JP7535270B2 - 子宮内膜症の診断方法、病態モニタリング方法及びキット - Google Patents
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Description
[1]子宮内膜症を診断する方法であって、
対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定する工程を含む方法。
[2]対象における子宮内膜症の罹患の有無を決定する方法であって、
対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定する工程を含む方法。
[3]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象が子宮内膜症に罹患している、またはその可能性があると示される工程を更に含む、[1]または[2]に記載の方法。
[4]対象における子宮内膜の線維化の程度を決定する方法であって、
対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定する工程を含む方法。
[5]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜における線維化が発生している、またはその可能性があると示される工程を更に含む、[4]に記載の方法。
[6]対象における子宮内膜の癒着の程度を決定する方法であって、
対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定する工程を含む方法。
[7]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象が子宮内膜における癒着が発生している、またはその可能性があると示される工程を更に含む、[6]に記載の方法。
[8]子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症による痛みの程度を予測する方法であって、
対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定する工程を含む方法。
[9]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症による痛みが発生する、またはその可能性があると示される工程を更に含む、[8]に記載の方法。
[10]子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症の進行度を決定する方法であって、
対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定する工程を含む方法。
[11]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症が進行している、またはその可能性があると示される工程を更に含む、[10]に記載の方法。
[12]前記タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量より高い場合、存在量が高いと判定される、[3]、[5]、[7]、[9]、または[11]に記載の方法。
[13]前記タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量の2倍以上の場合、および/または表6Aで示されるマーカーから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量の1.6倍以上の場合、存在量が高いと判定される、[3]、[5]、[7]、[9]、または[11]に記載の方法。
[14]前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量より低い場合、存在量が低いと判定される、[3]、[5]、[7]、[9]、または[11]に記載の方法。
[15]前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量の0.5倍以下の場合、および/または表6Bで示されるマーカーから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量の0.625倍以下の場合、存在量が低いと判定される、[3]、[5]、[7]、[9]、または[11]に記載の方法。
[16]子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症の病態をモニタリングする方法であって、
対象から異なる時点で採取された複数の試料のそれぞれにおける、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量をそれぞれ測定する工程を含む方法。
[17]前記タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に減少する場合、または前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に増加する場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症の病態が改善している、またはその可能性があると示される工程をさらに含む、[16]に記載の方法。
[18]前記タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に増加する場合、または前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に減少する場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症の病態が悪化している、またはその可能性があると示される工程をさらに含む、[16]に記載の方法。
