JP7536767B2 - メニン－ｍｌｌ相互作用の不可逆的阻害剤 - Google Patents

メニン－ｍｌｌ相互作用の不可逆的阻害剤 Download PDF

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Description

発明の分野
[0001] メニン－ＭＬＬの活性を阻害するための化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含有する医薬組成物及び薬剤、並びにこのような化合物及び組成物を使用する方法が、本明細書に記載される。（他のタンパク質間相互作用並びにキナーゼに影響を与えることによって、オフターゲット活性によって抗腫瘍剤としても働き得る）。
発明の背景
[0002] 現在、少なくとも５つのメンバーからなる、タンパク質のヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２（ＫＭＴ２）ファミリーは、ゲノム内の重要な調節領域におけるヒストンＨ３テールのリジン４をメチル化し、それによって、クロマチン構造及びＤＮＡアクセシビリティの調節によって重要な機能に影響を与える（Morera,Luebbert,and Jung.,Clin. Epigenetics 8,57-(2016)）。これらの酵素は、初期発生及び造血中の遺伝子発現の調節において重要な役割を果たすことが知られている（Rao & Dou.,Nat.Rev. Cancer 15,334-346(2015)）。
[0003] ヒトＫＭＴ２ファミリーは、最初に発見されたメンバーであるＫＭＴ２Ａの混合形質型白血病における役割のため、当初、混合形質型白血病（ＭＬＬ）ファミリーと命名され、ＫＭＴ２Ａは、未だに、日常的臨床診療においてＭＬＬ１又はＭＬＬと一般的に呼ばれる。
[0004] ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ１）は、いくつかのタイプの白血病（例えばＡＬＬ及びＡＭＬ）において細胞遺伝学的に標的にされることが多く、バランスの取れた染色体転座が見られるそれらの症例では、これらは、典型的に、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ１）及びこれまでに記載されている８０超の転座パートナー遺伝子のうちの１つを標的にする（Winters and Bernt,Front. Pediatr. 5,4(2017)）。これらの染色体異常は、疾患の発症及び／又は進行に因果関係があると考えられる融合タンパク質をコードする融合遺伝子の形成をもたらすことが多い。メニンの阻害は、白血病を含むＭＬＬ関連疾患を治療するための有望な手法であり得る。
[0005] Ｍ－５２５は、メニン－ＭＬＬタンパク質間相互作用の非常に強力な不可逆的小分子阻害剤である。Ｍ－５２５は、メニン上におけるＣｙｓ３２９残基と共有結合を形成する。Ｍ－５２５は、非ＭＬＬ白血病細胞より高い細胞特異性を示し、対応する可逆的阻害剤より３０倍超強力である。S. Xu et al. Angewandte Chemie International Ed. 57(6),1601-1605(2017)を参照されたい。
発明の概要
[0006] メニン－ＭＬＬ相互作用の不可逆的阻害剤が、本明細書に記載される。メニン－ＭＬＬ又はＭＬＬ融合タンパク質相互作用の特異的複素環不可逆的阻害剤も、本明細書に記載される。
[0007] このような不可逆的阻害剤を合成するための方法、疾患（メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害が、疾患に罹患した患者に治療効果を与える疾患を含む）の治療においてこのような不可逆的阻害剤を使用するための方法も、本明細書に記載される。メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤を含む医薬組成物が、さらに記載される。特に、メニンとＭＬＬ癌タンパク質（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合癌タンパク質）との相互作用を阻害するための化合物及びその使用方法が、本明細書に記載される。
[0008] メニンにおけるシステイン残基と共有結合を形成する、メニン－ＭＬＬ相互作用の不可逆的阻害剤が、本明細書に特に記載される。メニンにおけるＣｙｓ３２９残基と共有結合を形成する、メニン－ＭＬＬ相互作用の不可逆的阻害剤が、本明細書にさらに記載される。メニンの不可逆的阻害剤を含む医薬製剤も記載される。
[0009] したがって、ある実施形態において、本発明は、哺乳動物において、インビボでメニン－ＭＬＬ相互作用の異常な活性に因果関係がある疾患又は病態を予防、治療又は改善するための方法であって、有効な疾患治療又は病態治療量の、以下の構造を有する式（Ｉ）：

（式中、
Ａが、Ｃ又はＮであり；
Ｃｙが、置換又は非置換

であり；
Ｑが、Ｎ、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり；
Ｚが、－ＣＲ５ａ＝又は－Ｎ＝であり；
Ｘが、－ＮＲ３ａ－、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、又は－Ｏ－であり；
Ｙが、単結合、－ＮＲ３ａ－、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、又は－Ｏ－であり；
Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；他方が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
[0010] Ｃｙ２が、フェニル、ピリジル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環から選択される、任意に置換された基であり；
各Ｒ３ａ、及びＲ３ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基であり；
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～６脂肪族フェニル、８～１０員二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和又は部分不飽和複素環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基であり、或いは：
同じ窒素上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、４～７員飽和、部分不飽和、又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５ａが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであり；又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、一緒に結合されて、結合を形成し；
Ｒ６ｃが、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキルであり；
ｍが、１、２、又は３であり；ｎが、１、２、３、又は４である）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
[0011] ある実施形態において、本発明は、以下の構造を有する式（Ｉ）：

（式中、
Ａが、Ｃ又はＮであり；
Ｃｙが、置換又は非置換

であり；
Ｑが、Ｎ、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり；
Ｚが、－ＣＲ５ａ＝又は－Ｎ＝であり；
Ｘが、－ＮＲ３ａ－、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、又は－Ｏ－であり；
Ｙが、単結合、－ＮＲ３ａ－、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、又は－Ｏ－であり；
Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；他方が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｃｙ２が、フェニル、ピリジル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環から選択される、任意に置換された基であり；
各Ｒ３ａ、及びＲ３ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基であり；
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～６脂肪族フェニル、８～１０員二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和又は部分不飽和複素環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基であり、或いは：
同じ窒素上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、４～７員飽和、部分不飽和、又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５ａが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであり；又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、一緒に結合されて、結合を形成し；
Ｒ６ｃが、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキルであり；
ｍが、１、２、又は３であり；ｎが、１、２、３、又は４である）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[0012] ある実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩ）：

（式中、Ａ、Ｃｙ、Ｃｙ２、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、ｍ、及びｎが、式（Ｉ）について記載されるとおりであり；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、又はＣＮである）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[0013] ある実施形態において、Ｘが－Ｎ（Ｈ）－であり、Ｙが、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｈ）２－又はＯである。ある実施形態において、Ｘ及びＹのそれぞれが－Ｎ（Ｈ）－である。
[0014] ある実施形態において、Ｗが、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施形態において、Ｗが－Ｃ（Ｏ）－である。
[0015] ある実施形態において、－Ｘ－Ｗ－Ｙ－が、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、又は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である。
[0016] ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）若しくは（ＩＩｄ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[0017] ある実施形態において、Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＣＮである。
[0018] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＶ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[0019] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＶＩ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、化合物は、式（ＸＶＩＩ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[0020] ある実施形態において、活性部位は、化合物又は部分がメニンにおけるＭＬＬ部位に結合するキャビティである。ある実施形態において、活性部位は、ＭＬＬ結合部位におけるＭＥＮ１である。
[0021] ある実施形態において、疾患又は病態は、自己免疫疾患、異種免疫疾患、癌、肥満細胞症、骨粗鬆症若しくは骨吸収障害、又は炎症性疾患である。
[0022] ある実施形態において、本発明の化合物はまた、他のタンパク質間相互作用並びにキナーゼに影響を与えることによって、オフターゲット活性によって抗腫瘍剤としても働き得る。
[0023] ある実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、口腔投与、経鼻投与、局所投与、又は直腸投与から選択される投与経路のために製剤化される。ある実施形態において、本発明は、自己免疫疾患又は病態を治療するための方法であって、必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチ又は紅斑性狼瘡から選択される。ある実施形態において、本発明は、異種免疫疾患又は病態を治療するための方法であって、必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、癌を治療するための方法であって、必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、癌は、骨髄系の血球（myeloid line of blood cell）の癌である。ある実施形態において、癌は、リンパ系の血球（lymphoid line of blood cell）の癌である。ある実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患である。ある実施形態において、癌は、リンパ系の血球の癌である。
[0024] ある実施形態において、骨髄系の血球の癌は、急性骨髄性白血病である。ある実施形態において、リンパ系の血球の癌は、急性リンパ芽球性白血病である。ある実施形態において、Ｂ細胞増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病である。ある実施形態において、癌（軟組織）は、膠芽細胞腫及び膵臓癌である。ある実施形態において、癌は、腎細胞癌である。
[0025] ある実施形態において、本発明は、肥満細胞症を治療するための方法であって、必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
[0026] ある実施形態において、本発明は、骨粗鬆症又は骨吸収障害を治療するための方法であって、必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
[0027] ある実施形態において、本発明は、炎症性疾患又は病態を治療するための方法であって、必要としている患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
[0028] 様々な変数について上述される基の任意の組合せが、本明細書において想定される。本明細書において提供される化合物における置換基及び置換パターンが、当該技術分野において公知の技術、並びに本明細書に記載される技術によって合成され得る、化学的に安定した化合物を提供するために当業者によって選択され得ることが理解される。
[0029] ある実施形態において、本発明は、治療有効量の、本明細書における化合物のいずれかの少なくとも１つ、又は薬学的に許容される塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は結合剤をさらに含む。
[0030] メニン－ＭＬＬ活性によって調節されるか若しくは他の形で影響される、又はメニン－ＭＬＬ活性が関与する疾患、障害又は病態の１つ以上の症状の治療、予防、又は改善に有効な量を送達する、有効濃度の本明細書において提供される化合物の１つ以上、又はその薬学的に有効な誘導体を含む適切な経路及び手段による投与のために製剤化された医薬組成物が提供される。有効な量及び濃度は、本明細書に開示される疾患、障害又は病態のいずれかの症状のいずれかを改善するのに有効である。
[0031] 特定の実施形態において、ｉ）生理学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤；及びｉｉ）１つ以上の本明細書において提供される化合物を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。
[0032] ある実施形態において、本明細書において提供される化合物を投与することによって患者を治療するための方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、メニン－ＭＬＬの活性を阻害する方法、又は患者における、メニン－ＭＬＬ活性の阻害から利益を得られ得る疾患、障害、若しくは病態を治療する方法であって、治療有効量の本明細書における化合物のいずれかの少なくとも１つ、又は薬学的に許容される塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を患者に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
[0033] ある実施形態において、メニン－ＭＬＬ活性を阻害するための、又はメニン－ＭＬＬ活性の阻害から利益を得られ得る疾患、障害、若しくは病態の治療のための、本明細書に開示される化合物の使用が、本明細書において提供される。
[0034] ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、ヒトに投与される。
[0035] ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、経口投与される。
[0036] ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、メニン－ＭＬＬ活性の阻害のための医薬の製剤化に使用される。ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、メニン－ＭＬＬ活性の阻害のための医薬の製剤化に使用される。
[0037] 包装材料、包装材料内の、メニン－ＭＬＬの活性を阻害するのに有効な本明細書において提供される化合物若しくは組成物又はその薬学的に許容される誘導体、及び化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物が、メニン－ＭＬＬの活性を阻害するのに使用されることを示すラベルを含む製品が提供される。
[0038] ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、その対象に投与することによって、それを必要としている対象におけるメニン－ＭＬＬ活性を阻害するための方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、必要としている対象は、自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、強皮症、又は外陰部痛に罹患している。
[0039] ある実施形態において、必要としている対象は、異種免疫病態又は疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、又はアトピー性皮膚炎に罹患している。
[0040] 特定の実施形態において、必要としている対象は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎（salpingitis）、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、又は外陰炎に罹患している。
[0041] ある実施形態において、必要としている対象は、癌に罹患している。ある実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である。ある実施形態において、対象が、癌に罹患している場合、抗癌剤が、上記の化合物の１つに加えて、対象に投与される。
[0042] ある実施形態において、必要としている対象は、血栓塞栓性疾患、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、又は深部静脈血栓症に罹患している。
[0043] ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、それを必要としている対象に投与することによって、自己免疫疾患を治療するための方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、自己免疫疾患は、関節炎である。ある実施形態において、自己免疫疾患は、紅斑性狼瘡である。ある実施形態において、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、強皮症、又は外陰部痛である。
[0044] ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、それを必要としている対象に投与することによって、異種免疫病態又は疾患を治療するための方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、異種免疫病態又は疾患は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、又はアトピー性皮膚炎である。
[0045] ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、それを必要としている対象に投与することによって、炎症性疾患を治療するための方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、又は外陰炎である。
[0046] ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、それを必要としている対象に投与することによって、癌を治療するための方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、又はリンパ腫様肉芽腫症である。ある実施形態において、対象が、癌に罹患している場合、抗癌剤が、上記の化合物の１つに加えて対象に投与される。
[0047] ある実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を含有する組成物を、それを必要としている対象に投与することによって、血栓塞栓性疾患を治療するための方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、血栓塞栓性疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、又は深部静脈血栓症である。
[0048] ある実施形態において、炎症を治療するための方法であって、少なくとも１回、有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
[0049] ある実施形態において、本発明は、癌の治療のための方法であって、少なくとも１回、有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。癌のタイプとしては、膵臓癌及び他の固形又は血液系腫瘍が挙げられ得るが、これらに限定されない。
[0050] ある実施形態において、本発明は、呼吸器疾患を治療するための方法であって、少なくとも１回、有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、呼吸器系疾患は、喘息である。ある実施形態において、呼吸器系疾患としては、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重度の喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸（isocapnic hyperventilation）、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、及び季節性喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
[0051] ある実施形態において、本発明は、関節リウマチ及び変形性関節症を予防するための方法であって、少なくとも１回、有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
[0052] ある実施形態において、本発明は、皮膚の炎症反応を治療するための方法であって、少なくとも１回、有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。このような皮膚の炎症反応としては、例として、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、及び瘢痕が挙げられる。別の態様において、皮膚、関節、又は他の組織若しくは器官における乾癬病巣を軽減するための方法であって、有効量の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の構造を有する第１の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法である。
[0053] 特定の実施形態において、本発明は、以下の疾患又は病態を治療するための方法であって、本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を開示する。ある実施形態において、疾患又は病態は、ＡＬＬ（急性リンパ芽球性リンパ腫）、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ＦＬ（濾胞性リンパ腫）、ＲＣＣ（腎細胞癌）、小児髄芽腫、膠芽細胞腫、膵臓腫瘍若しくは癌、肝臓癌（肝細胞癌）、前立腺癌（Ｍｙｃ）、トリプルネガティブ乳癌（Ｍｙｃ）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、又はＭＤＳ（骨髄異形成症候群）である。ある実施形態において、疾患又は病態は、早期発症ジストニアである。さらなるある実施形態において、疾患又は病態は、歌舞伎症候群である。
[0054] ある実施形態において、疾患又は病態は、ｐ５３駆動腫瘍である。
ｐ５３駆動腫瘍及びメニン／ＭＬＬ１
[0055] ＲＵＮＸ２シグナル伝達経路は、ｐ５３欠陥癌細胞に特異的な生存シグナルの１つである。ＲＵＮＸ２は、メニン／ＭＬＬ１エピジェネティック複合体を動員して、ＭＹＣの発現を誘導する。メニン／ＭＬＬ１複合体の小分子不可逆的阻害剤を用いて、ＲＵＮＸ２／メニン／ＭＬＬ１／ＭＹＣ軸を標的にすることは、ｐ５３欠陥癌細胞を殺滅するための実現可能な手法である（Shih,et al.,A RUNX2-Mediated Epigenetic Regulation of the Survival of p53 defective cancer cells. PLOS Genetics,https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005884,2016）。
[0056] ある実施形態において、疾患又は病態は、ＭＹＣ駆動腫瘍である。
ＭＹＣ駆動腫瘍及びメニン／ＭＬＬ１
[0057] ＭＹＣは、その発現が、ヒトの癌の最大で７０％において増加又は脱調節されることが推定される多くの癌に広く関与することが実証されている。高いレベルのＭＹＣ発現が、悪性ヒト前立腺癌及びトリプルネガティブ乳癌に関連しているとされている（Gurel et al.,Mod Pathol. 2008 Sep;21(9):1156-67;Palaskas et al.,Cancer Res. 2011 Aug 1;71(15):5164-74）。Ｍｙｃ媒介性腫瘍形成の実験モデルは、定着腫瘍がＭｙｃ依存性であること及びＭｙｃの脱調節された発現がＭｙｃだけでなく栄養素への依存ももたらすことを示唆している。これらのＭｙｃ誘発性の変化は、新しい治療方法に類のない機会を与える。正常な増殖細胞（幹細胞区画及び免疫細胞）も再生のためにＭＹＣを使用することにもかかわらず、多くの研究が、癌治療のためにＭｙｃを標的にすることに焦点を合わせてきた。ＭＹＣ発現を阻害し、Ｍｙｃ－Ｍａｘ二量体化を妨げ、Ｍｙｃ－Ｍａｘ ＤＮＡ結合を阻害し、主なＭｙｃ標的遺伝子に干渉するためのいくつかの手法が出現している（Dang et al. Cell. 2012,149(1):22-35）。
[0058] 腫瘍抑制におけるメニンの役割は細胞特異的であり、肝臓又は造血系におけるメニン破壊は、腫瘍をもたらさない。内分泌組織、肝臓組織、骨髄、及び造血系における薬剤の濃度を測定することは重要である。
[0059] 上記の実施形態のいずれかにおいて、投与が腸内、非経口、又は両方である、ある実施形態であり、ここで、（ａ）有効量の提供される化合物が、哺乳動物に全身投与され；（ｂ）有効量の提供される化合物が、哺乳動物に経口投与され；（ｃ）有効量の提供される化合物が、哺乳動物に静脈内投与され；（ｄ）有効量の提供される化合物が、吸入によって投与され；（ｅ）有効量の提供される化合物が、経鼻投与によって投与され；又は（ｆ）有効量の提供される化合物が、哺乳動物に注射によって投与され；（ｇ）有効量の提供される化合物が、哺乳動物に局所的に（経皮）投与され；（ｈ）有効量の提供される化合物が、眼内投与によって投与され；又は（ｉ）有効量の提供される化合物が、哺乳動物に直腸内投与される。
[0060] 上記の実施形態のいずれかにおいて、有効量の提供される化合物の単回投与を含むある実施形態であり、（ｉ）提供される化合物が、１回投与され；（ｉｉ）提供される化合物が、１日の期間にわたって複数回；（ｉｉｉ）持続的に；又は（ｉｖ）連続的に、哺乳動物に投与される、ある実施形態を含む。
[0061] 上記の実施形態のいずれかにおいて、有効量の提供される化合物の複数回投与を含むある実施形態であり、（ｉ）提供される化合物が、単一用量で投与され；（ｉｉ）複数回投与の間の時間は、６時間おきであり；（ｉｉｉ）提供される化合物が、８時間おきに哺乳動物に投与される、ある実施形態を含む。ある実施形態において、本方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は、一時的に停止されるか、又は投与される化合物の用量が、一時的に減少され；休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。休薬期間の長さは、２日～１年で変動し得る。
[0062] 癌を含む増殖性疾患の治療を含む上記の実施形態のいずれかにおいて、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ＰＥＧ化若しくは非ＰＥＧ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、Paclitaxel（商標）、タキソール（taxol）、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬剤の種類（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、若しくはゴナドトロピン放出ホルモン類似体、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカンなどのトポイソメラーゼ不可逆的阻害剤、ゲフィチニブ若しくはイマチニブなどのチロシンキナーゼ不可逆的阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、このような治療によって誘発される兆候若しくは症状を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる薬剤を投与することを含むある実施形態である。
[0063] ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物は、メニン－ＭＬＬ活性の不可逆的阻害剤である。特定の実施形態において、このような不可逆的阻害剤は、酵素アッセイにおいて１０マイクロＭ未満のＩＣ５０を有する。ある実施形態において、メニン－ＭＬＬ阻害剤は、１マイクロＭ未満、ある実施形態において、０．２５マイクロＭ未満のＩＣ５０を有する。
[0064] 本明細書に記載される方法及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び特定の例が、特定の実施形態を示しているが、本開示の趣旨及び範囲内での様々な変形及び変更が、この詳細な説明から当業者に明らかになるため、例示として示されるに過ぎないことが理解されるべきである。本明細書において使用される項の見出しは、構成上の目的のためのものであるに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるものではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び論説を含むがこれらに限定されない、本出願において引用される全ての文献、又は文献の一部は、あらゆる目的のために、全体が参照により本明細書に明示的に援用される。
[0065]CellTiterGlo細胞生存アッセイによって検出された、４日間の治療後のＨＬ－６０細胞増殖に対する化合物１及びＭＩ－５０３の増加する濃度（０．０２７μＭ～２０μＭ）の影響を示す。各データ点は、デュプリケートで行われた個々の実験からのデータの平均±ＳＥＭである。 [0066]CellTiterGlo細胞生存アッセイによって検出された、４日間の治療後のＭＶ－４－１１細胞増殖に対する化合物１及びＭＩ－５０３の増加する濃度（０．０２７μＭ～２０μＭ）の影響を示す。各データ点は、デュプリケートで行われた個々の実験からのデータの平均±ＳＥＭである。 [0067]CellTiterGlo細胞生存アッセイによって検出された、４日間の治療後のＭＯＬＭ－１３細胞増殖に対する化合物１及びＭＩ－５０３の増加する濃度（０．０２７μＭ～２０μＭ）の影響を示す。各データ点は、デュプリケートで行われた個々の実験からのデータの平均±ＳＥＭである。 [0068]CellTiterGlo細胞生存アッセイによって検出された、４、７、１１、及び１４日間（Ｔ４、Ｔ７、Ｔ１１、及びＴ１４）の治療後のＲＳ－４１１、ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ－１３、及びＭＶ４１１細胞増殖に対する化合物１０の増加する濃度の影響を示す。各データ点は、デュプリケートで行われた個々の実験からのデータの平均±ＳＥＭである。 [0069]CellTiterGlo細胞生存アッセイによって検出された、４、７、１１、及び１４日間（Ｔ４、Ｔ７、Ｔ１１、及びＴ１４）の治療後のＲＳ－４１１、ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ－１３、及びＭＶ４１１細胞増殖に対する化合物１３の増加する濃度の影響を示す。各データ点は、デュプリケートで行われた個々の実験からのデータの平均±ＳＥＭである。 [0070]CellTiterGlo細胞生存アッセイによって検出された、４、７、１１、及び１４日間の（Ｔ４、Ｔ７、Ｔ１１、及びＴ１４）治療後のＲＳ－４１１、ＨＬ－６０、ＭＯＬＭ－１３、及びＭＶ４１１細胞増殖に対する化合物１５の増加する濃度の影響を示す。各データ点は、デュプリケートで行われた個々の実験からのデータの平均±ＳＥＭである。 [0071]化合物１０の長期増殖アッセイ結果を示す。 [0072]化合物１３、化合物１５、及び化合物２３の長期増殖アッセイ結果を示す。
発明の詳細な説明
特定の専門用語
[0073] 特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、権利請求される主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語の複数の定義がある場合、この項におけるものが優先される。ＵＲＬ又は他のこのような識別子若しくはアドレスに言及される場合、このような識別子は、変化する場合があり、インターネット上の特定の情報が、現れたり消失したりし得るが、同等の情報が、インターネット検索によって発見され得ることが理解される。それへの言及は、このような情報の利用可能性及び公的な普及を裏付ける。
[0074] 上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明が、例示的且つ説明的なものであるに過ぎず、権利請求されるいずれの主題を限定するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、特に記載されない限り、複数を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上特に明記されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。「含む（including）」という用語並びに「含む（include）」、「含む（includes）」、及び「含まれる（included）」などの他の形態の使用は、制限されない。標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg “Advanced ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.” Vols. A(2000)and B(2001),Plenum Press,New Yorkを含む参考文献に見出され得る。特に示されない限り、当業者の技能の範囲内の、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が用いられる。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬品化学及び薬化学と組み合わせて用いられる命名法、並びにそれらの検査法及び技術は、当該技術分野において公知のものである。標準的な技術が、化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤化、及び送達、及び患者の処置に使用され得る。標準的な技術が、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、及び組織の培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを用いて、又は当該技術分野において一般的に行われるように、又は本明細書に記載されるように行われ得る。上記の技術及び手順は、一般に、当該技術分野において周知の従来の方法で、及び本明細書を通して引用及び説明される様々な一般的及びより具体的な言及において記載されるように行われ得る。
[0075] 本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞株、構築物、及び試薬に限定されず、したがって異なり得ることが理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものであるに過ぎず、添付の特許請求の範囲のみによって限定されることになる、本明細書に記載の方法及び組成物の範囲を限定することは意図されていないことも理解されるべきである。
[0076] 本明細書において言及される全ての刊行物及び特許は、例えば、本明細書に記載される方法、組成物及び化合物とともに使用され得る、刊行物に記載される構築物及び方法を記載及び開示するために、全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に記載される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のために示されるに過ぎない。本明細書において、本明細書に記載される発明者が、先行発明により、又は何らかの他の理由により、このような開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるものは何もない。
[0077] 「アルキル」は、不飽和を含まず、１～１５個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ１～Ｃ１５アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル）。ある実施形態において、アルキルは、５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ１５アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎ－ｐｒ）、１－メチルエチル（イソ－プロピル又はｉ－Ｐｒ）、ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル、又はｔ－Ｂｕ）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルキル基は、以下及び本明細書において定義及び記載されるように任意に置換される。
[0078] アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する「低級アルキル」であり得る。
[0079] 本明細書において使用される際、Ｃ１～Ｃｘは、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３・・・Ｃ１～Ｃｘを含む。
[0080] 「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルケニル基は、以下及び本明細書において定義及び記載されるように任意に置換される。
[0081] 「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは、２～４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルキニル基は、以下及び本明細書において定義及び記載されるように任意に置換される。
[0082] 「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、不飽和を含まず、１～１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素のみからなる、分子の残りの部分をラジカル基に連結する直鎖状又は分枝鎖状二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に、及び単結合を介してラジカル基に結合される。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖内の１つの炭素又は鎖内のいずれか２つの炭素を介し得る。本明細書において特に記載されない限り、アルキレン鎖は、以下及び本明細書において定義及び記載されるように任意に置換される。
[0083] 「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、少なくとも１つの二重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素のみからなる、分子の残りの部分をラジカル基に連結する直鎖状又は分枝鎖状二価炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレンなどである。アルケニレン鎖は、二重結合又は単結合を介して分子の残りの部分に、及び二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合される。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素又はいずれか２つの炭素を介し得る。本明細書において特に記載されない限り、アルケニレン鎖は、以下及び本明細書において定義及び記載されるように任意に置換される。「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導される基を指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素、及び６～１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、ここで、環系における環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケル理論にしたがって、環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基としては、限定はされないが、フェニル（Ｐｈ）、フルオレニル、及びナフチルなどの基が挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「アリール」という用語又は接頭辞「ａｒ－」（「アラルキル」など）は、以下及び本明細書において定義及び記載されるように任意に置換されたアリール基を含むことが意図される。
[0084] 「アラルキル」は、式－Ｒｃ－アリール（ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である）の基を指し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意に置換される。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上述されるように任意に置換される。
[0085] 「アラルケニル」は、式－Ｒｄ－アリール（ここで、Ｒｄは、上に定義されるアルケニレン鎖である）の基を指す。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上述されるように任意に置換される。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように任意に置換される。
[0086] 「アラルキニル」は、式－Ｒｅ－アリール（ここで、Ｒｅは、上に定義されるアルキニレン鎖である）の基を指す。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上述されるように任意に置換される。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように任意に置換される。
[0087] 「カルボシクリル」は、縮合又は架橋した環系を含み、３～１５個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる安定した非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは、３～１０個の炭素原子を含む。ある実施形態において、カルボシクリルは、５～７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。カルボシクリルは、任意に飽和（すなわち、１つのＣ－Ｃ結合のみを含む）又は不飽和である（すなわち、１つ以上の二重結合又は三重結合を含む）。完全に飽和したカルボシクリル基は、「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（decalinyl）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書に特に記載されない限り、「カルボシクリル」という用語は、以下及び本明細書において定義及び記載されるように任意に置換されたカルボシクリル基を含むことが意図される。「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
[0088] 「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造を含む。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された特定の実施形態において、ハロゲン原子は、互いに全て同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された、ある実施形態において、ハロゲン原子は、互いに全てが同じであるわけではない。
[0089] 「フルオロアルキル」は、上に定義される１つ以上のフルオロ基で置換された、上に定義されるアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意に置換される。
[0090] 本明細書において使用される際、「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」という用語は、環を形成する１つ以上の原子がヘテロ原子である非芳香環を指す。「非芳香族複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。この基は、アリール又はヘテロアリールと縮合され得る。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以上の原子などの３～１４個の環原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換され得る。特定の実施形態において、非芳香族複素環は、例えば、オキソ含有基及びチオ含有基などの１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル基を含有する。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定はされないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキシン、１，４－ジオキサン、ピペラジン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソール、１，３－ジオキソラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３－オキサチオランが挙げられる。非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、

