JP7486577B2 - Ｒｉｐキナーゼ阻害剤を含む脱毛防止または発毛促進用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ＲＩＰキナーゼ（ＲＩＰＫ）阻害剤を含む脱毛防止または発毛促進用組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、低分子化合物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、または抗体からなる群から選択される少なくとも１種のＲＩＰキナーゼ阻害剤を含む脱毛防止または発毛促進用組成物に関する。
最近、美容への関心が高まるにつれ、脱毛症の治療への関心もまた高まっている。脱毛症とは、通常あるべき箇所に髪の毛がない状態のことである。髪の毛は、生命に直結する重要な生理的機能を有してはいないものの、美容の観点からは非常に大きな役割を果たしており、その他、紫外線遮断や頭部の保護などの機能も備えている。激しい脱毛症があると、社会生活に支障をきたす虞があり、心理的にも深刻な影響を与える可能性があるため、生活の質の面で重要である。
脱毛は、臨床的に傷を伴う瘢痕性脱毛症と毛髪だけが抜ける非瘢痕性脱毛症に分けられる。瘢痕性脱毛症の場合、毛包が破壊されるため、再び髪の毛が生えることがない。毛髪は毛包という場所で作られ、各毛包は周期的に活動と休止のサイクルを経ている。そのような毛周期の時間間隔は、体の部位によって様々であるが、髪の毛は２～６年程度の成長期（anagen）と２～４週間の退行期（ｃａｔａｇｅｎ）を経て、３～４ヶ月程度の休止期（ｔｅｌｏｇｅｎ）に入ることになる。各毛包は、生涯にわたって１０～２０回の毛包成長周期（ｈａｉｒ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｇｒｏｗｔｈ ｃｙｃｌｅ）を有する。
現在、脱毛治療に最も一般的に用いられている外科的方法は自毛植毛であり、プロペシア及びミノキシジルを用いた薬物治療も広く施されている。薬物治療の場合、投与している間には発毛効果が現れるが、治療を中止すると再び脱毛が進行し、特にミノキシジルの場合、性機能障害などの副作用がある。
一方、ＲＩＰキナーゼ（ＲＩＰ ｋｉｎａｓｅ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ、ＲＩＰＫ）は、生来の免疫シグナル伝達に関連するＴＫＬ系列セリン／スレオニンタンパク質キナーゼであり、ヒトには、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＩＰＫ４及びＲＩＰＫ５のような５つのＲＩＰキナーゼが存在することが知られている。ＲＩＰキナーゼ阻害剤は、主に壊死抑制（特許文献１）や自己免疫治療（特許文献２）のために研究されているが、これらのＲＩＰキナーゼ阻害剤が毛髪成長に関連する内容は知られていない。
特に、ＲＩＰ１／ＲＩＰＫ１経路を遮断することが知られているネクロスタチン－１（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１）及びその誘導体（ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１ｓなど）、シビリリン（ｓｉｂｉｒｉｌｉｎｅ）、ＧＳＫ９６３またはＧＳＫ２９８２７７２は、細胞壊死に対するトリプトファンベースの小分子阻害剤であり、ネクロトーシス（ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ）を特異的に阻害することが知られているが、それらの毛髪成長促進効果については知られていない。
そこで、本発明では、より効果的な脱毛予防及び治療用組成物を開発するために鋭意努力した結果、低分子化合物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、または抗体からなる群から選択される少なくとも１種のＲＩＰキナーゼ阻害剤によって毛髪成長誘導が促進されるのみならず、マウスにおいて発毛効果が有意に増加することを確認し、本発明の完成に至った。
本発明は、ＲＩＰキナーゼ阻害剤を有効成分として含む脱毛防止または発毛促進用組成物を提供することを目的とする。
本発明は、ＲＩＰキナーゼ阻害剤を含む脱毛防止または発毛促進用組成物を提供する。
さらに、本発明は、ＲＩＰカナーゼ阻害剤を用いて脱毛を防止するか、あるいは発毛を促進する方法に関する。
一実施形態において、前記ＲＩＰキナーゼ阻害剤は、ＲＩＰＫ１またはＲＩＰＫ３を阻害するものであってもよい。
一実施形態において、前記ＲＩＰキナーゼ阻害剤は、低分子化合物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、または抗体であってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の一実施形態において、前記低分子化合物は、下記一般式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
式中、Ｒ1は、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ2～Ｃ6のアルケニルまたはＣ2～Ｃ6のアルキニルであり、
Ｒ2は、ＯまたはＳであり、
Ｒ3～Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ2～Ｃ6のアルケニル、Ｃ2～Ｃ6のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ6は、それぞれ独立して、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであり、
Ｘ1～Ｘ4は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、及び
ａは、０～４の整数であってもよい。
Ｒ2は、ＯまたはＳであり、
Ｒ3～Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ2～Ｃ6のアルケニル、Ｃ2～Ｃ6のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ6は、それぞれ独立して、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであり、
Ｘ1～Ｘ4は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、及び
ａは、０～４の整数であってもよい。
一実施形態において、前記Ｒ1は、Ｃ1～Ｃ6のアルキルであり、
Ｒ3～Ｒ5は、Ｈであり、
Ｒ6は、ハロであり、
