10.
実施例５０：化合物５０の製造
実施例４６－２において、ＩＭ－Ｂ（２７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（１４９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（９５．７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１１時間撹拌したことを除き、前記実施例４６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（６７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、８７％の収率）を製造した。
前記実施例５０で製造された化合物５０の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (dt, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 7.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 149.3, 140.9, 136.2, 130.6, 128.8, 128.7, 128.6, 128.0, 124.7, 124.3, 122.5, 121.8, 121.3, 118.1, 117.7, 113.9, 112.8, 40.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H21N2O [M+H]+: 341.16; found: 341.15.
実施例５１：化合物５１の製造
実施例５１－１：（１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＮ－Ｂ）
ＩＮ－Ｅ：前記反応式１－１１のように合成し、具体的には、ピリジン（４８３μＬ、６．００ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４－メトキシアセトフェノン（１．４４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（３２０μＬ、３．００ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（１．７９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＮ－Ｅ（４６７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、４８．２％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.90(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.83(d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.42(q, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 183.6, 163.6, 162.2, 139.2, 132.1, 131.0, 128.7, 127.6, 127.0, 122.3, 121.6, 119.0, 114.7, 113.5, 105.7, 60.0, 55.4, 14.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H17NO4 [M+Na]+ : 323.1, found : 324.2.
ＩＮ－Ｂ：ＩＮ－Ｅ（４６７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（１０ｍＬ）にＫＯＨ（４．８４ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、白色固体の化合物ＩＮ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＮ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＮ－Ａが含まれているＤＭＦ（５．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（３６３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（３８４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＮ－Ｂ（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、７３．６％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.0, 164.1, 162.2, 139.3, 132.0, 130.9, 128.7, 127.9, 127.1, 122.3, 119.1, 114.8, 113.4, 105.3, 55.4, 51.2.
実施例５１－２：化合物５１の製造
ＩＮ－Ｂ（５０．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（６４．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、化合物５１（４８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８０．２％の収率）を得た。
前記実施例５１で製造された化合物５１の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.0 Hz, 1.6 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.8, 162.1, 138.4, 136.1, 132.8, 131.1, 129.0, 128.4, 128.1, 127.8, 126.9, 125.8(2), 125.6, 125.4, 125.1, 122.6, 117.2, 115.7, 115.6, 114.4, 113.6, 55.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H17F3NO2 [M+H]+: 396.11; found: 396.10.
実施例５２：化合物５２の製造
実施例５１－２において、ＩＮ－Ｂ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２０％）で精製したことを除き、前記実施例５１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２２．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、９７．１％の収率）を製造した。
前記実施例５２で製造された化合物５２の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.1, 183.4, 161.8, 139.4, 135.7, 134.4, 132.5, 130.7, 128.7, 127.1, 125.1, 124.7, 122.4, 177.0, 115.5, 114.0, 113.3, 55.3, 26.4; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H20NO3 [M+H]+: 370.14; found:370.15.
実施例５３：化合物５３の製造
実施例５１－２において、ＩＮ－Ｂ（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（２９．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（２６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１３時間撹拌したことを除き、前記実施例５１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２１．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
前記実施例５３で製造された化合物５３の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.5, 161.9, 136.0, 134.7, 133.2, 131.0, 128.8, 127.9, 126.4, 126.6, 124.9, 124.6, 123.9, 122.2, 118.6, 117.5, 117.3, 115.4, 114.0, 113.5, 102.3, 55.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H18NO2 [M+H]+: 328.13; found:328.15.
実施例５４：化合物５４の製造
実施例５１－２において、ＩＮ－Ｂ（２０．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（３８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（２６．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１３時間撹拌したことを除き、前記実施例５１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２２．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
前記実施例５４で製造された化合物５４の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (dt, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.94 (dt, J = 6.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.7, 162.1, 158.6, 136.2, 133.6, 131.3, 129.3, 129.1, 127.5, 124.9, 124.7, 122.4, 117.8, 117.4, 114.6, 114.2, 113.8, 55.9, 55.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H20NO3 [M+H]+: 358.14; found: 358.10.
実施例５５：化合物５５の製造
実施例５１－２において、ＩＮ－Ｂ（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（２６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１３時間撹拌したことを除き、前記実施例５１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２３．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
前記実施例５５で製造された化合物５５の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (dt, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (dt, J = 6.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.99 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.3, 161.8, 149.3, 136.0, 133.5, 131.1, 128.7(2), 124.4, 124.0, 122.9, 117.8, 113.8, 113.5, 113.0, 55.6, 40.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H23N2O2 [M+H]+: 371.17; found: 371.15.
実施例５６：化合物５６の製造
実施例５６－１：（１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（４－（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＯ－Ｂ）
ＩＯ－Ｅ：前記反応式１－１２のように合成し、具体的には、ピリジン（６９５μＬ、６．００ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４’－（ジエチルアミノ）アセトフェノン（１．７０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（３２０μＬ、３．００ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（１．７９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＯ－Ｅ（２７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２５．０％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (s,2H), 7.34 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).; 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 186.8, 156.2, 136.0, 134.4, 129.4, 128.8, 127.8, 126.5, 124.8, 124.4, 124.1, 123.0, 122.1, 120.0, 118.5, 117.5, 117.4, 115.4, 114.3, 113.9, 102.5, 27.1, 27.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H24N2O3 [M+Na]+ : 364.2, found : 365.2.
ＩＯ－Ｂ：ＩＯ－Ｅ（２７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（１０ｍＬ）にＫＯＨ（４．２０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、白色固体の化合物ＩＯ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＯ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＯ－Ａが含まれているＤＭＦ（５．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（１８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＯ－Ｂ（１８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、６７．３％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 181.4, 152.2, 136.6, 135.2, 134.9, 128.6, 126.5, 125.1, 122.6, 122.0, 121.9, 120.5, 117.2, 114.6, 89.7, 46.6, 46.43, 12.8, 12.7.
実施例５６－２：化合物５６の製造
ＩＯ－Ｂ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（４９．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（２７．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、黄色固体の化合物５６（１９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、７２．５％の収率）を得た。
前記実施例５６で製造された化合物５６の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz,1H), 2.99 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.9, 152.2, 136.3, 134.0, 133.7, 133.1, 130.1, 129.3(2), 129.2, 128.2(2), 126.1(2), 125.7,125.6(2), 123.0, 120.3, 117.5, 115.9, 114.6, 46.2, 30.2, 12.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H24F3N2O [M+H]+: 437.18; found: 437.20.
