JP2022512516A - ケロイドまたは肥厚性瘢痕の予防または治療用組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、肥厚性瘢痕の予防または治療用薬学的組成物に関する。本発明者らは、ＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５の発現抑制が肥厚性瘢痕の改善および治療の新しいターゲットになり得ることを明らかにした。本発明では、ＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５－特異的ｓｉＲＮＡを製作して、肥厚性瘢痕の治療可能性を確認した。したがって、前記タンパク質またはこれをコードする遺伝子のノックダウンは、肥厚性瘢痕で細胞死滅を誘導し、コラーゲン発現を減少させて、傷跡治療に非常に有用に使用され得る。

Description

本発明は、ケロイドまたは肥厚性瘢痕の予防または治療用組成物に関する。
手術または外傷によって真皮の深い層まで損傷を受けた場合、皮膚の緊張度を維持する真皮層のコラーゲンが過多に増殖して傷が治った後にも薄くなった皮膚を押して通過して皮膚の治癒跡を残すことになるが、これを「一般傷跡」という。これは、傷の治癒結果であるが、傷治癒過程を適切に調節し抑制する機能の障害がある場合には、非正常的に繊維組織が密集して成長して肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒｓ）やケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）が生じることがある。肥厚性瘢痕は、傷の範囲を超えなく、時間が経過するにつれて次第に消える傾向を示すが、ケロイドは、時間が経過するにつれて損傷部位よりさらに広く成長して正常皮膚まで侵すという差異がある。肥厚性瘢痕やケロイドの治療のために、手術療法、放射線療法、ステロイド療法、シリコンゲルによる閉塞性ドレッシング、レーザー療法を含む様々な試みがあったが、制限的な効果だけを示していて、まだ確立された方法はない。
肥厚性瘢痕やケロイドの生成は、傷治癒段階で細胞の移動が過活性化したり、組織の細胞と毛細血管が異常増殖して過形成されたり、正常に分解されないため、コラーゲンの過度な蓄積が原因であると知られている。韓国特許登録１０－１５０５２９４号は、コラーゲンを加水分解して傷跡の形成を減少させるのに使用できるヒトデ孵化液抽出物を開示し、韓国特許登録１０－１６９７３９６号は、線維症に関連した結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）を標的とする化合物を使用して肥厚性瘢痕を治療する方法について開示した。
傷跡が治る過程で必要以上に蓄積されるコラーゲンの形成および細胞増殖に関与するバイオマーカーに関する情報は殆どないのが現状である。このようなバイオマーカーを選別することによって、肥厚性瘢痕のような異常な傷跡を正確に診断し、前記バイオマーカーをターゲットとする物質をスクリーニングすることによって、肥厚性瘢痕またはケロイド形成を抑制して治療することができる。
本発明の目的は、ケロイド（ｋｅｌｏｉｄ）または肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒｓ）の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、ケロイドまたは肥厚性瘢痕の予防または治療方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、ケロイドまたは肥厚性瘢痕の予防または治療物質のスクリーニング方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、ケロイドまたは肥厚性瘢痕を診断する方法を提供することにある。
前記目的のために、本発明者らは、肥厚性瘢痕組織および正常組織で示す様々なタンパク質発現の差異を比較することによって、異常な発現様相を示すタンパク質マーカーが肥厚性瘢痕の原因になると仮定し、正常組織と異なる発現様相を示すタンパク質を選別した。
これより、本発明は、ＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上の遺伝子またはＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の発現量を測定する物質を含むケロイドまたは肥厚性瘢痕診断用組成物を提供する。
また、本発明は、ケロイドまたは肥厚性瘢痕組織でＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上の遺伝子、またはＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の発現量を測定する段階と、前記測定結果を正常組織で前記遺伝子およびタンパク質の発現量と比較する段階とを含むケロイドまたは肥厚性瘢痕の診断方法を提供する。