Ｘ1～Ｘ4は、Ｃであり、及び
ａは、０または１であってもよい。
Ｒ3～Ｒ5は、Ｈであり、
Ｒ6は、ハロであり、
Ｘ1～Ｘ4は、Ｃであり、及び
ａは、０または１であってもよい。
他の実施形態において、前記低分子化合物は、下記一般式（２）または一般式（３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。下記一般式（２）の化合物は、ネクロスタチン－１であり、一般式（３）の化合物は、ネクロスタチン－１ｓを示す。
本発明の一実施形態において、前記低分子化合物は、下記一般式（４）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ2～Ｃ6のアルケニル、Ｃ2～Ｃ6のアルキニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであってもよい。
さらに他の一実施形態において、前記低分子化合物は、下記一般式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。下記一般式（５）の化合物は、シビリリン（ｓｉｂｉｒｉｌｉｎｅ）という。
本発明の一実施形態において、前記低分子化合物は、下記一般式（６）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
式中、Ｒ1またはＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ2～Ｃ6のアルケニル、Ｃ2～Ｃ6のアルキニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであってもよい。
一実施形態において、前記Ｒ1は、アリールであり、Ｒ2は、Ｃ1～Ｃ6のアルキルであってもよい。
さらに他の一実施形態において、前記低分子化合物は、下記一般式（７）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。下記一般式（７）の化合物は、ＧＳＫ９６３という。
本発明の一実施形態において、前記低分子化合物は、下記一般式（８）の化合物またはその異性体、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
式中、Ｒ1またはＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ2～Ｃ6のアルケニル、Ｃ2～Ｃ6のアルキニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであってもよい。
一実施形態において、前記Ｒ1は、アリールであり、Ｒ2は、Ｃ1～Ｃ6のアルキルであってもよい。
さらに他の一実施形態において、前記低分子化合物は、下記一般式（９）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であってもよい。下記一般式（９）の化合物は、ＧＳＫ２９８２７７２という。
本発明の一実施形態において、前記ｓｉＲＮＡは、配列番号１及び配列番号２の塩基配列の対を含むｓｉＲＮＡ、または配列番号３及び配列番号４の塩基配列の対を含むｓｉＲＮＡであってもよい。
さらに、本発明は、脱毛症患者にＲＩＰキナーゼ阻害剤を投与することで、脱毛を予防または治療する方法を提供する。そのとき、ＲＩＰキナーゼ阻害剤は、前記低分子化合物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、または抗体であってもよい。
本発明では、ＲＩＰキナーゼ阻害剤であるネクロスタチン－１、ネクロスタチン－１ｓ、シビリリン、ＧＳＫ９６３またはＧＳＫ２９８２７７２により、マウス剛毛の毛髪成長誘導促進及びマウスの発毛効果が有意に増加することを確認した。さらに、ＲＩＰキナーゼに対するｓｉＲＮＡもまた毛髪成長を促進することが確認されたので、本発明のＲＩＰキナーゼ阻害剤は、脱毛防止または発毛促進のための用途に容易に活用することができる。
以下、添付図面を参照して、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できるように、本願の実施形態及び実施例について詳しく説明する。しかしながら、本願は、様々な形態で実施され得るので、以下に説明する実施形態及び実施例に限定されるものではない。
本願明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」という場合、これは特に断らない限り、他の構成要素を除外するのではなく、他の構成要素をさらに含んでもよいことを意味する。
本発明は、ＲＩＰキナーゼ阻害剤を有効成分として含む脱毛防止または発毛促進用組成物に関する。ＲＩＰキナーゼ阻害剤は、低分子化合物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、または抗体からなる群から選択される少なくとも１種であってもよく、ＲＩＰＫ１またはＲＩＰＫ３を阻害するものであってもよい。
低分子化合物は、低分子量の化合物であり、ＲＩＰキナーゼ関連遺伝子の発現、転写または活性を阻害することができる化学物質を含む。
本発明に用いられる残基及び置換基の定義は、特に断らない限り、以下の定義を有し、当業者によって一般的に理解されるような意味で用いられる。
本明細書において、「アルキル」は、第１級、第２級、第３級、または第４級炭素原子を有する炭化水素であり、直鎖状、分岐状、または環状、あるいはそれらの組み合わせであってもよい飽和脂肪族基を含む。例えば、アルキル基は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ20のアルキル）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ10のアルキル）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ6のアルキル）を有してもよい。好適なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ2ＣＨ3）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ3）2）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ3）3）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１－ヘキシル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、及びオクチル（－（ＣＨ2）7ＣＨ3）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