などを含む。ヘテロ脂環式という用語は、単糖類、二糖類及びオリゴ糖を含むがこれらに限定されない、炭水化物の全ての環形態も含む。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。
[0091] 「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む３員～１８員芳香環基に由来する基を指す。本明細書において使用される際、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケル理論にしたがって、環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋した環系を含む。ある実施形態において、ヘテロアリール環は、５、６、７、８、９、又は１０個以上の環原子を有する。ヘテロアリール基におけるヘテロ原子は、任意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環のいずれかの原子を介して分子の残りの部分に結合される。ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、以下及び本明細書において定義及び記載されるように任意に置換された、上で定義されるヘテロアリール基を含むことが意図される。
[0092] 「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する、上に定義されるヘテロアリール基を指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリール基の結合点は、ヘテロアリール基中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上述されるように任意に置換される。
[0093] 「Ｃ－ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール基を指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリール基の結合点は、ヘテロアリール基中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上述されるように任意に置換される。
[0094] 「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である）の基を指す。ヘテロアリールが、窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキル基に任意に結合される。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意に置換される。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意に置換される。
[0095] 「スルファニル」は、－Ｓ－基を指す。
[0096] 「スルフィニル」は、－Ｓ（＝Ｏ）－基を指す。
[0097] 「スルホニル」は、－Ｓ（＝Ｏ）２－基を指す。
[0098] 「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
[0099] 「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
[00100] 「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
[00101] 「オキサ」は、－Ｏ－基を指す。
[00102] 「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
[00103] 「イミノ」は、＝ＮＨ基を指す。
[00104] 「チオキソ」は、＝Ｓ基を指す。
[00105] 「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ－基（ここで、アルキルは、本明細書において定義されるとおりである）を指す。
[00106] 「アリールオキシ」基は、（アリール）Ｏ－基（ここで、アリールは、本明細書において定義されるとおりである）を指す。
[00107] 「カルボシクリルアルキル」は、カルボシクリル基で置換された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。非限定的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
[00108] 本明細書において使用される際、「ヘテロアルキル」「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、１つ以上の骨格鎖原子が、ヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン又はそれらの組合せである、任意に置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、又はヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合される位置に配置され得る。例としては、限定はされないが、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられる。さらに、例として、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などの２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。
[00109] 「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的に、独立して、酸素、硫黄、窒素、ケイ素及びリンの中から選択されるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２個以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであり得るか、又は２個以上のヘテロ原子のうちの一部若しくは全てがそれぞれ、他のものと異なり得る。
[00110] 「結合」、「直接結合」又は「単結合」という用語は、結合によって結合された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、２個の原子、又は２つの部分間の化学結合を指す。
[00111] 「イソシアナト」基は、－ＮＣＯ基を指す。
[00112] 「イソチオシアナト」基は、－ＮＣＳ基を指す。
[00113] 「部分」という用語は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれた、又は分子に付加された化学物質と認識されることが多い。
[00114] 「チオアルコキシ」又は「アルキルチオ」基は、－Ｓ－アルキル基を指す。
[00115] 「アルキルチオアルキル」基は、－Ｓ－アルキル基で置換されたアルキル基を指す。
[00116] 本明細書において使用される際、「アシルオキシ」という用語は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－の基を指す。
[00117] 「カルボキシ」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
[00118] 本明細書において使用される際、「アセチル」という用語は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
[00119] 「アシル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
[00120] 本明細書において使用される際、「トリハロメタンスルホニル」という用語は、式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２－（ここで、Ｘはハロゲンである）の基を指す。
[00121] 「シアノアルキル」は、少なくとも１つのシアノ基で置換された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。
[00122] 本明細書において使用される際、「Ｎ－スルホンアミド」又は「スルホニルアミノ」という用語は、式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ－の基を指す。
[00123] 本明細書において使用される際、「Ｏ－カルバミル」という用語は、式－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
[00124] 本明細書において使用される際、「Ｎ－カルバミル」という用語は、式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－の基を指す。
[00125] 本明細書において使用される際、「Ｏ－チオカルバミル」という用語は、式－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２の基を指す。
[00126] 本明細書において使用される際、「Ｎ－チオカルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ－の基を指す。
[00127] 本明細書において使用される際、「Ｃ－アミド」という用語は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
[00128] 「アミノカルボニル」は、－ＣＯＮＨ２基を指す。
[00129] 本明細書において使用される際、「Ｎ－アミド」という用語は、式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ－の基を指す。
[00130] 「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、本明細書において定義されるアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、限定はされないが、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル及び２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピルが挙げられる。
[00131] 「アルコキシアルキル」は、本明細書において定義されるアルコキシ基で置換された、本明細書において定義されるアルキル基を指す。
[00132] 「アルケニルオキシ」基は、（アルケニル）Ｏ－基（ここで、アルケニルは、本明細書において定義されるとおりである）を指す。
[00133] 「アルキルアミン」という用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基（ここで、ｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０の中から選択される）を指す。ｘ＝２である場合、アルキル基は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、環状環系を任意に形成し得る。
[00134] 「アルキルアミノアルキル」は、本明細書において定義されるアルキルアミンで置換された、本明細書において定義されるアルキル基を指す。
[00135] 「アミド」は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒで表される化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）の中から選択される。アミド部分は、アミノ酸又はペプチド分子と、本明細書に記載される化合物との間に連結を形成し、それによって、プロドラッグを形成し得る。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、又はカルボキシル側鎖は、アミド化され得る。このようなアミドを作製するための手順及び特定の基は、当業者に公知であり、全体が参照により本明細書に援用される、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999などの参考文献において容易に見出され得る。
[00136] 「エステル」という用語は、式－ＣＯＯＲで表される化学部分を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）の中から選択される。本明細書に記載される化合物上の任意のヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。このようなエステルを作製するための手順及び特定の基は、当業者に公知であり、全体が参照により本明細書に援用される、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999などの参考文献において容易に見出され得る。
[00137] 本明細書において使用される際、「環」という用語は、任意の共有結合性閉構造を指す。環は、例えば、炭素環（例えば、アリール及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族複素環）、芳香族（例えば、アリール及びヘテロアリール）、及び非芳香族（例えば、シクロアルキル及び非芳香族複素環）を含む。環は、任意に置換され得る。環は、単環式又は多環式であり得る。
[00138] 本明細書において使用される際、「環系」という用語は、１つ、又は２つ以上の環を指す。
[00139] 「員環」という用語は、任意の環状構造を包含し得る。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことが意図される。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン及びチオピランは、６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、５員環である。
[00140] 「縮合」という用語は、２つ以上の環が１つ以上の結合を共有する構造を指す。
[00141] 本明細書に記載される際、本発明の化合物は、「任意に置換され」得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、指定される部分の１つ以上の水素が、好適な置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、規定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同じか又は異なり得る。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において使用される「安定した」という用語は、それらの生成、検出、及び、特定の実施形態において、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変化されない化合物を指す。
[00142] 「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１～４直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；又は－（Ｃ１～４直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環であり、又は、上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、以下に定義されるように置換され得る、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員飽和、部分不飽和、若しくはアリール単環式又は二環式環を形成する。
[00143] Ｒ°（又はＲ°の２つの独立した出現を、それらの介在原子と一緒にすることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は－ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
[00144] 「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、又は－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－が挙げられ、ここで、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接した置換可能な炭素に結合される好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここで、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される。
[00145] Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環である。
[00146] 「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、又は－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環であり、又は、上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２員飽和、部分不飽和、若しくはアリール単環式又は二環式環を形成する。
[00147] Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環である。
[00148] 「求核試薬」又は「求核性」という用語は、電子が豊富な化合物、又はその部分を指す。
[00149] 「求電子試薬」、又は「求電子性」という用語は、電子が不十分な若しくは電子不足の分子、又はその部分を指す。求電子試薬の例としては、マイケル受容体部分が挙げられるが、決してこれに限定されない。
[00150] 本明細書において使用される際、製剤、組成物又は成分に関して、「許容される」又は「薬学的に許容される」という用語は、治療される対象の全体的な健康に対する持続的で有害な影響を与えないこと、又は化合物の生物学的活性又は特性を抑止せず、比較的毒性がないことを意味する。
[00151] 本明細書において使用される際、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害又は病態の症状の「改善」は、永久的か又は一時的か、長期か又は短期かにかかわらず、化合物又は組成物の投与に起因するか又は関連し得る、重症度を軽減すること、発症を遅らせること、進行を遅くすること、又は期間を短くすることを指す。
[00152] 「バイオアベイラビリティ」は、試験される動物又はヒトの全身循環へと送達される、投与される式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物などの本明細書に開示される化合物の重量のパーセンテージを指す。静脈内に投与されるときの薬剤の総曝露（ＡＵＣ（０－∞））は、通常、１００％生物学的に利用可能（Ｆ％）と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取される場合、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物などの本明細書に開示される化合物が、全身循環へ吸収される程度を指す。
[00153] 「血漿濃度」は、対象の血液の血漿成分における、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物などの本明細書に開示される化合物の濃度を指す。式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の血漿濃度は、代謝及び／又は他の治療剤との可能な相互作用に関する変動性のため、対象間でかなり異なり得ることが理解される。本明細書に開示されるある実施形態によれば、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の血漿濃度は、対象間で異なり得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）若しくは最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、又は血漿濃度時間曲線の下の総面積（ＡＵＣ（０－∞））などの値は、対象間で異なり得る。この変動性のため、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、対象間で異なり得る。
[00154] 本明細書において使用される「共投与」などの用語は、一人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することが意図され、薬剤が、同じか若しくは異なる投与経路によって、又は同じか若しくは異なる時点で投与される治療計画を含むことが意図される。
[00155] 本明細書において使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、治療される疾患又は病態の症状の１つ以上をある程度軽減する、投与される薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状、若しくは原因の減少及び／又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、過度の有害な副作用を生じずに疾患症状を臨床的に有意に軽減するのに必要な、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を用いて決定され得る。「治療有効量」という用語は、例えば、予防的に有効な量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を生じずに所望の薬理学的効果又は治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」は、式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の代謝の変動、対象の年齢、体重、全身状態、治療される病態、治療される病態の重症度、及び処方医師の判断により、対象間で異なり得ることが理解される。単なる例として、治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない、日常的な実験によって決定され得る。
[00156] 「増強する（enhance）」又は「増強すること（enhancing）」という用語は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。例として、治療剤の効果を「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害又は病態の治療中の治療剤の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書において使用される「増強に有効な量」は、疾患、障害又は病態の治療において治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。患者に使用される場合、この使用のために有効な量は、疾患、障害又は病態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに治療する医師の判断に依存する。
[00157] 本明細書において使用される「同一」という用語は、同じである２つ以上の配列又は部分配列を指す。さらに、「実質的に同一」という用語は、比較アルゴリズムを用いて若しくは手作業によるアライメント及び目視検査によって測定される際、比較窓又は指定領域にわたって比較され、最大一致のためにアラインされたとき、同じである配列単位のパーセンテージを有する２つ以上の配列を指す。単なる例として、２つ以上の配列は、配列単位が指定領域にわたって約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、「実質的に同一」であり得る。このようなパーセンテージは、２つ以上の配列の「パーセント同一性」を記載するためのものである。配列の同一性は、長さが少なくとも約７５～１００配列単位である領域にわたって、長さが約５０配列単位である領域にわたって、又は、指定されない場合、全体の配列にわたって存在し得る。この定義はまた、試験配列の相補体を指す。単なる例として、アミノ酸残渣が同じである場合、２つ以上のポリペプチド配列は同一である一方、一方、アミノ酸残渣が指定領域にわたって約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２つ以上のポリペプチド配列は「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５～１００アミノ酸である領域にわたって、長さが約５０アミノ酸である領域にわたって、又は、指定されない場合、ポリペプチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。さらに、単なる例として、核酸残渣が同じである場合、２つ以上のポリヌクレオチド配列は同一である一方、核酸残渣が指定領域にわたって約６０％同一、約６５％同一、約７０％同一、約７５％同一、約８０％同一、約８５％同一、約９０％同一、又は約９５％同一である場合、２つ以上のポリヌクレオチド配列は「実質的に同一」である。同一性は、長さが少なくとも約７５～１００核酸である領域にわたって、長さが約５０核酸である領域にわたって、又は、指定されない場合、ポリヌクレオチド配列の全体の配列にわたって存在し得る。
[00158] 本明細書において使用される「単離された」という用語は、対象でない成分から、対象の成分を分離し、除去することを指す。単離された物質は、乾燥状態若しくは半乾燥状態であり得るか、又は限定はされないが水溶液を含む溶液中にあり得る。単離された成分は、均質な状態であり得るか、又は単離された成分は、さらなる薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物の一部であり得る。単なる例として、核酸又はタンパク質は、このような核酸又はタンパク質が、それが自然状態で付随する細胞成分の少なくともいくつかを含まないとき、又は核酸又はタンパク質がそのインビボ又はインビトロでの産生の濃度より高いレベルに濃縮されたとき、「単離される」。また、例として、遺伝子に隣接し、対象の遺伝子以外のタンパク質をコードする、オープンリーディングフレームから分離されたとき、遺伝子は単離される。
[00159] 本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の誘導体である。「活性代謝産物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書において使用される「代謝された」という用語は、特定の物質が生物によって変化されるプロセス（加水分解反応、及び酸化反応などの、酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物に対する特異的な構造変化を生じ得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析、又はインビトロでの肝細胞を用いた化合物のインキュベーション及び得られた化合物の分析のいずれかによって同定され得る。両方の方法は、当該技術分野において周知である。ある実施形態において、化合物の代謝産物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。ある実施形態において、化合物は、薬理学的に活性な代謝産物に代謝される。
[00160] 本明細書において使用される「調節する」という用語は、単なる例として、標的の活性を増強し、標的の活性を阻害し、標的の活性を制限し、又は標的の活性を延長することを含め、標的の活性を変化させるために、標的と直接又は間接的に相互作用することを意味する。
[00161] 本明細書において使用される際、「モジュレータ」という用語は、分子の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレータは、モジュレータの非存在下での活性の大きさと比較して、分子の特定の活性の大きさを増加又は減少させ得る。特定の実施形態において、モジュレータは、分子の１つ以上の活性の大きさを減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、分子の１つ以上の活性を完全に妨げる。特定の実施形態において、モジュレータは、分子の少なくとも１つの活性の大きさを増加させる活性化因子である。特定の実施形態において、モジュレータの存在は、モジュレータの非存在下で生じない活性をもたらす。
[00162] 本明細書において使用される「不可逆的阻害剤」という用語は、標的タンパク質（例えば、メニン）との接触時に、タンパク質との又はタンパク質内での新しい共有結合の形成を引き起こし、それによって、標的タンパク質の生物活性（例えば、ホスホトランスフェラーゼ活性）の１つ以上が、不可逆的阻害剤のその後の存在又は非存在にかかわらず、減少又は消失される、化合物を指す。対照的に、可逆的阻害剤化合物は、標的タンパク質との接触時に、タンパク質との又はタンパク質内での新しい共有結合の形成を引き起こさず、したがって標的タンパク質に結合及び標的タンパク質から離脱し得る。
[00163] 本明細書において使用される「メニン－ＭＬＬタンパク質間相互作用の不可逆的阻害剤」という用語は、メニンのアミノ酸残渣との共有結合を形成し得る、メニンの阻害剤を指す。一実施形態において、メニンの不可逆的阻害剤は、メニンのＣｙｓ残基との共有結合を形成し得；特定の実施形態において、不可逆的阻害剤は、メニンのＣｙｓ３２９残基（又はその同族体）との共有結合を形成し得る。
[00164] 本明細書において使用される「予防的に有効な量」という用語は、治療される疾患、病態又は障害の症状の１つ以上をある程度軽減する、患者に適用される組成物の量を指す。このような予防用途において、このような量は、患者の健康状態、体重などに依存し得る。用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない、日常的な実験によってこのような予防的に有効な量を決定することは、十分に当業者の技能の範囲内であると考えられる。
[00165] 本明細書において使用される際、「選択的結合化合物」という用語は、１つ以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
[00166] 本明細書において使用される際、「選択的に結合する」という用語は、非標的タンパク質に結合するより高い親和性で、例えば、メニンなどの標的タンパク質に結合する選択的結合化合物の能力を指す。特定の実施形態において、特異的結合は、非標的に対する親和性より、少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍以上高い親和性で標的に結合することを指す。
[00167] 本明細書において使用される際、「選択的モジュレータ」という用語は、非標的活性と比べて標的活性を選択的に調節する化合物を指す。特定の実施形態において、特異的モジュレータは、非標的活性より少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍高く、標的活性を調節することを指す。
[00168] 本明細書において使用される「実質的に精製された」という用語は、精製前に対象の成分に通常付随するか又は相互作用する他の成分を実質的に又は本質的に含まなくてもよい、対象の成分を指す。単なる例として、対象の成分は、対象の成分の調製物が、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、又は約１％（乾燥重量基準で）未満の汚染成分を含有するとき、「実質的に精製され」得る。したがって、対象の「実質的に精製された」成分は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の精製レベルを有し得る。
[00169] 本明細書において使用される「対象」又は「患者」という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物を指す。単なる例として、対象は、限定はされないが、ヒトを含むがこれに限定されない哺乳動物であり得る。
[00170] 本明細書において使用される際、「標的活性」という用語は、選択的モジュレータによって調節可能な生物学的活性を指す。特定の例示的な標的活性としては、限定はされないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症関連のプロセス、及び疾患又は病態に関連する１つ以上の症状の改善が挙げられる。
[00171] 本明細書において使用される際、「標的タンパク質」という用語は、選択的結合化合物によって結合可能なタンパク質の分子又は一部を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質は、メニンである。
[00172] 本明細書において使用される「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」又は「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは病態の症状を軽減、緩和若しくは改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善若しくは予防すること、疾患若しくは病態を阻害すること、例えば、疾患若しくは病態の進行を阻止すること、疾患若しくは病態を緩和すること、疾患若しくは病態を退行させること、疾患若しくは病態によって引き起こされる状態を緩和すること、又は疾患若しくは病態の症状を停止させることを含む。「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、限定はされないが、予防的及び／又は治療的処置を含む。
[00173] 本明細書において使用される際、ＩＣ５０は、最大の反応を測定するアッセイにおいて、メニン－ＭＬＬの阻害などの、最大の反応の５０％の阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。
[00174] 本明細書において使用される際、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘発され、引き起こされ、又は促進される、特定の反応の最大発現の５０％で用量依存性の反応を誘発する、特定の試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。
[00175] 本明細書に記載される方法は、治療有効量の、本明細書に記載される１つ以上のメニン－ＭＬＬ阻害剤化合物を含有する組成物を、必要としている対象に投与することを含む。
[00176] ある実施形態において、本明細書に記載される方法は、自己免疫疾患を治療するために使用され得、自己免疫疾患としては、限定はされないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ニューロミオトニア、強皮症、及び外陰部痛が挙げられる。
[00177] ある実施形態において、本明細書に記載される方法は、異種免疫病態又は疾患を治療するために使用され得、異種免疫病態又は疾患としては、限定はされないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物花粉、ラテックス、薬剤、食物、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、チリダニ、又はゴキブリの萼に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。
[00178] ある実施形態において、本明細書に記載される方法は、炎症性疾患を治療するために使用され得、炎症性疾患としては、限定はされないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、及び外陰炎が挙げられる。
[00179] ある実施形態において、本明細書に記載される方法は、癌、例えば、Ｂ細胞増殖性疾患を治療するために使用され得、癌としては、限定はされないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。
[00180] ある実施形態において、本明細書に記載される方法は、血栓塞栓性疾患を治療するために使用され得、血栓塞栓性疾患としては、限定はされないが、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成又は大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞又は再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、及び深部静脈血栓症が挙げられる。
[00181] 上記の病態のそれぞれについての症状、診断試験、及び予診検査は、当該技術分野において公知である。例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine（著作権）”,16th ed.,2004,The McGraw-Hill Companies,Inc.Dey et al.(2006),Cytojournal 3(24)、及びthe “Revised European American Lymphoma”(REAL)classification systemを参照されたい（例えば、National Cancer Instituteによって管理されるウェブサイトを参照）。
[00182] 多くの動物モデルが、上記の疾患のいずれかを治療するためのメニン－ＭＬＬ阻害剤化合物の治療的に有効な用量の範囲を確立するのに有用である。
[00183] 例えば、自己免疫疾患を治療するためのメニン－ＭＬＬ阻害剤化合物の投与が、関節リウマチのマウスモデルにおいて評価され得る。このモデルにおいて、関節炎は、抗コラーゲン抗体及びリポ多糖を投与することによって、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて誘発される。Nandakumar et al.(2003),Am. J. Pathol 163:1827-1837を参照されたい。
[00184] 別の例において、Ｂ細胞増殖性疾患の治療のためのメニン－ＭＬＬ不可逆的阻害剤の投与が、例えば、例えば、Pagel et al.(2005),Clin Cancer Res 11(13):4857-4866に記載されるように、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞（例えばRamos細胞）が、免疫不全マウス（例えば、「ヌード」マウス）に移植される、ヒトからマウスへの異種移植片モデルにおいて調べられ得る。
[00185] 血栓塞栓性疾患の治療のための動物モデルも公知である。
[00186] 上記の疾患の１つのための提供される化合物の治療効果は、治療の経過中に最適化され得る。例えば、治療される対象は、所与の用量のメニン－ＭＬＬ阻害剤を投与することによって達成されるインビボのメニン－ＭＬＬ活性の阻害に、疾患の症状又は病状の軽減を関連付けるために、診断の評価を受け得る。
化合物
[00187] 本明細書に記載される方法において使用するのに好適なメニン－ＭＬＬ阻害剤化合物の以下の説明において、言及される標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg “Advanced Organic Chemistry 4th Ed.”Vols. A(2000) and B(2001),Plenum Press,New Yorkを含む参考文献に見出され得る（本明細書において定義されない場合）。特に示されない限り、当業者の技能の範囲内の、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が用いられる。特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬品化学及び薬化学と組み合わせて用いられる命名法、並びにそれらの検査法及び技術は、当該技術分野において公知のものである。標準的な技術が、化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤化、及び送達、及び患者の治療に使用され得る。
[00188] メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物は、上記の病態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、Ｂ細胞増殖性疾患、骨髄性細胞増殖性疾患、リンパ性細胞増殖性疾患、又は血栓塞栓性疾患）のいずれかを治療するための医薬の製造に使用され得る。
[00189] ある実施形態において、本明細書に記載される方法に使用されるメニン－ＭＬＬ阻害剤化合物は、約１０μＭ未満（例えば、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．１μＭ未満、約０．０８μＭ未満、約０．０６μＭ未満、約０．０５μＭ未満、約０．０４μＭ未満、約０．０３μＭ未満、約０．０２μＭ未満、約０．０１μＭ未満、約０．００８μＭ未満、約０．００６μＭ未満、約０．００５μＭ未満、約０．００４μＭ未満、約０．００３μＭ未満、約０．００２μＭ未満、約０．００１μＭ未満、約０．０００９９μＭ未満、約０．０００９８μＭ未満、約０．０００９７μＭ未満、約０．０００９６μＭ未満、約０．０００９５μＭ未満、約０．０００９４μＭ未満、約０．０００９３μＭ未満、約０．０００９２μＭ未満、又は約０．０００９０μＭ未満）のインビトロＩＣ５０で、メニン－ＭＬＬ活性を阻害する。
[00190] ある実施形態において、メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物は、その標的メニンの活性化形態を選択的に阻害する。
[00191] このような不可逆的阻害剤を合成するための方法、疾患（メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害が、疾患に罹患した患者に治療効果を与える疾患を含む）の治療においてこのような不可逆的阻害剤を使用するための方法も、本明細書に記載される。メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤を含む医薬組成物が、さらに記載される。特に、メニンとＭＬＬ癌タンパク質（例えば、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合癌タンパク質）との相互作用を阻害するための化合物及びその使用方法が、本明細書に記載される。
[00192] メニンにおけるシステイン残基と共有結合を形成する、メニン－ＭＬＬ相互作用の不可逆的阻害剤が、本明細書に特に記載される。メニンにおけるＣｙｓ３２９残基と共有結合を形成する、メニン－ＭＬＬ相互作用の不可逆的阻害剤が、本明細書にさらに記載される。メニンの不可逆的阻害剤を含む医薬製剤も記載される。
[00193] 本明細書に記載されるメニン阻害剤化合物は、メニンにおけるシステイン３２９のアミノ酸配列位置に相同するメニンタンパク質のアミノ酸配列位置において、システイン残渣を有するメニンに対して選択的である。本明細書に記載される不可逆的阻害剤化合物は、マイケル受容体部分を含む。
[00194] 一般に、本明細書に記載される方法において使用されるメニンの可逆的又は不可逆的阻害剤化合物は、インビトロのアッセイ、例えば、無細胞生化学的アッセイ又は細胞機能的アッセイにおいて同定されるか又は特徴付けられる。このようなアッセイは、可逆的又は不可逆的メニン阻害剤化合物についてのインビトロＩＣ５０を決定するのに有用である。
[00195] さらに、メニンと候補不可逆的メニン阻害剤との間の共有結合複合体形成が、当該技術分野において公知のいくつかの方法（例えば、質量分析法）によって容易に決定され得る、メニンの不可逆的阻害の有用な指標である。例えば、一部の不可逆的メニン－阻害剤化合物は、メニンのＣｙｓ３２９との共有結合を形成し得る（例えば、マイケル反応を介して）。S. Xu et al. Angewandte Chemie International Ed. 57(6),1601-1605(2017)（全体が参照により援用される）を参照されたい。
[00196] 式（Ｉ）～（ＸＩＶｃ）のいずれかの化合物が、本明細書に記載される。このような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、及び薬学的に許容されるプロドラッグも、本明細書に記載される。少なくとも１つのこのような化合物又はこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物又は薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。ある実施形態において、本明細書に開示される化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、窒素原子は、当該技術分野において周知の方法によってＮ－オキシドに転化され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかによって表される構造を有する化合物の、異性体及び化学的に保護された形態も、提供される。
[00197] ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物に係るメニン－ＭＬＬ不可逆的阻害剤が、本明細書において提供される。
[00198] ある実施形態において、本発明は、構造を有する式（Ｉ）：

（式中、
Ａが、Ｃ又はＮであり；
Ｃｙが、置換又は非置換

であり；
Ｑが、Ｎ、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり；
Ｚが、－ＣＲ５ａ＝又は－Ｎ＝であり；
Ｘが、－ＮＲ３ａ－、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、又は－Ｏ－であり；
Ｙが、単結合、－ＮＲ３ａ－、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、又は－Ｏ－であり；
Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；他方が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
Ｃｙ２が、フェニル、ピリジル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環から選択される、任意に置換された基であり；
各Ｒ３ａ、及びＲ３ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
各Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基であり；
各Ｒが、独立して、Ｈ、又はＣ１～６脂肪族フェニル、８～１０員二環式アリール環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和又は部分不飽和複素環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基であり、或いは：
同じ窒素上の２つのＲ基が、それらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する、４～７員飽和、部分不飽和、又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５ａが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、又はＣＮであり；
各Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、Ｈ若しくはＣ１～６アルキルであり；又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、一緒に結合されて、結合を形成し；
Ｒ６ｃが、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキルであり；
ｍが、１、２、又は３であり；ｎが、１、２、３、又は４である）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
[00199] ある実施形態において、Ｗが、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－である。
[00200] ある実施形態において、Ｗが－Ｃ（Ｏ）－である。
[00201] ある実施形態において、Ｘが－ＮＲ３ａ－であり；Ｙが、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、－ＮＲ３ｂ－、又は－Ｏ－である。
[00202] ある実施形態において、Ｙが、単結合、又は－ＮＲ３ａ－であり；Ｘが、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、－ＮＲ３ｂ－、又は－Ｏ－である。
[00203] ある実施形態において、Ｘ及びＹのそれぞれが、独立して、－ＮＲ３ａ－である。
[00204] ある実施形態において、Ｒ３ａがＨである。
[00205] ある実施形態において、Ｒ３ｂが、Ｈ又はＭｅである。
[00206] ある実施形態において、Ｘ及びＹのそれぞれが－Ｎ（Ｈ）－である。
[00207] ある実施形態において、－Ｘ－Ｗ－Ｙ－が、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｈ）－、又は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である。
[00208] ある実施形態において、Ｒ１が、Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルコキシである。
[00209] ある実施形態において、Ｒ１が、Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＣＮである。
[00210] ある実施形態において、Ｒ１が、Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；Ｒ２がＨである。
[00211] ある実施形態において、Ｒ２が、Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルコキシである。
[00212] ある実施形態において、Ｒ２が、Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；Ｒ１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＣＮである。
[00213] ある実施形態において、Ｒ２が、Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；Ｒ１がＨである。
[00214] －Ｘ－Ｗ－Ｙ－が、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ１が、－ＣＨ２－Ｃｙ２－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）であり；Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
[00215] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＩ）：

（式中、Ａ、Ｃｙ、Ｃｙ２、Ｒ４ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、ｍ、及びｎが、式（Ｉ）について記載されるとおりであり；各Ｒ８及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ハロ、又はＣＮである）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00216] ある実施形態において、Ｒ８及びＲ９の一方が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルコキシであり；他方がＨである。
[00217] ある実施形態において、各Ｒ８及びＲ９が、Ｈ、又はＭｅである。
[00218] ある実施形態において、各Ｒ８及びＲ９がＨである。
[00219] ある実施形態において、ＡがＮである。
[00220] ある実施形態において、ＡがＣである。
[00221] ある実施形態において、ｍが、１又は２である。
[00222] ある実施形態において、ｎが、１又は２である。
[00223] ある実施形態において、各Ｒ４ａが、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルコキシである。
[00224] ある実施形態において、各Ｒ４ａが、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＣＮである。
[00225] ある実施形態において、各Ｒ４ａがＨである。
[00226] ある実施形態において、各Ｒ４ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルコキシである。
[00227] ある実施形態において、各Ｒ４ｂが、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＣＮである。
[00228] ある実施形態において、各Ｒ４ｂがＨである。
[00229] ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）若しくは（ＩＩｄ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00230] ある実施形態において、Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＣＮである。
[00231] ある実施形態において、Ｒ２がＨである。
[00232] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＩＩａ）若しくは（ＸＸＩＩｂ）：

（式中、Ｃｙ、Ｃｙ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、又はＲ６ｃが、式（Ｉ）について記載されるとおりである）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00233] ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）若しくは（ＩＩＩｄ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00234] ある実施形態において、式（ＸＸＸＩＩａ）、（ＸＸＸＩＩｂ）、（ＸＸＸＩＩｃ）、（ＸＸＸＩＩｄ）、（ＸＸＸＩＩｅ）、若しくは（ＸＸＸＩＩｆ）：

で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
[00235] ある実施形態において、Ｒ１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＣＮである。
[00236] ある実施形態において、Ｒ１がＨである。
[00237] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩａ）、（ＸＸＸＩＩＩｂ）、（ＸＸＸＩＩＩｃ）、（ＸＸＸＩＩＩｄ）、（ＸＸＸＩＩＩｅ）、若しくは（ＸＸＸＩＩＩｆ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00238] ある実施形態において、Ｃｙ２が、置換若しくは非置換Ｐｈ、ピリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアゼピニルである。
[00239] ある実施形態において、化合物は、式（ＩＶａ）、若しくは（ＩＶｂ）：

（式中、ｐが、０、１、２、又は３である）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00240] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＸＩＩＩｂ）：

（式中、ｐが、０、１、２、又は３である）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00241] ある実施形態において、Ｃｙが、置換又は非置換

である。
[00242] ある実施形態において、Ｃｙが、置換又は非置換

である。
[00243] ある実施形態において、Ｑが－Ｎ（Ｈ）－である。
[00244] ある実施形態において、Ｑが－Ｏ－である。
[00245] ある実施形態において、Ｑが－Ｓ－である。
[00246] ある実施形態において、Ｚが－Ｎ＝である。
[00247] ある実施形態において、Ｚが－ＣＲ５ａ＝である。
[00248] ある実施形態において、Ｒ５ａが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣＮである。
[00249] ある実施形態において、Ｒ５ａが、Ｈ、Ｍｅ、又はＦである。
[00250] ある実施形態において、Ｒ５ａがＨである。
[00251] ある実施形態において、Ｚが－Ｃ（Ｈ）＝である。
[00252] ある実施形態において、Ｃｙが、

であり、式中、Ｒ７が、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基である。
[00253] ある実施形態において、Ｃｙが、置換又は非置換

であり；
式中、Ｒ７が、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基である。
[00254] ある実施形態において、化合物は、式（Ｖａ）、若しくは（Ｖｂ）：

（式中、ｐが、０、１、２、又は３であり；Ｒ７が、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基である）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00255] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＩＶａ）、若しくは（ＸＸＩＶｂ）：