実施例５７：化合物５７の製造
実施例５６－２において、ＩＯ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（５３．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（３４．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２０％）で精製したことを除き、前記実施例５６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（１８．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５７．５％の収率）を製造した。
前記実施例５７で製造された化合物５７の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dt, J = 7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.27 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.1, 182.1, 150.4, 143.9, 139.3, 136.1, 135.9, 134.5, 134.1, 131.5, 128.7, 128.6, 128.4, 127.7, 127.1, 125.3, 124.6, 122.1, 121.4, 117.1, 115.7, 114.1, 45.8, 29.6, 26.6, 12.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H27N2O2 [M+H]+: 411.20; found: 411.38.
実施例５８：化合物５８の製造
実施例５６－２において、ＩＯ－Ｂ（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（３９．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（３４．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１３時間撹拌したことを除き、前記実施例５６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２２．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、７５．３％の収率）を製造した。
前記実施例５８で製造された化合物５８の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 4.4 Hz, 4H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 183.5, 151.4, 141.1, 135.6, 134.6, 133.0, 132.7, 128.8, 128.5, 128.3, 128.0, 127.6, 126.4, 126.1, 124.5, 124.1, 122.1, 121.1, 119.3, 117.2, 116.8, 113.6, 45.9, 45.5, 12.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H25N2O [M+H]+: 369.19; found: 369.36.
実施例５９：化合物５９の製造
実施例５６－２において、ＩＯ－Ｂ（３９．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（６５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１３時間撹拌したことを除き、前記実施例５６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（４２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
前記実施例５９で製造された化合物５９の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.95 (dt, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.2, 158.4, 150.4, 136.3, 135.0, 131.8, 129.7, 129.1, 128.9, 128.0, 127.1, 124.7, 124.6, 121.8(2), 117.6, 117.4, 114.4, 114.1, 113.7, 55.5, 46.7, 45.7, 29.9, 12.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C26H27N2O2 [M+H]+: 399.20; found: 399.35.
実施例６０：化合物６０の製造
実施例５６－２において、ＩＯ－Ｂ（７３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（１０９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（７０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例５６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２５７．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８４．６％の収率）を製造した。
前記実施例６０で製造された化合物６０の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.00 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 197.2, 183.5, 151.8, 146.4, 139.7, 135.9, 135.4, 134.7, 133.6, 133.1, 132.7, 129.7, 129.0, 128.9, 128.7, 128.5, 127.4, 125.3, 124.7, 122.7, 119.8, 117.3, 115.7, 114.2, 45.8, 26.8, 12.2; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H30N3O [M+H]+: 412.23; found: 412.25.
実施例６１：化合物６１の製造
実施例６１－１：１－（３－ｂｅｎｚｏｙｌ－１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＨ－Ｂ）
前記実施例２６－１と同様の方法により、ＩＨ－Ｂで表される化合物である１－（３－ｂｅｎｚｏｙｌ－１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－７－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅを製造した。
実施例６１－２：化合物６１の製造
ＩＨ－Ｂ（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－ピリジルボロン酸（８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．０ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１０時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：１－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ５０％）で精製して、黄色固体の化合物６１（１．５ｍｇ、１６．９％の収率）を得た。
前記実施例６１で製造された化合物６１の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.1, 185.5, 140.3, 131.8, 131.6, 131.3m 129.2, 128.5, 128.3, 125.6, 120.1, 118.5, 114.5, 111.6 105.4, 102.0, 26.4, 17.3, 16.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H17N2O2 [M+H]+: 341.12; found: 341.2650
実施例６２：化合物６２の製造
前記実施例６１において、ＩＨ－Ｂ（２０．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、３－アミノ－４－メチルフェニルボロン酸（２７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．０ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１９時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２０％）で精製したことを除き、前記実施例６１と同様の方法で黄色固体の化合物６２（１１．６ｍｇ、５２．５％の収率）を得た。
前記実施例６２で製造された化合物６２の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.1, 185.5, 140.3, 131.8, 131.6, 131.3m 129.2, 128.5, 128.3, 125.6, 120.1, 118.5, 114.5, 111.6 105.4, 102.0, 26.4, 17.3, 16.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C24H21N2O2 [M+H]+: 369.15; found: 369.3428.
実施例６３：化合物６３の製造
前記実施例６１において、ＩＨ－Ｂ（１７．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アミノベンゼンボロン酸（２５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．５ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１時間撹拌したことを除き、前記実施例６１と同様の方法で黄色固体の化合物６３（１４．１ｍｇ、８２．９％の収率）を得た。
前記実施例６３で製造された化合物６３の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 185.5, 146.0, 140.3, 134.5, 131.6, 131.5, 129.3, 129.2, 128.4, 128.2, 125.1, 124.1, 123.7, 122.4, 120.0, 115.7, 111.5, 26.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C23H19N2O2 [M+H]+: 355.14; found: 355.2327.
実施例６４：化合物６４の製造
前記実施例６１において、ＩＨ－Ｂ（１０．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジエチルアミノ）ベンゼンボロン酸（６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．０ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１１．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で３時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：３－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製したことを除き、前記実施例６１と同様の方法で黄色固体の化合物６４（１０．７ｍｇ、７４．５％の収率）を得た。
前記実施例６４で製造された化合物６４の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.8, 185.4, 140.4, 134.5, 131.4, 129.3, 129.2, 128.4, 128.2, 124.9, 122.8, 120.4, 112.3, 111.4, 44.6, 26.3, 12.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H27N2O2 [M+H]+: 411.20; found: 411.3622.
実施例６５：化合物６５の製造
前記実施例６１において、ＩＨ－Ｂ（５．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１：１で混合されている溶液に、４－（ジプロピルアミノ）フェニルボロン酸（１１．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．０ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１７．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で３時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：２－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ３３％）で精製したことを除き、前記実施例６１と同様の方法で黄色固体の化合物６５（６．１ｍｇ、９２．８％の収率）を得た。
前記実施例６５で製造された化合物６５の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 10.4, 4.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.3 Hz, 3H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 4H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.8, 147.6, 140.4, 131.4, 129.2(2), 128.4, 128.2, 124.9, 122.8, 120.4, 112.2, 111.4, 54.1, 53.0, 51.9, 47.6, 29.8, 26.3, 20.5, 11.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C29H31N2O2 [M+H]+: 439.23; found:.439.3939
実施例６６：化合物６７の製造
実施例６６－１：（１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＭ－Ｂ）
前記実施例４６－１と同様の方法により、ＩＭ－Ｂで表される化合物である（１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）（ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅを製造した。
実施例６６－２：化合物６７の製造
ＩＭ－Ｂ（２１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－ピリジルボロン酸（２６．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５．０ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（２２．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１２時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：１－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ５０％）で精製して、黄色固体の化合物６７（５．１ｍｇ、２３．７％の収率）を得た。
製造された化合物６７の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.53 (m, 6H), 7.36 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 185.1, 149.6, 140.4, 136.6, 132.2, 132.1, 131.4, 129.5, 129.0, 128.5(2), 126.4, 125.7, 122.1, 117.3, 114.9; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H15N2O [M+H]+: 299.11; found: 299.1516.