[19]前記マーカーをポリペプチドとして測定する、[1]から[18]のいずれか一項に記載の方法。
[20]前記試料が血液試料である、[1]から[19]のいずれか一項に記載の方法。
[21]前記試料におけるマーカーの存在量は、血液試料中の当該マーカーのポリペプチド濃度である、[20]に記載の方法。
[21-1]前記血液試料中のタイプVコラーゲンMMP分解産物濃度は配列番号:4または配列番号:6で示されるペプチドを特異的に認識することより測定される、[20]または[21]に記載の方法。
[22]子宮内膜症を診断するためのキットであって、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬を含むキット。
[23]対象における子宮内膜症の罹患の有無を決定するためのキットであって、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬を含むキット。
[24]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象が子宮内膜症に罹患している、またはその可能性があると示されることを記載した指示書をさらに含む、[22]または[23]に記載のキット。
[25]対象における子宮内膜の線維化の程度を決定するためのキットであって、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬を含むキット。
[26]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜における線維化が発生している、またはその可能性があると示されることを記載した指示書をさらに含む、[25]に記載のキット。
[27]対象における子宮内膜の癒着の程度を決定するためのキットであって、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬を含むキット。
[28]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜における癒着が発生している、またはその可能性があると示されることを記載した指示書をさらに含む、[27]に記載のキット。
[29]子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症による痛みの程度を予測するためのキットであって、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬を含むキット。
[30]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症による痛みが発生する、またはその可能性があると示されることを記載した指示書をさらに含む、[29]に記載のキット。
[31]子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症の進行度を決定するためのキットであって、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬を含むキット。
[32]対象から得られた試料における、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が高い場合、または表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が低い場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症が進行している、またはその可能性があると示されることを記載した指示書をさらに含む、[31]に記載のキット。
[33]前記タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量より高い場合、存在量が高いと判定される、[24]、[26]、[28]、[30]、または[32]に記載のキット。
[34]前記タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量の2倍以上の場合、および/または表6Aで示されるマーカーから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量の1.6倍以上の場合、存在量が高いと判定される、[24]、[26]、[28]、[30]、または[32]に記載のキット。
[35]前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量より低い場合、存在量が低いと判定される、[24]、[26]、[28]、[30]、または[32]に記載のキット。
[36]前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量の0.5倍以下の場合、および/または表6Bで示されるマーカーから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が健常人から得られた試料における同マーカーの存在量の0.625倍以下の場合、存在量が低いと判定される、[24]、[26]、[28]、[30]、または[32]に記載のキット。
[37]子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症の病態をモニタリングするためのキットであって、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬を含むキット。