（式中、ｐが、０、１、２、又は３であり；Ｒ７が、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、及び窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、任意に置換された基である）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00256] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸＩＶａ）、若しくは（ＸＸＸＩＶｂ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00257] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸＶａ）、若しくは（ＸＸＸＶｂ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00258] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸＶＩａ）、若しくは（ＸＸＸＶＩｂ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00259] ある実施形態において、Ｒ７が、Ｍｅ、Ｅｔ、又はｉ－Ｐｒで置換された、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環である。
[00260] ある実施形態において、Ｒ７が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。
[00261] ある実施形態において、Ｒ７がモルホリニルである。
[00262] ある実施形態において、Ｒ７が、置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
[00263] ある実施形態において、Ｒ７が、置換若しくは非置換ピリジル又はピリミジルである。
[00264] ある実施形態において、Ｒ７が、非置換ピリジルである。
[00265] ある実施形態において、Ｒ７が、ハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換若しくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは非置換アミノ、又は置換若しくは非置換アルコキシで置換されたピリジルである。
[00266] ある実施形態において、Ｒ７が、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、又はＮＨ２で置換されたピリジルである。
[00267] ある実施形態において、Ｒ７が、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣＮで置換されたピリジルである。
[00268] ある実施形態において、Ｒ７が、置換若しくは非置換ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルである。
[00269] ある実施形態において、Ｒ７が、置換若しくは非置換イミダゾリルである。
[00270] ある実施形態において、Ｒ７が、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣＮで置換されたイミダゾリルである。
[00271] ある実施形態において、Ｒ７が、Ｍｅで置換されたイミダゾリルである。
[00272] ある実施形態において、化合物は、式（ＶＩａ）、若しくは（ＶＩｂ）：

（式中、ｐが、０、１、２、又は３である）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00273] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＶａ）、若しくは（ＸＸＶｂ）：

（式中、ｐが、０、１、２、又は３である）
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00274] ある実施形態において、ｐが、０、１、又は２である。
[00275] ある実施形態において、Ｒ２が、Ｈ又はＦである。
[00276] ある実施形態において、Ｒ２がＨである。
[00277] ある実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、若しくは（ＶＩＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00278] ある実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、若しくは（ＶＩＩＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00279] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＶＩａ）、（ＸＸＶＩｂ）、若しくは（ＸＸＶＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00280] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩａ）、若しくは（ＸＸＸＶＩＩｂ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00281] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩａ）、若しくは（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00282] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸＩＸａ）、若しくは（ＸＸＸＩＸｂ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00283] ある実施形態において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃのそれぞれがＨである。
[00284] ある実施形態において、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのそれぞれがＨであり；Ｒ６ｃが、置換若しくは非置換アルキルである。
[00285] ある実施形態において、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのそれぞれがＨであり；Ｒ６ｃが、非置換アルキルである。
[00286] ある実施形態において、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのそれぞれがＨであり；Ｒ６ｃが、Ｍｅ、又はＥｔである。
[00287] ある実施形態において、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのそれぞれがＨであり；Ｒ６ｃが、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換されたアルキルである。
[00288] ある実施形態において、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのそれぞれがＨであり；Ｒ６ｃが、ジメチルアミノで置換されたアルキルである。
[00289] ある実施形態において、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂのそれぞれがＨであり；Ｒ６ｃが－ＣＨ２ＮＭｅ２である。
[00290] ある実施形態において、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが結合を形成し；Ｒ６ｃが、Ｈ又は置換若しくは非置換アルキルである。
[00291] ある実施形態において、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂが結合を形成し；Ｒ６ｃがＭｅである。
[00292] ある実施形態において、化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、若しくは（ＩＸｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00293] ある実施形態において、化合物は、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、若しくは（Ｘｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00294] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、若しくは（ＸＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00295] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、若しくは（ＸＩＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00296] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、若しくは（ＸＩＩＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00297] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、若しくは（ＸＩＶｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00298] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＶ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00299] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＶＩ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00300] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＶＩＩ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00301] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＶＩＩａ）、（ＸＸＶＩＩｂ）、若しくは（ＸＸＶＩＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00302] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩａ）、（ＸＸＶＩＩＩｂ）、若しくは（ＸＸＶＩＩＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00303] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＸＩＸａ）、（ＸＸＩＸｂ）、若しくは（ＸＸＩＸｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00304] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＬａ）、（ＸＬｂ）、若しくは（ＸＬｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00305] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＬＩａ）、（ＸＬＩｂ）、若しくは（ＸＬＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00306] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＬＩａ）、（ＸＬＩｂ）、若しくは（ＸＬＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00307] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＬＩＩａ）、（ＸＬＩＩｂ）、若しくは（ＸＬＩＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00308] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＬＩＩＩａ）、（ＸＬＩＩＩｂ）、若しくは（ＸＬＩＩＩｃ）：