実施例６７：化合物６８の製造
前記実施例６６において、ＩＭ－Ｂ（２３．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、３－アミノ－４－メチルフェニルボロン酸（４６．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３．０ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（３３．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で６時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：２－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ３３％）で精製したことを除き、前記実施例６６と同様の方法で黄色固体の化合物６８（２０．４ｍｇ、８１．２％の収率）を得た。
製造された化合物６８の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ 183.3, 140.2, 135.4, 131.9, 131.0, 130.4, 128.6, 128.3, 128.0, 125.4, 124.1, 121.1, 118.0, 117.6, 114.7, 54.9, 17.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C22H19N2O [M+H]+: 327.14; found: 327.3095.
実施例６８：化合物６９の製造
前記実施例６６において、ＩＭ－Ｂ（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アミノベンゼンボロン酸（２５．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．０ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で３時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：３－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製したことを除き、前記実施例６６と同様の方法で黄色固体の化合物６９（１３．６ｍｇ、９０．７％の収率）を得た。
製造された化合物６９の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.01 (dt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 3.4, 1.4 Hz, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 8.8, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 3.74 (s, 2H).; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.5, 145.3, 141.1, 136.5, 130.9, 129.1(5), 128.3(2), 125.0(2), 124.7, 122.0, 118.1, 117.9, 115.6, 114.2, 29.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C21H17N2O [M+H]+: 313.13; found: 313.2500.
実施例６９：化合物７０の製造
前記実施例６６において、ＩＭ－Ｂ（１６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジエチルアミノ）フェニルボロン酸（３０．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．０ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で２時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：２－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ３３％）で精製したことを除き、前記実施例６６と同様の方法で黄色固体の化合物７０（１７．３ｍｇ、９０．３％の収率）を得た。
製造された化合物７０の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.03 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 3.40 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.3, 146.7, 141.2, 136.5, 130.8, 129.1(2), 128.2, 124.9, 124.5, 122.0, 121.5, 118.5, 118.0, 114.1, 112.2, 44.5, 12.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C25H25N2O [M+H]+: 369.19; found: 369.3269.
実施例７０：化合物７１の製造
前記実施例６６において、ＩＭ－Ｂ（１３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジプロピルアミノ）フェニルボロン酸（１０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６．０ｍｇ、０．０３ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で３時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：２－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ３３％）で精製したことを除き、前記実施例６６と同様の方法で黄色固体の化合物７１（１０．０ｍｇ、５０．４％の収率）を得た。
製造された化合物７１の物性は下記の通りである。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.01 (dt, J = 7.1, 1.1 Hz, 1Hz), 7.85 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 1.63 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 4H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 184.3, 147.1, 141.2, 136.5, 130.8, 129.1, 129.0, 128.2, 124.9, 124.5, 122.0, 121.3, 118.5, 118.0, 114.1, 112.0, 53.0, 20.5, 11.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C27H29N2O [M+H]+: 397.22; found: 397.3389.
実施例７１：化合物７３の製造
実施例７１－１：１－（１－ｂｒｏｍｏ－７－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＢ－Ｂ）
ＩＢ－Ｅ：前記反応式１－１３のように合成し、具体的には、４（トリフルオロメチル）ピリジン（６９５μＬ、６．００ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｏｎｅ、５０１μＬ、６．３０ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（３２０μＬ、３ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（１．７９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１４７６．５ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＢ－Ｅ（６５９．５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、７３．４％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 1.2Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR(400 MHz, CDCl3) δ 188.0, 163.1, 136.7, 129.1, 128.3, 128.0, 127.6, 127.3, 126.9, 126.0, 124.2, 123.4, 121.5, 118.8, 116.9, 116.8, 110.5, 110.4, 108.1, 60.6, 27.5, 14.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C14H12F3NO3 [M+Na]+ : 299.1, found : 300.1.
ＩＢ－Ｂ：ＩＢ－Ｅ（０．６６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（１０ｍＬ）にＫＯＨ（５３８６ｍｇ、９６．００ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、褐色固体の化合物ＩＢ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＢ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＢ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（５５４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（５８７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＢ－Ｂ（５８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 204.4, 186.9, 133.6, 128.7, 124.9, 123.5, 121.7, 115.2, 109.7, 92.0, 27.5.
実施例７１－２：化合物７３の製造
ＩＢ－Ｂ（７４．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（１０３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４９．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で８時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、黄色固体の化合物７３（７５．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、８５％の収率）を得た。
製造された化合物７３の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.6, 137.4, 133.0, 129.2, 129.0, 128.1, 126.1, 125.7, 125.5, 124.6, 123.8, 123.1, 122.8, 121.9, 118.2, 115.1, 109.7, 27.8; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H12F6NO [M+H]+: 372.07; found: 372.05.
実施例７２：化合物７４の製造
実施例７１－２において、ＩＢ－Ｂ（５２．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（１４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（９３．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１７時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２０％）で精製したことを除き、前記実施例７１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５６．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７４．２％の収率）を製造した。
製造された化合物７４の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.4, 187.9, 144.4, 138.8, 136.7, 135.8, 133.3, 129.5, 128.0, 127.6, 124.9, 124.1, 123.4, 122.1, 118.7, 115.5, 109.9, 28.1, 27.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H15F3NO2 [M+H]+: 346.10; found: 346.10.
実施例７３：化合物７５の製造
実施例７１－２において、ＩＢ－Ｂ（７３．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例７１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（７９．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
製造された化合物７５の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 184.2, 162.6, 137.5, 133.3, 132.1, 131.2, 129.2, 128.1, 126.1, 126.0, 125.8, 125.1, 123.7, 118.2, 113.7, 109.5, 55.6. HRMS (ESI) m/z calcd for C17H13F3NO [M+H]+: 304.0949; found: 304.0944.