さらに、明細書、実施例、及び特許請求の範囲の全般にわたって用いられる「アルキル」なる用語は、非置換及び置換のアルキル基の両方を含むことを意図し、それらのうち後者は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルのようなハロアルキル基などを含む、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル残基を指す。
「Ｃx-y」または「Ｃx－Ｃy」なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルなどの化学的残基と組み合わせて用いられる場合、鎖内にｘないしｙ個の炭素を含有する基を含むものとみなされる。Ｃ0のアルキルは、基が末端位置にある場合は水素を示し、内部にある場合は結合を示す。例えば、Ｃ1～Ｃ20のアルキル基は、鎖内に１～２０個の炭素原子を含有する。
「アルケニル」は、第１級、第２級、第３級、または第４級炭素原子を有し、直鎖状、分岐状、及び環状の基、またはそれらの組み合わせを含み、少なくとも１つの不飽和領域、すなわち、炭素－炭素ｓｐ2二重結合を有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ20のアルケニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ12のアルケニル）、２～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ10のアルケニル）、または２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ6のアルケニル）を有してもよい。好適なアルケニル基の例としては、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ2）、アリル（－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、シクロペンテニル（－Ｃ5Ｈ7）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「アルキニル」は、第１級、第２級、第３級、または第４級炭素原子を有し、直鎖状、分岐状、及び環状の基、またはそれらの組み合わせを含み、少なくとも１つの炭素－炭素ｓｐ三重結合を有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ20のアルキニル）、２～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ12のアルキニル）、２～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ10のアルキニル）、または２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ2～Ｃ6のアルキニル）を有してもよい。好適なアルキニル基の例としては、アセチレン系（－Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（－ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用される「ハロ」なる用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「シクロアルキル」は、モノサイクリック、ビサイクリック、またはポリサイクリックであってもよく、環の原子のそれぞれが炭素である、非芳香族飽和または不飽和、一価または二価環を指す。シクロアルキル基は、モノサイクルとして３～７個の炭素原子、ビサイクルとして７～１２個の炭素原子、及びポリサイクルとして約２０個以下の炭素原子を有してもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキルの環構造が、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を含むことを意味する。好適なヘテロ原子の例としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。
「アリール」は、環の各原子が炭素である、モノサイクリック（単環式）、ビサイクリック（二環式）、またはポリサイクリック（多環式）である、一価または二価の芳香族炭化水素基を含む。アリール環は、６～２０員環を有してもよく、好ましくは６～１４員環を有してもよい。
「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、モノサイクリック、ビサイクリック、またはポリサイクリックである、一価または二価の芳香族基を指す。好適なヘテロ原子の例としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。
本発明において「ｓｉＲＮＡ」とは、特定のｍＲＮＡの切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）によってＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ；ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）現象を誘導することのできる短い二本鎖ＲＮＡを意味する。ｓｉＲＮＡは、標的遺伝子のｍＲＮＡと同じ配列を有するセンスＲＮＡ鎖と、それと相補的な配列を有するアンチセンスＲＮＡ鎖で構成されている。ｓｉＲＮＡは、標的遺伝子の発現を阻害することができるため、効率的な遺伝子ノックダウン（ｋｎｏｃｋ－ｄｏｗｎ）法または遺伝子治療（ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）法として提供される。
ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ同士で対をなす二本鎖ＲＮＡ部分が完全な対をなすものだけでなく、ミスマッチ（ｍｉｓｍａｔｃｈ；対応する塩基が相補的ではない）、バルジ（ｂｕｌｇｅ；一方の鎖に対応する塩基がない）などの対をなしていない部分が一部含まれてもよい。全長は１０～１００塩基、好ましくは１５～８０塩基、さらに好ましくは２０～７０塩基である。ｓｉＲＮＡ末端構造は、ＲＮＡｉ効果によって標的遺伝子の発現を阻害できるものであれば、平滑（ｂｌｕｎｔ）末端あるいは粘着（ｃｏｈｅｓｉｖｅ）末端のいずれも可能である。粘着末端構造は、３′末端側が突出した構造または５′末端側が突出した構造のいずれも可能である。突出する塩基数は限定されるものではない。例えば、塩基数は、１～８塩基、好ましくは２～６塩基であってもよい。