前記遺伝子またはタンパク質の発現量の測定は、当業界に公知となっている多様な方法を用いて実施され得る。例えば、ＲＴ－ＰＣＲ（Ｓａｍｂｒｏｏｋなど、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ．Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、３ｒｄ ｅｄ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（２００１））、ノーザンブロッティング（Ｐｅｔｅｒ Ｂ．Ｋａｕｆｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１０２－１０８，ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ）、ｃＤＮＡマイクロアレイを利用したハイブリダイゼーション反応（Ｓａｍｂｒｏｏｋなど、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ．Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、３ｒｄ ｅｄ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（２００１））、ウェスタンブロッティングまたはインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）ハイブリダイゼーション反応（Ｓａｍｂｒｏｏｋなど、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ．Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、３ｒｄ ｅｄ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（２００１））を利用して実施することができる。
また、本発明者らは、前記選別されたタンパク質の発現をケロイドまたは肥厚性瘢痕および正常組織でウェスタンブロットと免疫組織化学染色で確認した。ケロイドまたは肥厚性瘢痕組織で前記タンパク質をコードするそれぞれの遺伝子をノックダウン（ｋｎｏｃｋ－ｄｏｗｎ）させた場合、タイプＩコラーゲン、α－ＳＭＡおよびＰＣＮＡタンパク質発現が減少することを確認した。このような結果は、前記タンパク質の抑制またはこれをコードする遺伝子のノックダウンがケロイドまたは肥厚性瘢痕の治療に非常に有用になり得ることを裏付けている。
これに伴い、本発明は、ＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上の遺伝子の発現を抑制したり、またはＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の活性を抑制する物質を有効成分として含むケロイドまたは肥厚性瘢痕の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、肥厚性瘢痕またはケロイド傷を有する個体に（ａ）有効成分としてＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上の遺伝子の発現を抑制したり、またはＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の活性を抑制する物質を含む薬学的組成物を投与することを含む、ケロイド疾患または肥厚性瘢痕を有する個体を治療する方法を提供する。
本発明においてＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上の遺伝子の発現を抑制させる物質は、ｓｈＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ）、ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）、Ｃｒｉｓｐｒ－ｃａｓ９、Ｃｒｉｓｐｒ－ｃｐｆ１、リボザイム（ｒｉｂｏｚｙｍｅ）、ＤＮＡｚｙｍｅ、ＰＮＡ（ｐｅｐｔｉｄｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ）、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含むことができ、前記遺伝子により発現するタンパク質の活性を抑制する物質は、抗体、アプタマー、天然抽出物または化学物質を含むことができ、前記遺伝子の発現およびタンパク質の活性を抑制させる物質であれば、制限なしに含むことができる。
本明細書において使用された用語「ｓｈＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ）」は、４５～７０ヌクレオチドの長さを有する単一鎖のＲＮＡとしてターゲット遺伝子ｓｉＲＮＡ塩基配列のセンスと相補的なノンセンスとの間に３～１０個の塩基リンカーを連結するオリゴＤＮＡを合成した後、プラスミドベクターにクローニングしたり、またはｓｈＲＮＡをレトロウイルスであるレンチウイルス（ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）およびアデノウイルス（ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）に挿入して発現させると、ループがあるヘアピン構造のｓｈＲＮＡが作られ、細胞内のダイサー（ｄｉｃｅｒ）によりｓｉＲＮＡに転換されてＲＮＡｉ効果を示す。