実施例７４：化合物７６の製造
実施例７１－２において、ＩＢ－Ｂ（５２．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（１３３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（９２．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例７１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（５４７．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６４％の収率）を製造した。
製造された化合物７６の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 187.4, 158.8, 132.8, 129.1, 128.8, 126.0, 125.0, 124.8, 124.6, 123.3, 122.7, 122.1, 119.8, 115.5, 114.5, 109.2, 55.5, 27.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H15F3NO2 [M+H]+: 334.10; found: 334.15.
実施例７５：化合物７７の製造
実施例７１－２において、ＩＢ－Ｂ（７７．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（１６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（１０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌したことを除き、前記実施例７１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（８５．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
製造された化合物７７の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.9, 149.3, 132.4, 128.3, 124.5, 124.1, 123.8, 122.9, 121.9, 121.8, 121.1, 121.0, 120.1, 115.4, 112.5, 108.6, 40.2, 27.3; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H18F3N2O [M+H]+: 347.13; found: 347.15.
実施例７６：化合物７８の製造
実施例７６－１：１，１’－（１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ－３，７－ｄｉｙｌ）ｄｉｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＧ－Ｂ）
ＩＧ－Ｅ：前記反応式１－１４のように合成し、具体的には、４－アセチルピリジン（１５８．１μＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）および２－クロロアセトン（２－ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｏｎｅ、１２０．７μＬ、１．５ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１２．０ｍＬ）を、８０℃で４時間撹拌した後、エチルアクリレート（７７．５μｌ、０．７１５ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（８５６．５ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（４６９．２ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で５時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＧ－Ｅ（１６６．７ｍｇ、８５．３％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.85(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.80(s, 1H), 7.44(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39(q, J = 14.2 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.43(t, J = 7.6Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 185.4, 159.1, 140.2, 134.6, 131.8, 131.6, 129.5, 129.2, 128.5, 128.3, 126.4, 125.4, 123.8, 121.8, 121.6, 119.9, 114.8, 111.7, 55.7, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C15H15NO4 [M+Na]+ : 273.3, found : 274.1.
ＩＧ－Ｂ：ＩＧ－Ｅ（１６６．７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（５ｍＬ）にＫＯＨ（１．３７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、褐色固体の化合物ＩＧ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＧ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＧ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（５１．２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（１０８．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＧ－Ｂ（１３５．５ｍｇ、７９．３％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.65(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00(s, 1H),7.49(s, 1H), 7.32(d, 7.4Hz), 2.63(s, 3H), 2.53(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ 195.2, 187.1, 134.4, 131.7, 128.0, 124.8, 124.1, 119.1, 111.8, 93.6, 27.9, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C12H10BrNO2 [M+Na]+ : 280.1, found : 280.0.
実施例７６－２：化合物７８の製造
ＩＧ－Ｂ（２５．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（５０．７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４７．１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で８時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ４０％）で精製して、黄色固体の化合物７８（２９．９ｍｇ、９７．２％の収率）を得た。
製造された化合物７８の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d. J = 12.0 Hz, 3H), 7.42(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.5, 187.9, 156.9, 137.8, 134.0, 132.1, 129.5, 129.1, 128.4, 126.3 (2), 125.7, 124.4, 123.1, 123.0, 119.8, 119.1, 112.1, 28.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H15F3NO2 [M+H]+: 346.10; found: 346.10.
実施例７７：化合物７９の製造
実施例７６－２において、ＩＧ－Ｂ（２５．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（４３．７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４７．１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例７６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２７．６ｍｇ、９７．２％の収率）を製造した。
製造された化合物７９の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 6.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 195.5, 187.9, 139.0, 135.7, 134.1, 132.1, 129.4, 128.5, 128.1, 124.4, 123.1, 120.1, 119.3, 112.1, 28.1, 27.1, 26.7; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H18NO3 [M+H] +: 320.12; found: 320.10.
実施例７８：化合物８０の製造
実施例７６－２において、ＩＧ－Ｂ（２５．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（３２．５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４７．１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例７６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２３．５ｍｇ、９５．４％の収率）を製造した。
製造された化合物８０の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 187.8, 134.1, 133.9, 131.6, 129.3, 128.3, 128.2, 127.4, 124.1, 122.9, 121.7, 119.8, 111.7, 28.1, 26.7; HRMS (ESI) m/z calcd for C18H16NO2 [M+H]+: 278.1181; found: 278.1176.
実施例７９：化合物８１の製造
実施例７６－２において、ＩＧ－Ｂ（２５．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（４０．５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４７．１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例７６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２６．５ｍｇ、９６．９％の収率）を製造した。
製造された化合物８１の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.6, 187.7, 159.1, 133.8, 131.3, 129.4, 128.1, 126.5, 124.0, 122.6, 121.6, 119.9, 114.8, 111.5, 55.7, 28.0, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C19H18NO3 [M+H]+: 308.12; found: 308.10.
実施例８０：化合物８２の製造
実施例７６－２において、ＩＧ－Ｂ（２５．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が１０：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（４４．０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびソジウムカーボネート（４７．１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加したことを除き、前記実施例７６と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（２６．９ｍｇ、９４．８％の収率）を製造した。
製造された化合物８２の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.7, 187.7, 149.9, 133.8, 131.0, 129.1, 128.0, 124.0, 122.4, 122.3, 122.0, 121.6(2), 120.3, 113.2, 111.4, 111.2, 40.9, 28.1, 26.6; LRMS (ESI) m/z calcd for C20H21N2O2 [M+H]+: 321.15; found: 321.15.
実施例８１：化合物８３の製造
実施例８１－１：１－（１－ｂｒｏｍｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎ－３－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅの製造（ＩＬ－Ｂ）
ＩＬ－Ｅ：前記反応式１－１５のように合成し、具体的には、ピリジン（５６４μＬ、７．００ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｏｎｅ、５８５μＬ、７．３５ｍｍｏｌ）が含まれているＤＭＦ（１５．０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した後、エチルアクリレート（３７３μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセテートモノハイドレート（２．０９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびソジウムアセテート（１．７２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、銅アセテートをセライトパッドを通した濾過によって除去し、生成された濾過液を真空下で濃縮させた。生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃが含まれているヘキサン１～１５％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＬ－Ｅ（６３３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、８５．０％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.38(q, J = 9.3 Hz, 1H), 6.95(t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 1.43(t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 187.6, 164.0, 139.2, 129.1, 127.2, 126.2, 122.7, 119.4, 115.2, 105.8, 60.3, 27.6, 14.9 ; LRMS (ESI) m/z calcd for C13H13NO3 [M+Na]+ : 231.1, found : 232.1.