[38]対象から異なる時点で採取された複数の試料のそれぞれにおける、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を比較すると記載した指示書をさらに含む、[37]に記載のキット。
[39]前記タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に減少する場合、または前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に増加する場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症の病態が改善している、またはその可能性があると示されることを記載した指示書をさらに含む、[37]または[38]に記載のキット。
[40]前記タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に増加する場合、または前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に減少する場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症の病態が悪化している、またはその可能性があると示されることを記載した指示書をさらに含む、[37]または[38]に記載のキット。
[41]前記マーカーをポリペプチドとして測定する、[22]から[40]のいずれか一項に記載のキット。
[42]前記試料が血液試料である、[22]から[41]のいずれか一項に記載のキット。
[43]前記試料におけるマーカーの存在量は、血液試料中の当該マーカーのポリペプチド濃度である、[42]に記載のキット。
[43-1]前記血液試料中のタイプVコラーゲンMMP分解産物濃度は配列番号:4または配列番号:6で示されるペプチドを特異的に認識することより測定される、[42]または[43]に記載のキット。
[44]子宮内膜症の診断に用いるための、
タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬。
[45]対象における子宮内膜症の罹患の有無の決定に用いるための、
タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬。
[46]対象における子宮内膜の線維化の程度の決定に用いるための、
タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬。
[47]対象における子宮内膜の癒着の程度の決定に用いるための、
タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬。
[48]子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症による痛みの程度の予測に用いるための、
タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬。
[49]子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症の進行度の決定に用いるための、
タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬。
[50]子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症の病態のモニタリングに用いるための、
タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬。
[51]前記マーカーをポリペプチドとして測定する、[44]から[50]のいずれか一項に記載の試薬。
[52]対象から得られた血液試料中の当該マーカーのポリペプチド濃度を測定することで、前記マーカーの存在量を測定する、[44]から[51]のいずれか一項に記載の試薬。
[53]前記血液試料中に存在する配列番号:4または配列番号:6で示されるペプチドを特異的に認識することより、前記血液試料中のタイプVコラーゲンMMP分解産物濃度を測定する、[51]に記載の試薬。
本開示におけるマーカーとは、バイオマーカーと言い換えることもでき、正常な生物学的過程、発病過程、又は治療に対する薬理学的な応答性の指標として客観的に測定され評価され得る特定の生体内化学物質を指す。マーカーは、疾患の有無、進行状態、もしくは罹患のしやすさの評価、あるいは薬剤の効果、至適用量、もしくは安全性の評価もしくは予測、あるいは予後の予測などに有用である。本開示におけるマーカーはタンパク質名、タンパク質断片名または遺伝子名で特定されており、マーカーとなる遺伝子をポリペプチドまたはポリヌクレオチド(DNAの形態およびmRNAの形態を含む)として測定することが好ましく、マーカーとなるタンパク質またはタンパク質断片をポリペプチドとして測定することが好ましい。