本発明において用語「ｓｉＲＮＡ」は、ＲＮＡ妨害または遺伝子サイレンシングを媒介できる核酸分子を意味する（参照：ＷＯ００／４４８９５、ＷＯ０１／３６６４６、ＷＯ９９／３２６１９、ＷＯ０１／２９０５８、ＷＯ９９／０７４０９およびＷＯ００／４４９１４）。ｓｉＲＮＡは、標的遺伝子の発現を抑制できるので、効率的な遺伝子ノックダウン方法としてまたは遺伝子治療方法として提供される。ｓｉＲＮＡは、植物、虫、ショウジョウバエおよび寄生虫で初めて発見されたが、最近ｓｉＲＮＡを開発／利用して哺乳類細胞の研究に応用された（Ｄｅｇｏｔ Ｓ，ｅｔ ａｌ．２００２；Ｄｅｇｏｔ Ｓ、ｅｔ ａｌ．２００４；Ｂａｌｌｕｔ Ｌ，ｅｔ ａｌ．２００５）。
本発明のｓｉＲＮＡ分子は、センス鎖（前記各遺伝子ｍＲＮＡ配列に相当する（ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ）配列）とアンチセンス鎖（前記各遺伝子ｍＲＮＡ配列に相補的な配列）が互いに反対側に位置して二重鎖を成す構造を有し得る。または、本発明のｓｉＲＮＡ分子は、自己－相補性（ｓｅｌｆ－ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）センスおよびアンチセンス鎖を有する単一鎖構造を有し得る。ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ同士ペアをなす二重鎖ＲＮＡ部分が完全にペアを成すものに限定されず、ミスマッチ（対応する塩基が相補的でない）、バルジ（一方の鎖に対応する塩基がない）などによってペアをなさない部分が含まれ得る。全体長さは、１０～１００塩基、好ましくは１５～８０塩基、より好ましくは２０～７０塩基、そして最も好ましくは２０～３０塩基である。
本明細書において使用された用語「ｍｉＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）」は、２１～２５ヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡ分子であって、ターゲットｍＲＮＡの破砕または解読段階での抑制を通じて真核生物の遺伝子発現を制御する調節物質である。このようなｍｉＲＮＡは、二段階のプロセッシングよりなる。最初のｍｉＲＮＡ転写体（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｉＲＮＡ）が核内でＤｒｏｓｈａというＲＮａｓｅIIIタイプ酵素により７０～９０塩基程度のステム－ループ構造、すなわちｐｒｅｍｉＲＮＡで作られ、以後、細胞質に移動してダイサー（Ｄｉｃｅｒ）という酵素により切断されて、２１～２５塩基の成熟したｍｉＲＮＡで作られる。このように生成されたｍｉＲＮＡは、標的ｍＲＮＡに相補的に結合して転写後に遺伝子抑制子（ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｇｅｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）として作用し、翻訳抑制とｍＲＮＡ不安定化を誘導する。ｍｉＲＮＡは、多様な生理学的現象および疾患に関与する。
本明細書において使用された用語「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、特定のｍＲＮＡの配列に相補的な核酸配列を含有しているＤＮＡまたはＲＮＡ、またはこれらの誘導体を意味し、ｍＲＮＡ内の相補的な配列に結合してｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を阻害する作用をする。本発明のアンチセンス配列は、前記各遺伝子に相補的であり、前記各遺伝子ｍＲＮＡに結合できるＤＮＡまたはＲＮＡ配列を意味し、前記遺伝子ｍＲＮＡの翻訳、細胞質内への転位（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）、成熟（ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）または他のすべての全体的な生物学的機能に対する必須の活性を阻害することができる。アンチセンス核酸の長さは、６～１００塩基であり、好ましくは８～６０塩基であり、より好ましくは１０～４０塩基でありうる。