ＩＬ－Ｂ：ＩＬ－Ｅ（６３３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）が含まれているメタノール（２０ｍＬ）にＫＯＨ（６．１４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に６Ｎ ＨＣｌを添加して酸性化させた後、生成された固体を濾過により得た後、水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、白色固体の化合物ＩＬ－Ａを得た。
得られた化合物ＩＬ－Ａは追加の精製なく直ちに次のステップに使用し、ＩＬ－Ａが含まれているＤＭＦ（１０．０ｍＬ）にソジウムバイカーボネート（６８８ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、およびＮＢＳ（２．１８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に添加した。前記反応混合物を常温で１２時間撹拌した後、生成された粗生成物を水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：８－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ１２％）で精製して、黄色固体の化合物ＩＬ－Ｂ（４７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、７３．４％の収率）を得た。
ＮＭＲ分析の結果は下記の通りである。
1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ 9.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 185.5, 135.4, 127.9, 124.0, 123.8, 121.9, 116.5, 113.9, 88.5, 27.1; LRMS (ESI) m/z calcd for C10H8BrNO[M+Na]+ : 237.0, found :238.0.
実施例８１－２：化合物８３の製造
ＩＬ－Ｂ（２１．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－トリフルオロフェニルボロン酸（６９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（３９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１０時間撹拌した。反応完了後、ＴＬＣでモニタリングした後、水で洗浄し、有機物質をＤＣＭで３回抽出した。抽出した有機物質を合わせた後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮させた。濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：４－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２５％）で精製して、黄色固体の化合物８３（２４．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、８９．３％の収率）を得た。
製造された化合物８３の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.8, 138.4, 135.7, 129.0, 128.1, 127.8, 125.8, 125.8, 125.6, 125.1, 122.8, 122.6, 117.1, 115.5(2), 114.4, 27.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H13F3NO [M+H]+: 304.09; found: 304.05.
実施例８２：化合物８４の製造
実施例８１－２において、ＩＬ－Ｂ（２５．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－アセチルフェニルボロン酸（７１．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４６．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌し、濃縮された有機相をシリカ－ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ２０％）で精製したことを除き、前記実施例８１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（１９．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、６３．４％の収率）を製造した。
製造された化合物８４の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.23 (dt, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 186.9, 139.9, 135.7, 134.9, 129.1, 127.6, 127.5, 125.3, 122.9, 122.8, 117.5, 115.7, 114.5, 27.7, 27.0; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H16NO2 [M+H]+: 278.11; found: 278.14.
実施例８３：化合物８５の製造
実施例８１－２において、ＩＬ－Ｂ（５４．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、フェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（９７．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で９時間撹拌したことを除き、前記実施例８１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（６６．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％の収率）を製造した。
製造された化合物８５の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 4.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.2, 135.2, 134.4, 128.5, 128.4, 127.6, 126.2, 124.0, 122.2, 122.0, 117.2, 116.7, 113.7, 27.2; LRMS (ESI) m/z calcd for C16H14NO [M+H]+: 236.10; found: 236.10.
実施例８４：化合物８６の製造
実施例８１－２において、ＩＬ－Ｂ（２０．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－メトキシフェニルボロン酸（５２．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（３６．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１３時間撹拌したことを除き、前記実施例８１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（１３．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６２．６％の収率）を製造した。
製造された化合物８６の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (dt, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.89 (dt, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.4, 158.3, 135.5, 129.0, 128.7, 127.2, 124.0, 122.2, 117.5, 116.8, 114.3, 113.9, 55.5, 27.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C17H16NO2 [M+H]+: 266.11; found: 266.10.
実施例８５：化合物８７の製造
実施例８１－２において、ＩＬ－Ｂ（２７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含み、ＤＭＦおよび水が２：１で混合されている溶液に、４－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（７６．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、２０．０ｍｏｌ％）およびソジウムカーボネート（４９．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１１時間撹拌したことを除き、前記実施例８１と同様の方法でインドリジン誘導体化合物（１２．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４０．８％の収率）を製造した。
製造された化合物８７の物性は下記の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.00 (s, 6H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.2, 149.3, 135.5, 128.7, 123.7, 122.8, 122.0, 121.9, 117.7, 117.5, 113.8, 113.0, 40.8, 27.5; LRMS (ESI) m/z calcd for C18H19N2O [M+H]+: 279.14; found: 279.15.