また、ｓｉＲＮＡは、標的遺伝子の発現阻害効果を維持できる範囲で、例えば、一端の突出部に低分子ＲＮＡ（例えば、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ウイルスＲＮＡなどの天然のＲＮＡ分子または人工のＲＮＡ分子）を含んでもよい。ｓｉＲＮＡ末端構造は、両側とも切断構造を有する必要はなく、二本鎖ＲＮＡの一方の末端部分がリンカーＲＮＡ（ｌｉｎｋｅｒ ＲＮＡ）によって接続されたステムループ（ｓｔｅｍ－ｌｏｏｐ）型構造であってもよい。リンカーの長さは、ステム部分の対をなすのに支障のない長さであれば、特に限定されるものではない。
ｓｉＲＮＡを調製する方法は、試験管でｓｉＲＮＡを直接合成し、その後形質移入（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）過程を経て細胞内に導入させる方法と、ｓｉＲＮＡが細胞内で発現されるように調製されたｓｉＲＮＡ発現ベクターまたはＰＣＲ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｉＲＮＡ発現カセットを細胞内に形質移入または感染（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）させる方法がある。ｓｉＲＮＡを調製し、細胞または動物に導入する方法の決定は、実験の目的及び標的遺伝子産物の細胞生物学的機能に応じて異ならせてもよい。
本発明において、「ｓｈＲＮＡ」とは、ｓｍａｌｌ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡまたはｓｈｏｒｔ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）のことであり、ＲＮＡ干渉によって遺伝子の発現をサイレンシング（ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）させるときに使用する小さなｈａｉｒｐｉｎ構造を有するＲＮＡである。ｓｈＲＮＡは、ベクターを用いて細胞に導入され、ｓｈＲＮＡ ｈａｉｒｐｉｎ構造は、細胞内の他の物質によって切断されてｓｉＲＮＡになる。そこで、そのｓｉＲＮＡがＲＮＡ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ（ＲＩＳＣ）と結合し、その複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）は、ｓｉＲＮＡとマッチする配列部分を有するｍＲＮＡに付着してそのｍＲＮＡを切断する。その結果、ｍＲＮＡが破壊されるため、ｍＲＮＡの有する遺伝子が発現されず、遺伝子サイレンシングを引き起こす。
本発明において、ｓｉＲＮＡは、配列番号１及び配列番号２の塩基配列対からなるｓｉＲＮＡまたは配列番号３及び配列番号４の塩基配列対からなるｓｉＲＮＡであることを特徴とするが、ｓｉＲＮＡの塩基配列と９０％以上、９３％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上同じ配列を含んでもよい。
ｓｉＲＮＡは、好ましくはＲＩＰＫ１またはＲＩＰＫ３の遺伝子発現を阻害することを特徴とするが、それに限定されるものではなく、ＲＩＰＫ１またはＲＩＰＫ３以外に他のＲＩＰキナーゼ関連遺伝子発現を阻害してもよい。
「抗体」は、ＲＩＰキナーゼ（ＲＩＰＫ）に特異的に結合してＲＩＰキナーゼ活性を阻害することができるものであり、抗体は、２つの全長の軽鎖及び２つの全長の重鎖を有する完全な形態だけでなく、抗体分子の断片が使用されてもよい。抗体分子の断片とは、少なくともペプチドタグ（エピトープ；ｅｐｉｔｏｐｅ）結合機能を保持している断片のことであり、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）、Ｆ（ａｂ′）2、単一ドメイン（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ）などが挙げられる。
本発明の組成物は、薬学的組成物、医薬部外品組成物または化粧料組成物として調製されてもよい。
本発明の組成物が薬学的組成物として調製される場合、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を含む。本発明の薬学的組成物に含まれる薬学的に許容される担体には、通常用いられるものであり、ラクトース、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、前記成分以外に、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含んでもよい。
本発明の薬学的組成物は、当該発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できる方法で、薬学的に許容される担体及び／または賦形剤を用いて製剤化することにより、単位用量の形態または多用量容器に入れた形態に調製されてもよい。そのとき、剤形は、油または水性媒体中の溶液、懸濁液、シロップ剤または乳化液の形態であるか、あるいはエキス剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよく、分散剤または安定化剤をさらに含んでもよい。
本発明の組成物が医薬部外品組成物として調製される場合、脱毛防止または発毛促進効果を示すＲＩＰキナーゼ阻害剤をそのまま添加するか、あるいは他の医薬部外品または医薬部外品成分と併用してもよく、従来の方法に従って適宜使用されてもよい。
本発明の脱毛防止または発毛促進用医薬部外品組成物は、その剤形において特に限定されることなく、脱毛防止または発毛促進効果を示すものとして当業界に知られている医薬部外品の形態で様々に剤形化されてもよい。剤形化された医薬部外品としては、ヘアトニック、ヘアローション、ヘアクリーム、ヘアスプレー、ヘアムース、ヘアジェル、ヘアコンディショナー、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアパック、ヘアトリートメント、眉発毛剤、まつげ発毛剤、まつげ栄養剤、ペット用シャンプー、ペット用リンス、ハンドソープ、洗剤石鹸、石鹸、消毒清潔剤、ウェットティッシュ、マスク、軟膏剤、パッチまたはフィルター充填剤などが挙げられ、通常の意味でのあらゆる医薬部外品を含む。
また、各剤形において、脱毛防止または発毛促進用の医薬部外品組成物は、他の成分を他の医薬部外品の剤形または使用目的などに応じて任意に選定して配合してもよい。