本発明の一具体例によれば、前記物質は、ｓｉＲＮＡでありうる。より具体的に、ＴＸＤＮＣ－５をノックダウンさせるｓｉＲＮＡは、ｓｅｎｓｅ ５’－ＧＧＣＣＣＵＡＡＣＵＡＧＡＧＵＵＣＵＡｔｔ－３’（配列番号１）およびａｎｔｉｓｅｎｓｅ ５’－ＵＡＧＡＡＣＵＣＵＡＧＵＵＡＧＧＧＣＣｔｔ－３’（配列番号２）；ＰＲＲＣ１をノックダウンさせる２種のｓｉＲＮＡは、ｓｅｎｓｅ ５’－ＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＵＡＧＡＡＵＵＡｔｔ－３’（配列番号３）およびａｎｔｉｓｅｎｓｅ ５’－ＵＡＡＵＵＣＵＡＧＧＧＵＣＵＵＣＵＵＧｔｔ－３’（配列番号４）、およびｓｅｎｓｅ ５’－ＵＡＵＣＡＡＡＵＣＵＧＧＵＧＡＡｔｔ－３’（配列番号５）およびａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｓｉＲＮＡ ＵＵＣＡＣＣＵＣＣＡＧＡＵＵＵＧＡＵＡｔｔ－３’（配列番号６）；そしてＳ１００Ａ１１をノックダウンさせるｓｉＲＮＡは、ｓｅｎｓｅ ＧＡＡＣＵＡＧＣＵＧＣＣＡＣＡＡｔｔ－３’（配列番号７）、ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ５’－ ＵＵＧＵＧＡＡＧＧＣＡＧＣＵＡＧＵＵＣｔｔ－３’（配列番号８）の塩基配列よりなり得る。
本明細書において用語「治療」は、（ｉ）ケロイドまたは肥厚性瘢痕の予防；（ｉｉ）ケロイドまたは肥厚性瘢痕の形成の抑制または改善；および（ｉｉｉ）ケロイドまたは肥厚性瘢痕の形成の抑制または改善による関連疾病または疾患の軽減を意味する。
したがって、本明細書において用語「治療学的有効量」は、前記薬理学的効果を達成するのに十分な量を意味する。
本発明の他の様態によれば、本発明は、（ａ）有効成分としてＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上の遺伝子の発現を抑制したり、またはＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の活性を抑制する物質の治療学的有効量；および（ｂ）薬学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒｓ）を含むケロイド性（ｋｅｌｏｉｄ）疾患または肥厚性瘢痕の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物に含まれる薬学的に許容される担体は、製剤時に通常的に利用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチル セルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどを含むが、これに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、前記成分以外に潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。
本発明の薬学的組成物は、非経口投与が好ましく、例えば静脈内投与、腹腔内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、皮下投与、肝門脈投与、肝動脈投与、または局部投与を利用して投与することができる。
本発明の薬学的組成物の適合した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、疾病症状の程度、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度および反応感応性のような要因によって多様であり、通常熟練した医師は、目的とする治療に効果的な投与量を容易に決定および処方することができる。
本発明の薬学的組成物は、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できる方法によって、薬学的に許容される担体および／または賦形剤を利用して製剤化されることによって、単位用量の形態で製造されたりまたは多用量容器内に内入させて製造され得る。この際、剤形は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液の形態であるか、エッキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよく、分散剤または安定化剤をさらに含むことができる。
本発明の薬学的組成物は、ケロイドまたは肥厚性瘢痕の改善または治療用皮膚外用剤として使用され得る。この場合、身体部位によって、その剤形が特に限定されない。具体的に、例えば、柔軟化粧水、栄養化粧水、マッサージクリーム、栄養クリーム、パック、 ジェルまたは皮膚粘着タイプ化粧料の剤形を有する化粧料組成物であってもよく、また、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチまたは噴霧剤のような経皮投与型剤形でありうる。また、各剤形による外用剤組成物において、上記した本発明の薬学的組成物以外の他の成分は、その他皮膚外用剤の剤形または使用目的などによって当業者が困難なく適宜選定して配合することができ、この場合、他の原料と同時に適用する場合、相乗効果が起こり得る。
また、本発明は、下記の段階を含むケロイド疾患または肥厚性瘢痕の予防または治療物質のスクリーニング方法を提供する：
（ａ）ケロイド組織またはケロイド細胞に試験物質を処理する段階；および