実験方法
細胞培養および試薬
ヒト単細胞株ＴＨＰ－１ ＷＴおよびＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞株はＩｎｖｉｖｏｇｅｎから購入した。細胞は１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含む１ＸＲＰＭＩ１６４０、２．０５ｍＭ Ｌ－グルタミン（ｈｙｃｌｏｎｅ）および１％ペニシリン（ｃｏｒｎｉｎｇ）を含有する培養液で３７℃、５％ＣＯ２、加湿インキュベータで培養された。
ルシフェラーゼレポーター分析（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ａｓｓａｙ）
免疫反応確認のために、ＴＨＰ－１細胞は３８４－ウェルプレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ）に位置し、個別化合物およびｃＧＡＭＰ（１μｇ／ｍｌ）を処理し、２４時間後にＩＳＲＥ活性を分析した。ルシフェラーゼレポーター遺伝子シグナルを確認するために、細胞培養上澄液を用いてＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ ａｓｓａｙ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を行った。蛍光シグナルはＴＥＣＡＮ ｍｉｃｒｏ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ ＳＰＡＲＫを用いて測定し、結果はＤＭＳＯ ｃｏｎｔｒｏｌを用いて正規化した。
細胞生存性検査（Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ）
細胞はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｃｌｏ（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて分析した。吸光度はＴＥＣＡＮ ｍｉｃｒｏ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ ＳＰＡＲＫを用いて測定した。結果はＤＭＳＯ ｃｏｎｔｒｏｌを用いて正規化した。
ＥＬＩＳＡ分析
サイトカインレベルはＥＬＩＳＡ分析で確認した。ＴＨＰ－１細胞は９６－ウェルＵ ｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅに位置させ、化合物およびｃＧＡＭＰ（１μｇ／ｍｌ）と２４時間処理後に試験した。培養後、細胞上澄液を回収し、ヒトＩＦＮβおよびＩＰ－１０をＥＬＩＳＡ分析で確認した。
ＲＴ－ｑＰＣＲによる遺伝子発現分析（Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｙ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ）
遺伝子発現確認のために、ＴＨＰ－１細胞を２４－ウェルプレート（ＳＰＬ）に位置し、本発明の化合物およびｃＧＡＭＰ（１μｇ／ｍｌ）を６時間処理した。培養後の細胞はＲＮＡ分離のためにＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ ＲＮＡ Ｐｌｕｓ（ＭＮ）を用いて培養した。ＩＦＮＢ、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩＴ３、ＩＳＧ１５、ＩＲＦ７およびＯＡＳ１のｍＲＮＡの発現レベルはＩＱ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いてｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｑＰＣＲ（ＣＦＸ９６ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）によって測定した。ＧＡＰＤＨはサイトカインｍＲＮＡレベルを正規化するために、ハウスキーピング遺伝子として用いた。
ウェスタンブロット分析（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）
細胞はプロテアーゼおよびホスフェート抑制剤カクテル（ＴＥＲＭＯ）およびＢｅｎｚｏｎａｓｅ Ｎｕｃｌｅａｓｅ（ＳＩＧＭＡ）を含有するＲＩＰＡバッファーで培養および溶解された。遠心分離後、上澄液を得ており、ＢＣＡ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（ＨＥＲＭＯ）を用いてタンパク質量を測定した。細胞溶解物はアクリルアミドゲルを用いてＳＤＳ－ＰＡＧＥで分析した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ後にタンパク質はＰＶＤＦメンブレンに移し、５％ＢＳＡでブロックした後、ＴＢＳＴで洗浄した。メンブレンはそれぞれの一次抗体（ａｎｔｉ－ＳＴＩＮＧ、ａｎｔｉ－ｐＳＴＩＮＧ、ａｎｔｉ－ＴＢＫ、ａｎｔｉ－ｐＴＢＫ、ａｎｔｉ－ＩＲＦ３、ａｎｔｉ－ｐＩＲＦ３、ａｎｔｉ－ＳＴＡＴ１、ａｎｔｉ－ｐＳＴＡＴ１およびａｎｔｉ－ａｃｔｉｎ）と共に４℃で一晩培養した。ＴＢＳＴで洗浄後、ＨＲＰ－結合二次抗体を常温で１時間処理した。この膜はＴＢＳＴによって洗浄され、ＥＣＬ溶液（ＴＨＥＲＭＯ）処理した。化学的蛍光イメージはＣｈｅｍｉＤＯＣ（Ｂｉｏ－ｒａｄ）で撮影した。
生体内の化合物４２の抗癌活性（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ４２ ｉｎ ｖｉｖｏ）
８週齢雌マウスであるＢＡＬＢ／ｃマウス（ＤＢＬ）を実験に使用し、右脇腹にビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）としてＰＢＳを含む０．５×１０６ ４Ｔ１腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍移植後、腫瘍サイズが約１００ｍｍ３に到達した時、マウスをそれぞれのグループがＮ＝４（ビヒクルＮ＝１）から構成された処理グループ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）にランダム化した後、化合物を投与した。腫瘍細胞注射後５日目に、化合物またはビヒクルを静脈内注射（２０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％ＤＭＳＯ、ＰＢＳ中の５％Ｔｗｅｅｎ８０）で投与した。２’３’－ｃＧＡＭＰ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を腫瘍内注射（ＰＢＳ中の２μｇ）で注射した。化合物４２は毎日１回注射し、ｃＧＡＭＰは４日に１回注射した。腫瘍および体重測定はそれぞれデジタルキャリパー（ｄｉｇｉｔａｌ ｃａｌｉｐｅｒｓ）と体重計を用いて行われた。腫瘍体積は下記数式１を用いて推定した：
腫瘍体積＝（長さ×幅２）／２
腫瘍体積が約２０００ｍｍ３に到達した時、マウスを安楽死させた。
ＢＡＬＢ／ｃマウスにＩＶおよびＰＯ投与後の、化合物４２のＰＫプロファイル分析（ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ４２ ａｆｔｅｒ ＩＶ ａｎｄ ＰＯ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ ｔｏ ＢＡＬＢ／ｃ ｍｏｕｓｅ）
化合物４２の薬物動態学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）および経口生体利用率（ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は、マウスに単一静脈（ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ、ＩＶ）注射および経口投与（ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＰＯ）して調べた。下記図８に示されるように、各投与経路あたり６個の時間ポイント（４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間）ごとに採血して、血液中の化合物量をＬＣ／ＭＳで分析した。
実験結果および分析
インドリジン誘導体の発掘結果
インドリジン誘導体８６種に対して非常に小用量のｃＧＡＭＰ（１ｕｇ／ｍｌ）を併用投与して処理した時、ＩＳＲＥ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ａｓｓａｙによるＴＨＰ－１細胞での免疫反応をＩＳＲＥ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ ａｓｓａｙにより確認し、併用投与による細胞毒性も追加的に確認した（表１）。すべての結果はｃＧＡＭＰのみ投与したｒｅｐｏｒｔｅｒ ａｓｓａｙの結果に対してｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎして比較した。その結果、最も併用投与効能が高く、毒性がないインドリジン誘導体化合物４２を以下に使用した。
ＳＴＩＮＧ依存性の確認
図１から確認されるように、ＷＴ細胞株では効果的に併用投与効能が増大するのに対し、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞株では全く効果が現れないことを確認し、この効果は濃度依存的に作用することを確認した。
したがって、化合物４２は、濃度－依存的にＳＴＩＮＧ－依存的に作用して、ｃＧＡＭＰによるＩＳＲＥ ｓｉｇｎａｌを非常に効果的に増大させることを証明した。
一方、図２から確認されるように、化合物４２とｃＧＡＭＰとの併用投与が細胞に毒性を及ぼさないことを確認した。
併用投与によるサイトカイン発現の確認
図３から確認されるように、ＩＳＲＥ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ ａｓｓａｙだけでなく、ＥＬＩＳＡを利用したＩＦＮ－β、ＩＰ－１０のようなｃＧＡＭＰによって分泌する親－免疫反応性サイトカインの量を測定した結果、化合物４２とｃＧＡＭＰとの併用投与処理時、ｃＧＡＭＰのみ投与した時より濃度依存的にサイトカイン分泌が非常に効果的に増加することを確認し、化合物４２のみ処理した時は免疫反応性がないことを確認した。
Ｔｙｐｅ Ｉ ＩＦＮシグナル伝達関連遺伝子発現の確認
図４から確認されるように、化合物４２の処理によってｃＧＡＭＰが誘導するＩＦＮＢを含むＩＰ－１０、ＩＳＧ１５、ＩＲＦ７、ＩＦＩＴ３、ＯＡＳ１など多様なインターフェロン刺激誘導遺伝子（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ、ＩＳＧ）の発現が著しく増加することを確認して、化合物４２が効果的にｃＧＡＭＰによって誘導されるｔｙｐｅ Ｉ ＩＦＮ免疫反応を促進させることを確認した。
ＴＢＫ、ＩＲＦ３、ＳＴＡＴ１の活性の確認（ウェスタンブロット）
図５から確認されるように、化合物４２はｃＧＡＭＰによって誘導されるＳＴＩＮＧとＴＢＫの下位シグナル伝達体系であるＩＲＦ３のリン酸化とＳＴＡＴ１のリン酸化を増加させて併用投与効能を示す機序を示すことを証明した。
ＳＴＩＮＧ経路活性治療物質と活性の比較
図６から確認されるように、ＳＴＩＮＧの経路活性治療物質として知られているＥＮＰＰ阻害剤ＭＶ６５８化合物と化合物４２のＳＴＩＮＧ依存的免疫反応活性化程度を比較した結果、化合物４２が優れた活性を示すことを証明した。