マーカーの存在量の測定は、マーカーの形態あるいはマーカーの存在量を測定しようとする試料の種類に応じて適切な方法を選択して実施することができる。マーカーの形態がポリペプチドの場合は、当該ポリペプチドに特異的に結合する抗体を用いた免疫学的手法により測定を行うことができ、そのような手法として例えば、酵素免疫測定法(ELISA、EIA)、蛍光免疫測定法(FIA)、放射免疫測定法(RIA)、発光免疫測定法(LIA)、電気化学発光(ECL)法、ウエスタンブロッティング法、表面プラズモン共鳴法、抗体アレイを用いた方法、免疫組織染色法、蛍光活性化細胞選別(FACS)法、イムノクロマトグラフィー法、免疫沈降法、免疫比濁法、ラテックス凝集法などを挙げることができる。マーカーの形態がポリヌクレオチドの場合は、当該ポリヌクレオチドに特異的に結合するオリゴヌクレオチドを用いた遺伝子工学的手法により測定を行うことができ、そのような手法として例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法、逆転写PCR(RT-PCR)法、リアルタイム定量PCR(Q-PCR)法、ノーザンブロッティング法、ハイブリダイゼーション法(DNAマイクロアレイなどのオリゴヌクレオチドアレイを用いた方法も含む)などを挙げることができる。
測定対象となるマーカーが遺伝子から発現されるタンパク質の場合、存在量を発現レベルに言い換えることが出来る。本開示においては、「存在量」はタンパク質の発現レベル、遺伝子発現レベルおよびタンパク質断片の濃度を含む。
本開示において、マーカーの存在量が高いまたは多いとは、マーカーの測定値がそのマーカーに対して設定された所定の値(対照レベル)より高いまたは多いことを意味し、マーカーの存在量が低いまたは少ないとは、そのマーカーに対して設定された所定の値(対照レベル)より低いもしくは少ないまたは対照レベル以下であることを意味する。
本開示における試料は、生体試料と言い換えることもでき、生体内に含まれる器官、組織、細胞、体液、あるいはそれらの混合物を指す。具体的な例としては、皮膚、気道、腸管、尿生殖路、神経、腫瘍、骨髄、血球、血液(全血、血漿、血清)、リンパ液、脳脊髄液、腹腔内液、滑液、肺内液、唾液、喀痰、尿などを挙げることができる。また、これらを洗浄して得られるもの、あるいは生体外で培養して得られるものも本開示における試料に含まれる。本開示における好ましい試料は血液であり、特に好ましい試料は血漿または血清である。
本開示中の対象は、哺乳類である。哺乳類は、これに限定されないが、飼いならされた動物(例えば牛、ヒツジ、猫、犬、および馬など)、霊長類(例えばヒト、およびサルのような非ヒト霊長類など)、ウサギ、およびげっ歯類(マウスやラットなど)を含む。ある実施態様では、対象はヒトである。
本開示におけるマーカーとしては、タイプVコラーゲンMMP(Matrix metalloproteinase)分解産物(配列番号:4に記載のアミノ酸配列をそのN末端に含む、および/または配列番号:6に記載のアミノ酸配列をそのC末端に含む、タイプVコラーゲン由来のポリペプチド、例えば、配列番号:2、3に示すタンパク質断片)、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーを挙げることができる。
また、Uniprotのリリースデータのアーカイブが保存されているFTP(ftp://ftp.uniprot.org/pub/databases/uniprot/previous_releases/)において、Directory「release-2018_08/knowledgebase」(「release-2018_08」に含まれる「knowledgebase」Directory)に含まれるデータからも、上記表中の記載のUniprot IDに基づき、表中のマーカーのアミノ酸配列を取得することも出来る。
本開示の一側面は、子宮内膜症の診断方法、または対象における子宮内膜症の罹患の有無を決定する方法に関する。また本開示の一側面は、子宮内膜症またはそのマーカーの検出方法に関する。また本開示の一側面は、当該診断または決定を補助するための方法に関する。また本開示の一側面は、当該診断または決定についての指示を提供するための方法に関する。また本開示の一側面は、それら方法に使用するための試薬及びキットに関する。
上記試薬は、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬である。上記キットは、前記試薬を含む。
また上記各方法は、対象から試料を取得する工程を含めてもよい。
また上記各方法は、子宮内膜症に罹患している、またはその可能性があると示された対象を治療する工程を含めてもよい。また上記各方法は、子宮内膜症に罹患している、またはその可能性があると示された対象に公知の子宮内膜症の治療薬を投与する工程を含めてもよい。すなわち本発明は、上記各方法によって子宮内膜症に罹患している、またはその可能性があると示された対象における子宮内膜症を治療する方法に関する。子宮内膜症の治療薬は当業者に様々なものが知られており、これらに限定されるものではないが、エストロゲン/プロゲステロン合剤、プロゲステロン製剤、GnRHアゴニスト、GnRHアンタゴニスト、ダナゾールなどを例示することができる。
本開示の一側面は、対象における子宮内膜の線維化の程度を決定する方法、当該決定を補助するための方法、当該決定についての指示を提供するための方法、それらに使用するための試薬及びキットに関する。
上記試薬は、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬である。上記キットは、前記試薬を含む。
また上記各方法は、対象から試料を取得する工程を含めてもよい。
また上記各方法は、子宮内膜における線維化が発生している、またはその可能性があると示された対象を治療する工程を含めてもよい。また上記各方法は、子宮内膜における線維化が発生している、またはその可能性があると示された対象に公知の子宮内膜における線維化を抑制するための治療薬を投与する工程を含めてもよい。すなわち本発明は、上記各方法によって子宮内膜における線維化が発生している、またはその可能性があると示された対象における、線維化を抑制する方法に関する。子宮内膜における線維化を抑制するための治療薬としては、上述の子宮内膜症の治療薬を例示することができる。