（ｂ）前記試験物質が処理された組織または細胞で細胞内ＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の活性または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現量を分析する段階であって、正常組織での前記タンパク質の活性またはこれをコードする遺伝子の発現様相と異なる場合、前記試験物質をケロイドまたは肥厚性瘢痕の予防または治療物質と判断することができる。
本発明の方法によれば、まず、ケロイドまたは肥厚性瘢痕組織に分析しようとする試験物質を接触させる。本発明のスクリーニング方法を言及しながら使用される用語「試験物質」は、前記遺伝子の発現量、または前記タンパク質の量または活性に影響を及ぼすか否かを検査するためにスクリーニングで利用される未知の物質を意味する。前記試験物質は、化学物質、ヌクレオチド、アンチセンス－ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ＲＮＡ）および天然物抽出物を含むが、これに限定されるものではない。
次に、試験物質が処理された組織または細胞で細胞内前記遺伝子およびこれらのタンパク質の発現量を分析する。測定結果、細胞内前記遺伝子の発現が減少したり、またはタンパク質の活性または発現が減少する場合、前記試験物質をケロイドまたは肥厚性瘢痕の予防または治療物質と判定することができる。
本発明は、ケロイド性または肥厚性瘢痕の原因となり得る傷部位の異常なコラーゲン形成に関与するタンパク質を糾明することによって、当該タンパク質またはこれをコードする遺伝子を利用して肥厚性瘢痕を正確に診断することができる。また、前記タンパク質または遺伝子の発現および活性を抑制させる物質を提供することによって、ケロイド性または肥厚性瘢痕の改善または治療に効果的に利用することができる。
図１は、ヒト肥厚性瘢痕組織の候補タンパク質に対する免疫組織化学染色結果を示す。 図２は、ウェスタンブロットを利用して３種の候補タンパク質をターゲットとするｓｉＲＮＡを処理した場合、タンパク質ノックダウン効率を確認した結果である。 図３は、候補タンパク質がノックダウンされた肥厚性瘢痕組織でコラーゲンの発現様相をウェスタンブロットで確認した結果である。
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明しようとする。これらの実施例は、ただ本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例により制限されないことは、当業界において通常の知識を有する者にとって自明だろう。
実施例
ヒト皮膚線維芽細胞、正常組織および肥厚性瘢痕組織の準備
実験に使用した皮膚組織は、総３人の患者から獲得し、男女の正常と瘢痕（ｓｃａｒ）組織を利用してＩＨＣを進め、各組織に由来した初代線維芽細胞（ｐｒｉｍａｒｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｃｅｌｌ）を利用してｓｉＲＮＡ形質転換による効果を観察した。
組織を７０％エタノールで水洗した後、トリミング（ｔｒｉｍｍｉｎｇ）を通じて脂肪を除去し、チョッピング（ｃｈｏｐｐｉｎｇ）して、ＩＨＣ用組織を分離した。残った組織に追加トリミング後、チョッピングして、コラゲナーゼ、トリプシンおよびＥＤＴＡが混合された溶液を入れ、３７℃、１００ｒｐｍで細胞を分離した。分離した細胞は、１０％ウシ胎児（ＦＢＳ）、ゲンタマイシンが添加されたＦ１２培地で培養した。
肥厚性瘢痕組織に対する免疫組織化学（ＩＨＣ）実験を通した候補タンパク質の発現比較
Ｂｉｏｐｓｙで得られた組織をＯ．Ｃ．Ｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｃｅｌｌ Ｐｏｔｈ,ＫＭＡ－０１００－００Ａ）を入れ、ドライアイスに入れて凍結した。凍結した組織をアセトンとメタノールが１：１で含有されたバッファーで固定した。バッファーの除去後、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を常温で１０分間処理してｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎさせた後、Ｕｌｔｒａｖｉｓｉｏｎ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ（Ｔｈｅｒｍｏ ｋｉｔ／Ｕｌｔｒａｖｉｓｉｏｎ ＬＰ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）を利用してペルオキシダーゼ（ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）活性を阻害した。Ｕｌｔｒａｖｉｓｉｏｎ ｂｌｏｃｋバッファーを常温で１０分間反応させた後、当該１次抗体を処理し、４℃でオーバーナイト処理した。