で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
[00309] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＬＩＩａ）で表される。
[00310] ある実施形態において、化合物は、式（ＸＬＩＩＩａ）で表される。
[00311] 式（Ｉ）の化合物の実施形態は、インビボで（例えば、ラットに）投与されるとき、１ｎＭ未満若しくは０．１ｎＭ未満程度のＩＣ５０値で、メニン－ＭＬＬに対する向上した効力、及び／又は５ｍｇ／ｋｇ未満の低い投与量（例えば、３ｍｇ／ｋｇ以下）で、メニンの活性部位の高い占有率（例えば、５０％、７０％又は９０％超の占有率）を示した。
[00312] ある実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物を提供する。
[00313] ある実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
[00314] ある実施形態において、医薬組成物は、経口投与、非経口投与、口腔投与、経鼻投与、局所投与、又は直腸投与から選択される投与経路のために製剤化される。
[00315] ある実施形態において、本発明は、自己免疫疾患又は病態を治療するための方法であって、必要としている患者に、本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00316] ある実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチ又は紅斑性狼瘡から選択される。
[00317] ある実施形態において、本発明は、異種免疫疾患又は病態を治療するための方法であって、必要としている患者に、本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00318] ある実施形態において、本発明は、癌を治療するための方法であって、必要としている患者に、本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00319] ある実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患である。
[00320] ある実施形態において、Ｂ細胞増殖性疾患は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病である。ある実施形態において、疾患は、骨髄性白血病である。ある実施形態において、疾患は、ＡＭＬである。ある実施形態において、Ｂ細胞増殖性疾患は、リンパ性白血病である。ある実施形態において、疾患は、ＡＬＬである。ある実施形態において、疾患は、軟部組織腫瘍である。ある実施形態において、腫瘍は、膠芽細胞腫である。ある実施形態において、腫瘍は、膵臓腫瘍である。ある実施形態において、疾患は、腎細胞癌である。
[00321] ある実施形態において、本発明は、肥満細胞症を治療するための方法であって、必要としている患者に、本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00322] ある実施形態において、本発明は、骨粗鬆症若しくは骨吸収障害を治療するための方法であって、必要としている患者に、本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00323] ある実施形態において、本発明は、炎症性疾患又は病態を治療するための方法であって、必要としている患者に、本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00324] ある実施形態において、本発明は、紅斑性狼瘡を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤である式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00325] ある実施形態において、本発明は、異種免疫疾患又は病態を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤である式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00326] ある実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤である式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00327] ある実施形態において、本発明は、肥満細胞症を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤である式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00328] ある実施形態において、本発明は、骨粗鬆症若しくは骨吸収障害を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤である式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00329] ある実施形態において、本発明は、炎症性疾患又は病態を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤である式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法を提供する。
[00330] ある実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的に有効な量の、本明細書に記載される式のいずれか１つで表される化合物とを含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、化合物は、式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれか１つで表される。
[00331] ある実施形態において、医薬組成物は、経口投与、非経口投与、口腔投与、経鼻投与、局所投与、又は直腸投与から選択される投与経路のために製剤化される。
[00332] ある実施形態において、担体は、非経口担体である。
[00333] ある実施形態において、担体は、経口担体である。
[00334] ある実施形態において、担体は、局所担体である。
[00335] 様々な変数について上述される基の任意の組合せが、本明細書において想定される。本明細書において提供される化合物における置換基及び置換パターンが、当該技術分野において公知の技術、並びに本明細書に記載される技術によって合成され得る、化学的に安定した化合物を提供するために当業者によって選択され得ることが理解される。
[00336] 式（Ｉ）の化合物のさらなる代表的な実施形態は、表１中に列挙される化合物、又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を含む。
[00337] 本明細書全体を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために当業者によって選択され得る。
[00338] ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物は、メニン－ＭＬＬを阻害する。ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物は、癌、自己免疫疾患及び他の炎症性疾患を含むがこれらに限定されない、メニン－ＭＬＬ依存性又はメニン－ＭＬＬ相互作用媒介性の病態又は疾患に罹患している患者を治療するのに使用される。
[00339] ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物は、メニン－ＭＬＬ相互作用を阻害する。ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物は、癌、自己免疫疾患及び他の炎症性疾患を含むがこれらに限定されない、メニン－ＭＬＬ相互作用依存性又はメニン－ＭＬＬ相互作用媒介性の病態又は疾患に罹患している患者を治療するのに使用される。
化合物の調製
[00340] 式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物は、当業者に公知の標準的な合成反応を用いて、又は当該技術分野において公知の方法を用いて合成され得る。この反応は、直鎖状配列に用いられて、化合物を提供することができ、又はそれらを用いて、当該技術分野において公知の方法によって後に結合されるフラグメントを合成してもよい。
[00341] メニン－ＭＬＬの活性を阻害する化合物、及びそれらの調製方法が、本明細書に記載される。このような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物及び薬学的に許容されるプロドラッグも、本明細書に記載される。少なくとも１つのこのような合物又はこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物若しくは薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
[00342] 本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発材料は、合成されてもよく、又は限定はされないが、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee,Wisconsin）、Bachem（Torrance,California）、又はSigma Chemical Co.（St. Louis,Mo.）などの商業的供給源から入手可能である。本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,(Wiley 1992)；Carey and Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4th Ed.,Vols. A and B(Plenum 2000,2001)；Green and Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS3rd Ed.,(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991)；及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)（これらは全て、全体が参照により援用される）に記載されるものなどの、当業者に公知の技術及び材料を用いて合成され得る。本明細書に記載される化合物の合成のためのさらなる方法が、国際特許公開番号国際公開第０１／０１９８２９０１号、Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2167-2170；Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690に見出され得る。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野において公知の反応から得られてもよく、この反応は、当業者によって認識されるように、本明細書において提供される式に見られる様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって変更され得る。
[00343] 反応の生成物は、必要に応じて、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を用いて単離及び精製され得る。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性決定され得る。
[00344] 本明細書に記載される化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製され得る。
[00345] ある実施形態において、式（Ｉ）の代表的な化合物は、本明細書に示される合成スキームにしたがって調製される。
化合物のさらなる形態
[00346] 本明細書に開示される化合物は、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の構造を有する。本明細書に記載される化合物が言及される場合、それは、特に示されない限り、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物並びにこれらの一般的な式の範囲内にある特定の化合物の全てを含むことが意図されることを理解される。
[00347] 本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を有してもよく、各中心は、Ｒ又はＳ配置で存在し得る。本明細書に示される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体、及びエピマーの形態並びにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体は、必要に応じて、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離のような、当該技術分野において公知の方法によって得られてもよい。
[00348] ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶といった公知の方法によって、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。ある実施形態において、鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィーカラムによって分離され得る。ある実施形態において、鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転化すること、ジアステレオマーを分離すること、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転化する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。ジアステレオマー、鏡像異性体、及びそれらの混合物を含む全てのこのような異性体は、本明細書に記載される組成物の一部であると見なされる。
[00349] 本明細書に記載される方法及び製剤は、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形体としても知られている）、又は本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。ある状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態、並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在し得る。本明細書に示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるものと考えられる。
[00350] 非酸化形態の式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物は、０～８０℃で、限定はされないが、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液などの好適な不活性有機溶媒中で、限定はされないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物などの還元剤で処理することによって、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物のＮ－オキシドから調製され得る。
[00351] ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬剤に転化される薬剤を指す。プロドラッグは、ある状況において、親薬剤より投与が容易であり得るため、有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得る一方、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤より医薬組成物への向上した溶解度を有し得る。プロドラッグの一例は、限定はされないが、本明細書に記載される化合物であり、これは、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜にわたる伝達を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益な細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に又は治療上活性な形態へと化学的に転化される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程又はプロセスによって、化合物の生物学的に、薬学的に又は治療上活性な形態へと酵素的に代謝される。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、活性化合物がインビボ投与後に再生されるように修飾される。プロドラッグは、薬剤の代謝的安定性又は輸送特性を変化させるため、副作用若しくは毒性を隠すため、薬物の香味を改善するため又は薬剤の他の特徴若しくは特性を変化させるために設計され得る。薬力学的プロセス及びインビボでの薬剤代謝の知識により、当業者は、薬学的に活性な化合物を知ると、化合物のプロドラッグを設計することができる。（例えば、Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,pages 388-392；Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,pages 352-401、Saulnier et al.,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol. 4、p. 1985を参照）。
[00352] プロドラッグがインビボで代謝されて、本明細書に記載される誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであってもよい。
[00353] プロドラッグは、ある状況において、親薬剤より投与が容易であり得るため、有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得る一方、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤より医薬組成物への向上した溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬剤輸送を促進する調整剤として使用するために、可逆的な薬剤誘導体として設計されてもよい。ある実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。例えば、Fedorak et al.,Am. J. Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed et al.,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus et al.,Biomed. Chrom.,6:283-286(1992)；J. Larsen and H. Bundgaard,Int. J. Pharmaceutics,37,87(1987)；J. Larsen et al.,Int. J. Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula et al.,J. Pharm. Sci.,64:181-210(1975)；T. Higuchi and V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series；及びEdward B. Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987（これらは全て、全体が本明細書に援用される）を参照されたい。
[00354] 式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に感受性であり得、したがって、単なる例として、ハロゲンなどの、芳香環構造上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減少、最小化又は除去することができる。
[00355] 本明細書に記載される化合物は、同位体標識化合物を含み、この化合物は、１つ以上の原子が、自然界に通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されることがなければ、本明細書に示される様々な式及び構造中で記載されるものと同一である。本化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体を含む。本明細書に記載される特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加又は必要用量の減少から得られる特定の治療上の利点をもたらすことができる。
[00356] さらなる又はある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要としている生物への投与後に代謝されて、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために後に使用される代謝産物を産生する。
[00357] 本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として形成されるか、及び／又は薬学的に許容される塩として使用され得る。薬学的に許容される塩のタイプは、限定はされないが：（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などなどの無機酸と；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と反応させることによって形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、若しくはカルシウム）、又はアルミニウムイオンで置換されるか；又は有機塩基と配位するときに形成される塩を含む。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
[00358] 薬学的に許容される塩の対応する対イオンは、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動法、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析法、又はそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない様々な方法を用いて分析及び同定されてもよい。
[00359] 塩は、以下の技術：ろ過、非溶媒による沈殿とその後のろ過、溶媒の蒸発、又は、水溶液の場合、凍結乾燥の少なくとも１つを使用することによって回収される。
[00360] 薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態又はその結晶形態、特に、溶媒和物又は多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水であるときに形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製又は形成され得る。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
[00361] 塩への言及は、溶媒付加形態又はその結晶形態、特に、溶媒和物又は多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されることが多い。水和物は、溶媒が水であるときに形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置（crystal packing arrangement）を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気的特性、安定性、並びに溶解度を有する。再結晶化溶媒、晶析速度、及び貯蔵温度などの様々な要因が、優勢な単結晶形態を生じさせ得る。
[00362] 本明細書に記載される化合物は、非晶質形態、粉砕された形態及びナノ微粒子形態を含むがこれらに限定されない様々な形態であり得る。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られている結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気的特性、安定性、並びに溶解度を有する。再結晶化溶媒、晶析速度、及び貯蔵温度などの様々な要因が、優勢な単結晶を生じさせ得る。
[00363] 薬学的に許容される塩、多形体及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特性決定は、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、及び顕微鏡検査法を含むがこれらに限定されない様々な技術を用いて行われ得る。熱分析方法は、多形態の転移を含むがこれに限定されない熱化学分解又は熱の物理的プロセスに対処し、このような方法は、多形体間の関係を分析するため、重量損失を決定するため、ガラス転移温度を見出すため、又は賦形剤適合性研究のために使用される。このような方法としては、限定はされないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、並びに温度比重測定及び赤外分析法（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられる。Ｘ線回折方法としては、限定はされないが、単結晶及び粉末回折計及びシンクロトロン光源が挙げられる。使用される様々な分光技術としては、限定はされないが、Raman、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、並びにＮＭＲ（液体及び固体の状態）が挙げられる。様々な顕微鏡検査技術としては、限定はされないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸ（ガス又は水蒸気雰囲気中）を用いた環境走査電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡検査法、及びRaman顕微鏡検査法が挙げられる。
[00364] 本明細書全体を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために当業者によって選択され得る。
医薬組成物／製剤
[00365] 医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を用いて、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤のいずれかが、好適な、当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)（これらは、全体が参照により本明細書に援用される）に見出される。
[00366] 本明細書において使用される医薬組成物は、例えば、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物などの本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書において提供される治療又は使用の方法を実施する際、治療有効量の本明細書に記載される化合物が、治療される疾患、障害、又は病態を有する哺乳動物に、医薬組成物中で投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力並びに他の要因に依存して広く変化し得る。化合物は、単独で、又は混合物の成分としての１つ以上の治療剤と組み合わせて使用され得る。
[00367] 特定の実施形態において、組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス－ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；並びにシトレート／デキストロース、炭酸水素ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、１つ以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤も含み得る。このような酸、塩基及び緩衝剤は、許容される範囲内で組成物のｐＨを維持するのに必要な量で含まれる。
[00368] ある実施形態において、組成物は、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩も含み得る。このような塩としては、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムカチオン及び塩化物、シトレート、アスコルベート、ボレート、ホスフェート、バイカーボネート、サルフェート、チオサルフェート又はバイサルファイトアニオンを有するものが挙げられ；好適な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
[00369] 本明細書において使用される「医薬組合せ」という用語は、２つ以上の有効成分を混合するか又は組み合わせることから得られる生成物を意味し、有効成分の一定の組合せ及び一定でない組合せの両方を含む。「一定の組合せ」という用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物及び補助剤（co-agent）が両方とも、単一のエンティティ又は投与の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「一定でない組合せ」という用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物及び補助剤が、別個のエンティティとして、特定の介入期限なしで、同時に、並行して又は連続して、患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体内で２つの化合物の治療的に有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与に適用される。
[00370] 本明細書に記載される医薬組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって、対象に投与され得る。本明細書に記載される医薬組成物としては、限定はされないが、水性液体分散体、自己乳化分散体、固溶体、リポソーム分散体、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに混合即時及び制御放出製剤が挙げられる。
[00371] 本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、単なる例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包接又は圧縮のプロセスなどによって、従来の方法で製造され得る。
[00372] 医薬組成物は、遊離酸若しくは遊離塩基形態、又は薬学的に許容される塩形態の、有効成分としての、例えば、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物などの本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む。さらに、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形体としても知られている）、並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。ある状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態、並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在し得る。本明細書に示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるものと考えられる。
[00373] 「消泡剤」は、水性分散液の凝集、完成したフィルム中の気泡を生じさせ得、又は一般に処理を損なう、処理中の泡立ちを減少させる。例示的な消泡剤としては、シリコンエマルジョン又はセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
[00374] 「抗酸化剤」としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム及びトコフェロールが挙げられる。特定の実施形態において、抗酸化剤は、必要な場合、化学安定性を高める。
[00375] 特定の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、微生物活性を阻害するための１つ以上の保存料も含み得る。好適な保存料としては、メルフェン（merfen）及びチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化された二酸化塩素；並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
[00376] 本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物及び他の一般的な安定剤から利益を得られることがある。このような安定剤の例としては、限定はされないが：（ａ）約０．５～約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１～約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１～約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１～約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３～約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１～約０．０５％ｗ／ｖ．のポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）多硫酸ペントサン及び他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン；又は（ｎ）それらの組合せが挙げられる。
[00377] 「結合剤」は、粘着性の性質を付与し、例えば、アルギン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ethocel（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））などのセルロース誘導体；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；酸性多糖（polysaccharide acid）；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガカント、デキストリン、スクロース（例えば、Dipac（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Xylitab（登録商標））、及びラクトースなどの糖；アカシア、トラガカント、ガッチガム、イサポール外皮の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Polyvidone（登録商標）CL、Kollidon（登録商標）CL、Polyplasdone（登録商標）XL-10）、カラマツアラビノガラクタン（larch arabogalactan）、Veegum（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどの天然又は合成ゴムを含む。
[00378] 「担体」又は「担体材料」は、医薬品中の任意の一般的に使用される賦形剤を含み、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物などの本明細書に開示される化合物との適合性、及び所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。「薬学的に適合する担体材料」は、限定はされないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセロール、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（phosphotidylcholine）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース及びセルロースコンジュゲート、糖ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどを含み得る。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Deluvery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)を参照されたい。
[00379] 「分散剤」、及び／又は「粘度調節剤」は、液体培地又は造粒方法若しくは混合方法によって薬剤の拡散性及び均質性を制御する材料を含む。ある実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティング又はマトリックスを腐食する効果を促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween（登録商標）60又は80、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；市販品として、Plasdone（登録商標）として知られている）、及び炭水化物系分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、HPC、HPC-SL、及びHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、及びHPMC K100M）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶セルロースなど）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを伴う４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えば、Pluronics F68（登録商標）、F88（登録商標）、及びF108（登録商標）であり、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；及びポロキサミン（例えば、Poloxamine 908（登録商標）としても知られているTetronic 908（登録商標）であり、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの逐次付加から得られる四官能性のブロックコポリマーである（BASF Corporation,Parsippany,N.J.））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、又はポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ－６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００～約６０００、若しくは約３３５０～約４０００、若しくは約７０００～約５４００の分子量を有し得る）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、糖、セルロース化合物（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギネート、キトサン並びにそれらの組合せが挙げられる。セルロース又はトリエチルセルロースなどの可塑剤も、分散剤として使用され得る。リポソーム分散及び自己乳化性分散に特に有用な分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール及びミリスチン酸イソプロピルである。
[00380] １つ以上の侵食促進剤と１つ以上の拡散促進剤との組合せも、本組成物において使用され得る。
[00381] 「希釈剤」という用語は、送達前に対象の化合物を希釈するのに使用される化学化合物を指す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供することができるため、化合物を安定させるのに使用され得る。緩衝液（ｐＨの制御又は維持も提供することができる）に溶解された塩は、当該技術分野において希釈剤として用いられ、希釈剤は、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含むがこれに限定されない。特定の実施形態において、希釈剤は、圧縮を促進するか、又はカプセル充填のための均質混合のために十分な容積を生成するために組成物の容積を増加させる。このような化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Avicel（登録商標）などの微結晶性セルロース；第二リン酸カルシウム、リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、Di-Pac（登録商標）（Amstar）などの圧縮可能な糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース系希釈剤、粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解された穀物固体、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが挙げられる。
[00382] 「分解する」という用語は、胃腸液と接触した場合の剤形の溶解及び分散の両方を含む。「崩壊剤（disintegration agent）又は崩壊剤（disintegrant）」は、物質の分解又は崩壊を促進する。崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン若しくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551若しくはAmijel（登録商標）などのアルファ化デンプン、又はPromogel（登録商標）若しくはExplotab（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Avicel（登録商標）PH105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）、及びSolka-Floc（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、若しくは架橋クロスカルメロース）、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギネート、Veegum（登録商標）HV（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、若しくはトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
[00383] 「薬剤吸収」又は「吸収」は、典型的に、障壁をわたる薬剤の投与部位から、血管又は作用部位までの薬剤の移動のプロセスを指し、例えば、消化管から門脈又はリンパ系への薬剤の移動である。
[00384] 「腸溶コーティング」は、胃の中では実質的に無傷のまま残るが、小腸又は結腸中で薬剤を溶解及び放出する物質である。一般に、腸溶コーティングは、胃の低ｐＨ環境での放出を防ぐが、より高いｐＨ、典型的に６～７のｐＨでイオン化し、したがって、小腸又は結腸中で十分に溶解して、中にある活性薬剤を放出するポリマー材料を含む。
[00385] 「侵食促進剤」は、胃腸液の中の特定の材料の侵食を制御する材料を含む。侵食促進剤は、一般に、当業者に公知である。例示的な侵食促進剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が挙げられる。
[00386] 「充填剤」としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が挙げられる。
[00387] 本明細書に記載される製剤に有用な「着香剤」及び／又は「甘味料」としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、チクロ、シラメート（cylamate）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウキョウ、グリチルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸一アンモニウム（MagnaSweet（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet（登録商標）Powder、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（sylitol）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、ソーマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、セイヨウミザクラ、ウィンターグリーン、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組合せ、例えば、アニス－メントール、チェリー－アニス、シナモン－オレンジ、チェリー－シナモン、チョコレート－ミント、ハチミツ－レモン、レモン－ライム、レモン－ミント、メントール－ユーカリ、オレンジ－クリーム、バニラ－ミント、及びそれらの混合物が挙げられる。
[00388] 「潤滑剤」及び「滑剤」は、材料の接着又は摩擦を防ぎ、減少させ、又は阻害する化合物である。例示的な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、鉱油などの炭化水素、又は水素添加大豆油（Sterotex（登録商標））などの硬化植物油、高級脂肪酸並びにそれらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Stearowet（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、PEG-4000）又はCarbowax（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウム、Syloid（商標）などのコロイドシリカ、Cab-O-Sil（登録商標）、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられる。
[00389] 「測定可能な血清濃度」又は「測定可能な血漿濃度」は、投与後に血流に吸収された、血清ｍｌ、ｄｌ、又はｌ当たりの治療剤のｍｇ、μｇ、又はｎｇで典型的に測定される血清又は血漿濃度を表す。本明細書において使用される際、測定可能な血漿濃度は、典型的に、ｎｇ／ｍｌ又はμｇ／ｍｌで測定される。
[00390] 「薬力学」は、作用部位で薬剤の濃度に関して観察される生物学的反応を決定する因子を指す。
[00391] 「薬物動態」は、作用部位で薬剤の適切な濃度の達成及び維持を決定する因子を指す。
[00392] 「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料又はフィルムコーティングを軟化して、それらの脆さを抑えるのに使用される化合物である。好適な可塑剤としては、例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、及びPEG 800などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース及びトリアセチンが挙げられる。ある実施形態において、可塑剤はまた、分散剤又は湿潤剤としても機能し得る。
[00393] 「可溶化剤」としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ－ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００～６００、グリコフロール、トランスクトール（transcutol）、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドなどの化合物が挙げられる。
[00394] 「安定剤」としては、任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸、保存料などの化合物が挙げられる。
[00395] 本明細書において使用される「定常状態」は、投与された薬剤の量が、定常又は一定の血漿薬剤曝露をもたらす１つの投与間隔内で除去された薬剤の量に等しい場合である。
[00396] 「懸濁化剤」としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、若しくはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００～約６０００、若しくは約３３５０～約４０００、若しくは約７０００～約５４００の分子量を有し得る）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート－８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、糖、セルロース化合物（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物が挙げられる。
[00397] 「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Tween 60又は80、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー（polaxomer）、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Pluronic（登録商標）（BASF）などが挙げられる。いくつかの他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水添ヒマシ油；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０などの化合物が挙げられる。ある実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、又は他の目的のために含まれ得る。
[00398] 「粘度増強剤」としては、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン及びそれらの組合せが挙げられる。
[00399] 「湿潤剤」としては、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、Tween 80、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などの化合物が挙げられる。
剤形
[00400] 本明細書に記載される組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、若しくは筋肉内）、口腔、鼻腔内、直腸又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない任意の従来の手段によって、対象への投与のために製剤化され得る。本明細書において使用される際、「対象」という用語は、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者及び対象という用語は、同義的に使用され得る。
[00401] さらに、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を含む本明細書に記載される医薬組成物は、水性経口分散体、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などを含むがこれらに限定されない、治療される患者による経口摂取のための任意の好適な剤形、固体経口剤形、エアロゾル、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに混合即時放出及び制御放出製剤へと製剤化され得る。
[00402] 経口用の医薬調製物は、必要に応じて、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、好適な助剤を添加した後、１つ以上の固体賦形剤を、本明細書に記載される化合物の１つ以上と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、若しくはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）若しくはリン酸カルシウムなどの他のものが挙げられる。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が加えられてもよい。
[00403] 糖衣錠コアには、好適なコーティングが設けられる。この目的のため、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含有し得る。染料又は色素は、活性化合物の用量の異なる組合せの同定又は特性決定のために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えられてもよい。
[00404] 経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、並びにゼラチン製の軟密封カプセル及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤及び、任意に安定剤との混合物中で有効成分を含有し得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられてもよい。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に好適な投与量であるべきである。
[00405] ある実施形態において、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤、（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬傷分解錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、若しくはカプレットを含む）、丸薬、粉末剤（無菌包装した粉末剤、分配可能な粉末剤、若しくは発泡性粉末剤を含む）カプセル剤（軟カプセル剤若しくは硬カプセル剤、例えば、動物由来のゼラチン若しくは植物由来のＨＰＭＣから作製されるカプセル剤、又は「スプリンクルカプセル」を含む）、固形分散体、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、又はエアロゾルの形態であり得る。ある実施形態において、医薬組成物は、粉末剤の形態である。ある実施形態において、医薬組成物は、速溶錠剤を含むがこれに限定されない錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載される医薬組成物は、単一のカプセル又は複数のカプセルの剤形として投与され得る。ある実施形態において、医薬組成物は、２、又は３、又は４つのカプセル剤又は錠剤で投与される。
[00406] ある実施形態において、固形剤形、例えば、錠剤、発泡錠、及びカプセル剤は、バルク混合組成物を形成するために、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子を１つ以上の医薬賦形剤と混合することによって調製される。均質なものとしてこれらのバルク混合組成物に言及する場合、組成物が錠剤、丸薬、及びカプセル剤などの同様に有効な単位剤形へと容易に分割され得るように、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子は、組成物全体にわたって均等に分散されることを意味する。個々の単位投与量は、経口摂取又は希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングも含み得る。これらの製剤は、従来の薬理学的技術によって製造され得る。
[00407] 従来の薬理学的技術は、例えば、以下の方法：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾式若しくは非水性の造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合の１つ又は組合せを含む。例えば、Lachman et al.,THe Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)を参照されたい。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えば、ウースターコーティング）、接線コーティング（tangential coating）、上部噴霧、錠剤化、押し出しなどが挙げられる。
[00408] 本明細書に記載される医薬固形剤形は、本明細書に記載される化合物、及び適合性の担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、着香剤、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤化剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存料、又はそれらの１つ以上の組合せなどの１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含み得る。ある実施形態において、標準的なコーティング手順を用いて、Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)に記載されるものなどの、フィルムコーティングが、式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の製剤の周囲に提供される。ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子の一部又は全てが、コーティングされる。ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の粒子の一部又は全てが、マイクロカプセル化される。さらなるある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子は、マイクロカプセル化も、コーティングもされない。
[00409] 本明細書に記載される固形剤形に使用するのに好適な担体としては、限定はされないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセロール、ケイ酸マグネシウム、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられる。
[00410] 本明細書に記載される固形剤形に使用するのに好適な充填剤としては、限定はされないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
[00411] できる限り効率的に固形剤形マトリクスから式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を放出するために、崩壊剤は、特に、剤形が結合剤で圧縮される場合、製剤中で使用されることが多い。崩壊剤は、水分が剤形に吸収される場合、膨張又は毛管作用によって剤形マトリクスを破裂させるのを助ける。本明細書に記載される固形剤形に使用するのに好適な崩壊剤としては、限定はされないが、トウモロコシデンプン若しくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551若しくはAmijel（登録商標）などのアルファ化デンプン、又はPromogel（登録商標）若しくはExplotab（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Avicel（登録商標）PH105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）、及びSolka-Floc（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、若しくは架橋クロスカルメロース）、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギネート、Veegum（登録商標）HV（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、若しくはトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類のパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
[00412] 結合剤は、固体経口剤形の製剤に粘着性を与える：粉末を充填したカプセル製剤について、それらは、ソフトシェル又はハードシェルカプセルに充填され得る栓の形成を助け、錠剤製剤について、それらは、錠剤を圧縮後に確実に無傷なまま保ち、圧縮又は充填の工程前に混合均一性を確実にするのを助ける。本明細書に記載される固形剤形中の結合剤として使用するのに好適な材料としては、限定はされないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースＵＳＰ Pharmacoat-603、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Aqoate HS-LF及びHS）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ethocel（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸性多糖、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース（例えば、Dipac（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Xylitab（登録商標））、ラクトースなどの糖、アカシア、トラガカント、ガッチガム、イサポール外皮の粘液などの天然又は合成ゴム、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Povidone（登録商標）CL、Kollidon（登録商標）CL、Polyplasdone（登録商標）XL-10、及びPovidone（登録商標）K-12）、カラマツアラビノガラクタン、Veegum（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
[00413] 一般に、２０～７０％の結合剤レベルが、粉末剤を充填したゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、又はそれ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用のいずれかで異なる。当該技術分野において熟練した処方者は、製剤のための結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤における７０％までの結合剤使用レベルが一般的である。
[00414] 本明細書に記載される固形剤形に使用するのに好適な潤滑剤又は滑剤としては、限定はされないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール（Carbowax（商標）、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000など）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
[00415] 本明細書に記載される固形剤形に使用するのに好適な希釈剤としては、限定はされないが、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが挙げられる。
[00416] 「非水溶性希釈剤」という用語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン及び微結晶性セルロース、及び微細セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有し、例えば、Avicel、粉末セルロース）、及びタルクなどの、医薬品の製剤化において典型的に使用される化合物を表す。
[00417] 本明細書に記載される固形剤形に使用するのに好適な湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四級アンモニウム化合物（例えば、Polyquat 10（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどが挙げられる。
[00418] 本明細書に記載される固形剤形に使用するのに好適な界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Pluronic（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが挙げられる。
[00419] 本明細書に記載される固形剤形に使用するのに好適な懸濁化剤としては、限定はされないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、若しくはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００～約６０００、若しくは約３３５０～約４０００、若しくは約７０００～約５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、ポリソルベート－８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、糖、セルロース化合物（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどが挙げられる。
[00420] 本明細書に記載される固形剤形に使用するのに好適な抗酸化剤としては、例えば、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールが挙げられる。
[00421] 本明細書に記載される固形剤形において使用される添加剤の間に、かなりの重複があることが理解されるべきである。したがって、上に列挙される添加剤は、単に例示的なものとして、限定はされないが、本明細書に記載される固形剤形に含まれ得る添加剤のタイプのものとして見なされるべきである。このような添加剤の量は、所望される特定の特性に応じて、当業者によって容易に決定され得る。
[00422] ある実施形態において、医薬組成物の１つ以上の層が可塑化される。例示的に、可塑剤は、一般に、高沸点の固体又は液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１～約５０重量％（ｗ／ｗ）で加えられ得る。可塑剤としては、限定はされないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられる。
[00423] 圧縮錠は、上記の製剤のバルク混合物を圧縮することによって調製される固形剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するよう設計される圧縮錠は、１つ以上の着香剤を含む。ある実施形態において、圧縮錠は、最終的な圧縮錠を囲むフィルムを含む。ある実施形態において、フィルムコーティングは、製剤からの式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の遅延放出を提供することができる。ある実施形態において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを助ける（例えば、Opadry（登録商標）コーティング又は糖衣）。Opadry（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に、錠剤重量の約１％～約３％の範囲である。ある実施形態において、圧縮錠は、１つ以上の賦形剤を含む。
[00424] カプセルは、例えば、カプセルの内部に、上記の式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の製剤のバルク混合物を入れることによって調製され得る。ある実施形態において、製剤（非水性懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。ある実施形態において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセル剤などの、標準的なゼラチンカプセル又は非ゼラチンカプセルに入れられる。ある実施形態において、製剤は、スプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセルは、丸ごと服用されてもよく、又はカプセルが開かれ、内容物が食事前に食物にふりかけられてもよい。ある実施形態において、治療用量は、複数の（例えば、２、３、又は４つの）カプセルに分けられる。ある実施形態において、製剤の全用量は、カプセル形態で送達される。
[00425] 様々な実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子及び１つ以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤などの塊に圧縮され、この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満以内で実質的に崩壊し、それによって、製剤を胃腸液の中に放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
[00426] ある実施形態において、剤形は、マイクロカプセル化された製剤を含み得る。ある実施形態において、１つ以上の他の適合性材料が、マイクロカプセル化材料中に存在する。例示的な材料としては、限定はされないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、着香剤、並びに結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤などの担体材料が挙げられる。
[00427] 本明細書に記載されるマイクロカプセル化に有用な材料は、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物と適合する材料を含み、これは、他の非適合性賦形剤から、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を十分に単離する。式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物と適合する材料は、インビボで式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の放出を遅らせるものである。
[00428] 本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な、例示的なマイクロカプセル化材料としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）（Klucel（登録商標）若しくはNisso HPCなど）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ－ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）（Seppifilm-LC、Pharmacoat（登録商標）、Metolose SR、Methocel（登録商標）-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824、及びBenecel MP843など）、メチルセルロースポリマー（Methocel（登録商標）-A、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースAqoat（HF-LS、HF-LG、HF-MS）及びMetolose（登録商標）など）、エチルセルロース（ＥＣ）及びその混合物（E461、Ethocel（登録商標）、Aqualon（登録商標）-EC、Surelease（登録商標）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（Opadry AMBなど）、ヒドロキシエチルセルロース（Natrosol（登録商標）など）、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩（Aqualon（登録商標）-CMCなど）、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールコポリマー（Kollicoat IR（登録商標）など）、モノグリセリド（Myverol）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物（Eudragit（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）L30D-55、Eudragit（登録商標）FS 30D、Eudragit（登録商標）L100-55、Eudragit（登録商標）L100、Eudragit（登録商標）S100、Eudragit（登録商標）RD100、Eudragit（登録商標）E100、Eudragit（登録商標）L12.5、Eudragit（登録商標）S12.5、Eudragit（登録商標）NE30D、及びEudragit（登録商標）NE 40Dなど）、酢酸セルロースフタレート、セピフィルム（sepifilm）（ＨＰＭＣ及びステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、並びにこれらの材料の混合物が挙げられる。
[00429] ある実施形態において、ポリエチレングリコール、例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、及びPEG 800、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンなどの可塑剤が、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。ある実施形態において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰ又は国民医薬品集（The National Formulary）（ＮＦ）からのものである。ある実施形態において、マイクロカプセル化材料は、Klucelである。ある実施形態において、マイクロカプセル化材料は、メトセル（methocel）である。
[00430] 式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかのマイクロカプセル化された化合物は、当業者によって公知の方法によって製剤化され得る。このような公知の方法としては、例えば、噴霧乾燥プロセス、スピニングディスク－溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却方法、流動床、静電気沈着、遠心押し出し、回転懸濁液分離、液体ガス又は固形ガスの界面における重合、圧力押し出し、又は噴霧溶媒抽出浴が挙げられる。これらに加えて、いくつかの化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー間の不適合性、液体培地中の界面重合、インサイチュの重合、液中乾燥、及び液体培地中の脱溶媒和も、使用され得る。さらに、ローラー圧縮、押し出し／球形化、コアセルベーション、又はナノ粒子コーティングなどの他の方法も使用され得る。
[00431] ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の粒子は、上記の形態の１つに製剤化される前にマイクロカプセル化される。さらなるある実施形態において、粒子の一部又は大部分は、Remington’
s Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)に記載されるものなどの標準的なコーティング手順を使用することによって、さらに製剤化される前にコーティングされる。
[00432] ある実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の固体剤形の製剤は、１つ以上の層で可塑化（コーティング）される。例示的に、可塑剤は、一般に、高沸点の固体又は液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１～約５０重量％（ｗ／ｗ）で加えられ得る。可塑剤としては、限定はされないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられる。
[00433] ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物を含む製剤を含む粉末剤は、１つ以上の医薬賦形剤及び着香剤を含むように製剤化され得る。このような粉末剤は、例えば、バルク混合組成物を形成するために、製剤及び任意選択の医薬賦形剤を混合することによって調製され得る。さらなる実施形態は、懸濁化剤及び／又は湿潤剤も含む。このバルク混合物は、単位投与量パッケージ又は複数回投与包装単位へと均一に分割される。
[00434] さらなるある実施形態において、発泡散剤も、本開示にしたがって調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されてきた。発泡塩は、通常、炭酸水素ナトリウム、クエン酸及び／又は酒石酸で構成される、乾燥混合物中で薬剤を含む顆粒又は粗粉末である。本明細書に記載される組成物の塩が水に加えられる場合、酸及び塩基は反応して二酸化炭素ガスを遊離し、それによって「発泡」を引き起こす。発泡塩の例は、例えば、以下の成分：炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／又は酒石酸を含む。成分が医薬的用途に好適であり、且つ約６．０以上のｐＨをもたらす限り、二酸化炭素の遊離をもたらす任意の酸－塩基の組合せは、炭酸水素ナトリウム及びクエン酸及び酒石酸の組合せの代わりに使用され得る。
[00435] ある実施形態において、式（Ａ）の化合物を含む本明細書に記載される製剤は、固形分散体である。このような固形分散体を生成する方法は、当該技術分野において公知であり、限定はされないが、例えば、米国特許第４，３４３，７８９号、同第５，３４０，５９１号、同第５，４５６，９２３号、同第５，７００，４８５号、同第５，７２３，２６９号、同第及び米国特許出願公開第２００４／００１３７３４号を含み、これらはそれぞれ、参照により明確に援用される。ある実施形態において、本明細書に記載される製剤は、固溶体である。固溶体は、活性薬剤及び他の賦形剤とともに物質を組み込み、それによって、混合物の加熱により、薬剤の溶解が生じ、次に、得られた組成物が冷却されて、固体混合物が得られ、これがさらに製剤化されるか、又はカプセルに直接加えられるか、又は錠剤へと圧縮され得る。このような固溶体を生成する方法は、当該技術分野において公知であり、限定はされないが、例えば、米国特許第４，１５１，２７３号、同第５，２８１，４２０号、及び同第６，０８３，５１８号を含み、これらはそれぞれ、参照により明確に援用される。
[00436] 式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を含む本明細書に記載される製剤を含む医薬固体経口剤形は、式（Ａ）の化合物の制御放出を提供するようにさらに製剤化され得る。制御放出は、長期間にわたって所望の特性にしたがって組み込まれる剤形からの、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の放出を指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、及び遅延放出の特性を含む。即時組成物と対照的に、制御放出組成物は、所定の特性に応じて、長期間にわたって対象への薬剤の送達を可能にする。このような放出速度は、長期間にわたって治療的に有効なレベルの薬剤を提供し、それによって、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑えながら、より長期間の薬理学的反応を提供することができる。このような長期間の反応は、対応する短時間作用型の即時放出製剤では達成されない多くの固有の利益を提供する。
[00437] ある実施形態において、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、腸溶コーティングを用いて、消化管の小腸における放出に影響を与える、本明細書に記載される医薬組成物の経口剤形として製剤化され得る。腸溶コーティングされた剤形は、有効成分及び／又は他の組成物成分の顆粒、粉末剤、ペレット、ビーズ又は粒子（それ自体がコーティングされるか又はコーティングされない）を含む、圧縮又は成形又は押し出し加工された錠剤／成形物（コーティングされるか又はコーティングされない）であり得る。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、固体担体又は組成物のペレット、ビーズ又は顆粒（それ自体がコーティングされるか又はコーティングされない）を含む、カプセル（コーティングされるか又はコーティングされない）であり得る。
[00438] 本明細書において使用される「遅延放出」という用語は、遅延放出の変化が存在しなかった場合に達成されるものより遠位の消化管におけるいくつかの一般的に予測可能な位置において、放出が達成され得るような送達を指す。ある実施形態において、放出の遅延のための方法は、コーティングである。任意のコーティングは、全体のコーティングが、約５未満のｐＨで胃腸液に溶解しないが、約５以上のｐＨで溶解するような、十分な厚さになるまで適用されるべきである。ｐＨ依存性の溶解度特性を示す任意のアニオン性ポリマーが、下部消化管への送達を達成するための、本明細書に記載される方法及び組成物における腸溶コーティングとして使用され得ることが予測される。ある実施形態において、本明細書に記載されるポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。ある実施形態において、ポリマー及びその適合性混合物、並びにそれらの特定のいくつかは、限定はされないが、以下のものを含む：
[00439] セラック、精製されたラックとも呼ばれ、昆虫の樹脂質の分泌物から得られる精製品である。このコーティングは、ｐＨ＞７の培地で溶解する；
[00440] アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主に、生体液へのそれらの溶解度）は、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。好適なアクリルポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー及びアンモニウムメタクリレートコポリマーが挙げられる。EudragitシリーズE、L、S、RL、RS及びNE（Rohm Pharma）は、有機溶媒、水性分散液、又は乾燥粉末中で可溶化されるように利用可能である。EudragitシリーズRL、NE、及びRSは、消化管において不溶性であるが、透過性であり、主に、結腸の標的化に使用される。EudragitシリーズEは、胃で溶解する。EudragitシリーズL、L-30D及びSは、胃において不溶性であり、腸で溶解する；
[00441] セルロース誘導体。好適なセルロース誘導体の例は、エチルセルロース；セルロースの部分的酢酸エステルと、無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。酢酸セルロースフタレート（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６で溶解する。Aquateric（FMC）は、水性の系であり、＜１μｍの粒子を含む噴霧乾燥ＣＡＰ擬ラテックス（psuedolatex）である。Aquateric中の他の成分は、プルロニック（pluronics）、Tweens、及びアセチル化モノグリセリドを含み得る。他の好適なセルロース誘導体としては、トリメリト酸酢酸セルロース（Eastman）；メチルセルロース（Pharmacoat,Methocel）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（例えば、AQOAT（Shin Etsu））が挙げられる。性能は、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。例えば、HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55FグレードなどのＨＰＭＣＰが好適である。性能は、置換の程度及びタイプに基づいて異なり得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの好適なグレードは、限定はされないが、ｐＨ５で溶解するAS-LG（LF）、ｐＨ５．５で溶解するAS-MG（MF）、及びより高いｐＨで溶解するAS-HG（HF）を含む。これらのポリマーは、水性分散液のために顆粒として、又は微粉末として提供される；
[00442] ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液に対する浸透性がかなり低い。
[00443] ある実施形態において、コーティングは、可塑剤、及び場合により、当該技術分野において周知の着色剤、タルク、及び／又はステアリン酸マグネシウムなどの他のコーティング賦形剤を含有し得、通常、それらを含有する。好適な可塑剤としては、クエン酸トリエチル（Citroflex 2）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Citroflec A2）、Carbowax 400（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルが挙げられる。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、通常、１０～２５重量％の可塑剤、特に、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを含有する。噴霧又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術が、コーティングを施すために用いられる。コーティング厚さは、経口剤形が、消化管中の局所送達の所望の部位に到達するまで確実に無傷のまま保たれるのに十分なものでなければならない。
[00444] 着色剤、粘着防止剤、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルナウバロウ又はＰＥＧ）が、コーティング材料を可溶化又は分散するため、並びにコーティング性能及びコーティングされた生成物を改善するために、可塑剤に加えてコーティングに加えられ得る。
[00445] ある実施形態において、式（Ａ）の化合物を含む本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を用いて送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間の後の所定の時点で、又は特定の部位で、１つ以上の即時放出パルスを提供することが可能である。式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を含む本明細書に記載される製剤を含むパルス剤形は、当該技術分野において公知の様々なパルス製剤を用いて投与され得る。例えば、このような製剤としては、限定はされないが、米国特許第５，０１１，６９２号、同第５，０１７，３８１号、同第５，２２９，１３５号、及び同第５，８４０，３２９号（これらはそれぞれ、参照により明確に援用される）に記載されるものが挙げられる。本製剤と使用するのに好適な他のパルス放出剤形は、限定はされないが、例えば、米国特許第４，８７１，５４９号、同第５，２６０，０６８号、同第５，２６０，０６９号、同第５，５０８，０４０号、同第５，５６７，４４１号及び同第５，８３７，２８４号を含み、これらは全て、参照により明確に援用される。ある実施形態において、制御放出剤形は、本明細書に記載される製剤をそれぞれ含有する粒子の少なくとも２つの群（すなわち、多粒子）を含むパルス放出固体経口剤形である。第１の群の粒子は、哺乳動物による摂取後、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の実質的に即時の投与を提供する。第１の群の粒子は、コーティングされないか、又はコーティング及び／又は密封材を含むかのいずれかであり得る。第２の群の粒子は、コーティングされた粒子を含み、１つ以上の結合剤との混合物中で、前記製剤中、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物の全用量の約２重量％～約７５重量％、約２．５重量％～約７０重量％、又は約４０重量％～約７０重量％を含む。コーティングは、第２の用量の放出の前に、摂取後約２時間～約７時間の遅延を提供するのに十分な量の薬学的に許容される成分を含む。好適なコーティングは、単独で、又はセルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、若しくは式（Ｉ）のいずれかの化合物を含む製剤の時間差放出を提供するために可変の厚さを有する非腸溶コーティングと混合して、単なる例として、アクリル樹脂（例えば、Eudragit（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）L30D-55、Eudragit（登録商標）FS 30D、Eudragit（登録商標）L100-55、Eudragit（登録商標）L100、Eudragit（登録商標）S100、Eudragit（登録商標）RD100、Eudragit（登録商標）E100、Eudragit（登録商標）L12.5、Eudragit（登録商標）S12.5、及びEudragit（登録商標）NE30D、Eudragit（登録商標）NE 40D（登録商標））などのｐＨ感受性コーティング（腸溶コーティング）といった１つ以上の時間差で分解可能なコーティングを含む。
[00446] 多くの他のタイプの制御放出系が、当業者に公知であり、本明細書に記載される製剤と使用するのに好適である。このような送達系の例としては、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ酸無水物及びポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系；ステロール、例えば、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸、又はモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドなどの中性脂肪を含む脂質である、多孔質のマトリクス、非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；シラスティック（silastic）系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内分解性剤形、従来の結合剤を用いた圧縮錠などが挙げられる。例えば、Liberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms,2 Ed.,Vol. 1、pp. 209-214(1990)；Singh et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp. 751-753(2002)；米国特許第４，３２７，７２５号、同第４，６２４，８４８号、同第４，９６８，５０９号、同第５，４６１，１４０号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５１６，５２７号、同第５，６２２，７２１号、同第５，６８６，１０５号、同第５，７００，４１０号、同第５，９７７，１７５号、同第６，４６５，０１４号及び同第６，９３２，９８３号（これらはそれぞれ、参照により明確に援用される）を参照されたい。
[00447] ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の粒子及び対象への経口投与のための少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含む医薬組成物が提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤及び／又は顆粒であってもよく、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
[00448] 経口投与のための液体製剤剤形は、限定はされないが、薬学的に許容される水性経口分散体、乳剤、溶液、エリキシル剤、ゲル、及びシロップを含む群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Singh et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2ndEd.,pp. 754-757(2002)を参照されたい。式（Ａ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの保存料、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、及び（ｇ）少なくとも１つの着香剤などの添加剤を含み得る。ある実施形態において、水性分散液は、結晶性阻害剤をさらに含み得る。
[00449] 本明細書に記載される水性懸濁液及び分散体は、ＵＳＰ薬剤師薬局方（The USP Pharmacists’ Pharmacopeia）（2005 edition,chapter 905）において定義されるように、少なくとも４時間にわたって均質な状態にまま保たれ得る。均質性は、組成物全体の均質性の決定に関して一貫したサンプリング法によって決定されるべきである。ある実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液へと再懸濁され得る。ある実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液へと再懸濁され得る。さらにある実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液へと再懸濁され得る。さらなるある実施形態において、撹拌は、均質な水性分散液を維持するのに必要ではない。
[00450] 水性懸濁液及び分散体に使用するための崩壊剤の例としては、限定はされないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン若しくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、National 1551若しくはAmijel（登録商標）などのアルファ化デンプン、又はPromogel（登録商標）若しくはExplotab（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム；セルロース、例えば、木製品、メチル結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Avicel（登録商標）PH105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）、及びSolka-Floc（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、又は架橋セルロース（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、若しくは架橋クロスカルメロース）；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギネート；Veegum（登録商標）HV（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、若しくはトラガカントなどのガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然のスポンジ；界面活性剤；カチオン交換樹脂などの樹脂；柑橘類のパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
[00451] ある実施形態において、本明細書に記載される水性懸濁液及び分散体に好適な分散剤は、当該技術分野において公知であり、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween（登録商標）60又は80、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；市販品として、Plasdone（登録商標）として知られている）、及び炭水化物系分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、HPC、HPC-SL、及びHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、及びHPMC K100M）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶セルロースなど）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Plasdone（登録商標）、例えば、S-630）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを伴う４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えば、Pluronics F68（登録商標）、F88（登録商標）、及びF108（登録商標）であり、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；及びポロキサミン（例えば、Poloxamine 908（登録商標）としても知られているTetronic 908（登録商標）であり、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの逐次付加から得られる四官能性のブロックコポリマーである（BASF Corporation,Parsippany,N.J.））を含む。ある実施形態において、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解質；Tween（登録商標）60又は80；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、HPC、HPC-SL、及びHPC-L）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、及びPharmacoat（登録商標）USP 2910（Shin-Etsu））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非結晶セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを伴う４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノールポリマー；ポロキサマー（例えば、Pluronics F68（登録商標）、F88（登録商標）、及びF108（登録商標）であり、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；又はポロキサミン（例えば、Tetronic 908（登録商標）、Poloxamine 908（登録商標）としても知られている）。
[00452] 本明細書に記載される水性懸濁液及び分散体に好適な湿潤剤は、当該技術分野において公知であり、限定はされないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のTweens（登録商標）、例えば、Tween 20（登録商標）及びTween 80（登録商標）などの（ICI Specialty Chemicals））、及びポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxs 3350（登録商標）及び1450（登録商標）、及びCarbopol 934（登録商標）（Union Carbide））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどを含む。
[00453] 本明細書に記載される水性懸濁液又は分散体に好適な保存料としては、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール若しくはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、又は塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物が挙げられる。本明細書において使用される保存料は、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
[00454] 本明細書に記載される水性懸濁液又は分散体に好適な粘度増強剤としては、限定はされないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Plasdon（登録商標）S-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン及びそれらの組合せが挙げられる。粘度増強剤の濃度は、選択される薬剤及び所望の粘度に依存する。
[00455] 水性懸濁液又は分散体に好適な甘味料の例としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、柑橘類、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、チクロ、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウキョウ、グリチルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸一アンモニウム（MagnaSweet（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet（登録商標）Powder、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、ソーマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、セイヨウミザクラ、ウィンターグリーン、キシリトール、又はこれらの香味成分の任意の組合せ、例えば、アニス－メントール、チェリー－アニス、シナモン－オレンジ、チェリー－シナモン、チョコレート－ミント、ハチミツ－レモン、レモン－ライム、レモン－ミント、メントール－ユーカリ、オレンジ－クリーム、バニラ－ミント、及びそれらの混合物が挙げられる。ある実施形態において、水性液体分散体は、水性分散液の体積の約０．００１％～約１．０％の範囲の濃度で甘味料又は着香剤を含み得る。ある実施形態において、水性液体分散体は、水性分散液の体積の約０．００５％～約０．５％の範囲の濃度で甘味料又は着香剤を含み得る。さらにある実施形態において、水性液体分散体は、水性分散液の体積の約０．０１％～約１．０％の範囲の濃度で甘味料又は着香剤を含み得る。
[00456] 上に列挙される添加剤に加えて、液体製剤は、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤も含み得る。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、油（綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などである。
[00457] ある実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、自己乳化性薬剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり得る。乳剤は、通常、液滴の形態であるが、別の形態で１つの不混和相の分散体である。一般に、乳剤は、激しい機械的分散によって作製される。ＳＥＤＤＳは、乳剤又はマイクロエマルジョンと対照的に、任意の外部の機械的な分散又は撹拌なしで、過剰な水に加えられると自発的に乳剤を形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液全体にわたって液滴を分配するために、緩やかな混合が必要とされるに過ぎないことである。さらに、水又は水性相が、投与の直前に加えられ得、それにより、不安定な又は疎水性有効成分の安定性を確保する。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性有効成分の経口及び非経口送達のための有効な送達系を提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性有効成分のバイオアベイラビリティの改善を提供し得る。自己乳化性剤形を生成する方法は、当該技術分野において公知であり、限定はされないが、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号、同第及び６，９６０，５６３号を含み、これらはそれぞれ、参照により明確に援用される。
[00458] 所与の添加剤が、当該技術分野における異なる実施者によって異なって分類されることが多く、又はいくつかの異なる機能のいずれかのために一般的に使用されるため、本明細書に記載される水性分散液又は懸濁液において使用される上に列挙される添加剤間に重複があることが理解されるべきである。したがって、上に列挙される添加剤は、単に例示的なものとして、及び限定はされないが、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプのものとして見なされるべきである。このような添加剤の量は、所望の特定の特性に応じて、当業者によって容易に決定され得る。
鼻腔内製剤
[00459] 鼻腔内製剤は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号及び同第６，３９１，４５２号（これらはそれぞれ、参照により明確に援用される）に記載される。当該技術分野において周知のこれらの及び他の技術にしたがって調製される式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を含む製剤は、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野において公知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ansel,H. C. et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Sixth Ed.(1995)を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、好適な非毒性の薬学的に許容される成分を用いて調製される。これらの成分は、経鼻剤形の調製の当業者に公知であり、これらのいくつかが、当該技術分野での標準の参考文献である、REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,21st edition,2005に見出される。好適な担体の選択は、所望される経鼻剤形、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、又はゲルの正確な性質に強く依存する。経鼻剤形は、一般に、有効成分に加えて大量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤及び他の安定剤並びに可溶化剤などの少量の他の成分も、存在してもよい。経鼻剤形は、鼻汁と等張であるべきである。
[00460] 吸入による投与のために、本明細書に記載される式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物は、エアロゾル、霧又は粉末としての形態であり得る。本明細書に記載される医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスを使用して、加圧パック又は噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器又は注入器において使用するための、単なる例として、ゼラチンなどでできたカプセル及びカートリッジは、本明細書に記載される化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含んで製剤化され得る。
口腔製剤
[00461] 式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）のいずれかの化合物を含む口腔製剤は、当該技術分野において公知の様々な製剤を用いて投与され得る。例えば、このような製剤は、限定はされないが、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６、及び同第５，７３９，１３６号を含み、これらはそれぞれ、参照により明確に援用される。さらに、本明細書に記載される口腔剤形は、剤形を口腔粘膜に付着させるようにも働く生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含み得る。口腔剤形は、所定の期間にわたって徐々に侵食するように作製され、ここで、式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の送達が、実質的に全体にわたって提供される。口腔薬剤送達は、当業者によって理解されるように、経口薬剤投与で直面する欠点、例えば、遅い吸収、消化管に存在する流体による活性薬剤の分解及び／又は肝臓における初回通過不活性化を回避する。生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体に関して、所望の薬剤放出特性が損なわれない限り、実質的に全てのこのような担体が使用され得、担体は、式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物、及び口腔投与単位に存在し得る任意の他の成分と適合可能であることが理解される。一般に、ポリマー担体は、口腔粘膜の湿った表面に付着する親水性（水溶性及び水膨張性）ポリマーを含む。本明細書において有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー及びコポリマー（co）が挙げられ、例えば、「カルボマー」として知られているものを含む（B.F. Goodrichから入手され得るCarbopol（登録商標）が、１つのこのようなポリマーである）。他の成分も、本明細書に記載される口腔剤形に組み込まれてもよく、限定はされないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、着香剤、着色剤、保存料などを含む。口腔投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形態を取り得る。
経皮製剤
[00462] 本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野において記載されている様々なデバイスを用いて投与され得る。例えば、このようなデバイスは、限定はされないが、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号及び同第６，９４６，１４４号を含み、これらはそれぞれ、全体が参照により明確に援用される。
[00463] 本明細書に記載される経皮剤形は、当該技術分野において通常の特定の薬学的に許容される賦形剤を組み込み得る。ある実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）式（Ｉ）のいずれかの化合物の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性補助剤を含む。さらに、経皮製剤は、限定はされないが、ゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤などのさらなる成分を含み得る。ある実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐために、織布又は不織布のバッキング材料をさらに含み得る。ある実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために、飽和又は過飽和の状態を維持することができる。
[00464] 本明細書に記載される化合物の経皮投与に好適な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用いてもよく、ポリマー又は接着剤で溶解及び／又は分散される、親油性エマルジョン又は緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築され得る。さらにまた、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオントフォレシスパッチなどによって行われ得る。さらに、経皮パッチは、式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜を使用することによって、又は化合物をポリマーマトリクス若しくはゲル内に捕捉することによって遅くされ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収性を高めるために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚を通した通過を助ける吸収性の薬学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材、任意に担体とともに化合物を含むリザーバ、任意に、長時間にわたって制御された及び所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速バリア、及び皮膚にデバイスを固定する手段を含む、包帯の形態である。
注入用の製剤
[00465] 筋肉内、皮下、又は静脈内注入に好適な、式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物を含む製剤は、生理学的に許容される滅菌の水性若しくは非水性溶液、分散体、懸濁液又はエマルジョン、及び滅菌の注入可能な溶液若しくは分散体への再構成のための滅菌の粉末を含み得る。好適な水性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン－グリコール、グリセロール、クレモフォールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機酸エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散体の場合に必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。皮下注入に好適な製剤は、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤（dispensing agent）などの添加剤も含有し得る。微生物の増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって確実にされ得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましいこともある。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によって、注入可能な医薬形態の持続的吸収がもたらされ得る。
[00466] 静脈注射のために、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル液、又は生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液中で製剤化され得る。経粘膜投与のために、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤中で使用される。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野において公知である。他の非経口注入のために、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液又は賦形剤とともに、水性又は非水性の溶液を含み得る。このような賦形剤は、一般に、当該技術分野において公知である。
[00467] 非経口注入は、ボーラス注入又は持続注入を含み得る。注入用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプル中で、又は保存料を加えた複数回用量容器中で提供され得る。本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル中で、滅菌懸濁液、溶液又はエマルジョンとして、非経口注入に好適な形態であってもよく、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの調合剤を含有し得る。非経口投与用の医薬組成物は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、好適な安定剤、又は高濃縮溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。或いは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌した発熱性物質除去蒸留水による構成のために、粉末形態であり得る。
製剤
[00468] 特定の実施形態において、例えば、リポソーム及びエマルジョンなどの医薬化合物のための送達系が用いられ得る。特定の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーも含み得る。
[00469] ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム又は軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物へと製剤化され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤及び保存料を含有し得る。
[00470] 本明細書に記載される化合物はまた、カカオ脂又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤、並びにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含む、かん腸剤、直腸用ゲル、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、又は停留かん腸などの直腸用組成物中で製剤化され得る。組成物の坐薬形態において、限定はされないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、任意にカカオ脂と組み合わされて、最初に融解する。
投与方法及び治療計画の例
[00471] 本明細書に記載される化合物は、メニン若しくはその同族体の阻害のための、又はメニン若しくはその同族体の阻害から少なくとも部分的に利益を得られる疾患若しくは病態の治療のための医薬の製造において使用され得る。さらに、治療を必要としている対象における、本明細書に記載される疾患又は病態のいずれかを治療するための方法は、前記対象への、治療有効量での、本明細書に記載される少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含有する医薬組成物の投与を含む。
[00472] 本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与され得る。治療用途において、組成物は、疾患又は病態に既に罹患している患者に、その疾患若しくは病態の症状を治癒するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患若しくは病態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬剤に対する反応、並びに治療する医師の判断に依存する。日常的な実験（用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない）によってこのような治療有効量を決定することは、十分に当業者の技能の範囲内であると考えられる。
[00473] 予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害又は病態に罹患しやすいか或いはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量又は用量」であると定義される。この使用では、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに依存する。日常的な実験（例えば、用量漸増臨床試験）によってこのような予防的に有効な量を決定することは、十分に当業者の技能の範囲内であると考えられる。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害若しくは病態の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに治療する医師の判断に依存する。
[00474] 患者の病態が改善しない場合、医師の判断後、化合物の投与は、患者の疾患若しくは病態の症状を改善し、或いは制御又は抑制するために、長期間、すなわち、長期間にわたって（患者の一生涯を含む）施されてもよい。
[00475] 患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物の投与は、連続的に与えられ得；或いは、投与される薬剤の用量は、特定の期間にわたって、一時的に減少されるか、又は一時的に停止され得る（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日～１年の間（単なる例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む）で変化し得る。休薬期間中の用量の減少は、１０％～１００％であり得、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含む。
[00476] 患者の病態の改善が生じると、維持量が必要に応じて投与される。その後、投与量若しくは投与の頻度、又は両方が、症状に応じて、疾患、障害若しくは病態の改善が保持されるレベルまで減少され得る。しかしながら、患者は、症状の再発の際、間欠的治療を長期的に必要とし得る。
[00477] このような量に対応する、所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患若しくは病態及びその重症度、治療を必要としている対象若しくは宿主の属性（例えば、体重）などの要因に依存して変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される病態、及び治療される対象又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況にしたがって、当該技術分野において公知の方法で日常的に決定され得る。しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は、典型的に、１日当たり０．０２～５０００ｍｇ、又は１日当たり約１～１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、単回投与で、又は同時に（若しくは短時間にわたって）又は適切な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日当たり２、３、４回以上の部分用量で、好都合に提供され得る。
[00478] 本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つ以上の化合物を含む単位用量に分割される。単位投与量は、個別の量の製剤を含むパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器中に包装され得る。或いは、複数回用量用の再密閉可能な容器が使用され得、その場合、組成物中に保存料を含むことが典型的である。単なる例として、非経口注入用の製剤は、限定はされないがアンプルを含む単位剤形で、又は保存料を加えた複数回用量容器で提供され得る。
[00479] 個々の治療計画に関する変数の数が多いため、上記の範囲は、示唆的なものであるに過ぎず、これらの推奨値からのかなりの逸脱は珍しくない。このような投与量は、限定はされないが、使用される化合物の活性、治療される疾患若しくは病態、投与方法、個々の対象の必要条件、治療される疾患若しくは病態の重症度、及び医師の判断といった多くの変数に依存して変更され得る。
[00480] このような治療計画の毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％における治療的に有効な用量）の決定を含むがこれに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のためにある範囲の投与量を製剤化する際に使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性でＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形及び用いられる投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。
併用治療
[00481] 本明細書に記載されるメニン－ＭＬＬ阻害剤組成物はまた、治療される病態についての治療的価値のために選択される、他の周知の治療試薬と組み合わせて使用され得る。一般に、本明細書に記載される組成物及び、併用療法が用いられる実施形態において、他の薬剤は、同じ医薬組成物中で投与される必要がなく、異なる物理的及び化学的特性のため、異なる経路によって投与される必要があり得る。投与方法及び投与の妥当性（advisability）の決定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、熟練した臨床医の知識の十分範囲内にある。初期の投与は、当該技術分野において公知の確立されたプロトコルにしたがって行われ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法及び投与時間が、熟練した臨床医によって調整され得る。
[00482] 特定の例において、別の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも１つのメニン－ＭＬＬ阻害剤化合物を投与することが適切である場合がある。単なる例として、本明細書に記載されるメニン－ＭＬＬ阻害剤化合物の１つを投与された患者が受ける副作用の１つが吐き気である場合、最初の治療剤と組み合わせて、制吐薬を投与することが適切である場合がある。或いは、単なる例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤自体は、最小限の治療効果を与え得るが、別の治療剤と組み合わせて、患者への総合的な治療効果が増強される）。或いは、単なる例として、患者が受ける効果は、治療効果も有する別の治療剤（治療計画も含む）とともに本明細書に記載される化合物の１つを投与することによって増加され得る。いずれの場合も、治療される疾患、障害又は病態にかかわらず、患者が受ける総合的な効果は、単に２つの治療剤の相加的効果であることがあり、又は患者は、相乗的効果を受けることがある。
[00483] 使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断並びに患者の病態及び適切な治療プロトコルに関する判断に依存する。化合物は、疾患、障害、若しくは病態の性質、患者の病態、及び使用される化合物の実際の選択に依存して、並行して（例えば、同時に、実質的に同時に若しくは同じ治療プロトコル内で）又は連続して投与され得る。治療プロトコル中の各治療剤の投与の順序、及び投与の繰り返しの回数の決定は、治療される疾患及び患者の病態の評価の後、熟練した医者の知識の十分範囲内にある。
[00484] 治療的に有効な投与量が、薬剤が併用治療に使用されるときに変化し得ることが、当業者に公知である。併用治療計画に使用するための薬剤及び他の薬剤の治療的に有効な投与量を実験的に決定するための方法が、本文献に記載されている。例えば、規則正しい投与の使用、すなわち、有毒な副作用を最小限に抑えるために、より高い頻度で、より少ない用量を提供することが、本文献において広範囲に記載されている。併用治療は、患者の臨床的な管理を助けるために、様々な時間で開始及び終了する、定期的な治療をさらに含む。
[00485] 本明細書に記載される併用療法について、共投与される化合物の投与量は、当然ながら、用いられる共薬剤（co-drug）のタイプ、用いられる特定の薬剤、治療される疾患又は病態などに依存して変化する。さらに、１つ以上の生物学的に活性な薬剤と共投与されるとき、本明細書において提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤と同時に、又は連続して投与され得る。連続して投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決定する。
[00486] いずれの場合も、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載される式（Ｉ）～（ＸＶＩＩ）の化合物である）は、任意の順序で又は同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療剤は。単一の統合された形態で、又は複数の形態で（単なる例として、単一の丸薬又は２つの別個の丸薬として）提供され得る。治療剤の１つが、複数回投与で与えられてもよく、又は両方が、複数回投与として与えられてもよい。同時でない場合、複数回投与間のタイミングは、０週より多く、４週未満まで、変化し得る。さらに、組合せの方法、組成物及び製剤は、２つのみの薬剤の使用に限定されず；複数の治療的な組合せの使用も想定される。
[00487] 緩和が求められる、病態を治療、予防、又は改善するための投与計画が、様々な要因に応じて調整され得ることが理解される。これらの要因としては、対象が罹患している障害、並びに対象の年齢、体重、性別、食事、及び病状が挙げられる。したがって、実際に用いられる投与計画は、広く変化する場合があり、したがって、本明細書に記載される投与計画から逸脱する場合がある。
[00488] 本明細書に開示される併用療法を構成する医薬品は、組み合わされた剤形であるか、又は実質的に同時の投与を意図した個別の剤形であり得る。併用療法を構成する医薬品はまた、連続して投与されてもよく、ここで、治療的化合物は、２工程の投与を要求する計画によって投与される。２工程の投与計画は、活性薬剤の連続投与又は別個の活性薬剤の間隔を空けた投与を要求し得る。複数回投与工程の間の期間は、医薬品の効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿中半減期及び速度特性などの、各医薬品の特性に依存して、数分から数時間の範囲であり得る。標的分子濃度の日内変動はまた、最適な投与間隔を決定し得る。
[00489] さらに、本明細書に記載される化合物はまた、患者に付加的又は相乗的な効果を提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。単なる例として、患者は、本明細書に記載される方法において、治療的及び／又は予防効果を得ると予測され、ここで、本明細書に開示される化合物の医薬組成物及び／又は他の治療法との併用は、個体が特定の疾患又は病態と相関することが知られている突然変異遺伝子の保有者であるかどうかを判定するための遺伝子検査と組み合わされる。
[00490] 本明細書に記載される化合物及び併用療法は、疾患又は病態の発症前、発症の間、又はその後に投与され得、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは、変化し得る。したがって、例えば、化合物は、予防薬として使用され得、疾患又は病態の発症を防ぐために、病態又は疾患を発症する傾向のある対象に連続的に投与され得る。化合物及び組成物は、症状の発症の間に、又は発症後可能な限り早急に対象に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内、症状の発症の最初の６時間以内、又は症状の発症の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分～約５時間にわたる注入、丸薬、カプセル剤、経皮パッチ、口腔送達など、又はそれらの組合せなどの実用的な任意の経路を介して行われ得る。化合物は、疾患又は病態の発症が検出されるか又は疑われた後に実施可能な限り早急に、例えば、約１か月～約３か月などの、疾患の治療に必要な期間にわたって投与されるべきである。治療の長さは、対象ごとに異なる場合があり、長さは、公知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物又は化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間にわたって、約１か月～約５年間、又は約１か月～約３年間、投与され得る。
メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物と組み合わせて使用するための例示的な治療剤
[00491] 対象が、自己免疫疾患、炎症性疾患、若しくはアレルギー疾患に罹患しているか、又はそれに罹患するリスクがある場合、メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物は、任意の組合せで以下の治療剤の１つ以上とともに使用され得る：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、若しくはＦＴＹ７２０）、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２－アリールプロピオン酸、Ｎ－アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、若しくはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ－２－特異的不可逆的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、若しくはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（aurofin）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ミノサイクリン、ＴＮＦ－α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、若しくはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、インターロイキン－２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、β－アゴニスト、テオフィリン、又は抗コリン作用薬。
[00492] 対象が、Ｂ細胞増殖性疾患（例えば、形質細胞性骨髄腫）に罹患しているか、又はそれに罹患するリスクがある場合、対象は、１つ以上の他の抗癌剤との任意の組合せで、メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物で治療され得る。ある実施形態において、抗癌剤の１つ以上は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、限定はされないが、以下のもののいずれかが挙げられる：ゴシポール、ゲナセンス（genasense）、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス－レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Gleevec（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 11-7082、PKC412、若しくはPD184352、微小管形成の促進及び安定化によって作用する周知の抗癌剤である「パクリタキセル（paclitaxel）」とも呼ばれるTaxol（商標）、及びTaxotere（商標）などの、Taxol（商標）の類似体。共通の構造的特徴として、基礎的なタキサン骨格を有する化合物はまた、安定化された微小管によりＧ２－Ｍ相において細胞を阻止する能力を有することが示され、本明細書に記載される化合物と組み合わされて癌を治療するのに有用であり得る。
[00493] メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン（iimofosine）；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、若しくはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα－２ａ；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ１；インターフェロンα－ｎ３；インターフェロンβ－ｌａ；インターフェロンγ－ｌｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイコシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩が挙げられる。
[00494] メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗癌剤としては、２０－ｅｐｉ－１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生不可逆的阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス（antarelix）；抗背側化形態形成タンパク質－１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキサミドアミノトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ不可逆的阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルルン（chlorln）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フォストリエシ；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ不可逆的阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン不可逆的阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン－Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン不可逆的阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ不可逆的阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチのある二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシド；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；多硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ不可逆的阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム不可逆的阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ不可逆的阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ不可逆的阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ不可逆的阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ不可逆的阻害剤；ｒａｓ不可逆的阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣薬；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達不可逆的阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂不可逆的阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン不可逆的阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ不可逆的阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；チモポエチン受容体作用薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳不可逆的阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ不可逆的阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ不可逆的阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソル；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
[00495] メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物と組み合わせて用いられ得るさらに他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、限定はされないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
[00496] メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物と組み合わせて有効な天然産物の例としては、限定はされないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、又は生物学的反応修飾物質（例えば、インターフェロンα）が挙げられる。
[00497] メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物と組み合わせて用いられ得るアルキル化剤の例としては、限定はされないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（ダカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、限定はされないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが挙げられる。
[00498] メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物と組み合わせて有効なホルモン及びアンタゴニストの例としては、限定はされないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸エステル、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。癌の治療又は予防のための、本明細書に記載される方法及び組成物に使用され得る他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
[00499] 安定化された微小管によりＧ２－Ｍ相の中の細胞を阻止することによって作用し、メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物と組み合わせて使用され得る抗癌剤の例としては、限定はされないが、以下の市販の薬剤及び開発中の薬剤が挙げられる：エルブロゾール（R-55104としても知られている）、ドラスタチン１０（DLS-10及びNSC-376128としても知られている）、イセチオン酸ミボブリン（CI-980としても知られている）、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモライド（NVP-XX-A-296としても知られている）、ABT-751（Abbott、E-7010としても知られている）、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９など）、セマドチン塩酸塩（LU-103793及びNSC-D-669356としても知られている）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デソキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られている）、エポチロンＤ（KOS-862、ｄＥｐｏＢ、及びデソキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（BMS-310705としても知られている）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デソキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６－フルオロエポチロンなど）、アウリスタチンＰＥ（NSC-654663としても知られている）、ソブリドチン（TZT-1027としても知られている）、LS-4559-P（Pharmacia、LS-4577としても知られている）、LS-4578（Pharmacia、LS-477-Pとしても知られている）、LS-4477（Pharmacia）、LS-4559（Pharmacia）、RPR-112378（Aventis）、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358（Daiichi）、FR-182877（Fujisawa、WS-9885Bとしても知られている）、GS-164（Takeda）、GS-198（Takeda）、KAR-2（Hungarian Academy of Sciences）、BSF-223651（BASF、ILX-651及びLU-223651としても知られている）、SAH-49960（Lilly／Novartis）、SDZ-268970（Lilly／Novartis）、AM-97（Armad／Kyowa Hakko）、AM-132（Armad）、AM-138（Armad／Kyowa Hakko）、IDN-5005（Indena）、クリプトフィシン５２（LY-355703としても知られている）、AC-7739（Ajinomoto、AVE-8063A及びCS-39.HCIとしても知られている）、AC-7700（Ajinomoto、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI、及びRPR-258062Aとしても知られている）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（NSC-106969としても知られている）、T-138067（Tularik、T-67、TL-138067及びTI-138067としても知られている）、COBRA-1（Parker Hughes Institute、DDE-261及びWHI-261としても知られている）、H10（Kansas State University）、H16（Kansas State University）、オンコシジンＡ１（BTO-956及びDIMEとしても知られている）、DDE-313（Parker Hughes Institute）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、SPA-2（Parker Hughes Institute）、SPA-1（Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても知られている）、3-IAABU（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine、MF-569としても知られている）、ナルコシン（NSC-5366としても知られている）、ナスカピン、D-24851（Asta Medica）、A-105972（Abbott）、ヘミアスタリン、3-BAABU（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine、MF-191としても知られている）、TMPN（Arizona State University）、バナドセンアセチルアセトネート、T-138026（Tularik）、モンサトロール、イナノシン（NSC-698666としても知られている）、3-lAABE（Cytoskeleton／Mt. Sinai School of Medicine）、A-204197（Abbott）、T-607（Tuiarik、T-900607としても知られている）、RPR- 115781（Aventis）、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ－エロイテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、D-64131（Asta Medica）、D-68144（Asta Medica）、ジアゾナミドＡ、A-293620（Abbott）、NPI-2350（Nereus）、タッカロノリドＡ、TUB-245（Aventis）、A-259754（Abbott）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（NSCL-96F037としても知られている）、D-68838（Asta Medica）、D-68836（Asta Medica）、ミオセベリンＢ、D-43411（Zentaris、D-81862としても知られている）、A-289099（Abbott）、A-318315（Abbott）、HTI-286（SPA-110、トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（Wyeth）、D-82317（Zentaris）、D-82318（Zentaris）、SC-12983（NCI）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、BPR-OY-007（National Health Research Institutes）、及びSSR-250411（Sanofi）。
[00500] 対象が、血栓塞栓性疾患（例えば、脳卒中）に罹患しているか、又はそれに罹患するリスクがある場合、対象は、１つ以上の他の抗血栓塞栓剤との任意の組合せで、メニン－ＭＬＬ阻害剤化合物で治療され得る。抗血栓塞栓剤の例としては、限定はされないが、以下のもののいずれかが挙げられる：血栓溶解薬（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、若しくは組織プラスミノゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、第Ｘａ因子不可逆的阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバーロキサバン、DX-9065a、オタミキサバン、LY517717、若しくはYM150）、チクロピジン、クロピドグレル、CS-747（プラスグレル、LY640315）、キシメラガトラン、又はBIBR 1048。
キット／製品
[00501] 本明細書に記載される治療用途における使用のために、キット及び製品も本明細書に記載される。このようなキットは、容器のそれぞれが、本明細書に記載される方法に使用される別個の要素の１つを含む、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を収容するために区切られた、運搬装置、パッケージ、又は容器を含み得る。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。
[00502] 本明細書において提供される製品は、包装材料を含む。医薬品を包装するのに使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号及び同第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬包装材料の例としては、限定はされないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びに、選択された製剤並びに投与及び治療の意図した形態に好適な任意の包装材料が挙げられる。本明細書において提供される化合物及び組成物の幅広い製剤が、メニンの阻害によって利益を得られるか、又はメニンが症状若しくは原因のメディエータ若しくは寄与因子である、任意の疾患、障害、又は病態のための様々な治療であると考えられる。
[00503] 例えば、容器は、任意に、組成物中で又は本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含み得る。容器は、滅菌したアクセスポートを任意に有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルであり得る）。このようなキットは、任意に、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する、識別用の（identifying）記載又はラベル又は説明書とともに化合物を含む。
[00504] キットは、典型的に、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的観点及びユーザーの観点から望ましい様々な材料（任意に濃縮形式である試薬、及び／又はデバイスなど）の１つ以上をそれぞれ含む１つ以上のさらなる容器を含み得る。このような材料の非限定的な例としては、限定はされないが、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；内容物及び／又は使用説明を列挙する、運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブのラベル、並びに使用説明を含む添付文書が挙げられる。一連の説明書も典型的に含まれる。
[00505] ラベルは、容器の上にあるか、又は容器に付随され得る。ラベルを形成する文字、数字又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは、容器の上にあり得；ラベルが、例えば、添付文書として、容器も保持するレセプタクル又は運搬装置内に存在する場合、ラベルは、容器に付随され得る。ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などにおける、内容物の使用のための指示を示すことができる。
[00506] 特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパック又はディスペンサ装置の中で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックの箔を含み得る。パック又はディスペンサ装置には、投与のための説明書が付随され得る。パック又はディスペンサにはまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に付随された通知が添付されることがあり、この通知は、ヒト又は動物への投与のための薬剤の形態に関する、機関による承認を反映する。このような通知は、例えば、処方薬のための、米国食品医薬品局（U.S.Food and Drug Administration）によって承認されたラベル、又は承認された添付文書であり得る。適合性の医薬担体中で製剤化された本明細書において提供される化合物を含有する組成物も、調製され、適切な容器に入れられ、示される病態の治療についてラベル付けされ得る。
[00507] 以下の特定の及び非限定的な実施例は、単に例示的なものとして解釈されるべきであり、本開示を決して限定するものではない。さらに詳述されないが、当業者は、本明細書の記載に基づいて、本開示を最大限に利用することができるものと考えられる。本明細書に引用される全ての刊行物は、全体が参照により本明細書に援用される。ＵＲＬ又は他のこのような識別子若しくはアドレスが言及される場合、このような識別子は、変化する場合があり、インターネット上の特定の情報が、現れたり消失したりし得るが、同等の情報が、インターネット検索によって発見され得ることが理解される。それへの言及は、このような情報の利用可能性及び公的な普及を裏付ける。
[00508] 以下の実施例並びに本出願全体を通して、以下の略語は、以下の意味を有する。定義されない場合、用語は、それらの一般に認められた意味を有する。
ａｑ ＝ 水溶液
Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｔ－ＢｕＯＨ ＝ 第三ブタノール
ＤＣＥ ＝ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ ＝ エレクトロスプレーイオン化
ＥＡ ＝ 酢酸エチル
ｇ ＝ グラム
ＨＣｌ ＝ 塩化水素
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ ＝ 時間
１Ｈ ＮＭＲ ＝ プロトン核磁気共鳴
ＩＰＡ ＝ イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ ＝ 酢酸カリウム
ＬＣ－ＭＳ ＝ 液体クロマトグラフィー－質量分析法
Ｍ ＝ モル濃度
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｇ ＝ ミリグラム
ｍｉｎ ＝ 分
ｍｌ ＝ ミリリットル
ｍＭ ＝ ミリモル濃度
ｍｍｏｌ ＝ ミリモル
ｍ．ｐ． ＝ 融点
ＭＳ ＝ 質量分析法
ｍ／ｚ ＝ 質量／電荷比
Ｎ ＝ ノルマル
ＮＩＳ ＝ Ｎ－ヨードスクシンイミド
ｎＭ ＝ ナノモル濃度
ｎｍ ＝ ナノメートル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＝ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ ＝ 石油エーテル
ＰｙＢＯＰ ＝ ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑｕａｎｔ． ＝ 定量的
ＲＰ ＝ 逆相
ｒｔ又はｒ．ｔ． ＝ 室温
Ｓａｔ． ＝ 飽和
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
μＬ ＝ マイクロリットル
μＭ ＝ マイクロモル濃度
一般的な合成スキーム