本発明の組成物が化粧料組成物として調製される場合、本発明の化粧料組成物に含まれる成分は、有効成分としてのＲＩＰキナーゼ阻害剤以外に、化粧品組成物に通常用いられる成分を含み、例えば、抗酸化剤、安定化剤、可溶化剤、ビタミン、顔料及び香料などの通常の補助剤、及び担体を含む。
本発明の化粧料組成物は、当該技術分野において通常調製されるいかなる剤形に調製してもよく、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤含有クレンジング、オイル、粉末ファンデーション、乳濁液ファンデーション、ワックスファンデーション、スプレーなどに剤形化してもよいが、これらに限定されるものではない。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、下記の実施例は説明を目的とするものに過ぎず、本願発明の範囲を限定しようとする意図ではない。
ネクロスタチン－１またはネクロスタチン－１ｓ処理による毛髪成長誘導効果の確認
ＲＩＰキナーゼ阻害剤であるネクロスタチン－１（Ｎｅｃ－１、一般式（２））またはネクロスタチン－１ｓ（Ｎｅｃ－１ｓ、一般式（３））処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、下記不活性型ネクロスタチン－１（Ｎｅｃ－１ｉ、一般式（１０））を対照群として実験を行った。
ＲＩＰキナーゼ阻害剤であるネクロスタチン－１（Ｎｅｃ－１、一般式（２））またはネクロスタチン－１ｓ（Ｎｅｃ－１ｓ、一般式（３））処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、下記不活性型ネクロスタチン－１（Ｎｅｃ－１ｉ、一般式（１０））を対照群として実験を行った。
前記不活性型ネクロスタチン－１と、本発明のネクロスタチン－１及びネクロスタチン－１ｓをマウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）に処理し、毛髪成長誘導の程度を確認した。
具体的には、Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）をトリムして器官培養（ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）した。トリムした剛毛は、４８ウェルプレートで１ウェルあたり１個となるように培養し、無処理群、不活性型ネクロスタチン－１処理群、ネクロスタチン－１処理群、及びネクロスタチン－１ｓ処理群のように合計４つのグループに分け、３つの処理群の剛毛にそれぞれ１０μＭずつ処理し、その後３７℃の培養器で３日間培養した。その結果を図１に示す。
図１に示すように、不活性型ネクロスタチン－１に対して、ネクロスタチン－１及びネクロスタチン－１ｓは、優れた毛髪成長促進効果を有することが確認された。
ネクロスタチン－１ｓ処理による発毛効果の確認
生後６週齢の雄Ｃ3Ｈ／ＨｅＮマウス１０匹を、脱毛機を用いて毛を短く剃り、除毛剤を用いて残っている毛を完全に除去し、その後、１日間安定させてから実験に用いた。
生後６週齢の雄Ｃ3Ｈ／ＨｅＮマウス１０匹を、脱毛機を用いて毛を短く剃り、除毛剤を用いて残っている毛を完全に除去し、その後、１日間安定させてから実験に用いた。
以下の条件でマウス５匹ずつグループを分けて実験を行った。
（ｉ）無処理対照群
（ｉｉ）２％ミノキシジル（ＭＮＸ；ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）投与群
（ｉｉｉ）ネクロスタチン－１ｓ １０μＭ投与群
（ｉｖ）ネクロスタチン－１ｓ １００μＭ投与群
（ｉ）無処理対照群
（ｉｉ）２％ミノキシジル（ＭＮＸ；ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）投与群
（ｉｉｉ）ネクロスタチン－１ｓ １０μＭ投与群
（ｉｖ）ネクロスタチン－１ｓ １００μＭ投与群
グループごとにマウスの背中部分に、１３日間合計１３回、１００μＬずつ塗布し、１３日にかけてマウスの背中部分の発毛程度を観察した。１３日後、発毛が行われたマウスの背中部分を、剃刀を用いて剃毛し、その後、得られた毛の重量を測定した。その結果を図２に示す。
図２に示すように、ネクロスタチン－１ｓ投与群は、無処理対照群に対して、優れた毛髪成長効果を示すことが確認された。特に、ネクロスタチン－１ｓ １００μＭ投与群は、市販品であるミノキシジル投与群に対して、より優れた毛髪成長誘導効果を有することが確認された。
シビリリン（ｓｉｂｉｒｉｌｉｎｅ）処理による毛髪成長誘導効果の確認
ＲＩＰキナーゼ阻害剤であるシビリリン（ｓｉｂｉｒｉｌｉｎｅ、一般式（５））処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、シビリリンをマウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）に処理し、毛髪成長誘導程度を確認した。
ＲＩＰキナーゼ阻害剤であるシビリリン（ｓｉｂｉｒｉｌｉｎｅ、一般式（５））処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、シビリリンをマウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）に処理し、毛髪成長誘導程度を確認した。
具体的には、Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）をトリムして器官培養（ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）した。トリムした剛毛は、４８ウェルプレートで１ウェルあたり１個となるように培養し、無処理群（対照群）、シビリリン１μＭ処理群、及びシビリリン１０μＭ処理群の合計３つのグループに分け、剛毛にそれぞれ処理し、その後、３７℃の培養器で３日間培養した。その結果を図３に示す。
図３に示すように、シビリリン１μＭ及び１０μＭ処理群は、優れた毛髪成長促進効果を有することが確認された。
ＧＳＫ９６３処理による毛髪成長誘導効果の確認
ＲＩＰキナーゼ阻害剤であるＧＳＫ９６３（一般式（７））処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、ＧＳＫ９６３をマウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）に処理し、毛髪成長誘導程度を確認した。
ＲＩＰキナーゼ阻害剤であるＧＳＫ９６３（一般式（７））処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、ＧＳＫ９６３をマウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）に処理し、毛髪成長誘導程度を確認した。