本開示の一側面は、対象における子宮内膜の癒着の程度を決定する方法、当該決定を補助するための方法、当該決定についての指示を提供するための方法、それら方法に使用するための試薬及びキットに関する。
上記試薬は、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬である。上記キットは、前記試薬を含む。
また上記各方法は、対象から試料を取得する工程を含めてもよい。
また上記各方法は、子宮内膜における癒着が発生している、またはその可能性があると示された対象を治療する工程を含めてもよい。また上記各方法は、子宮内膜における癒着が発生している、またはその可能性があると示された対象に公知の子宮内膜における癒着を抑制するための治療薬を投与する工程を含めてもよい。すなわち本発明は、上記各方法によって子宮内膜における癒着が発生している、またはその可能性があると示された対象における、子宮内膜における癒着を抑制する方法に関する。子宮内膜における癒着を抑制するための治療薬としては、上述の子宮内膜症の治療薬を例示することができる。
本開示の一側面は、子宮内膜症に罹患しているまたは罹患していると疑われる対象における子宮内膜症による痛みの程度を予測する方法、当該予測を補助するための方法、当該予測についての指示を提供するための方法、それら方法に使用するための試薬及びキットに関する。
上記試薬は、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬である。上記キットは、前記試薬を含む。
また上記各方法は、対象から試料を取得する工程を含めてもよい。
また上記各方法は、子宮内膜症による痛みが発生する、またはその可能性があると示された対象において、子宮内膜症による痛みを緩和する工程を含めてもよい。また上記各方法は、子宮内膜症による痛みが発生する、またはその可能性があると示された対象に公知の子宮内膜症による痛みを抑制するための治療薬を投与する工程を含めてもよい。すなわち本発明は、上記各方法によって子宮内膜症による痛みが発生する、またはその可能性があると示された対象における、子宮内膜症による痛みを抑制する方法に関する。子宮内膜症による痛みを抑制するための治療薬としては、上述の子宮内膜症の治療薬を例示することができる。
本開示の一側面は、子宮内膜症に罹患しているまたは罹患していると疑われる対象において子宮内膜症の進行度を決定する方法、当該決定を補助するための方法、当該決定についての指示を提供するための方法、それら方法に使用するための試薬及びキットに関する。
上記試薬は、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬である。上記キットは、前記試薬を含む。
また上記各方法は、対象から試料を取得する工程を含めてもよい。
また上記各方法は、子宮内膜症が進行している、またはその可能性があると示された対象を治療する工程を含めてもよい。また上記各方法は、子宮内膜症が進行している、またはその可能性があると示された対象に公知の子宮内膜症の進行を抑制するための治療薬を投与する工程を含めてもよい。すなわち本発明は、上記各方法によって子宮内膜症が進行している、またはその可能性があると示された対象における、子宮内膜症の進行を抑制する方法に関する。子宮内膜症の進行を抑制するための治療薬としては、上述の子宮内膜症の治療薬を例示することができる。
本開示の一側面は、子宮内膜症を罹患しているまたは罹患していると疑われる対象において子宮内膜症の病態をモニタリングする方法、当該モニタリングを補助するための方法、当該モニタリングについての指示を提供するための方法、それら方法に使用するための試薬及びキットに関する。
本開示におけるモニタリングは、治療効果を判定すること、および/または将来の治療内容あるいは治療方針についての情報を提供することを含む。
上記試薬は、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を測定するための試薬である。上記キットは、前記試薬を含む。
上記キットは、対象から得られた、異なる時点で採取された複数試料のそれぞれにおける、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量を比較すると記載した指示書を含めても良い。
上記各方法においては、タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に増加した場合、または前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に減少した場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症の病態が悪化している、またはその可能性があると示される工程を含めてもよい。
また上記各方法は、対象から試料を取得する工程を含めてもよい。
また上記各方法は、子宮内膜症の病態が悪化している、またはその可能性があると示された対象を治療する工程を含めてもよい。また上記各方法は、子宮内膜症の病態が悪化している、またはその可能性があると示された対象に公知の子宮内膜症の治療薬を投与する工程を含めてもよい。すなわち本発明は、上記各方法によって子宮内膜症の病態が悪化している、またはその可能性があると示された対象における子宮内膜症を治療する方法に関する。子宮内膜症の治療薬としては、上述のものを使用することができる。