式中、Ｃｙ、Ｃｙ２、Ｌ、Ｒ２、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃが、本明細書に記載されるとおりである。
中間体３Ａ及び／又は５Ａのための一般的な合成

中間体３Ａ－の調製のための一般的な手順

[00509] モルホリン（３．１２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ、２当量）の溶液に、１２時間にわたって１００℃で、ｎ－ブタノール（２５．０ｍＬ）中の中間体１Ａ（５．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１当量）と反応させた。溶液の色が白色になる。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．６０）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この化合物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＮＭＲは、中間体３Ａ（５．０８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、８６．０％の収率）が白色の固体として得られたことを示した。
中間体５Ａ－の調製のための一般的な手順

[00510] ジオキサン（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中の（４－アミノフェニル）ボロン酸（２．４９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、中間体３Ａ（４．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ、７２．７ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を、３０分間にわたってアルゴンで脱気し、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（８８６．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応器に加えた。混合物を、１２時間にわたって１００℃で還流させた。溶液の色が黒色になる。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．５７）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）によって精製した。中間体５Ａ（３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８３．８％の収率）が白色の固体として得られた。
［実施例］
実施例１
化合物１の合成

中間体３－の調製のための一般的な手順

[00511] ＤＭＳＯ（１００．０ｍＬ）中の中間体１（１１．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、１当量）、中間体２（２１．７ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４．５ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ、６．７５ｍＬ、２．５当量）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．２４）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を組み合わせて、次に、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ×５）及び塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製した。中間体３（１５．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、７３．４％の収率）が黄色の固体として得られた。
1H NMR:MeOD Varian_Y_400MHz
8.07(d,J=5.7Hz、1H),7.19(d,J=2.2Hz、1H),6.66(dd,J=2.2、5.7Hz、1H),4.60(br s,1H),4.37(t,J=8.2Hz、2H),3.93(dd,J=5.6、8.5Hz、2H),1.45(s,9H)
中間体４－の調製のための一般的な手順

[00512] ＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中の中間体３（１３．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（５．００ｇ、１０％の純度）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、２時間にわたって２５℃で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．２４）は、反応剤１が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を得た。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１／２（１００．０ｍＬ）で洗浄した。中間体４（８．００ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、６８．５％の収率）が白色の固体として得られた。
1H NMR:DMSO Varian_S_400MHz
7.55(d,J=5.7Hz、2H),5.65(dd,J=1.8、5.7Hz、1H),5.43(s,2H),5.36(d,J=1.5Hz、1H),4.34-4.45(m,1H),4.02(t,J=7.6Hz、2H),3.53-3.60(m,2H),1.38(s,9H)
中間体５－の調製のための一般的な手順

[00513] ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の中間体５（１．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。３０分後、クロロ炭酸フェニル（６３６．１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、５０８．９ｕＬ、１．２当量）を反応物に加えた。次に、反応物を２５℃で２時間撹拌した。次に、中間体４（８９４．９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．７１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ、５当量）及びＤＭＡＰ（２０６．８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、０．５当量）を反応物に加えた。反応物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了しなかったことを示したが、所望の中間体が、ＬＣＭＳによって検出された。反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１８分）によって精製した。中間体５（２３０．０ｍｇ、３２８．７ｕｍｏｌ、９．７％の収率、ＴＦＡ）がオフホワイトの固体として得られた。
中間体６－の調製のための一般的な手順

[00514] ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の中間体５（２００．０ｍｇ、２８５．８ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０．０ｍＬ、１３９．９当量）を加え、次に、反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、所望の中間体が、ＬＣＭＳによって検出された。反応物を濃縮して、精製せずに残渣を得た。中間体６（１６０．０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）が褐色の固体として得られた。
化合物１－の調製のための一般的な手順

[00515] ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の中間体６（１４０．０ｍｇ、２８８．３ｕｍｏｌ、１当量）、プロパ－２－エノイルクロリド（３１．３ｍｇ、３４６．０ｕｍｏｌ、２８．２ｕＬ、１．２当量）、及びＴＥＡ（８７．５ｍｇ、８６５．０ｕｍｏｌ、１２０．４ｕＬ、３当量）の溶液に、２５℃で１時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了しなかったことを示したが、所望の中間体が、ＬＣＭＳによって検出された。反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １００＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２２％、１５分）によって精製した。中間体化合物１（１７．０ｍｇ、３０．４ｕｍｏｌ、１０．５％の収率、９６．５％の純度）がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR:DMSO Varian_Y_400MHz
12.17(s,1H),11.49-11.54(m,1H),11.35(s,1H),9.24(s,1H),8.83(br d,J=7.1Hz、1H),8.12-8.18(m,1H),7.92(d,J=5.7Hz、1H),7.85(d,J=8.6Hz、1H),7.83- 7.88(m,1H),7.58(d,J=8.8Hz、2H),7.08(s,1H),6.28(br s,1H),6.13-6.19(m,2H),5.62-5.69(m,1H),4.71(br d,J=7.1Hz、1H),4.24(br s,2H),3.87(br d,J=4.9Hz、4H),3.75(br d,J=4.6Hz、6H)
実施例２
化合物３の合成

中間体２－の調製のための一般的な手順

[00516] ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の中間体１（２０．０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸ジエチル（１７．８ｇ、１５１．１ｍｍｏｌ、１８．３ｍＬ、１．３当量）、ＬＤＡ（２Ｍ、１４５．３ｍＬ、２．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で４時間にわたって－７０～２５℃で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．６８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０．０ｍＬ）とに分けた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。中間体２（１８．０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、６３．４％の収率）が黄色の液体として得られた。
中間体４－の調製のための一般的な手順

[00517] ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の中間体２（１０．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１当量）、中間体３（８．２１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．６６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．７９）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００．０ｍＬ）とに分けた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。中間体４（１０．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、６７．１％の収率）が褐色の油として得られた。
1H NMR:CDCl3 400MHz
8.17(d,J=6.1Hz、1H),6.66(d,J=2.3Hz、1H),6.59(dd,J=2.3、5.9Hz、1H),4.70(br d,J=5.7Hz、1H),4.16(q、J=7.1Hz、2H),3.68(s,2H),3.41(br d,J=11.6Hz、1H),3.08-3.20(m,1H),3.02(br dd,J=7.5、11.5Hz、1H),2.11(br s,1H),1.91(br d,J=4.4Hz、1H),1.71-1.80(m,1H),1.64(dtd,J=4.2、8.8、13.2Hz、1H),1.47-1.56(m,2H),1.43(br s,9H),1.21-1.27(m,3H)
中間体５－の調製のための一般的な手順

[00518] ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の中間体４（５．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３７６．９ｕＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．０３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃを除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、精製せずに残渣を得た。中間体５（４．００ｇ、粗製）が褐色の固体として得られた。
1H NMR:MeOD 400MHz
8.18(d,J=7.3Hz、1H),7.27(d,J=2.8Hz、1H),7.20(dd,J=3.0、7.4Hz、1H),4.27-4.34(m,1H),4.23(q、J=7.1Hz、2H),3.99(s,2H),3.42-3.50(m,2H),2.23(td、J=4.1、8.3Hz、1H),1.94-1.99(m,1H),1.73-1.86(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz、3H),1.24(t,J=7.2Hz、2H)
中間体６－の調製のための一般的な手順

[00519] ＤＣＭ（１４．０ｍＬ）中のエチル中間体５（２．００ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１．５４ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ、２当量）、ブタ－２－イン酸（６３８．５ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＡＴＵ（３．００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．０４当量）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）とに分けた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、精製せずに残渣を得た。中間体６（１．５０ｇ、粗製）が褐色のガムとして得られた。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.74-8.69(m,1H),8.23(d,J=7.3Hz、1H),7.20(br s,1H),7.08(br d,J=5.7Hz、1H),4.15(q、J=7.1Hz、2H),3.93(s,2H),3.69-3.80(m,1H),3.33(br d,J=9.3Hz、2H),3.07-3.12(m,2H),1.95(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.46-1.64(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz、3H)
中間体７－の調製のための一般的な手順