具体的には、Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）をトリムして器官培養（ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）した。トリムした剛毛は、４８ウェルプレートで１ウェルあたり１個となるように培養し、無処理群（対照群）、ＧＳＫ９６３ １μＭ処理群、及びＧＳＫ９６３ １０μＭ処理群の合計３つのグループに分け、剛毛にそれぞれ処理し、その後、３７℃の培養器で３日間培養した。その結果を図４に示す。
図４に示すように、ＧＳＫ９６３ １μＭ及び１０μＭ処理群は、優れた毛髪成長促進効果を有することが確認された。
ＧＳＫ２９８２７７２処理による毛髪成長誘導効果の確認
ＲＩＰキナーゼ阻害剤であるＧＳＫ２９８２７７２（一般式（９））処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、ＧＳＫ２９８２７７２をマウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）に処理し、毛髪成長誘導程度を確認した。
ＲＩＰキナーゼ阻害剤であるＧＳＫ２９８２７７２（一般式（９））処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、ＧＳＫ２９８２７７２をマウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）に処理し、毛髪成長誘導程度を確認した。
具体的には、Ｃ５７／ＢＬ６雌マウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）をトリムして器官培養（ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）した。トリムした剛毛は、４８ウェルプレートで１ウェルあたり１個となるように培養し、無処理群（対照群）、ＧＳＫ２９８２７７２ １μＭ処理群、ＧＳＫ２９８２７７２ １０μＭ処理群、及びＧＳＫ２９８２７７２ ５０μＭ処理群の合計４つのグループに分け、剛毛にそれぞれ処理し、その後、３７℃の培養器で３日間培養した。その結果を図５に示す。
図５に示すように、ＧＳＫ２９８２７７２ １μＭ、１０μＭ、及び５０μＭ処理群は、いずれも優れた毛髪成長促進効果を有することが確認された。
ＲＩＰキナーゼに対するｓｉＲＮＡ処理による毛髪成長誘導効果の確認
ＲＩＰキナーゼ発現を阻害することのできるｓｉＲＮＡ処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、下記表１のようにｓｉＲＮＡを合成し、対照群であるｃｏｎｔｒｏｌ ｓｉＲＮＡは、（株）バイオニアから購入して用いた。
ＲＩＰキナーゼ発現を阻害することのできるｓｉＲＮＡ処理による毛髪成長誘導効果を確認するために、下記表１のようにｓｉＲＮＡを合成し、対照群であるｃｏｎｔｒｏｌ ｓｉＲＮＡは、（株）バイオニアから購入して用いた。
表１のｓｉＲＮＡをマウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）に処理し、毛髪成長誘導の程度を確認した。
具体的には、Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスの剛毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）をトリムして器官培養（ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）した。トリムした剛毛は、４８ウェルプレートで１ウェルあたり１個となるように培養し、表１のＲＩＰＫ１ ｓｉＲＮＡ処理群、ＲＩＰＫ３ ｓｉＲＮＡ処理群、及びｃｏｎｔｒｏｌ ｓｉＲＮＡ処理群（対照群）の合計３つのグループに分け、剛毛にそれぞれ処理し、その後、３７℃の培養器で３日間培養した。その結果を図６に示す。
図６に示すように、ＲＩＰＫ１ ｓｉＲＮＡ及びＲＩＰＫ３ ｓｉＲＮＡ処理によって毛髪成長が促進されることが確認された。
以上の実験結果から、ＲＩＰキナーゼ発現阻害によって毛髪成長が促進されることが分かるので、本発明に用いたｓｉＲＮＡ以外の他のＲＩＰキナーゼ阻害剤もまた、脱毛防止または発毛促進の効果を有することが分かる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ＲＩＰキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤を含む、脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔２〕前記ＲＩＰキナーゼ阻害剤が、低分子化合物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、または抗体からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、前記〔１〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔３〕前記低分子化合物が、下記一般式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
・・・（１）
式中、
Ｒ 1 は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニルまたはＣ 2 ～Ｃ 6 のアルキニルであり、
Ｒ 2 は、ＯまたはＳであり、
Ｒ 3 ～Ｒ 5 は、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ 6 は、それぞれ独立して、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであり、
Ｘ 1 ～Ｘ 4 は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、及び
ａは、０～４の整数である。
〔４〕Ｒ 1 は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキルであり、
Ｒ 3 ～Ｒ 5 は、Ｈであり、
Ｒ 6 は、ハロであり、
Ｘ 1 ～Ｘ 4 は、Ｃであり、及び
ａは、０または１であることを特徴とする、前記〔３〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔５〕前記低分子化合物が、下記一般式（２）または一般式（３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔３〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