生体内抗癌活性の確認
図７から確認されるように、化合物４２とｃＧＡＭＰとの併用投与処理時、ｃＧＡＭＰのみ投与した時より腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）が効果的に減少して、生体内に抗癌活性を示すことを証明した。
ＰＫプロファイルの確認
図８、下記表２および表３から確認されるように、ＩＶ投与およびＰＯ投与が可能であることを証明した。具体的には、ＩＶ ５ｍｐｋの投与による半減期は約７．７６時間となり、Ｃｍａｘは２７４７ｎｇ／ｍｌ、ＡＵＣ∞は３７０４ｎｇ／ｍｌとなった。特に、ＩＶ投与後、正常状態での平均分布体積（ｍｅａｎ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｔ ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ；Ｖｓｓ）は１０．１５Ｌ／ｋｇであり、平均血液クリアランス（ｍｅａｎ ｂｌｏｏｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）は２２．６６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであった。一方、ＰＯ２０ｍｐｋ投与の場合、１１．６時間の半減期とＣｍａｘは２２４ｎｇ／ｍｌ、ＡＵＣ∞は３０３１ｎｇ／ｍｌとなり、約１８％の経口生体利用率（ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｉｔｙ）を示した。これにより静脈投与および経口投与の可能性を確認した。
結論
上記の結果に基づき、本発明の化合物は、ｃＧＡＭＰによって誘導されるＳＴＩＮＧのＴｙｐｅ Ｉ ＩＦＮ関連先天免疫反応を非常に効果的に増大させることを確認し、本発明の化合物がＳＴＩＮＧの活性による先天免疫反応を誘導するための非常に効果的な併用投与薬物候補物質であることを確認した。また、別の実験で本発明の化合物のみを投与した時は、大して効果が現れないことを確認することにより、副作用が少ないことを期待することができる。さらに、本発明の化合物は、ｃＧＡＭＰと併用投与されて、生体内の抗癌活性をより効果的に示すことを確認した。この結果により、免疫監視体系を回避した癌細胞を治療するためのＳＴＩＮＧ拮抗剤の併用投与薬物としての可能性を立証した。
これまで本発明についてその好ましい実施例を中心に説明した。本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は本発明が本発明の本質的な特性を逸脱しない範囲で変形された形態で実現可能であることを理解することができる。そのため、開示された実施例は限定的な観点ではなく説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は上述した説明ではなく特許請求の範囲に示されており、それと同等範囲内にあるすべての差異は本発明に含まれていると解釈されなければならない。

Claims (8)

  1. 下記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物：および
    サイクリック－ジ－ヌクレオチドを含むＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）刺激剤組成物：
    前記化学式１において、
    Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；ハロゲン基；ニトリル基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ２（ここで、Ｙ２は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ３Ｙ４（ここで、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
    Ｒ２は、
    またはピリジニル基であり、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ６（ここで、Ｙ６は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；または
    であり、
    Ｒ６は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ９（ここで、Ｙ９は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ１１Ｙ１２（ここで、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）である。
  2. 前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記化学式１－１で表される化合物、または下記化学式１－２で表される化合物である、請求項１に記載のＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）刺激剤組成物：
    前記化学式において、
    Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；ハロゲン基；ニトリル基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ２（ここで、Ｙ２は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ３Ｙ４（ここで、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ６（ここで、Ｙ６は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
    Ｒ６は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ９（ここで、Ｙ９は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ１０（ここで、Ｙ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ１１Ｙ１２（ここで、Ｙ１１およびＹ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）である。
  3. 前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記化学式１－３で表される化合物である、請求項１に記載のＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）刺激剤組成物：
    前記化学式において、
    Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；ハロゲン基；ニトリル基；ヒドロキシ基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ１（ここで、Ｙ１は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ２（ここで、Ｙ２は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ３Ｙ４（ここで、Ｙ３およびＹ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基；Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基；Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基；Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基；Ｃ５－Ｃ２０のヘテロシクロアルキル基；Ｃ６－Ｃ２０のアリール基；Ｃ６－Ｃ２０のヘテロアリール基；ハロゲン基；ニトリル基；ニトロ基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；Ｃ１－Ｃ６のアルコキシ基；－ＣＯＹ５（ここで、Ｙ５は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；－ＣＯ２Ｙ６（ここで、Ｙ６は、水素、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ２－Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２－Ｃ８のアルキニル基、Ｃ３－Ｃ８のシクロアルキル基、またはＣ６－Ｃ２０のアリール基）；または－ＮＹ７Ｙ８（ここで、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０のアルキル基、Ｃ６－Ｃ２０のアリール基またはＣ４－Ｃ２０のヘテロアリール基）であり、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。
  4. 前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記の化合物１～化合物７２のいずれか１つである、請求項１に記載のＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）刺激剤組成物：
  5. 前記化学式１で表されるインドリジン誘導体化合物は、下記の化合物７３～化合物８７のいずれか１つである、請求項１に記載のＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）刺激剤組成物：
  6. 前記サイクリック－ジ－ヌクレオチドは、２’および３’のいずれか１つ以上の位置においてフルオルで置換された、請求項１に記載のＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）刺激剤組成物。
  7. 前記サイクリック－ジ－ヌクレオチドは、下記の化合物のいずれか１つである、請求項１に記載のＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）刺激剤組成物：
  8. 前記組成物は、癌、固形癌、非Ｔ細胞浸潤性癌、免疫チェックポイント抑制剤の反応性が低い癌および乳児発症ＳＴＩＮＧ関連血管炎（ＳＡＶＩ）のいずれか１つの自己免疫疾患の予防または治療用である、請求項１に記載のＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅｓ）刺激剤組成物。
JP2023525004A 2020-10-23 2021-10-22 インドリジン誘導体を有効成分として含むインターフェロン遺伝子刺激剤組成物 Active JP7590565B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2020-0138399 2020-10-23
KR1020200138399A KR102466750B1 (ko) 2020-10-23 2020-10-23 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
PCT/KR2021/014889 WO2022086260A1 (ko) 2020-10-23 2021-10-22 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2024503179A JP2024503179A (ja) 2024-01-25