上記キットにおいては、前記タイプVコラーゲンMMP分解産物、表1Aで示されるマーカー、表2Aで示されるマーカー、表5Aで示されるマーカー、表6Aで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に増加した場合、または前記表1Bで示されるマーカー、表2Bで示されるマーカー、表5Bで示されるマーカー、表6Bで示されるマーカーからなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの存在量が経時的に減少した場合、前記試料が由来する対象において子宮内膜症の病態が悪化している、またはその可能性があると示されることを記載した指示書を含めても良い。
本開示のキットに含まれる試薬は、マーカーの存在量を測定可能であれば特に限定されないが、マーカーの形態に応じた試薬を適宜選択することができる。マーカーの形態がポリペプチドの場合は、当該ポリペプチドに特異的に結合する抗体を含む試薬が好ましく、また、マーカーの形態がポリヌクレオチドの場合は、当該ポリヌクレオチドに特異的に結合するオリゴヌクレオチドを含む試薬が好ましい。本開示においては、抗体またはポリヌクレオチド自体が試薬であってもよい。本開示におけるポリヌクレオチドは、DNAの形態およびmRNAの形態を含む。
抗体は通常知られている方法により標識することができる。標識物質としては、蛍光色素、酵素、補酵素、化学発光物質、放射性物質などの当業者に公知の標識物質を用いることができる。
本開示におけるオリゴヌクレオチドも通常知られている方法により標識して使用することができる。本開示におけるオリゴヌクレオチドは、例えば市販のオリゴヌクレオチド合成機により作製することができる。
本発明のキットは、これらのほかに、例えば、滅菌水、生理食塩水、植物油、界面活性剤、脂質、溶解補助剤、緩衝剤、タンパク質安定剤(BSAやゼラチンなど)、保存剤、ブロッキング溶液、反応溶液、反応停止液、試料を処理するための試薬等が必要に応じて混合されていてもよい。
(1-1)ヒト血漿サンプルの取得
健常人および子宮内膜症患者由来血漿はProteogenex社より購入した。
各血漿サンプル中の多量タンパク質はSeppro IgY14カラム(Sigma aldrich)を用いてメーカー推奨の方法によりカラムに結合され除去された。カラムに結合しなかったフロースルー画分のタンパク質はメタノール/クロロホルム法により沈殿され、8M尿素/400mM重炭酸アンモニウム溶液に溶解された。溶解タンパク質は還元、アルキル化された後、リジルエンドペプチダーゼおよびトリプシンにより消化されペプチドとなった。このペプチド溶液はMonospin C18 (GL Science)を用いてメーカー推奨の方法により脱塩された。
LC-MS結果データは、統計プログラミング環境R及びマイクロソフトエクセルを用いて、TMT1, 2, 3それぞれのデータセットごとに解析された。データセットごとに、各サンプル(健常人3例、子宮内膜症患者3例)中の各タンパク質の相対発現量から、以下の基準により、子宮内膜症患者で発現変化が認められた58個のタンパク質が選抜された(表3A、表3B)。
- 健常人3例と子宮内膜症患者3例における当該タンパク質の相対発現量がWelch t-testでp<0.05
(2-1)ヒト血漿サンプルの取得
健常人および子宮内膜症患者由来血漿はProteogenex社より購入した。
血漿サンプル(健常人3例および子宮内膜症患者3例)中の低発現タンパク質は、SOMAscan(登録商標、Somalogic社)を用いて分析された。具体的には、先ず1310タンパク質に対しておのおの特異的に結合するアプタマーが用意され、血漿と混合され、血漿中のタンパク質と結合させられた。次にアプタマーと結合したタンパク質がビオチン化され、アプタマー―タンパク質複合体がストレプトアビジンビーズを用いて精製された。その後、アプタマーが溶出され、マイクロアレイによって検出されることで、当該アプタマーと結合した血漿中タンパク質の発現量分析が行われた。
SOMAscan(登録商標)のアプタマーシグナルデータは、統計プログラミング環境R及びマイクロソフトエクセルを用いて解析された。以下の基準により、子宮内膜症患者で発現変化が認められた200個のタンパク質が選抜された(表4A、表4B)。
上記計算において、アプタマーシグナルの最大値が1000未満のものは検出限界以下とみなして解析対象から除かれた。
(3-1)ヒト血漿サンプルの取得
健常人および子宮内膜症患者由来血漿はProteogenex社より購入した。
血漿サンプル(健常人3例および子宮内膜症患者3例)は、細胞外マトリックスの切断部位特異的な抗体を用いたELISA系で分析され、サンプル中の細胞外マトリックス総量及び細胞外マトリックスの分解/合成状態が分析された(Nordic Bioscience社)。具体的に、タイプIII, IV, V, VIコラーゲン、decorin、またはnidogenが分解されるときの分解産物に含まれる切断部位に対する抗体を用いて、それぞれの分解産物の発現量が分析された。その結果、タイプVコラーゲンMMP分解産物(C5M)が3例中2例の患者で顕著に上昇している(C5Mの濃度が2例の上昇患者血漿中において10.2ng/ml、11.8ng/mlである)のに対し、健常者の血漿中のC5M濃度は全て検出限界以下であり、C5Mが子宮内膜症のバイオマーカーとして有望であることが示唆された。タイプVコラーゲンMMP分解産物(C5M)の血漿中濃度グラフが図3に示された。
(4-1)ヒト血漿サンプルの取得
健常人血漿(分泌期血漿サンプル5例、増殖期血漿サンプル5例)はProteogenex社より購入された。子宮内膜症患者の血漿は、子宮内膜症患者37例から、手術前、手術3日後および手術1か月後それぞれの血漿計111サンプルが取得された。