一次抗体は、それぞれＴＸＮＤＣ５（Ａｂｃａｍ，Ａｂ１５５６８４）、ＰＲＲＣ１（Ａｂｃａｍ／ａｂ１２５４４）、Ｓ１００Ａ１１（Ａｂｃａｍ／ａｂ９７３２９）、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １（Ａｂｃａｍ，Ａｂ１０８３８９）、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ／ＭＡＢ１６８０）、ｅＩＦ５－Ａ（Ａｂｃａｍ／ａｂ３２０１４）、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２（Ｃｅｌｌ ｓｉｎｇｎａｌｉｎｇ／８２３５）、ＦＡＢＰ５（Ａｂｃａｍ／ａｂ３７２６７）を使用した。一次抗体エンハンサー（Ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を常温で１０分間処理した後、ＨＲＰ ｐｏｌｙｍｅｒを光遮断状態で常温で１５分間反応させた。ＨＲＰ－ｐｏｌｙｍｅｒを除去した後、ＰＲＲＣ１を除いたすべての組織をＡＥＣ（Ｓｐｒｉｎｇ，ＡＳＳ－１２５）、ＰＲＲＣ１は、ＤＡＢ（Ｔｈｅｒｍｏ，ＴＡ－１２５－ＨＤＸ）を１分間処理した。Ｍａｙｅｒ’ｓ ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎで常温で組織を染色し、脱水させた後、Ｃａｎａｄａ ｂａｌｓａｍ ｍｉｘｅｄ Ｘｙｌｅｎｅでｍｏｕｎｔｉｎｇ進行後、組織を顕微鏡で観察した。
ＩＨＣ結果、ＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５は、正常組織対比肥厚性瘢痕組織で発現が増加する様相を示した。発現増加に対する様相は、真皮（ｄｅｒｍｉｓ）および表皮（ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、層の位置によって差異を示し、候補タンパク質に対する発現差異の結果は、下記の表１および図１に示した。
Figure 2022512516000002
候補タンパク質特異的ｓｉＲＮＡの形質転換による効果変化－肥厚性瘢痕組織の繊維ア細胞でコラーゲンタイプＩおよびａ－ＳＭＡおよびＰＣＮＡの発現変化
前記ＩＨＣ結果で選別された前記タンパク質のうち３種（ＴＸＮＤＣ５，ＰＲＲＣ１，Ｓ１００Ａ１１）に対してｓｉＲＮＡを利用して各遺伝子発現をノックダウン（ｋｎｏｃｋ－ｄｏｗｎ）させた後、傷跡で過度に発現するコラーゲンおよび線維芽細胞増殖関連タンパク質などの発現を分析した。
具体的に、ＴＸＤＮＣ－５をノックダウンさせるｓｉＲＮＡは、ｓｅｎｓｅ ５’－ＧＧＣＣＣＵＡＡＣＵＡＧＡＧＵＵＣＵＡｔｔ－３’（配列番号１）およびａｎｔｉｓｅｎｓｅ ５’－ＵＡＧＡＡＣＵＣＵＡＧＵＵＡＧＧＧＣＣｔｔ－３’（配列番号２）；ＰＲＲＣ１ノックダウンさせる２種のｓｉＲＮＡは、ｓｅｎｓｅ ５’－ＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＵＡＧＡＡＵＵＡｔｔ－３’（配列番号３）およびａｎｔｉｓｅｎｓｅ ５’－ＵＡＡＵＵＣＵＡＧＧＧＵＣＵＵＣＵＵＧｔｔ－３’（配列番号４）、およびｓｅｎｓｅ ５’－ＵＡＵＣＡＡＡＵＣＵＧＧＵＧＡＡｔｔ－３’（配列番号５）およびａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｓｉＲＮＡ ＵＵＣＡＣＣＵＣＣＡＧＡＵＵＵＧＡＵＡｔｔ－３’（配列番号６）；そしてＳ１００Ａ１１をノックダウンさせるｓｉＲＮＡは、ｓｅｎｓｅ ＧＡＡＣＵＡＧＣＵＧＣＣＡＣＡＡｔｔ－３’（配列番号７）およびａｎｔｉｓｅｎｓｅ ５’－ ＵＵＧＵＧＡＡＧＧＣＡＧＣＵＡＧＵＵＣｔｔ－３’（配列番号８）を使用した。
具体的に、肥厚性瘢痕組織から分離した線維芽細胞を１０％ＦＢＳを添加したＦ１２培地に培養後、各タンパク質をノックダウンさせる前記ｓｉＲＮＡを形質感染（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）させた。ｓｉＲＮＡ形質感染４８時間後、細胞ライセート（ｌｙｓａｔｅ）を抽出してウェスタンブロット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）を実施して、コラーゲンなどの発現変化を観察した。
その結果、ｓｉＲＮＡ形質感染によってターゲットタンパク質がノックダウンされることを確認し（図２）、ターゲットタンパク質のノックダウンにより線維芽細胞の機能および生長に及ぼす影響をｃｏｌｌａｇｅｎ－１、α－ＳＭＡおよびＰＣＮＡタンパク質発現変化を通じて確認した。
観察した結果、前記３種の遺伝子がいずれもそれぞれの発現が阻害されたとき、ｃｏｌｌａｇｅｎ－１、α－ＳＭＡおよびＰＣＮＡタンパク質発現が抑制されることを確認した（図３）。
結果的に、前記それぞれのタンパク質を抑制させることによって、肥厚性瘢痕で過度に生成するコラーゲンの合成阻害と線維芽細胞の増殖を効果的に抑制し、細胞死滅を誘導するので、前記候補タンパク質は、肥厚性瘢痕を改善したり治療するターゲットになり得ることを確認した。
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したところ、当業界における通常の知識を有する者にとってこのような具体的な技術は、単に好ましい具現例に過ぎず、これに本発明の範囲が制限されるものではない点は明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物によって定義されると言える。