JP7590565B2 true JP7590565B2 (ja) 2024-11-26

Family

ID=81290940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023525004A Active JP7590565B2 (ja) 2020-10-23 2021-10-22 インドリジン誘導体を有効成分として含むインターフェロン遺伝子刺激剤組成物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230390319A1 (ja)
EP (1) EP4233864B1 (ja)
JP (1) JP7590565B2 (ja)
KR (1) KR102466750B1 (ja)
WO (1) WO2022086260A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018501319A (ja) 2015-01-08 2018-01-18 アドヴィナス セラピューティックス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 二環式化合物、その組成物および医薬用途
WO2020075790A1 (ja) 2018-10-11 2020-04-16 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
JP6762030B2 (ja) * 2014-11-20 2020-09-30 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 異なる核酸アジュバントの組み合わせによる、新規Ｔｈ１誘導性アジュバントおよびその用途
ES2764178T3 (es) 2014-12-16 2020-06-02 Kayla Therapeutics Dinucleótidos cíclicos fluorados para inducción de citocinas
MX2018001814A (es) * 2015-08-13 2018-05-07 Merck Sharp & Dohme Compuestos dinucleotidos ciclicos como agonistas del estimulador de genes de interferon.
UY36969A (es) 2015-10-28 2017-05-31 Novartis Ag Composiciones y métodos para activar la señalización dependiente del estimulador del gen de interferon
JP6411676B2 (ja) * 2015-12-03 2018-10-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｓｔｉｎｇの調節因子としての環状プリンジヌクレオチド
CN106554416B (zh) * 2015-12-09 2019-03-15 聊城市奥润生物医药科技有限公司 一种抗pd-l1人源化单克隆抗体联合干扰素基因刺激蛋白（sting）激动剂在抗肿瘤中的应用
HUE073018T2 (hu) * 2016-01-11 2026-01-28 Innate Tumor Immunity Inc Ciklikus dinukleotidok állapotok kezelésére, amelyek STING-aktivitással kapcsolatosak, mint például rák
KR102782200B1 (ko) * 2017-08-30 2025-03-17 에이제이 사이언시즈 (이씽) 코., 엘티디 인터페론 유전자 조절인자의 자극제로서의 환식 다이-뉴클레오타이드
GB201805838D0 (en) 2018-04-09 2018-05-23 Dtr Vms Ltd Bush
EP3794010A4 (en) * 2018-05-17 2022-03-23 The Regents of The University of California Methods of modulating activity of a cyclic dinucleotide (cdn) with a cdn transporter-modulating agent
KR102409669B1 (ko) * 2020-11-10 2022-06-16 아주대학교산학협력단 인돌리진 유도체 화합물 및 이를 포함하는 표적 물질 검출용 화합물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018501319A (ja) 2015-01-08 2018-01-18 アドヴィナス セラピューティックス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 二環式化合物、その組成物および医薬用途
WO2020075790A1 (ja) 2018-10-11 2020-04-16 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS Sustainable Chemistry & amp;Engineering，5，2017年，pp.9279-9285，DOI:10.1021/acssuschemeng.7b02241
Journal of Medicinal Chemistry，59，2015年，pp.1410-1424，DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00209

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022086260A1 (ko) 2022-04-28
EP4233864A4 (en) 2024-04-24
JP2024503179A (ja) 2024-01-25
EP4233864B1 (en) 2025-02-12
KR20220053990A (ko) 2022-05-02
US20230390319A1 (en) 2023-12-07
EP4233864A1 (en) 2023-08-30
KR102466750B1 (ko) 2022-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7366456B2 (ja) インターフェロン遺伝子刺激因子ｓｔｉｎｇのアゴニスト
US10647693B2 (en) Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
TWI243819B (en) Imidazopyridines derivatives useful as immune response modifiers
KR102057751B1 (ko) 테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도
JP6261631B2 (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
JP2024525160A (ja) Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物
JP2018530539A (ja) スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン
EA034650B1 (ru) Ациламинопиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций и других заболеваний
TW202033523A (zh) 經取代的多環羧酸、其類似物及使用其之方法
JP2014532626A (ja) 自然免疫応答を増強する化合物および方法
WO2023114365A1 (en) Methods and compositions for targeting pd-l1
CA2729943A1 (en) Novel inhibitors of proliferation and activation of signal transducer and activator of transcription (stats)
CN108727369B (zh) 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN114516857A (zh) Hpk1抑制剂及其用途
CN107880038B (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
WO2018157830A1 (en) Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
EP2821104A1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
JP7039579B2 (ja) 抗癌剤としての４－アニリノ－キノリン化合物
KR102466750B1 (ko) 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
JP2024505284A (ja) イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジンの誘導体、それらの製造およびそれらの治療用途
TW202132285A (zh) 經取代異吲哚啉基2,2’-聯嘧啶基化合物、其類似物及使用其之方法
CN103732575A (zh) 间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途
US20150344491A1 (en) [1,3] dioxolo [4,5-g] quinoline-6(5h)thione derivatives as inhibitors of the late sv40 factor (lsf) for use in treating cancer
CN119789857A (zh) 用于治疗急性炎症的嘧啶酮化合物
JP6872195B2 (ja) コラーゲン産生抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230626

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230626

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231226

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240520

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240820

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20241021

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20241114

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7590565

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150