血漿サンプル(中のタンパク質は、Luminex xMAPTM(Luminex社の商標)を用いて分析された。Luminex xMAPTM technologyは、マクロビーズを色々な濃度で組み合わせた2色の蛍光色素で染色し、蛍光色素の含有量を識別コードとして用い、それぞれのビーズに個別の解析対象と結合する物質を固定させ、少量サンプルで多項目を同時に解析することができる技術である。
本実施例では、152種のタンパク質を選択し、タンパク質測定パネルを用いて分析を行った。具体的には、先ずパネル毎に、ビーズに対象タンパクに結合する抗体が固定されており、ビーズ上の抗体に対し血漿サンプルを反応させ、さらに対象タンパクに対するレポーター抗体(蛍光色素で標識)を反応させたのち、フローサイトメトリー技術を利用し、2種類のレーザーで蛍光強度の測定を行って、対象タンパク質の発現量を分析した(Luminex100装置使用)。
得られた各種タンパク質の血漿中濃度は、マイクロソフトエクセルを用いて解析された。以下の基準により、子宮内膜症患者で発現変化が認められた24個のタンパク質が選抜された(表7A、表7B)。
選抜された24個のタンパク質のうち、12個のタンパク質は、子宮内膜症患者の手術時で最も高く、手術一か月後にその値が下がり、さらに健常人で最も低い値を示すものであった。
(5-1)ヒト血漿サンプルの取得
健常人血漿(分泌期血漿サンプル5例、増殖期血漿サンプル5例)はProteogenex社より購入された。子宮内膜症患者の血漿は、子宮内膜症患者39例から、手術前、手術3日後および手術1か月後それぞれの血漿計125サンプルが取得された。
各血漿サンプルの中の多量タンパク質はHigh SelectTM Top14 Abundant Protein Depletion Mini Spin Columns (Thermo)を用いてメーカー推奨の方法によりカラムに結合され除去された。カラムに結合しなかったフロースルー画分のタンパク質はメタノール/クロロホルム法により沈殿され、8M尿素/400mM 重炭酸アンモニウム溶液に溶解された。溶解タンパク質は還元、アルキル化された後、リジルエンドペプチターゼおよびトリプシンにより消化されペプチドとなった。このペプチド溶液はMonospin C18(GL Science)を用いてメーカー推奨の方法により脱塩された。
Taxonomy: uniprot human
Static modifications: TMT6plex/ +229.163 Da (Any N-Terminus), Carbamidomethyl/ +57.021 Da (C, C-Terminus), TMT6plex / +229.163 Da (K, C-Terminus)
Dynamic Modifications: Oxidation/ +15.995 Da (M), Acetyl/ +42.011Da (N-Terminus)
FDR: Target FDR (Strict)/ 0.01, Target FDR (Relaxed)/ 0.05
健常人の血漿サンプル中の対象タンパク質に対する子宮内膜症患者の術前の血漿サンプル中の対象タンパク質の相対発現量は解析ソフト(Proteome Discoverer)で計算された。
LC-MS結果データは、Proteome Discoverer で解析された。サンプル(健常人5例の増殖期・分泌期の10サンプル、子宮内膜症患者39例の手術前サンプル)中の各タンパク質の相対発現量から、以下の基準により、子宮内膜症患者で発現変化が認められた27個のタンパク質が選抜された(表8A、表8B)。
- Abundance Ratio(存在比) がANOVA and tukey HSD post hocでP-Value ≦0.5 及び
- Abundance Ratios(存在比)≦0.6250または≧1.6000
選抜された27個のタンパク質のうち、16個のタンパク質は、子宮内膜症患者の手術時で最も高く、手術一か月後にその値が下がり、さらに健常人で最も低い値を示すものであった。
Claims (5)
- 子宮内膜症の診断を補助する方法であって、
対象から得られた血漿試料における、マーカーNeutrophil-activating peptide 2および/またはConnective-tissue-activating peptide IIIの存在量を測定する工程を含む方法。 - 対象における子宮内膜症の罹患の有無の決定を補助する方法であって、
対象から得られた血漿試料における、マーカーNeutrophil-activating peptide 2および/またはConnective-tissue-activating peptide IIIの存在量を測定する工程を含む方法。 - 前記マーカーの存在量は、血漿試料中の当該マーカーのポリペプチド濃度である、請求項1または2に記載の方法。
- 子宮内膜症を診断するためのキットであって、
マーカーNeutrophil-activating peptide 2および/またはConnective-tissue-activating peptide IIIの存在量を測定するための試薬を含むキット。 - 対象における子宮内膜症の罹患の有無を決定するためのキットであって、
マーカーNeutrophil-activating peptide 2および/またはConnective-tissue-activating peptide IIIの存在量を測定するための試薬を含むキット。
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