・・・（２）、
・・・（３）。
〔６〕前記低分子化合物が、下記一般式（４）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
・・・（４）
式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルキニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
〔７〕前記低分子化合物が、下記一般式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔６〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
・・・（５）。
〔８〕前記低分子化合物が、下記一般式（６）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
・・・（６）
式中、Ｒ 1 またはＲ 2 は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルキニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
〔９〕Ｒ 1 は、アリールであり、及び
Ｒ 2 は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキルであることを特徴とする、前記〔８〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔１０〕前記低分子化合物が、下記一般式（７）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔８〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
・・・（７）。
〔１１〕前記低分子化合物が、下記一般式（８）の化合物またはその異性体、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
・・・（８）
式中、Ｒ 1 またはＲ 2 は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルキニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
〔１２〕Ｒ 1 は、アリールであり、及び
Ｒ 2 は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキルであることを特徴とする、前記〔１１〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔１３〕前記低分子化合物が、下記一般式（９）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔１１〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
・・・（９）。
〔１４〕前記ｓｉＲＮＡが、配列番号１及び配列番号２の塩基配列の対を含むｓｉＲＮＡ、または配列番号３及び配列番号４の塩基配列の対を含むｓｉＲＮＡであることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ＲＩＰキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤を含む、脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔２〕前記ＲＩＰキナーゼ阻害剤が、低分子化合物、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、または抗体からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、前記〔１〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔３〕前記低分子化合物が、下記一般式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
式中、
Ｒ 1 は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニルまたはＣ 2 ～Ｃ 6 のアルキニルであり、
Ｒ 2 は、ＯまたはＳであり、
Ｒ 3 ～Ｒ 5 は、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ 6 は、それぞれ独立して、ハロ、アルコキシまたはヒドロキシであり、
Ｘ 1 ～Ｘ 4 は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、及び
ａは、０～４の整数である。
〔４〕Ｒ 1 は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキルであり、
Ｒ 3 ～Ｒ 5 は、Ｈであり、
Ｒ 6 は、ハロであり、
Ｘ 1 ～Ｘ 4 は、Ｃであり、及び
ａは、０または１であることを特徴とする、前記〔３〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔５〕前記低分子化合物が、下記一般式（２）または一般式（３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔３〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔６〕前記低分子化合物が、下記一般式（４）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルキニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
〔７〕前記低分子化合物が、下記一般式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔６〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔８〕前記低分子化合物が、下記一般式（６）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
式中、Ｒ 1 またはＲ 2 は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルキニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