[00520] ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の中間体６（０．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９１．１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）とに分けた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、精製せずに残渣を得た。中間体７（０．５０ｇ、粗製）が褐色のガムとして得られた。
化合物３－の調製のための一般的な手順

[00521] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体７（０．４０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、中間体３Ａ（３９２．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（７５７．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びピリジン（５２４．９ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、５３５．７ｕＬ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Luna C18 ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、１０分によって精製した。化合物３（１０６．０ｍｇ、１７９．８ｕｍｏｌ、１３．５％の収率、９８．２％の純度）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
13.56(br d,J=3.7Hz、1H),12.89(br s,1H),10.75(br s,1H),8.73(d,J=7.1Hz、1H),8.31(s,1H),8.21-8.27(m,1H),7.91(d,J=8.6Hz、2H),7.71(d,J=8.8Hz、2H),7.33(br s,1H),7.25(br s,1H),7.09(br s,1H),4.01(s,2H),3.94-3.99(m,6H),3.78-3.83(m,5H),3.72-3.77(m,2H),1.95(s,3H),1.87(br s,2H),1.51-1.63(m,2H)
中間体３Ａの調製のための一般的な手順

中間体３－の調製のための一般的な手順

[00522] ＴＨＦ（３５０．０ｍＬ）中の中間体１（５０．０ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウム；２－メチルプロパン－２－オレート（３２．８ｇ、３４１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、中間体２（６２．６ｇ、３５４．８ｍｍｏｌ、４５．４ｍＬ、１．０９当量）を１０℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．５９）は、反応が完了したことを示した。反応混合物にＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）を加え、ろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。中間体３（８０．０ｇ、２７２．３ｍｍｏｌ、８３．６％の収率）を白色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.79-8.85(m,1H),8.11-8.20(m,3H),7.74-7.81(m,1H),7.64-7.72(m,2H),6.97(d,J=4.0Hz、1H)
中間体４－の調製のための一般的な手順

[00523] ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）中の中間体３（５０．０ｇ、１７０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１２７．６ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で滴下して加えた。次に、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中のＩ２（５６．１ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ、４４．５ｍＬ、１．３当量）を混合物に加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．７１）は、反応が完了したことを示した。ＨＣｌ（１Ｍ、２００．０ｍＬ）を混合物に加えた。次に、混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２時間にわたって２５℃で、ＭｅＣＮ（２００．０ｍＬ）で研和した。中間体４（５０．０ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ、７０．０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.75-8.79(m,1H),8.08-8.14(m,2H),7.75-7.82(m,1H),7.65-7.73(m,2H),7.38(s,1H)
中間体１Ａ－の調製のための一般的な手順

[00524] ＴＨＦ（４００．０ｍＬ）中の中間体４（７０．０ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２３７．８ｍＬ、７．１３当量）を加えた。次に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．６２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５００．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、２時間にわたって２５℃で、ＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）で研和した。中間体１Ａ（４０．０ｇ、１４３．１ｍｍｏｌ、８５．８％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
13.14(br s,1H),8.47-8.59(m,1H),6.89(s,1H)
中間体２Ａ－の調製のための一般的な手順

[00525] ｎ－ブタノール（２００．０ｍＬ）中の中間体１Ａ（４０．０ｇ、１４３．１ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（２４．９ｇ、２８６．２ｍｍｏｌ、２５．１ｍＬ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．６２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体２Ａ（４０．０ｇ、１２１．１ｍｍｏｌ、８４．６％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
12.27(br s,1H),8.08(s,1H),6.88(s,1H),3.77-3.82(m,4H),3.67-3.72(m,4H)
中間体３Ａ－の調製のための一般的な手順

[00526] ジオキサン（１００．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５．０ｍＬ）中の中間体２Ａ（２０．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１当量）、（４－アミノフェニル）ボロン酸（１５．７ｇ、９０．８ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０．２ｇ、３６３．５ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．４７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、２５℃で２時間にわたってＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）で研和した。中間体３Ａ（８．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、４７．５％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
11.92(br s,1H),8.12(s,1H),7.57(br d,J=8.4Hz、3H),6.83(s,1H),6.59(br d,J=8.4Hz、2H),5.32(s,2H),3.83(br d,J=4.6Hz、4H),3.74(br d,J=4.6Hz、4H)
実施例３
化合物４の合成

中間体２－の調製のための一般的な手順

[00527] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体３Ａ（１．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）、中間体１（９２０．０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＢＯＰ（２．２５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＴＥＡ（３．６０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、４．９５ｍＬ、７当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体２（２．８０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
12.17(br s,1H),10.39(br s,1H),8.12-8.26(m,3H),7.86(br d,J=7.94Hz、2H),7.64(br t,J=9.70Hz、4H),7.10(br s,1H),3.86(br s,6H),3.74(br s,4H)
中間体３－の調製のための一般的な手順

[00528] ＨＣｌ（１．２Ｍ、１０．０ｍＬ、５．５当量）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．９５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、中間体２（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝８に調整した。次に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体３（０．５２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、５５．６％の収率）を黄色の固体として得た。
化合物４－の調製のための一般的な手順

[00529] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２３６．１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３２４．８ｕＬ、２当量）及びプロパ－２－エノイルクロリド（１０５．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９５．１ｕＬ、１当量）を加えた。次に、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １００＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３２％、１１分）によって精製した。化合物４（５３．０ｍｇ、１０１．７ｕｍｏｌ、８．７２％の収率、９９．６％の純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
13.06(br s,1H),10.42(s,1H),10.19(s,1H),8.34(s,1H),7.89(d,J=8.60Hz、2H),7.72(d,J=8.82Hz、2H),7.63(d,J=8.60Hz、2H),7.38(s,1H),7.30(d,J=8.38Hz、2H),6.45(dd,J=16.98、10.14Hz、1H),6.24(dd,J=16.98、1.76Hz、1H),5.74(dd,J=10.03、1.87Hz、1H),3.99(br t,J=4.41Hz、4H),3.81(br t,J=4.41Hz、4H),3.63(s,2H)
実施例４
化合物５の合成

中間体２－の調製のための一般的な手順

[00530] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体３Ａ（１．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）、中間体１（９２０．０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＢＯＰ（２．２５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＴＥＡ（３．６０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、４．９５ｍＬ、７当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体２（２．８０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
12.17(br s,1H),10.39(br s,1H),8.12-8.26(m,3H),7.86(br d,J=7.94Hz、2H),7.64(br t,J=9.70Hz、4H),7.10(br s,1H),3.86(br s,6H),3.74(br s,4H)
中間体３－の調製のための一般的な手順

[00531] ＨＣｌ（１．２Ｍ、１０．０ｍＬ、５．５当量）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．９５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、中間体２（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝８に調整した。次に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体３（０．５２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、５５．６％の収率）を黄色の固体として得た。
化合物５－の調製のための一般的な手順

[00532] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体３（０．２０ｇ、４６６．７ｕｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（７７．３ｍｇ、４６６．７ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（３３０．６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、４５４．７ｕＬ、７当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２６６．２ｍｇ、７００．１ｕｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １００＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２５％、１１分）によって精製した。化合物５（３１．０ｍｇ、５３．１ｕｍｏｌ、１１．４％の収率、９８．８％の純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
13.22(br s,1H),10.80(br s,1H),10.51(d,J=19.85Hz、2H),8.36(s,1H),7.90(d,J=8.60Hz、2H),7.74(d,J=8.60Hz、2H),7.65(d,J=8.60Hz、2H),7.42(s,1H),7.31(d,J=8.60Hz、2H),6.73-6.85(m,1H),6.50(d,J=15.21Hz、1H),3.99-4.04(m,4H),3.89-3.94(m,2H),3.79-3.85(m,5H),3.65(br s,1H),2.75(d,J=4.63Hz、6H)
実施例５
化合物６の合成

中間体３－の調製のための一般的な手順

[00533] ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中の中間体１（５．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１当量）、中間体２（１２．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＥＡ（６．３８ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、８．７８ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を７５℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．２２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～０／１）によって精製した。中間体３（８．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、７８．６％の収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR:CDCl3 400MHz
8.20(d,J=5.9Hz、1H),7.58(d,J=2.4Hz、1H),6.94(br d,J=3.5Hz、1H),4.57(br s,1H),3.86(br d,J=12.3Hz、1H),3.57-3.74(m,2H),3.14-3.33(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.77-1.90(m,1H),1.64-1.71(m,1H),1.52-1.61(m,1H),1.44(br s,9H)
中間体４－の調製のための一般的な手順

[00534] ＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）中の中間体３（７．００ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７０．０ｍＬ、１２．８当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．０２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。中間体４（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、７１．２％の収率、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
中間体５－の調製のための一般的な手順

[00535] ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の中間体４（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ブタ－２－イン酸（１．３０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＯＰ（６．８４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（９．３９ｇ、９２．７ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ、６当量）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．４３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１）によって精製した。中間体５（３．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、７８．５％の収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.63(br d,J=7.1Hz、1H),8.14(d,J=6.0Hz、1H),7.56(d,J=2.4Hz、1H),7.16(dd,J=2.6、6.0Hz、1H),3.78-3.91(m,2H),3.61-3.76(m,1H),3.10-3.30(m,1H),3.02(dd,J=9.2、13.0Hz、1H),1.93-1.99(m,3H),1.72-1.91(m,2H),1.43-1.60(m,2H)
中間体５ａ－の調製のための一般的な手順

[00536] ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の中間体５（３．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｆｅ（２．９１ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（２．７８ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．０５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ｐＨ＝８になるまで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体５ａ（２．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、７４．４％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.54(br d,J=7.2Hz、1H),7.53-7.59(m,1H),6.06-6.13(m,1H),5.82(d,J=2.2Hz、1H),5.50(s,2H),3.67-3.53(m,3H),2.72-2.81(m,1H),2.68-2.59(m,1H),1.95(s,3H),1.77-1.84(m,1H),1.67-1.75(m,1H),1.39-1.51(m,2H)
中間体６－の調製のための一般的な手順

[00537] ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の中間体５ａ（０．２０ｇ、６７７．１ｕｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２８０．７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、クロロ炭酸フェニル（１０６．０ｍｇ、６７７．１ｕｍｏｌ、８４．８ｕＬ、１当量）を加え、次に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、後処理せずに溶媒ＴＨＦ中で次の工程に使用した。褐色の溶媒ＴＨＦ中で中間体６（２８１．０ｍｇ、粗製）を得て、それを次の工程に使用した。
化合物６－の調製のための一般的な手順

[00538] ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の中間体６（０．２８ｇ、６７３．９ｕｍｏｌ、１当量）、中間体３Ａ（１５６．６ｍｇ、６０６．５ｕｍｏｌ、０．９当量）、ＤＭＡＰ（８．２３ｍｇ、６７．４ｕｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、ＴＥＡ（４０９．２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、５６２．８ｕＬ、６当量）を加えた。混合物を７０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １００＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、１１分）によって精製した。化合物６（４０．０ｍｇ、６４．９ｕｍｏｌ、９．６３％の収率、ＨＣｌ、９５．９％の純度）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
13.32(br s,1H),11.21(br s,1H),10.33(br s,1H),8.70(br d,J=7.3Hz、1H),8.33(s,1H),7.93(br d,J=8.4Hz、2H),7.84(br d,J=7.5Hz、1H),7.56(br d,J=8.4Hz、2H),7.43(s,1H),6.86(br s,1H),6.50(br s,1H),4.02(br s,4H),3.80(br s,4H),3.74-3.76(m,3H),3.13-3.31(m,2H),1.92(s,3H),1.83(br s,2H),1.46-1.62(m,2H)
実施例６
化合物７の合成

中間体２－の調製のための一般的な手順

[00539] ジオキサン（１２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の中間体２Ａ（２．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１当量）、中間体１（１．６４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．０２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４３．２ｍｇ、６０５．８ｕｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．０５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。水性相を、ＨＣｌ（０．５０Ｍ、２０．０ｍＬ）によって酸性化した。沈殿物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。中間体２（１．１０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５３．６％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
12.98(br s,1H),8.34(s,1H),7.90(br d,J=7.5Hz、2H),7.33-7.45(m,3H),3.99(br s,4H),3.82(br s,4H),3.63(br s,2H)
化合物７－の調製のための一般的な手順

[00540] ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の中間体２（０．２０ｇ、５９１．０ｕｍｏｌ、１当量）、中間体５ａ（１５８．８ｍｇ、６１４．７ｕｍｏｌ、１．０４当量）、ＴＥＡ（１１９．６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６４．５ｕＬ、２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３３．７ｍｇ、６１４．７ｕｍｏｌ、１．０４当量）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液をＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ×３）及び塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １００＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：％～％、１１分）によって精製した。化合物７（５０．０ｍｇ、８６．４ｕｍｏｌ、１４．６％の収率、９２．５％の純度）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
13.46(br s,1H),13.09(br s,1H),12.55-12.94(m,1H),8.75(br d,J=7.3Hz、1H),8.38(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz、2H),7.89(d,J=7.5Hz、1H),7.49-7.56(m,3H),7.10-6.82(m,2H),4.04-4.09(m,4H),3.92(s,2H),3.81-3.86(m,5H),3.70-3.80(m,2H),3.15-3.34(m,2H),1.95(s,3H),1.86(br s,2H),1.48-1.65(m,2H)
中間体３－の調製のための一般的な手順

[00541] ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中の中間体１（５．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１当量）、中間体２（１２．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＥＡ（６．３８ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、８．７８ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を７５℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．２２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～０／１）によって精製した。中間体３（８．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、７８．６％の収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR:CDCl3 400MHz
8.20(d,J=5.9Hz、1H),7.58(d,J=2.4Hz、1H),6.94(br d,J=3.5Hz、1H),4.57(br s,1H),3.86(br d,J=12.3Hz、1H),3.57-3.74(m,2H),3.14-3.33(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.77-1.90(m,1H),1.64-1.71(m,1H),1.52-1.61(m,1H),1.44(br s,9H)
中間体４－の調製のための一般的な手順

[00542] ＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）中の中間体３（７．００ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７０．０ｍＬ、１２．８当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．０２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。中間体４（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、７１．２％の収率、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
中間体５－の調製のための一般的な手順

[00543] ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の中間体４（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ブタ－２－イン酸（１．３０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＯＰ（６．８４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（９．３９ｇ、９２．７ｍｍｏｌ、１２．９ｍＬ、６当量）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．４３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１）によって精製した。中間体５（３．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、７８．５％の収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.63(br d,J=7.1Hz、1H),8.14(d,J=6.0Hz、1H),7.56(d,J=2.4Hz、1H),7.16(dd,J=2.6、6.0Hz、1H),3.78-3.91(m,2H),3.61-3.76(m,1H),3.10-3.30(m,1H),3.02(dd,J=9.2、13.0Hz、1H),1.93-1.99(m,3H),1.72-1.91(m,2H),1.43-1.60(m,2H)
中間体５ａ－の調製のための一般的な手順

[00544] ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の中間体５（３．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｆｅ（２．９１ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（２．７８ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．０５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ｐＨ＝８になるまで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体５ａ（２．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、７４．４％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.54(br d,J=7.2Hz、1H),7.53-7.59(m,1H),6.06-6.13(m,1H),5.82(d,J=2.2Hz、1H),5.50(s,2H),3.53-3.67(m,3H),2.72-2.81(m,1H),2.59-2.68(m,1H),1.95(s,3H),1.77-1.84(m,1H),1.67-1.75(m,1H),1.39-1.51(m,2H)
実施例７
化合物８の合成

中間体２－の調製のための一般的な手順

[00545] ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中の中間体３Ａ（１．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、中間体１（２．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２当量）、ピリジン（８０３．４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８１９．８ｕＬ、２当量）を加えた。次に、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料がそのまま残っていたことを示した。１つの新たなピークが、ＬＣ－ＭＳで示され、所望の中間体が検出された。混合物をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体２（２．５０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
中間体３－の調製のための一般的な手順

[00546] ＨＣｌ（１．２０Ｍ、１３．９ｍＬ、５．５当量）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．４８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、８当量）の溶液に、中間体２（１．５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝８に調整した。次に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体３（１．５０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
化合物８－の調製のための一般的な手順

[00547] ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（１７０．２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１７３．７ｕＬ、２当量）及びプロパ－２－エノイルクロリド（９７．４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８７．７ｕＬ、１当量）を加えた。次に、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、１０分）によって精製した。中間化合物８（３６．０ｍｇ、６４．３ｕｍｏｌ、５．９８％の収率、９９．２％の純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
12.83-12.97(m,1H),12.83-12.97(m,1H),10.24(s,1H),9.98(s,1H),8.31(s,1H),7.88(d,J=8.60Hz、2H),7.63(d,J=8.60Hz、2H),7.32(br s,1H),7.21(dd,J=16.87、8.71Hz、4H),6.38-6.47(m,1H),6.23(dd,J=17.09、1.87Hz、1H),5.71-5.77(m,1H),4.45(s,2H),3.91-3.98(m,4H),3.76-3.83(m,4H)
実施例８
化合物９の合成

中間体２－の調製のための一般的な手順

[00548] ＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中の中間体３Ａ（１．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、中間体１（２．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２当量）、ピリジン（８０３．４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８１９．８ｕＬ、２当量）を加えた。次に、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料がそのまま残っていたことを示した。１つの新たなピークが、ＬＣ－ＭＳで示され、所望の中間体が検出された。混合物をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体２（２．５０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
中間体３－の調製のための一般的な手順

[00549] ＨＣｌ（１．２０Ｍ、１３．９ｍＬ、５．５当量）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．４８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、８当量）の溶液に、中間体２（１．５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝８に調整した。次に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体３（１．５０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
化合物９－の調製のための一般的な手順

[00550] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（１７８．２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ピリジン（５９５．９ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ、６０８．１ｕＬ、７当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１３．８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、１０分）及び（カラム：Xtimate C18 １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分）によって精製した。化合物９（１６．０ｍｇ、２７．２ｕｍｏｌ、２．５３％の収率、９７．９％の純度）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
12.20(s,1H),10.13(s,1H),8.18(s,1H),7.86(d,J=8.82Hz、2H),7.62(d,J=8.60Hz、2H),7.20(t,J=9.26Hz、4H),7.11(s,1H),6.68-6.77(m,1H),6.25(d,J=15.44Hz、1H),4.43(s,2H),3.87(br d,J=4.63Hz、4H),3.75(br d,J=4.41Hz、4H),3.04(br d,J=5.07Hz、2H),2.16(s,6H)
実施例９
化合物１０の合成

中間体２－の調製のための一般的な手順

[00551] ＣＨＣｌ３（２０．０ｍＬ）中の中間体１（３．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．７４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ、１．５１当量）及び塩化メタンスルホニル（２．３２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、１．１３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６２）は、反応が完了したことを示した。混合物を氷Ｈ２Ｏ（４０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体２（３．６３ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:CDCl3 _400MHz
8.80(d,J=4.85Hz、1H),8.15(d,J=0.66Hz、1H),7.53(dt、J=4.91、0.85Hz、1H),5.27-5.34(m,2H),4.00-4.08(m,3H),3.11(s,3H)
中間体４－の調製のための一般的な手順

[00552] ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の中間体２（２．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１当量）、中間体３（４．０８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（７．０４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５５）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（７０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４０．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（１００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～２０／１～１０／１～１／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。中間体４（１．８５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、５１．９％の収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR:CDCl3 _400MHz
8.68(d,J=5.07Hz、1H),8.07(s,1H),7.46-7.49(m,1H),4.90(br s,1H),4.01(s,3H),3.54(s,2H),2.61(br d,J=8.82Hz、1H),2.20-2.43(m,3H),1.69(br s,2H),1.52-1.62(m,1H),1.44(s,9H)
中間体５－の調製のための一般的な手順

[00553] ＴＨＦ（７．００ｍＬ）中の中間体４（１．５０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７．００ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４０．３ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。精製なしの粗生成物。中間体５（１．２０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO _400MHz
8.47(br s,1H),7.86(br s,1H),7.20-7.37(m,1H),6.71(br d,J=7.50Hz、1H),3.48(br d,J=13.01Hz、3H),2.65-2.78(m,1H),1.74-1.87(m,2H),1.68(br d,J=7.94Hz、2H),1.58(br d,J=11.91Hz、1H),1.37(br d,J=7.06Hz、3H),1.35(s,9H)
中間体６－の調製のための一般的な手順

[00554] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の中間体５（０．８０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）、中間体３Ａ（７０４．４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．６９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、２．３２ｍＬ、７当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（４０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体６（０．６０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
中間体７－の調製のための一般的な手順

[00555] ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の中間体６（０．５０ｇ、８１６．０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５．００ｍＬ、２４．５１当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体７（０．５０ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO _400MHz
化合物１０－の調製のための一般的な手順

[00556] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、９１０．６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６４５．０ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、８８７．２ｕＬ、７当量）及びプロパ－２－エノイルクロリド（８２．４ｍｇ、９１０．６ｕｍｏｌ、７４．２ｕＬ、１当量）を加えた。次に、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、１０分）及び（カラム：Xtimate C18 １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって精製した。中間体化合物１０（２０．０ｍｇ、３５．０ｕｍｏｌ、３．８５％の収率、９９．３％の純度）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO _400MHz
12.20(s,1H),10.73(s,1H),8.68(d,J=5.01Hz、1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.96-8.03(m,3H),7.88-7.94(m,2H),7.62(d,J=4.16Hz、1H),7.16(s,1H),6.17-6.27(m,1H),6.01-6.09(m,1H),5.56(dd,J=10.15、2.20Hz、1H),3.86-3.92(m,4H),3.79-3.86(m,1H),3.72-3.79(m,4H),3.66(s,2H),2.79(br d,J=7.70Hz、1H),2.65(br d,J=11.98Hz、1H),1.99-2.10(m,1H),1.91(br t,J=9.90Hz、1H),1.63-1.83(m,2H),1.46-1.62(m,1H),1.12-1.32(m,1H)
実施例１０
化合物１１の合成

中間体２－の調製のための一般的な手順

[00557] ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中の中間体１（０．７０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１当量）、中間体３Ａ（１．３２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＴＥＡ（５１７．９ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、７１２．４ｕＬ、１．２当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１０４．２ｍｇ、８５３．０ｕｍｏｌ、０．２当量）を加えた。次に、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体２（２．１０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
12.18(br s,1H),9.50(br s,1H),9.05(br s,1H),8.13-8.23(m,3H),7.95(s,1H),7.86(br d,J=8.38Hz、2H),7.71(br d,J=8.82Hz、2H),7.54(br d,J=8.38Hz、2H),7.10(s,1H),3.68-3.92(m,8H),2.69-2.91(m,5H)
中間体３－の調製のための一般的な手順

[00558] ＨＣｌ（１．２Ｍ、９．９８ｍＬ、５．５当量）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２．９５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、中間体２（１．００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝８に調整した。次に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。中間体３（１．００ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
化合物１１－の調製のための一般的な手順

[00559] ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の中間体３（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２３５．６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３２４．０ｕＬ、２当量）及びプロパ－２－エノイルクロリド（１０５．７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、９４．９ｕＬ、１当量）を加えた。次に、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １００＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１１分）によって精製した。化合物１１（３０．０ｍｇ、５６．０ｕｍｏｌ、４．８１％の収率、９７．０％の純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
12.99(br s,1H),10.11(s,1H),9.16(s,1H),9.00(s,1H),8.31-8.41(m,1H),7.83-7.93(m,2H),7.58(dd,J=13.27、8.86Hz、4H),7.43(s,1H),7.41(s,1H),7.28-7.38(m,1H),6.37-6.49(m,1H),6.18-6.28(m,1H),5.67-5.79(m,1H),3.98(br d,J=4.65Hz、4H),3.79-3.86(m,4H)
実施例１１
化合物１３の合成

化合物２－の調製のための一般的な手順

[00560] ＣＨＣｌ３（２００．０ｍＬ）中の化合物１（２３．０ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２１．０ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ、２８．９ｍＬ、１．５１当量）及び塩化メタンスルホニル（１７．８ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ、１２．０ｍＬ、１．１３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６２）は、反応が完了したことを示した。混合物を氷Ｈ２Ｏ（４００．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（５００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物２（３３．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)
δ 8.78(d,J=5.1Hz、1H),8.13(s,1H),7.48-7.54(m,1H),5.30(s,2H),4.00-4.04(m,3H),3.10 ppm(s,3H)
化合物４－の調製のための一般的な手順

[00561] ＤＭＦ（３００．０ｍＬ）中の化合物２（３３．０ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物３（５３．９ｇ、２６９．１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（９２．９ｇ、６７２．７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５５）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５００．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～２０／１～１０／１～１／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物４（４３．０ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ、９１．４％の収率）を黄色の固体として得た。
化合物５－の調製のための一般的な手順

[00562] ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中の化合物４（４３．０ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２００．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５．４ｇ、３６９．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１００．０ｍＬ×７）で抽出した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物５（３３．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:(400MHz、DMSO)
δ 8.37(d,J=4.9Hz、1H),7.90(s,1H),7.31-7.40(m,1H),6.74(br d,J=7.7Hz、1H),3.46-3.61(m,2H),3.40(br s,1H),2.74(br d,J=7.9Hz、1H),2.59(br d,J=9.7Hz、1H),1.76-1.91(m,2H),1.70(br d,J=9.0Hz、1H),1.55-1.65(m,1H),1.42-1.50(m,1H),1.35(s,9H),1.04-1.19 ppm(m,1H)
化合物６－の調製のための一般的な手順

[00563] ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中の化合物５（５．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物３Ａ（９．９９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＤＩＥＡ（６．０２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、８．１１ｍＬ、２．５当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１７．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１６．６ｍＬ、５０％の純度、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１５０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（５００．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２時間にわたって２０℃で、ＭｅＣＮ（１５０．０ｍＬ）で研和した。化合物５（４．００ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
化合物７－の調製のための一般的な手順

[00564] ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の化合物５（８．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１３３．３ｍＬ、４０．８当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２５％、２０分）によって精製した。７（７．００ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
1H NMR:(400MHz、DMSO)
δ 13.07(br s,1H),12.05(br s,1H),10.88(s,1H),8.86(br d,J=4.4Hz、1H),8.41(br s,3H),8.35(s,1H),8.02-8.10(m,3H),7.95-8.01(m,2H),7.42(br s,1H),4.59(br s,2H),4.00(br d,J=4.4Hz、6H),3.83(br d,J=4.2Hz、4H),3.33-3.69(m,2H),2.83-3.13(m,2H),1.84-2.15(m,3H),1.53(br s,1H),1.15-1.29 ppm(m,1H)
化合物１３－の調製のための一般的な手順

[00565] ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の７（４．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（１．２１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＤＩＥＡ（２．８２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、３．８１ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（４．６４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、４．３３ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ：（ET22820-211-P1A1）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（１００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna c18 ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２５％、２５分）によって精製した。化合物１３（０．７０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１５．０％の収率、９７．４％の純度）を黄色の固体として得た。
1H NMR:(400MHz、DMSO)
δ 13.35(br s,1H),11.49(br s,1H),11.01-11.18(m,1H),10.89(s,1H),8.87(d,J=4.9Hz、1H),8.69(br d,J=7.5Hz、1H),8.32-8.48(m,2H),7.94-8.13(m,5H),7.50(s,1H),6.57-6.77(m,1H),6.17-6.33(m,1H),4.56(br s,2H),4.02-4.08(m,5H),3.85(br d,J=4.8Hz、6H),3.30-3.42(m,2H),2.87-3.00(m,1H),2.75-2.82(m,1H),2.66-2.74(m,6H),1.75-2.08(m,3H),1.61-1.75(m,1H),1.36-1.52 ppm(m,1H)
化合物３－の調製のための一般的な手順

[00566] ＴＨＦ（３５０．０ｍＬ）中の化合物１（５０．０ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウム；２－メチルプロパン－２－オレート（３２．８ｇ、３４１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、化合物２（６２．６ｇ、３５４．８ｍｍｏｌ、４５．４ｍＬ、１．０９当量）を１０℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．５９）は、反応が完了したことを示した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）を加え、ろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。化合物３（８０．０ｇ、２７２．３ｍｍｏｌ、８３．６％の収率）を白色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.79-8.85(m,1H),8.11-8.20(m,3H),7.74-7.81(m,1H),7.64-7.72(m,2H),6.97(d,J=4.0Hz、1H)
化合物４－の調製のための一般的な手順

[00567] ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）中の化合物３（５０．０ｇ、１７０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１２７．６ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で滴下して加えた。次に、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中のＩ２（５６．１ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ、４４．５ｍＬ、１．３当量）を混合物に加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．７１）は、反応が完了したことを示した。ＨＣｌ（１Ｍ、２００．０ｍＬ）を混合物に加えた。次に、混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２時間にわたって２５℃で、ＭｅＣＮ（２００．０ｍＬ）で研和した。化合物４（５０．０ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ、７０．０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.75-8.79(m,1H),8.08-8.14(m,2H),7.75-7.82(m,1H),7.65-7.73(m,2H),7.38(s,1H)
化合物１Ａ－の調製のための一般的な手順

[00568] ＴＨＦ（４００．０ｍＬ）中の化合物４（７０．０ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２３７．８ｍＬ、７．１３当量）を加えた。次に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．６２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５００．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、２時間にわたって２５℃で、ＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）で研和した。化合物１Ａ（４０．０ｇ、１４３．１ｍｍｏｌ、８５．８％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
13.14(br s,1H),8.47-8.59(m,1H),6.89(s,1H)
化合物２Ａ－の調製のための一般的な手順

[00569] ｎ－ブタノール（２００．０ｍＬ）中の化合物１Ａ（４０．０ｇ、１４３．１ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（２４．９ｇ、２８６．２ｍｍｏｌ、２５．１ｍＬ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．６２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物２Ａ（４０．０ｇ、１２１．１ｍｍｏｌ、８４．６％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
12.27(br s,1H),8.08(s,1H),6.88(s,1H),3.77-3.82(m,4H),3.67-3.72(m,4H)
化合物３Ａ－の調製のための一般的な手順

[00570] ジオキサン（１００．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５．０ｍＬ）中の化合物２Ａ（２０．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１当量）、（４－アミノフェニル）ボロン酸（１５．７ｇ、９０．８ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０．２ｇ、３６３．５ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．４７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、２５℃で２時間にわたってＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）で研和した。化合物３Ａ（８．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、４７．５％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
11.92(br s,1H),8.12(s,1H),7.57(br d,J=8.4Hz、3H),6.83(s,1H),6.59(br d,J=8.4Hz、2H),5.32(s,2H),3.83(br d,J=4.6Hz、4H),3.74(br d,J=4.6Hz、4H)
実施例１２
化合物１５の合成