Claims (7)

  1. ＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の活性を抑制したり、または前記一つ以上のタンパク質をコードする遺伝子の発現を抑制する物質を有効成分として含む、ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）または肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）の予防または治療用薬学的組成物。
  2. 前記有効成分は、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム（ｒｉｂｏｚｙｍｅ）、Ｃｒｉｓｐｒ－ｃａｓ９、ＤＮＡｚｙｍｅ、ＰＮＡ（ｐｅｐｔｉｄｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ）、ペプチド、抗体、アプタマー、天然抽出物または化学物質であることを特徴とする請求項１に記載のケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）または肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）の予防または治療用薬学的組成物。
  3. 前記有効成分は、前記遺伝子の発現を抑制するｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項２に記載のケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）または肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）の予防または治療用薬学的組成物。
  4. （ａ）ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）または肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）患者に由来した組織に試験物質を処理する段階；および
    （ｂ）前記試験物質が処理された組織または細胞で ＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の活性または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現量を分析する段階であって、正常組織での前記タンパク質の活性またはこれをコードする遺伝子の発現様相と異なる場合、前記試験物質をケロイドまたは肥厚性瘢痕の予防または治療物質と判断する、ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）または肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）の予防または治療物質のスクリーニング方法。
  5. ＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上の遺伝子、またはＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の発現量を測定する物質を含む、ケロイド（Ｋｅｌｏｉｄ）または肥厚性瘢痕（Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃａｒ）診断用組成物。
  6. ケロイドまたは肥厚性瘢痕を有したり予想される個体から得た試料でＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上の遺伝子、またはＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の発現量を測定する段階；および
    前記測定結果を正常個体の試料での前記遺伝子またはタンパク質の発現量と比較する段階；を含むケロイドまたは肥厚性瘢痕の診断方法。
  7. ケロイドまたは肥厚性パヌルルル有する個体に（ａ）有効成分としてＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上の遺伝子の発現を抑制したり、またはＴＸＮＤＣ５、ＰＲＲＣ１、Ｓ１００Ａ１１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ １、Ｆｉｌａｍｉｎ Ａ、ｅＩＦ－５Ａ、Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ２およびＦＡＢＰ５よりなる群から選ばれる一つ以上のタンパク質の活性を抑制する物質を含む薬学的組成物を投与することを含む、ケロイド疾患または肥厚性瘢痕を有する個体を治療する方法。
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