〔９〕Ｒ 1 は、アリールであり、及び
Ｒ 2 は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキルであることを特徴とする、前記〔８〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔１０〕前記低分子化合物が、下記一般式（７）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔８〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔１１〕前記低分子化合物が、下記一般式（８）の化合物またはその異性体、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
式中、Ｒ 1 またはＲ 2 は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 のアルキニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
〔１２〕Ｒ 1 は、アリールであり、及び
Ｒ 2 は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 のアルキルであることを特徴とする、前記〔１１〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔１３〕前記低分子化合物が、下記一般式（９）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、前記〔１１〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
〔１４〕前記ｓｉＲＮＡが、配列番号１及び配列番号２の塩基配列の対を含むｓｉＲＮＡ、または配列番号３及び配列番号４の塩基配列の対を含むｓｉＲＮＡであることを特徴とする、前記〔２〕に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
Claims (8)
- 下記一般式（１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする脱毛防止または発毛促進用組成物。
式中、
Ｒ1は、Ｃ1～Ｃ6のアルキルであり、
Ｒ2は、ＯまたはＳであり、
Ｒ3～Ｒ5は、Ｈであり、
Ｒ6は、ハロであり、
Ｘ1～Ｘ4は、Ｃであり、及び
ａは、０～１の整数である。 - 下記一般式（２）または一般式（３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、請求項１に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
- 下記一般式（５）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、脱毛防止または発毛促進用組成物。
- 下記一般式（６）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする脱毛防止または発毛促進用組成物。
式中、Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2は、Ｃ1～Ｃ6のアルキルである。 - 下記一般式（７）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、請求項４に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
- 下記一般式（８）の化合物またはその異性体、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする脱毛防止または発毛促進用組成物。
式中、Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2は、Ｃ1～Ｃ6のアルキルである。 - 下記一般式（９）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、請求項６に記載の脱毛防止または発毛促進用組成物。
- 配列番号１及び配列番号２の塩基配列の対を含むｓｉＲＮＡ、または配列番号３及び配列番号４の塩基配列の対を含むｓｉＲＮＡを含むことを特徴とする脱毛防止または発毛促進用組成物。
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|---|---|---|---|---|
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| WO2014152182A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | President And Fellows Of Harvard College | Deuterated heterocyclic inhibitors of necroptosis |
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| CN107531753A (zh) * | 2015-07-08 | 2018-01-02 | 成均馆大学校产学协力团 | 吡咯烷酰胺衍生物及其制备和使用方法 |
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| KR101824497B1 (ko) * | 2016-09-27 | 2018-03-14 | 주식회사 스템모어 | 피토에스트로겐을 유효성분으로 포함하는 탈모방지 및 모발 성장 촉진용 조성물 |
| KR101931299B1 (ko) * | 2016-11-29 | 2018-12-20 | 바이오인터체인지주식회사 | 소포로리피드를 유효성분으로 함유하는 탈모방지 또는 발모촉진용 조성물 |
-
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| Cell Death Discovery，2015年，Vol.1，Article No.15009 |
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| Scientific Reports，2018年06月，Vol.8，pp.1-11 |
| The FEBS Journal，2017年，Vol.284，pp.3050-3068 |
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