[00571] ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の中間体６（６．００ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（１．９０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＤＩＥＡ（３．７１ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ、２．５当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１０．９ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１０．２ｍＬ、５０％の純度、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、約０％の中間体６がそのまま残っていたことを示した。いくつかの新たなピークがＬＣ－ＭＳで示され、約３９％の所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ条件）によって精製した。化合物１５（０．８００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１０．９％の収率、ＨＣｌ、９６．８純度）がオレンジ色の固体として得られた。
1H NMR:(400MHz、DMSO)
δ 13.25-13.10(m,1H),13.09-12.95(m,1H),11.40-11.19(m,1H),11.05-10.86(m,1H),10.44(s,1H),9.32(br d,J=6.6Hz、1H),8.38-8.32(m,1H),7.99-7.85(m,3H),7.64-7.54(m,2H),7.45-7.38(m,1H),6.80-6.64(m,1H),6.46-6.42(m,1H),6.35-6.22(m,1H),6.11-6.00(m,1H),4.78-4.68(m,1H),4.53-4.42(m,2H),4.10(br s,2H),4.06-3.98(m,5H),3.89-3.82(m,5H),2.78-2.69(m,6H)
実施例１３
化合物１９の合成

化合物１－の調製のための一般的な手順

[00572] ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の化合物３Ａ（１．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１ｂ（１．０４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２．４０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、３．３０ｍＬ、７当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．９３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１５０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、２０分）によって精製した。化合物１（０．５００ｇ、８０４．９ｕｍｏｌ、２３．７％の収率、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
化合物２－の調製のための一般的な手順

[00573] ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物１（０．５００ｇ、８０４．９ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１８．８ｍＬ、９３．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物２（０．４５０ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
化合物１９－の調製のための一般的な手順

[00574] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の化合物２（０．３００ｇ、５７５．８ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（５８２．６ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、８０１．４ｕＬ、１０当量）の溶液に、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルクロリド（５２．１ｍｇ、５７５．８ｕｍｏｌ、４６．９ｕＬ、１当量）を－２０℃で滴下して加えた。混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）及び（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）によって精製した。化合物１９（１５．０ｍｇ、２４．８ｕｍｏｌ、４．３２％の収率、９５．４％の純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO Varian_S_400MHz
13.01(br s,2H),11.10(s,1H),10.31(s,1H),8.99(d,J=6.72Hz、1H),8.33(s,1H),7.95(d,J=8.68Hz、2H),7.87(d,J=7.21Hz、1H),7.58(d,J=8.80Hz、2H),7.38(br s,1H),6.44(dd,J=7.21、2.32Hz、1H),6.20-6.28(m,1H),6.11-6.18(m,1H),6.08(d,J=2.20Hz、1H),5.64-5.71(m,1H),4.66-4.78(m,1H),4.47(br s,2H),4.07(br s,2H),3.99(br d,J=4.65Hz、5H),3.78-3.86(m,4H)
化合物３－の調製のための一般的な手順

[00575] ＴＨＦ（３５０．０ｍＬ）中の化合物１（５０．０ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（３２．８ｇ、３４１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、次に、化合物２（５７．５ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ、４１．６ｍＬ、１当量）を、１０℃で混合物に加えた。反応物を２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．５９）は、反応が完了したことを示した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）を加え、ろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。化合物３（９０．０ｇ、３０６．４ｍｍｏｌ、９４．１％の収率）を白色の固体として得た。
1H NMR:DMSO Bruker_E_400MHz
8.80- 8.85(m,1H),8.13-8.19(m,3H),7.76-7.83(m,1H),7.64-7.71(m,2H),6.96-6.99(m,1H)
化合物４－の調製のための一般的な手順

２つの反応を並行して行った。
[00576] ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）中の化合物３（４０．０ｇ、１３６．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１０２．１ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で滴下して加えた。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のＩ２（４４．９ｇ、１７７．０ｍｍｏｌ、３５．６ｍＬ、１．３当量）を反応混合物に滴下して加えた。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．６１）は、反応が完了したことを示した。２つの反応物を後処理のために組み合わせた。混合物に、ＨＣｌ（１Ｍ、２００．０ｍＬ）を加え、濃縮し、ろ過した。ろ過ケーキを、２時間にわたってＭｅＣＮ（１００．０ｍＬ）で研和し、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物４（８０．０ｇ、１９０．６ｍｍｏｌ、７０．０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO Varian_S_400MHz
8.75-8.77(m,1H),8.07-8.13(m,2H),7.76-7.81(m,1H),7.65-7.72(m,2H),7.34-7.38(m,1H
化合物１Ａ－の調製のための一般的な手順

[00577] ＴＨＦ（４００．０ｍＬ）中の化合物４（６０．０ｇ、１４２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２００．１ｍＬ、７当量）を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．５７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ（水溶液５００．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、２時間にわたって２５℃で、ＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）で研和した。化合物１Ａ（３５．０ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO Varian_Y_400MHz
13.11-13.18(m,1H),8.47-8.55(m,1H),6.81-6.92(m,1H)
化合物２Ａ－の調製のための一般的な手順

[00578] ｎ－ブタノール（２００．０ｍＬ）中の化合物１Ａ（３５．０ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（２１．８ｇ、２５０．４ｍｍｏｌ、２２．０ｍＬ、２当量）の溶液を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．５１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物２Ａ（４０．０ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。
化合物３Ａ－の調製のための一般的な手順

[00579] ジオキサン（１４０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０．０ｍＬ）中の化合物２Ａ（４０．０ｇ、１２１．１ｍｍｏｌ、１当量）、（４－アミノフェニル）ボロン酸（３１．５ｇ、１８１．７ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００．４ｇ、７２７．０ｍｍｏｌ、６当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．８７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．４２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００．０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、１０時間にわたって２５℃で、ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）で研和した。化合物３Ａ（１３．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、３６．３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO Varian_S_400MHz
11.91(br s,1H),8.10-8.15(m,1H),7.53-7.62(m,2H),6.83(s,1H),6.56-6.64(m,2H),5.23-5.38(m,2H),3.83(br d,J=4.4Hz、4H),3.70-3.77(m,4H)
化合物２ａ－の調製のための一般的な手順

[00580] ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中の化合物１ａ（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、６９．７ｍＬ、２．４当量）を－７８℃で滴下して加えた。次に、混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。その後、炭酸ジメチル（６．２８ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、５．８７ｍＬ、１．２当量）を混合物に滴下して加えた。反応物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．５７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ、１００．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次に、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～０／１）によって精製した。化合物２ａ（９．００ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、６７．３％の収率）を褐色の油として得た。
化合物３ａ－の調製のための一般的な手順

[00581] ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の化合物２ａ（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（２．７８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０２当量、ＨＣｌ）ジセシウム；カーボネート（８．５０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２当量）及び［２－（２－アミノエチル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン；２－メトキシ－２－メチル－プロパン（４９６．０ｍｇ、６５２．０ｕｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２８）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～２０／１～１０／１～１／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物３ａ（２．００ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
化合物１ｂ－の調製のための一般的な手順

[00582] ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物３ａ（２．００ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４９７．８ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２当量）及びＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌを加えて、ｐＨ＝６に調整した。次に、混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。水性層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物１ｂ（１．５０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
実施例１４
化合物２３の合成

化合物２－の調製のための一般的な手順

[00583] ＥｔＯＨ（４００．０ｍＬ）中の化合物１（４０．０ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ、１当量）及びモルホリン（４２．１ｇ、４８３．９ｍｍｏｌ、４２．５ｍＬ、２．１当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で抽出し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を精製せずに次の工程に使用した。化合物２（５１．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:CDCl3 Bruker_F_400MHz
7.77(d,J=5.62Hz、1H),6.07(d,J=5.62Hz、1H),5.98(br s,2H),3.74-3.80(m,4H)3.39-3.45(m,4H)
化合物３－の調製のための一般的な手順

[00584] ＨＣｌ（１．２Ｍ、２９７．３ｍＬ、２当量）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１６１．０ｇ、７１３．６ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、化合物２（４０．０ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１６）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝１０に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×７）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物３（２８．０ｇ、粗製）を赤色の固体として得た。
化合物４－の調製のための一般的な手順

[00585] Ｔｏｌ．（２００．０ｍＬ）中の化合物３（２３．０ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｇＳＯ４（１４．２ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ、１当量）及び４－ニトロベンゼンアルデヒド（１９．６ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６５）は、反応が完了したことを示した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物４（３５．０ｇ、粗製）を赤色の油として得た。（３５．０ｇ及び１５．０ｇを合計すると、化合物４ ５０．０ｇが得られる）。
化合物５－の調製のための一般的な手順

[00586] ＨＣｌ（１．２Ｍ、２０４．９ｍＬ、２当量）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１１０．９ｇ、４９１．８ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、化合物４（４０．０ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（５００．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝７に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～２０／１～１０／１～１／１）で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物５（２０．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
化合物６－の調製のための一般的な手順

[00587] ＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中の化合物５（２．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．８１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で加えた。３０分後、クロロ炭酸フェニル（１．２７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、１．２当量）を反応物に加えた。次に、反応物を２５℃で２時間撹拌した。次に、化合物１ｄ（１．３１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、０．７３当量）、ＴＥＡ（３．４３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、４．７１ｍＬ、５当量）及びＤＭＡＰ（４１３．６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、０．５当量）を反応物に加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna c18 ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、２５分）によって精製した。化合物６（１．００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２２．６％の収率、９０．０％の純度）を黄色の固体として得た。
化合物７－の調製のための一般的な手順

[00588] ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物６（０．６００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１２．８ｍＬ、５０当量）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物７（０．６００ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
化合物２３－の調製のための一般的な手順

[00589] ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の化合物６（０．４００ｇ、７６６．２ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（７７５．４ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、１０当量）の溶液に、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルクロリド（６９．３ｍｇ、７６６．２ｕｍｏｌ、６２．４ｕＬ、１当量）を－２０℃で滴下して加えた。混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Luna C18 １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～２５％、１０分）及び（カラム：Luna C18 １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～２５％、１０分）によって精製した。化合物２３（３５．０ｍｇ、５９．８ｕｍｏｌ、７．８１％の収率、９８．４％の純度、ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO Varian_S_400MHz
14.32(br s,1H),13.07(br s,2H),10.99(br s,1H),10.44(br s,1H),8.97(br d,J=6.84Hz、1H),8.18(br d,J=8.38Hz、2H),7.88(br d,J=7.06Hz、1H),7.61-7.77(m,3H),7.21(br d,J=6.84Hz、1H),6.44(br d,J=6.61Hz、1H),6.07-6.30(m,3H),5.68(dd,J=10.03、2.09Hz、1H),4.73(br d,J=6.17Hz、1H),4.46(br s,2H),4.31(br s,4H),4.06(br s,2H),3.87(br s,4H)
化合物１ｃ－の調製のための一般的な手順

[00590] ＤＭＳＯ（７０．０ｍＬ）中の化合物１ａ（１０．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、１当量）化合物１ｂ（１９．７ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）ＮａＨＣＯ３（１３．２ｇ、１５７．６ｍｍｏｌ、６．１３ｍＬ、２．５当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．２４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１）によって精製した。化合物１ｃ（１３．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、７０．０％の収率）を黄色の固体として得た。
化合物１ｄ－の調製のための一般的な手順

[00591] ＭｅＯＨ（１１０．０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１１．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１０．０％の純度、１当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、３時間にわたって２５℃で、Ｈ２（５０．０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．０７）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物１ｄ（９．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、９１．１％の収率）を淡黄色の固体として得た。
実施例１５
化合物２４の合成

化合物２－の調製のための一般的な手順

[00592] ＥｔＯＨ（４００．０ｍＬ）中の化合物１（４０．０ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ、１当量）及びモルホリン（４２．１ｇ、４８３．９ｍｍｏｌ、４２．５ｍＬ、２．１当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で抽出し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を精製せずに次の工程に使用した。化合物２（５１．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:CDCl3 Bruker_F_400MHz
7.77(d,J=5.62Hz、1H),6.07(d,J=5.62Hz、1H),5.98(br s,2H),3.74-3.80(m,4H)3.39-3.45(m,4H)
化合物３－の調製のための一般的な手順

[00593] ＨＣｌ（１．２Ｍ、２９７．３ｍＬ、２当量）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１６１．０ｇ、７１３．６ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、化合物２（４０．０ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１６）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝１０に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×７）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物３（２８．０ｇ、粗製）を赤色の固体として得た。
化合物４－の調製のための一般的な手順

[00594] Ｔｏｌ．（２００．０ｍＬ）中の化合物３（２３．０ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｇＳＯ４（１４．２ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ、１当量）及び４－ニトロベンゼンアルデヒド（１９．６ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６５）は、反応が完了したことを示した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物４（３５．０ｇ、粗製）を赤色の油として得た。
化合物５－の調製のための一般的な手順

[00595] ＨＣｌ（１．２Ｍ、２０４．９ｍＬ、２当量）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１１０．９ｇ、４９１．８ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、化合物４（４０．０ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（５００．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝７に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～２０／１～１０／１～１／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物５（２０．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
化合物６－の調製のための一般的な手順

[00596] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物５（１．７０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１ｂ（１．７７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４．０８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、５．６１ｍＬ、７当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．２８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１５０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、２０分）によって精製した。化合物６（０．８００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１９．８％の収率、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
化合物７－の調製のための一般的な手順

[00597] ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物６（０．８００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１６．７ｍＬ、５８．４当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）によって精製した。化合物７（０．５００ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
化合物２４－の調製のための一般的な手順

[00598] ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物７（０．１５０ｇ、２８７．９ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（２９１．３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、４００．７ｕＬ、１０当量）の溶液に、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のプロパ－２－エノイルクロリド（２６．０ｍｇ、２８７．９ｕｍｏｌ、２３．４ｕＬ、１当量）を－２０℃で滴下して加えた。混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Welch Ultimate AQ-C18 １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１２分）によって精製した。化合物２４（３８．０ｍｇ、５８．１ｕｍｏｌ、２０．１％の収率、９９．８％の純度、ＴＦＡ）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO Varian_S_400MHz
14.07(br s,1H),13.43(br s,1H),10.73(s,1H),8.91(br d,J=6.39Hz、1H),8.24(br d,J=6.61Hz、1H),8.13(br d,J=8.38Hz、2H),7.71-7.83(m,3H),7.20(br d,J=6.61Hz、1H),6.72(s,1H),6.67(br d,J=6.61Hz、1H),6.09-6.27(m,2H),5.68(br d,J=11.03Hz、1H),4.74(br d,J=6.61Hz、1H),4.51(br d,J=7.50Hz、2H),4.25(br s,4H),4.11(br s,2H),4.01(s,2H),3.86(br s,4H)
化合物２ａ－の調製のための一般的な手順

[00599] ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中の化合物１ａ（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、６９．７ｍＬ、２．４当量）を－７８℃で滴下して加えた。次に、混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。その後、炭酸ジメチル（５．２４ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、４．８９ｍＬ、１当量）を混合物に滴下して加えた。反応物を０℃に温め、４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物２ａ（８．００ｇ、粗製）を赤色の油として得た。
化合物３ａ－の調製のための一般的な手順

[00600] ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の化合物２ａ（６．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（５．５５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．０２当量、ＨＣｌ）ジセシウム；カーボネート（１６．９ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、２当量）及び［２－（２－アミノエチル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン；２－メトキシ－２－メチル－プロパン（９９１．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２８）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～２０／１～１０／１～１／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物３ａ（３．００ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
化合物１ｂ－の調製のための一般的な手順

[00601] ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物３ａ（２．００ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４９７．８ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２当量）及びＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌを加えて、ｐＨ＝６に調整した。次に、混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。水性層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物１ｂ（１．８０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
実施例１６
化合物２５の合成

化合物２－の調製のための一般的な手順

[00602] ＴＨＦ（５６０．０ｍＬ）中の化合物１（８０．０ｇ、５２０．９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．８１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、０．０１当量）の溶液に、Ｎ２下で、２５℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６９４．５ｍＬ、４．０当量）を滴下して加えた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液、１．５０Ｌ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００．０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（６００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、時間にわたって２５℃で、ＭｅＣＮ（１００．０ｍＬ）で研和した。化合物２（４０．０ｇ、３００．４ｍｍｏｌ、５７．６％の収率）を黄色の固体として得た。
化合物３－の調製のための一般的な手順

[00603] ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中の化合物２（３０．０ｇ、２２５．３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２２．７ｇ、２３６．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（４３．３ｇ、２４５．５ｍｍｏｌ、３１．４ｍＬ、１．０９当量）を１０℃で滴下して加え、次に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物に、ＨＣｌ（１Ｍ、６０．０ｍＬ）を加え、次に、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～０：１）によって精製した。化合物３（６０．０ｇ、粗製）が黄色の固体として得られた。
1H NMR:DMSO Varian_S_400MHz
8.82(s,1H),8.16-8.10(m,2H),8.00-7.94(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.66(d,J=8.2Hz、2H),7.05(d,J=4.0Hz、1H),2.68-2.63(m,3H)
化合物４－の調製のための一般的な手順

[00604] ＴＨＦ（３５．０ｍＬ）中の化合物３（５．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、ＬＤＡ（２Ｍ、１１．８ｍＬ、１．３当量）を加え、次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、－７８℃で１時間撹拌し、次に、Ｉ２（６．０４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、４．７９ｍＬ、１．３当量）を加え、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６６）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ １００．０ｍＬとＥｔＯＡｃ ３００．０ｍＬとに分けた。有機相を分離し、塩水１５０．０ｍＬ（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。化合物４（９．００ｇ、粗製）が褐色の固体として得られた。
化合物５－の調製のための一般的な手順

[00605] ジオキサン（１００．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の化合物４（９．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１当量）、（４－アミノフェニル）ボロン酸（３．０９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、０．７９当量、ＨＣｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．７ｇ、１３５．２ｍｍｏｌ、６当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を１００℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ ５００．０ｍＬとＨ２Ｏ ２００．０ｍＬとに分けた。有機相を分離し、塩水１５０．０ｍＬ（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～０：１）によって精製した。化合物５（２．５０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、３０．４％の収率）が、黄色の固体として得られた。
化合物６－の調製のための一般的な手順

[00606] ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の化合物５（２．５０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、９．６０ｍＬ、７当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＤＣＭ ５００．０ｍＬとＨ２Ｏ １００．０ｍＬとに分けた。有機相を分離し、塩水４５．０ｍＬ（１５．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物６（１．１０ｇ、粗製）が黄色の固体として得られた。
化合物７－の調製のための一般的な手順

[00607] ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の化合物６（６００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１６３．４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。３０分後、クロロ炭酸４－ニトロフェニル（５３９．２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）を反応物に加えた。次に、反応物を２５℃で２時間撹拌した。次に、化合物１ｄ（３５３．５９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、０．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＥＡ（１．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ、５当量）を反応物に加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ又は０．１％のＦＡ条件）によって精製した。（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、２０分）。化合物７（０．４００ｇ、７７７．３ｕｍｏｌ、２９．０％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。
化合物８－の調製のための一般的な手順

[00608] ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の化合物７（３００．０ｍｇ、５８３．０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１４５．７ｕＬ、１当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物８（０．３００ｇ、粗製）がオフホワイトの固体として得られた。
化合物２５－の調製のための一般的な手順

[00609] ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（４０．３ｍｇ、３９９．１ｕｍｏｌ、４３．８ｕＬ、１．２当量）の溶液に、アクリル酸（２３．９ｍｇ、３３２．６ｕｍｏｌ、２２．８ｕＬ、１当量）及びクロロ炭酸イソブチル（４５．４ｍｇ、３３２．６ｕｍｏｌ、４３．６ｕＬ、１当量）を－１０℃で滴下して加え、混合物をろ過し、次に、化合物８（０．１５０ｇ、３３２．６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及び４－メチルモルホリン（６７．２ｍｇ、６６５．３ｕｍｏｌ、７３．１ｕＬ、２当量）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ又は０．１％のＦＡ条件）（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３７％、１０分）によって精製した。化合物２５（６．００ｍｇ、１２．８ｕｍｏｌ、３．８５％の収率、８９．９％の純度）が白色の固体として得られた。
1H NMR:DMSO Varian_S_400MHz
13.71(br s,1H),11.21(br s,1H),10.57(s,1H),9.07-8.98(m,2H),8.04(br d,J=8.8Hz、2H),7.88(br d,J=7.1Hz、1H),7.66(br d,J=8.8Hz、2H),7.52(s,1H),6.45(br d,J=5.1Hz、1H),6.29-6.08(m,3H),5.67(dd,J=2.1、9.8Hz、1H),4.73(br d,J=6.6Hz、1H),4.47(br s,2H),4.08(br d,J=4.6Hz、2H),2.92(s,3H)
化合物１ｃ－の調製のための一般的な手順

[00610] ＤＭＳＯ（７０．０ｍＬ）中の化合物１ａ（１０．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１ｂ（１９．７ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）ＮａＨＣＯ３（１３．２ｇ、１５７．６ｍｍｏｌ、６．１３ｍＬ、２．５当量）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．２４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１）によって精製した。化合物１ｃ（１３．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、７０．０％の収率）を黄色の固体として得た。
化合物１ｄ－の調製のための一般的な手順

[00611] ＭｅＯＨ（１１０．０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１１．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１０．０％の純度、１当量）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、３時間にわたって２５℃で、Ｈ２（５０．０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．０７）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物１ｄ（９．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、９１．１％の収率）を淡黄色の固体として得た。
実施例１７
化合物２６の合成

化合物２－の調製のための一般的な手順

[00612] ＥｔＯＨ（４００．０ｍＬ）中の化合物１（４０．０ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ、１当量）及びモルホリン（４２．１ｇ、４８３．９ｍｍｏｌ、４２．５ｍＬ、２．１当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で抽出し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を精製せずに次の工程に使用した。化合物２（５１．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:CDCl3Bruker_F_400MHz
7.77(d,J=5.62Hz、1H),6.07(d,J=5.62Hz、1H),5.98(br s,2H),3.74-3.80(m,4H)3.39-3.45(m,4H)
化合物３－の調製のための一般的な手順

[00613] ＨＣｌ（１．２Ｍ、２９７．３ｍＬ、２当量）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１６１．０ｇ、７１３．６ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、化合物２（４０．０ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．１６）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝１０に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×７）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物３（２８．０ｇ、粗製）を赤色の固体として得た。
化合物４－の調製のための一般的な手順

[00614] Ｔｏｌ．（２００．０ｍＬ）中の化合物３（２３．０ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｇＳＯ４（１４．２ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ、１当量）及び４－ニトロベンゼンアルデヒド（１９．６ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６５）は、反応が完了したことを示した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物４（３５．０ｇ、粗製）を赤色の油として得た。
化合物５－の調製のための一般的な手順

[00615] ＨＣｌ（１．２Ｍ、２０４．９ｍＬ、２当量）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１１０．９ｇ、４９１．８ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、化合物４（４０．０ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３８）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（５００．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝７に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～２０／１～１０／１～１／１）で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物５（２０．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
化合物６－の調製のための一般的な手順

[00616] ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物５（１．７０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１ｂ（１．７７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４．０８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、５．６１ｍＬ、７当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．２８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１５０．０ｍＬ）に注ぎ、次に、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、２０分）によって精製した。化合物６（０．８００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１９．８％の収率、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
化合物７－の調製のための一般的な手順

[00617] ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物６（０．８００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１６．７ｍＬ、５８．４当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 ２００＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）によって精製した。化合物７（０．５００ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
化合物２６－の調製のための一般的な手順

[00618] ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物７（０．２００ｇ、３３４．１ｕｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（５５．３ｍｇ、３３４．１ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、ＴＥＡ（２３６．６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３２５．５ｕＬ、７当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９０．５ｍｇ、５０１．１ｕｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Luna C18 １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、１０分）によって精製した。化合物８（３０．０ｍｇ、４６．６ｕｍｏｌ、１３．９％の収率、９８．３％の純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
1H NMR:DMSO Bruker_E_400MHz
14.71(br s,1H),13.80(br s,1H),13.48(br s,1H),11.12(br s,2H),9.43(br d,J=6.5Hz、1H),8.13-8.26(m,3H),7.81(br d,J=8.7Hz、2H),7.72(br d,J=6.8Hz、1H),7.20(d,J=6.8Hz、1H),6.80(s,1H),6.68-6.77(m,1H),6.64(br d,J=6.7Hz、1H),6.31(br d,J=15.4Hz、1H),4.69-4.81(m,1H),4.50(q、J=9.2Hz、2H),4.35(br s,4H),4.15(br dd,J=9.8、4.7Hz、2H),4.09(s,2H),3.85(br s,6H),2.71 ppm(br d,J=4.4Hz、6H)
化合物２ａ－の調製のための一般的な手順

[00619] ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中の化合物１ａ（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、６９．７ｍＬ、２．４当量）を－７８℃で滴下して加えた。次に、混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。その後、炭酸ジメチル（５．２４ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、４．８９ｍＬ、１当量）を混合物に滴下して加えた。反応物を０℃に温め、４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物２ａ（８．００ｇ、粗製）を赤色の油として得た。
化合物３ａの調製のための一般的な手順

[00620] ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の化合物２ａ（６．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（５．５５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．０２当量、ＨＣｌ）ジセシウム；カーボネート（１６．９ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、２当量）及び［２－（２－アミノエチル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン；２－メトキシ－２－メチル－プロパン（９９１．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．２８）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（２００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～２０／１～１０／１～１／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物３ａ（３．００ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
化合物１ｂ－の調製のための一般的な手順

[00621] ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物３ａ（２．００ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４９７．８ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２当量）及びＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌを加えて、ｐＨ＝６に調整した。次に、混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。水性層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物１ｂ（１．８０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
実施例１８
化合物１０の代替的な合成

化合物２－の調製のための一般的な手順

[00622] ＣＨＣｌ３（２００．０ｍＬ）中の化合物１（２３．０ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２１．０ｇ、２０７．７ｍｍｏｌ、２８．９ｍＬ、１．５１当量）及び塩化メタンスルホニル（１７．８ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ、１２．０ｍＬ、１．１３当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．６２）は、反応が完了したことを示した。混合物を氷Ｈ２Ｏ（４００．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（５００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物２（３３．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:(400MHz、CDCl3)
δ 8.78(d,J=5.1Hz、1H),8.13(s,1H),7.48-7.54(m,1H),5.30(s,2H),4.00-4.04(m,3H),3.10 ppm(s,3H)
化合物４－の調製のための一般的な手順

[00623] ＤＭＦ（３００．０ｍＬ）中の化合物２（３３．０ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物３（５３．９ｇ、２６９．１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ２ＣＯ３（９２．９ｇ、６７２．７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５５）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（５００．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１～２０／１～１０／１～１／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物４（４３．０ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ、９１．４％の収率）を黄色の固体として得た。
化合物５－の調製のための一般的な手順

[00624] ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中の化合物４（４３．０ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２００．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５．４ｇ、３６９．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１００．０ｍＬ×７）で抽出した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物５（３３．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
1H NMR:(400MHz、DMSO)
δ 8.37(d,J=4.9Hz、1H),7.90(s,1H),7.31-7.40(m,1H),6.74(br d,J=7.7Hz、1H),3.46-3.61(m,2H),3.40(br s,1H),2.74(br d,J=7.9Hz、1H),2.59(br d,J=9.7Hz、1H),1.76-1.91(m,2H),1.70(br d,J=9.0Hz、1H),1.55-1.65(m,1H),1.42-1.50(m,1H),1.35(s,9H),1.04-1.19 ppm(m,1H)
化合物６－の調製のための一般的な手順

[00625] ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中の化合物５（５．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１当量）、化合物３Ａ（９．９９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＤＩＥＡ（６．０２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、８．１１ｍＬ、２．５当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１７．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１６．６ｍＬ、５０％の純度、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１５０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。次に、有機相を塩水（５００．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２時間にわたって２０℃で、ＭｅＣＮ（１５０．０ｍＬ）で研和した。化合物５（４．００ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
７－の調製のための一般的な手順

[00626] ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の化合物５（８．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１３３．３ｍＬ、４０．８当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０）は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex luna C18 ２５０＊５０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２５％、２０分）によって精製した。中間体７（７．００ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
1H NMR:(400MHz、DMSO)
δ 13.07(br s,1H),12.05(br s,1H),10.88(s,1H),8.86(br d,J=4.4Hz、1H),8.41(br s,3H),8.35(s,1H),8.02-8.10(m,3H),7.95-8.01(m,2H),7.42(br s,1H),4.59(br s,2H),4.00(br d,J=4.4Hz、6H),3.83(br d,J=4.2Hz、4H),3.33-3.69(m,2H),2.83-3.13(m,2H),1.84-2.15(m,3H),1.53(br s,1H),1.15-1.29 ppm(m,1H)
化合物１０－の調製のための一般的な手順

[00627] ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の中間体７（０．３５ｇ、６３７．４ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４５１．５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、６２１．０ｕＬ、７当量）及びプロパ－２－エノイルクロリド（５７．６ｍｇ、６３７．４ｕｍｏｌ、５１．９ｕＬ、１当量）を加えた。次に、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。２つのバッチを一緒に後処理した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ×５）で抽出した。次に、有機相を塩水（１００．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Agela DuraShell C18 ２５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６０％、２２分）によって精製した。化合物１０（０．１５ｇ、２５４．０ｕｍｏｌ、１９．９％の収率、９５．９％の純度）を黄色の固体として得た。
1H NMR:(400MHz、DMSO)
δ 12.20(s,1H),10.74(s,1H),8.68(d,J=4.8Hz、1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.96-8.04(m,3H),7.88-7.94(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.16(d,J=1.8Hz、1H),6.17-6.28(m,1H),6.01-6.09(m,1H),5.53-5.58(m,1H),3.86-3.92(m,4H),3.83(br d,J=4.8Hz、1H),3.72-3.79(m,4H),3.66(s,2H),2.79(br d,J=7.1Hz、1H),2.65-2.69(m,1H),2.04(br t,J=9.8Hz、1H),1.90(br t,J=9.7Hz、1H),1.65-1.81(m,2H),1.54(br d,J=11.0Hz、1H),1.14-1.27 ppm(m,1H)
化合物３－の調製のための一般的な手順

[00628] ＴＨＦ（３５０．０ｍＬ）中の化合物１（５０．０ｇ、３２５．５ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウム；２－メチルプロパン－２－オレート（３２．８ｇ、３４１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、化合物２（６２．６ｇ、３５４．８ｍｍｏｌ、４５．４ｍＬ、１．０９当量）を１０℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．５９）は、反応が完了したことを示した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）を加え、ろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに次の工程に使用した。化合物３（８０．０ｇ、２７２．３ｍｍｏｌ、８３．６％の収率）を白色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.79-8.85(m,1H),8.11-8.20(m,3H),7.74-7.81(m,1H),7.64-7.72(m,2H),6.97(d,J=4.0Hz、1H)
化合物４－の調製のための一般的な手順

[00629] ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）中の化合物３（５０．０ｇ、１７０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１２７．６ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で滴下して加えた。次に、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中のＩ２（５６．１ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ、４４．５ｍＬ、１．３当量）を混合物に加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒｆ＝０．７１）は、反応が完了したことを示した。ＨＣｌ（１Ｍ、２００．０ｍＬ）を混合物に加えた。次に、混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５００．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２時間にわたって２５℃で、ＭｅＣＮ（２００．０ｍＬ）で研和した。化合物４（５０．０ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ、７０．０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
8.75-8.79(m,1H),8.08-8.14(m,2H),7.75-7.82(m,1H),7.65-7.73(m,2H),7.38(s,1H)
化合物１Ａ－の調製のための一般的な手順

[00630] ＴＨＦ（４００．０ｍＬ）中の化合物４（７０．０ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２３７．８ｍＬ、７．１３当量）を加えた。次に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．６２）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５００．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、２時間にわたって２５℃で、ＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）で研和した。化合物１Ａ（４０．０ｇ、１４３．１ｍｍｏｌ、８５．８％の収率）を褐色の固体として得た。
1H NMR:DMSO 400MHz
13.14(br s,1H),8.47-8.59(m,1H),6.89(s,1H)
本発明のさらなる例示的な化合物
[00631] 本発明の他の化合物は、本明細書に記載される合成方法、又はそのいくつかの変形例にしたがって、調製されたものであるか、又は調製され得る。化合物は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的な又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合；特に記載されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応剤又は溶媒により変化し得るが、このような条件は、日常的な最適化手順によって、当業者によって決定され得る。
[00632] 本明細書に記載される一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製されたか又は調製され得る以下の化合物は、表１に示される。
Figure 0007536767000197
Figure 0007536767000198
Figure 0007536767000199
Figure 0007536767000200
Figure 0007536767000201
Figure 0007536767000202
[00633] 本明細書に記載される一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製され得る以下のさらなる化合物は、以下に示される。
Figure 0007536767000203
Figure 0007536767000204
Figure 0007536767000205
本明細書に記載される一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製されたか又は調製され得る以下のさらなる化合物は、以下に示される。
実施例１０１ａ：メニン－ＭＬＬのインビトロ阻害活性
[00634] 本明細書に開示される化合物のメニン－ＭＬＬ ＩＣ５０は、以下に記載されるように決定される。
細胞調製：
[00635] ｌｏｇ相培養中で増殖しているＭＬＬ再配列ＭＯＬＭ１３細胞株及びＭＬＬ生殖系列細胞株ＨＬ６０を、計数し、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ １０％ＦＢＳ含有培地中で、１０，０００個の細胞／１００ｕｌ（１００，０００個の細胞／ｍｌ）の濃度で再懸濁させた。合計で１００ｕｌを、丸底９６ウェル非組織処理プレート（Corning）の各ウェルに入れた。したがって、各ウェルは、その日に１０，０００個のＭＯＬＭ１３又はＨＬ６０細胞を有していた。
化合物希釈：
[00636] 各化合物を、ＤＭＳＯ中で５ｍＭの最終濃度に希釈した。１５ｍｌのFalconチューブを、希釈を行うのに使用した。これらの５ｍＭのストックを、ストック全体の繰り返される凍結融解を防ぐために、複数の５０ｕｌのアリコートで、２ｍｌの光保護Eppendorfチューブ中に貯蔵した。
[00637] 以下の濃度が、各化合物について示された：０．０１ｕＭ、０．０３ｕＭ、０．１ｕＭ、０．３ｕＭ、０．５ｕＭ、１ｕＭ、３ｕＭ及び５ｕＭ。
[00638] まず、各所望の濃度のための２倍ワーキングストックを、希釈剤として標準的なＲＰＭＩ １０％ ＦＢＳ培地を用いて作製した。
[00639] 具体的には、０．０２ｕＭ、０．０６ｕＭ、０．２ｕＭ、０．６ｕＭ、１ｕＭ、２ｕＭ、６ｕＭ及び１０ｕＭのワーキングストック（上述される所望の濃度の２倍）を、５ｍＭのストックから作製した（さらなる詳細については下部の脚注を参照）。
[00640] １００ｕｌの各ワーキングストック希釈物を、１００ｕｌの平板培養された細胞を含むそれぞれのウェルに加え、それによって、１倍の薬剤濃度を得た。同様の手法を、ＤＭＳＯ対照アームに使用した。
増殖アッセイ：
[00641] 増殖は、BD Forteのフローサイトメトリー機械及びFACS Divaソフトウェアを用いて測定される。生細胞の総数が、Sytoxなどの死細胞の染色により、細胞を染色することによって測定される。細胞は、３～４日おきに植え直され、３、７及び１０又は３、６及び９日目に計数が行われる。細胞の分化が、単球分化のマーカーとしてＣＤ１１ｂを用いて測定される。
注記：不正確さを最小限に抑えるために、より高い濃度のストックを作製した後、１０倍希釈物を、ワーキングストックから作製した。例えば：まず、４ｕｌの５ｍＭの薬剤を２ｍｌの培地に加えることによって、１０ｕＭの２倍ワーキングストックを作製した。これから、１０ｕＭのストックを激しくボルテックスし、９０ｕｌのこれを、８１０ｕｌの培地に加えることによって、１ｕＭ及び０．１ワーキングストックを作製した（１：１０希釈）。続いて、１ｕＭのストック（９０ｕｌの１ｕＭのストック＋８１０ｕｌの培地）の同様の１：１０希釈により、０．１ｕＭのワーキングストックを得た。このように、０．０２ｕＭ、０．０６ｕＭ、０．１ｕＭ、０．２ｕＭ、０．６ｕＭ、１ｕＭ、２ｕＭ及び１０ｕＭの２倍ワーキングストックを作製した。
[00642] ＩＣ５０メニン－ＭＬＬ阻害は、当業者に公知の方法を用いて決定される。
実施例１０１ｂ：様々な細胞株における本発明の化合物のＩＣ５０決定（長期増殖アッセイ）
１．１ 細胞株
[00643] 以下の５つの細胞株が、長期増殖アッセイに使用され、又は使用され得る（表２）。
Figure 0007536767000207
Figure 0007536767000208
Figure 0007536767000209
Figure 0007536767000210
Figure 0007536767000211
長期増殖アッセイ設計
[00644] 本発明の化合物が、１４日の長期増殖アッセイによって一連の５つの懸濁液において試験される。
[00645] 化合物は、１０－ｐｔ用量漸増において試験され（依頼人が、出発濃度及び希釈スキームを決定する）、最終ＤＭＳＯ濃度が、０．２％に保たれる。
[00646] ビヒクル及び培地対照も含まれる。全ての処置は、トリプリケートで行われる。
[00647] ３つのプレートが、各細胞株に使用され、１５のプレートが、５つの細胞株に使用される。
長期増殖アッセイプロトコル
[00648] ０日目に、平底９６ウェルプレート中に、最適化された密度で、ウェル当たり１００μＬの細胞を加える。５００倍の最終濃度で、ＤＭＳＯ中で化合物を調製する。この希釈率で、ＤＭＳＯで化合物を希釈する。３倍の最終濃度で、培地中で化合物を希釈する。５０μＬの化合物又はＤＭＳＯを、３倍の最終濃度で、各ウェルに加える。各ウェル中の最終体積は、１５０μＬであり、ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％である。５０μＬの培地を単独で加えることによって、３つの非処理の対照ウェルも含む。プレートを９６時間インキュベートする。
[00649] ９６ウェルプレートのための機能を用いて、Acumenを用いて細胞を計数する。ピペットで吸い上げたり、出したりして、細胞を各ウェル中で混合し、所望の体積の細胞を、新しい平底ポリ－Ｄ－リジン９６－ウェルプレートに加える。１μＭの最終濃度でカルセインＡＭを加える。細胞を室温で１０分間静置させた後、高速で回転させて、細胞をウェルの底に沈降させる。プレートを、インキュベータ中でさらに４０分間インキュベートする。プレートを取り出し、Acumenによって読み取る。希釈倍率を考慮して、細胞数を計算する。
[00650] マスタープレートを分割する。これを行うために、以下の工程を用いて計算された総生存細胞数を計数する：
１．細胞を分割するのに使用するために、各投与のための複製の平均を取る。
２．９６ウェルＶ底プレートを用いて、細胞を沈降させて、古い培地及び化合物を除去して、細胞を分割する。
３．分割比に基づいて、適切な量の培地及び細胞を、Ｖ底プレートに入れ、プレートを、１１００ｒｐｍで５分間回転させる。
４．回転の後、細胞ペレットを破壊しないように注意しながら、培地を除去する。ペレットを、１００μＬの新鮮な培地中で再懸濁させ、新しい９６ウェル平底プレートに加える。
５．工程３）と同じように、新鮮な化合物を加える。
６．プレートを７２時間インキュベートする。７日目に工程５）～１０）を繰り返す。
７．プレートを９６時間インキュベートする。１１日目に工程５）～１０）を繰り返す。
８．７２時間インキュベートし、工程５）を繰り返して、最終的な数を計数する。
９．データ分析
[00651] ４、７、１１、及び１４日目に増殖を計算するために：
１．４～７日目、７～１１日目、及び１１～１４日目の分割係数を計算する。分割係数は、Ｘ日目（４、７又は１１日目のいずれか）の生存細胞／ｍＬを、細胞が分割される密度で除算した値である。
２．４～７日目の細胞の増殖について、７日目の生存細胞／ｍＬ密度に、４日目の分割係数を乗算する。
３．７～１１日目の細胞の増殖について、１１日目の生存細胞／ｍＬ密度に、４、及び７日目の分割係数を乗算する。
４．１１～１４日目の細胞の増殖について、１４日目の生存細胞／ｍＬ密度に、４、７、及び１１日目の分割係数を乗算する。
５．片対数グラフにおいて増殖をプロットする（対数で、Ｙ軸に生存細胞／ｍＬ、及びＸ軸に日数）。
６．増殖阻害を、式（（非処理細胞数－処理細胞数）／非処理細胞））を用いて計算した。
７．ＸＬＦｉｔ（シグモイド型用量反応モデル、ｙ＝（ボトム＋（（トップ－ボトム）／（１＋（（ＩＣ５０／ｘ）＾ヒル）））））を用いて、各ラインにおいて各化合物についてのＩＣ５０を計算する。
実施例１０２
[00652] 試験の目的は、メニン／ＭＬＬ相互作用の阻害剤である本発明の化合物の、細胞増殖を阻害する能力を評価することであった。増殖阻害効果を、ＭＬＬ融合タンパク質に基づいて選択される２個のヒトＭＬＬ－白血病細胞において調べ、表１に列挙した。ＨＬ－６０細胞株を、陰性対照として使用した（表３）。
Figure 0007536767000212
[00653] ＡＴＰは、全ての代謝的に活性な細胞中に存在し、細胞生存及び増殖のマーカーであると見なされる。代謝細胞活性を、供給業者の実験のための勧告にしたがって、加えられるUltraGlo（登録商標）組み換えルシフェラーゼとのＡＴＰの反応による発光の生成に基づいたＡＴＰ監視システム（Kawano et al.,2016）であるPromega製のCellTiter-Gloキットを用いて決定した。
実験設計
[00654] 記載されるアッセイは、本発明の代表的な化合物の、ヒトＭＬＬ－白血病細胞及び陰性対照細胞株における細胞増殖を阻害する能力を評価する。
[00655] アッセイは、４日（Ｔ４）の単一の時点で、各試験化合物についての効力値（ＩＣ５０）を提供する。
[00656] ７つの濃度のＮＣＥ（２．００Ｅ－０５－６．６７Ｅ－０６－２．２２Ｅ－０６－７．４１Ｅ－０７－２．４７Ｅ－０７－８．２３Ｅ－０８－２．７４Ｅ－０８Ｍ）を、全ての細胞株における個々の試験ごとに、デュプリケートで評価した。ＭＩ－５０３（Borkin et al.,2015）を、対照化合物として使用し、ＮＣＥと同じ濃度で試験した。１００％の増殖が、非処理細胞（０．２％のＤＭＳＯ）によって表される。細胞増殖を、培養物中で４日まで監視した。
材料及び方法
細胞培養
[00657] ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３及びＨＬ－６０細胞（表２を参照）を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ（Invitrogen、カタログ番号10500、バッチ番号08Q8078K）及び１％のＰｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（Invitrogen、カタログ番号15140、バッチ番号1910859）が補充されたＲＰＭＩ－１６４０培地（Invitrogen、カタログ番号618700、バッチ番号1965930）中で維持し、５％のＣＯ２とともに、加湿されたインキュベータ中で、３７℃で培養した。全ての細胞株を、懸濁液中で増殖させ、細胞密度を、２×１０５～１×１０６個の生存細胞／ｍｌの範囲に維持した。細胞を、１３０ｇ×５分でペレット化し、馴化培地を用いて、細胞懸濁液を希釈した。
Figure 0007536767000213
試験項目ストック溶液
Figure 0007536767000214
[00658] 試験項目を、９９．９％以上の純度のＤＭＳＯ（Sigma、D8418、バッチ番号SHBH4245V）中に１０ｍＭで、ガラスバイアル中で溶解させ、１．５ｍＬのEppendorfチューブ中で、－２０℃で貯蔵した。
化合物プレート調製
[00659] ＤＭＳＯ １００％中の連続希釈物１～３を、１０ｍＭのストック溶液から出発して調製して、７点の濃度反応曲線（ＣＲＣ）を生成した。
[00660] 試験する各プレートについて、次に、１つの０．４μＬのコピープレート及び４つの０．３μＬのコピープレートを、５００倍の最終アッセイ濃度である濃度で、音響液体ハンドリング（acoustic liquid Handling）、Echoによって、細胞付着について処理されていない９６ウェルプレート（Sarstedt－カタログ番号82.1581.001）にスタンプした。スタンプされたプレートを、－２０℃で貯蔵した。対照化合物、ＭＩ－５０３、及び試験項目についての最終濃度は、２．００Ｅ－０５、６．６７Ｅ－０６、２．２２Ｅ－０６、７．４１Ｅ－０７、２．４７Ｅ－０７、８．２３Ｅ－０８及び２．７４Ｅ－０８Ｍであった。
長期増殖アッセイ手順
[00661] 細胞を、ＨＬ－６０について１５，０００個の細胞／ｍｌ、ＭＯＬＭ－１３について１０００個の細胞／ｍｌ及びＭＶ４－１１について１０，０００個の細胞／ｍｌの細胞密度で、９６ウェル平底マイクロタイタープレート中で平板培養した。細胞を、０．２％のＤＭＳＯ（Sigma、D8418、バッチ番号SHBH4245V）又はＤＭＳＯ（０．２％の最終濃度）中の化合物の連続希釈物（０．０２７μＭ～２０μＭ）で処理した。細胞を、４日間にわたって３７℃で、５％のＣＯ２のインキュベータ中でインキュベートした。CellTiterGlo生存アッセイ（Promega）を用いた。発光を、９６ウェルプレート中の発光について、標準的なプロトコルを用いて、VictorV（Perkin Elmer）マルチラベルプレートリーダーを用いて読み取った。実験を、デュプリケートで行った。
データ処理及び分析
[00662] データを、０．２％のＤＭＳＯ陰性対照と比較した阻害の％として表し、以下のように計算した：
％阻害＝１００－［（ＲＬＵサンプル）×１００／（ＲＬＵ平均対照＊）］
＊０．２％のＤＭＳＯを含有する細胞
[00663] ＣＲＣを、GraphPadによって分析し、ＩＣ５０値を、４パラメータロジスティック方程式を用いて、非線形回帰によって計算した。ＩＣ５０（μＭ）値を、最終的なデータ表において報告した。曲線あてはめを、全てのパラメータを自由にしたまま行った。あらゆる制約を、結果表において報告した。
結果
[00664] 目視検査の後、溶解度の問題は、試験される全ての化合物について観察されなかった。増加する濃度のＭＩ－５０３は、ＨＬ－６０において０．４２μＭ、ＭＶ４－１１において０．１９μＭ及びＭＯＬＭ－１３において０．２３μＭ（図１、図２及び図３）のＩＣ５０値で、処理された全ての細胞株において濃度依存的に細胞生存を阻害した。
表５に示されるように、化合物１は、０．１５μＭ及び０．２０μＭのＩＣ５０値で、ＭＶ４－１１及びＭＯＬＭ－１３の生存を阻害した。同様の効果が、化合物１について０．１９μＭのＩＣ５０で、ＨＬ－６０細胞において両方の化合物について観察された。
Figure 0007536767000215
結論
[00665] ＭＩ－５０３は、前に得られたデータと一致した効力値を示した。ＭＶ４－１１、ＭＯＬＭ－１３及びＨＬ－６０細胞において、化合物１は、同様の効力値を示し；同様のプロファイルが観察された。化合物１は、より急な傾きを示し、３つ全ての細胞株にわたって、ＭＩ－５０３と比べてより低い濃度で最大阻害を達成した。
さらなるＬＴＰアッセイデータ：
Figure 0007536767000216
Figure 0007536767000217
実施例１０３－代替的な長期増殖アッセイ手順
[00666] 実験当日（Ｔ０）に、全ての細胞株懸濁液を、細胞生存分析装置（Cell Viability Analyser）、Vi-CELLによって計数し、新鮮な培地で適切に希釈して、試験システム（Test System）の段落に報告される細胞密度を得た。
[00667] 細胞を、融解後、４回継代後に試験した。
[00668] ２００μＬ／ウェル及び１５０μＬ／ウェルの細胞懸濁液をそれぞれ、０．４μＬ／ウェル及び０．３μＬ／ウェルの化合物プレートに加えた。
・２００μＬ／ウェルの懸濁液を含む細胞プレートを、５％のＣＯ２とともに、加湿されたインキュベータ中で、３７℃でインキュベートした。
・１５０μＬ／ウェルの細胞アッセイプレートの各ウェルから、１００μＬを採取し、９６ウェルOptiplate（Perkin Elmer、カタログ番号6005290）に移し、細胞生存を、４．３段落に記載されるように測定した（Ｔ０）。培養物中で４日後（Ｔ４）、１５０μＬ／ウェルの新鮮な培地を、新しい０．３μＬ／ウェルのコピー化合物プレート中に加えた。
・２００μＬ／ウェルの細胞アッセイプレートの各ウェルから：
－１００μＬを、４．３段落に記載されるように細胞生存測定のために採取した（Ｔ４）。
－５０μＬを採取し、最初の時点で記載されるように調製された１５０μＬ／ウェルの化合物プレートに加えて、細胞懸濁液を１：４に希釈した。
・２００μＬ／ウェルの懸濁液を含有する、希釈された細胞アッセイプレートを、５％のＣＯ２とともに、加湿されたインキュベータ中で、３７℃でインキュベートした。
[00669] Ｔ７－Ｔ１１－Ｔ１４に、それを、さらなる細胞希釈をＴ１４に行わなかったことを除いて、Ｔ４に記載されるように続行した。
細胞生存測定
[00670] 試験されるサンプルを含むプレートを、約３０分間にわたって室温で平衡させ、次に、３０μＬ／ウェルのPromega CellTiterGlo（登録商標）試薬を加えた。内容物を、オービタルシェーカーで５分間混合して、細胞溶解を誘発し、次に、室温でさらに１０分間インキュベートして、発光信号を安定させた。
[00671] 発光を、９６ウェルプレート中の発光について、標準的なプロトコルを用いて、VictorV（Perkin Elmer）マルチラベルプレートリーダーを用いることによって読み取った。
データ処理及び分析
[00672] データを、０．２％のＤＭＳＯ陰性対照と比較した阻害の％として表し、以下のように計算した：
・ ％阻害＝１００－［（ＲＬＵサンプル）×１００／（ＲＬＵ平均対照＊）］
・ ＊０．２％のＤＭＳＯを含有する細胞
[00673] ＣＲＣを、GraphPadによって分析し、ＩＣ５０値を、４パラメータロジスティック方程式を用いて、非線形回帰によって計算した。ＩＣ５０（μＭ）値を、最終的なデータ表において報告した。
[00674] 曲線あてはめを、全てのパラメータを自由にしたまま行った。あらゆる制約を、結果の表において報告した。
結果
細胞増殖曲線
[00675] 細胞増殖曲線を、実験設計セッションに記載されるようにプロットし、付属書１において報告した。
[00676] ＭＯＬＭ－１３及びＭＶ４－１１細胞は、培養物中で１４日に沿って指数関数的に増殖し、増殖速度は細胞型に依存していた。
[00677] ＨＬ－６０細胞は、両方の実験において、培養物中で１１日まで指数関数的に増殖した。増殖の減速が、Ｔ１１～Ｔ１４の間に観察された。
[00678] ＲＳ４；１１細胞は、培養物中で７日までゆっくりとした増殖プロファイルを示した後、Ｔ１４に有意なシグナル減少を伴い、増殖の段階的減少を示した。Ｔ１４に、細胞生存は、実行可能なシグナルウインドウなしで、検出下限値に非常に近かった。この時点（Ｔ１４）で得られたデータは、データ分析から除外した。
細胞増殖阻害
[00679] 処理されたウェルの目視検査を、処理の全期間に沿って行って、化合物の沈殿が起こったかどうかを評価した。溶解度の問題は、試験されるいずれの化合物についても観察されなかった。
[00680] 異なる端点で細胞増殖を阻害する被検物質の効果が、図７及び８に要約される。ｐＩＣ５０、ＩＣ５０、傾き及び最高試験濃度における％最大効果が報告される。
化合物１０－Ｔ４に、増加する濃度の化合物１０は、同様の効力値で、全ての細胞の細胞生存を完全に阻害した。この化合物プロファイルは、培養物中で１４日に沿って維持された。
化合物１３－Ｔ４に、増加する濃度の化合物１３は、同様の効力値で、全ての細胞の細胞生存を完全に阻害した。培養時間の増加とともにＣＲＣの左方移動が、ＭＯＬＭ－１３細胞において観察された。
化合物１５－Ｔ４に、化合物１５は、全ての細胞株の細胞生存を完全に阻害した。効力の弱い移動が、培養時間とともに観察された。
化合物２３－Ｔ４に、化合物２３は、ＲＳ４；１１のみにおいて効果を示した。培養物中の１４日に沿って、効果の増加が、ＭＯＬＭ－１３及びＭＶ４－１１細胞について観察された一方、ＨＬ－６０における活性がないことが、Ｔ１４まで確認された。
実施例６：医薬組成物
[00681] 後述される組成物は、例示のために、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物とともに提供される。
実施例６ａ：非経口組成物
[00682] 注入による投与に好適な非経口医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの、式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物の水溶性塩を、ＤＭＳＯに溶解させ、次に、１０ｍＬの０．９％の滅菌生理食塩水と混合する。混合物を、注入による投与に好適な投与量単位の形態に組み込む。
実施例６ｂ：経口組成物
[00683] 経口送達用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物を、７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に好適な、ハードゼラチンカプセルなどの、経口投与量単位に組み込む。
実施例６ｃ：舌下（ハードロゼンジ）組成物
[00684] ハードロゼンジなどの口腔送達用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物と、４２０ｍｇの粉砂糖との混合物を、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、及び０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物を穏やかに混合し、型に注いで、口腔投与に好適なロゼンジを形成する。
実施例６ｄ：吸入組成物
[00685] 吸入送達用の医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍＬの０．９％の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に好適な、噴霧器などの、吸入送達ユニットに組み込む。
実施例６ｅ：直腸用ゲル組成物
[00686] 直腸送達用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセロール及び１００ｍＬの精製水と混合する。次に、得られたゲル混合物を、直腸投与に好適な、シリンジなどの直腸送達ユニットに組み込む。
実施例６ｆ：局所ゲル組成物
[00687] 医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル及び１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に好適な、チューブなどの容器に組み込む。
実施例６ｇ：眼内用溶液組成物
[00688] 医薬用の眼内用溶液組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）～（ＸＬＩＩＩｃ）の化合物を、１００ｍＬの精製水中で０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルタを用いてろ過する。次に、得られた等張溶液を、眼内投与に好適な、点眼容器などの、眼内送達ユニットに組み込む。
[00689] 本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的のものであるに過ぎず、それを考慮した様々な変更又は変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に援用される。
[00690] 本出願において示され、記載される本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動化ベースで作成されている場合があり、独立して検証されていない。示された化学名及び示された構造が異なる場合、示された構造が優先される。不斉中心が構造中に存在するが、特定の立体化学が不斉中心について示されない化学構造において、キラル構造に関連する両方の鏡像異性体が、構造によって包含される。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007536767000218
    （式中、
    Ａが、Ｎであり；
    Ｃｙが、
    Figure 0007536767000219
    であり；
    Ｘが、－ＮＲ３ａ－、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、又は－Ｏ－であり；
    Ｙが、単結合、－ＮＲ３ａ－、－Ｃ（Ｒ３ｂ）２－、又は－Ｏ－であり；
    Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；
    （ｉ）Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキル；及び、
    Ｒ２が、ＣＨ２－Ｃｙ２－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣｙ２－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）；あるいは、
    （ｉｉ）Ｒ１が、ＣＨ２－Ｃｙ２－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、又はＣｙ２－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ６ａ）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）；及び、
    Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｃｙ２が、置換又は非置換の４～７員ヘテロシクロアルキル環、置換又は非置換のフェニル、又は置換又は非置換のピリジルであって、ここで、前記４～７員ヘテロシクロアルキル環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有し；
    各Ｒ３ａが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    各Ｒ３ｂが、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり；
    各Ｒ４ａが、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、又は５～６員ヘテロアリール環であって、ここで、前記４～７員ヘテロシクロアルキル環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有し、並びに、前記５～６員ヘテロアリール環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し；
    各Ｒ４ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ３－７シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、又は５～６員ヘテロアリール環であって、ここで、前記４～７員ヘテロシクロアルキル環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有し、並びに、前記５～６員ヘテロアリール環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し；
    各Ｒが、独立して、Ｈ；Ｃ１－６脂肪族；飽和又は部分不飽和４～７員複素環；フェニル、８～１０員二環式アリール環；又は５～６員ヘテロアリール環；であって、ここで、前記飽和又は部分不飽和４～７員複素環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有し、並びに、前記５～６員ヘテロアリール環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有し；或いは、
    ２つのジェミナルＲ基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は部分不飽和４～７員複素環、又は５～６員ヘテロアリール環を形成し、前記４～７員複素環又は前記５～６員ヘテロアリール環が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される０～３個の追加のヘテロ原子を有し；
    Ｒ６ａが、Ｈ、又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ６ｂが、Ｈ、又はＣ１～６アルキルであり；又は
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、一緒に結合されて、単結合を形成し；
    Ｒ６ｃが、Ｈ又は非置換Ｃ１～６アルキル又はＲ６ａ、及びＲ６ｂのそれぞれがＨであり、及びＲ６ｃがＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルはＮ（ＣＨ３）２で置換されているか、非置換であり；
    Ｒ７が、
    ｉ）独立して、４～７員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、８～１０員二環式アリール環、又は５～６員ヘテロアリール環であって、ここで、前記４～７員ヘテロシクロアルキル環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１～２個のヘテロ原子を独立して有し、及び、前記５～６員ヘテロアリール環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より独立して選択される１～４個のヘテロ原子を独立して有するか；
    ｉｉ）Ｍｅ、Ｅｔ、又はｉ－Ｐｒで置換された、窒素、酸素、又は硫黄からなる群より独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクロアルキル環であるか；
    ｉｉｉ）ハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、Ｃ １～６アルキル、アミノ、ＣＦ ３ 、又はＣ １～８ アルコキシで置換されたピリジルであるか；或いは
    ｉｖ）Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、又はＣＮで置換されたイミダゾイルであり；
    ｍが、１、２、又は３であり；
    ｎが、１、２、３、又は４である）
    で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  2. －ＸＷＹ－が、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２－、又は－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  3. Ｒ７が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾイル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルであり；
    ここで、前記イミダゾイルが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ（ＣＨ３） ２ で置換されているか、非置換であり；及び
    ここで、前記ピリジルが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、又はＯＨで置換されている；
    請求項１又は２に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  4. Ｃｙ２が、置換又は非置換のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、又はフェニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  5. 前記化合物が、式（ＩＩｃ）若しくは式（ＩＩｄ）：
    Figure 0007536767000220
    （式中、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＣＦ３である）
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  6. 前記化合物が、式（ＩＩＩｃ）若しくは式（ＩＩＩｄ）：
    Figure 0007536767000221
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  7. 前記化合物が、式（ＸＸＩＩａ）若しくは式（ＸＸＩＩｂ）：
    Figure 0007536767000222
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  8. 前記化合物が、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＸＸＩＩＩａ）若しくは式（ＸＸＩＩＩｂ）：
    Figure 0007536767000223
    （式中、ｐが、０、１、２、又は３である）
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  9. 前記化合物が、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＸＸＩＶａ）若しくは式（ＸＸＩＶｂ）：
    Figure 0007536767000224
    （式中、ｐが、０、１、２、又は３である）
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  10. Ｒ７が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、又はピリミジニルであって；ここで、前記ピリジルはＭｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、又はＮＨ２で置換されており、及び、前記イミダゾリルはＭｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ ３ 、又はＣＮで置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＸＸＶａ）若しくは式（ＸＸＶｂ）：
    Figure 0007536767000225
    （式中、ｐが、０、１、２、又は３である）
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  12. 前記化合物が、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＸＸＶＩａ）式（ＸＸＶＩｂ）若しくは式（ＸＸＶＩｃ）：
    Figure 0007536767000226
    Figure 0007536767000227
    Figure 0007536767000228
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  13. ｉ）Ｒ６ａが、Ｈであり；
    Ｒ６ｂが、Ｈであり；及び
    Ｒ６ｃが、Ｈであり；又は
    ｉｉ）Ｒ６ａが、Ｈであり；
    Ｒ６ｂが、Ｈであり；及び
    Ｒ６ｃが、ＣＨ３若しくはＣＨ２ＣＨ３であり；又は
    ｉｉｉ）Ｒ６ａが、Ｈであり；
    Ｒ６ｂが、Ｈであり；及び
    Ｒ６ｃが、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；又は
    ｉｖ）Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、一緒に結合して、単結合を形成し；及び
    Ｒ６ｃが、ＣＨ３である、
    請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  14. 前記化合物が、式（ＩＸａ）、式（ＩＸｂ）、式（Ｘａ）、式（ＸＩｃ）、若しくは式（ＸＩＩｃ）：
    Figure 0007536767000229
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  15. 前記化合物が、式（ＸＩＩＩａ）若しくは式（ＸＩＩＩｂ）：
    Figure 0007536767000230
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  16. 前記化合物が、式（ＸＶＩ）若しくは式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 0007536767000231
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  17. 前記化合物が、
    Figure 0007536767000232
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 前記化合物が、
    Figure 0007536767000233
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、
    Figure 0007536767000234
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物が、
    Figure 0007536767000235
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 前記化合物が、
    Figure 0007536767000236
    で表される、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体。
  22. 治療有効量の請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物；若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
  23. 経口投与、非経口投与、口腔投与、経鼻投与、局所投与、及び直腸投与からなる群から選択される投与経路のために製剤化される、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 自己免疫疾患又は自己免疫病態の治療における使用のための、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
  25. 異種免疫疾患又は異種免疫病態の治療における使用のための、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
  26. 癌の治療における使用のための、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
  27. 前記癌がＢ細胞増殖性疾患である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記Ｂ細胞増殖性疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、リンパ性白血病、急性リンパ芽球性リンパ腫（ＡＬＬ）、軟部組織腫瘍、膠芽細胞腫、膵臓腫瘍、又は腎細胞癌である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. メニン活性の阻害における使用のための、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
  30. 糖尿病の治療における使用のための、請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
  31. 前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である、請求項３０に記載の医薬組成物。
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