JP2017510552A - 線維性疾患を治療するための方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、線維性障害または疾患を治療または予防するための方法であって、前記線維性障害または疾患を有する対象において示差的に発現する遺伝子が、遺伝子またはタンパク質調節因子を使用した療法のための標的である、方法に関する。他の態様では、本開示は、線維性疾患を発生させるリスクを低減するための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがある対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子もしくはコードされる産物、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。

Description

配列表に関する声明
本出願に付随する配列表は、紙の写しに代えてテキストフォーマットで提供され、本明細書により参照によって本明細書に援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、３０００７８＿４０３ＷＯ＿ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ．である。テキストファイル２．３ＫＢであり、２０１５年２月７日に作成され、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子的に提出される。
進行性瘢痕（線維症）は、多くの慢性炎症性疾患の病理学的特徴であり、世界的に罹患率および死亡率の重要な原因になっている。線維症は、炎症を起こしたまたは損傷を受けた組織とその周囲に線維状結合組織を形成する細胞外マトリックスの構成成分（例えば、コラーゲン、フィブロネクチン）が過剰に蓄積することを特徴とする。線維症により、基礎をなす臓器または組織の構造を破壊する過成長、硬化、および／または瘢痕が引き起こされる可能性がある。コントロールされた組織リモデリングおよび瘢痕は、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換によって促進される正常な創傷治癒プロセスの一部であるが、一方で、重症または反復性の傷害または制御不全の創傷治癒（例えば、筋線維芽細胞の残存）に起因する過剰かつ長期にわたる瘢痕により、最終的には恒久的な瘢痕、臓器機能障害および不全が生じ、死にも至る。
線維化の変化は、血管障害（例えば、末梢血管疾患、心疾患、脳疾患）において、ならびに全ての主要な組織および器官系（例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚）において起こり得る。線維性障害は、全身性硬化症、多巣性線維化硬化症などの多系統障害、ならびに肺線維症、肝線維症および腎線維症などの臓器特異的障害を含めた広範囲の臨床症状を含む（Rosenbloomら、Ann. Intern. Med. １５２巻：１５９頁、２０１０年；Wynn、Nat. Rev. Immunol. ４巻：５８３頁、２００４年）。個々の線維性障害の病因および原因機構は、変動する可能性があり（例えば、虚血性事象、化学物質、放射線、または感染因子への曝露）、理解が不十分であるが、それらの全てが、患部組織における細胞外マトリックスの異常かつ過剰な沈着という一般的な特徴を共有する（WynnおよびRamalingam、Nat. Med. １８巻：１０２８頁、２０１２年）。
米国における現在の市場には、線維性障害を治療または予防するための有効な療法は存在しない。現行の治療は、一般に、線維症の進行に寄与する炎症カスケードを標的とするものであり、症状を一時的に改善し得るが、長期的には有効ではない（Wynn、２００４年）。さらに、線維症の進行または退縮および治療応答を評価するためのバイオマーカーが存在しないことにより、潜在的な治療薬の迅速な臨床的スクリーニングが妨害されている（SchuppanおよびPinzani、J. Hepatol. ５６巻：Ｓ６６頁、２０１２年；CastroおよびJimenez、Biomark Med. ４巻：１３３頁、２０１０年）。
線維性障害を治療または予防するため、ならびに治療剤の開発および治療応答の評価において使用するためのバイオマーカーを同定するための、新しい有効な方法が当技術分野において明白に必要とされている。本開示は、そのような必要性を満たし、さらに他の関連する利点を提供する。
Rosenbloomら、Ann. Intern. Med. １５２巻：１５９頁、２０１０年 Wynn、Nat. Rev. Immunol. ４巻：５８３頁、２００４年 WynnおよびRamalingam、Nat. Med. １８巻：１０２８頁、２０１２年 SchuppanおよびPinzani、J. Hepatol. ５６巻：Ｓ６６頁、２０１２年 CastroおよびJimenez、Biomark Med. ４巻：１３３頁、２０１０年
一態様では、本開示は、線維性疾患を予防する、治療する、または回復させるための方法であって、線維性障害を有する対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子もしくはコードされる産物、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。
他の態様では、本開示は、線維性疾患を発生させるリスクを低減するための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがある対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子もしくはコードされる産物、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本開示は、筋線維芽細胞を減少させるための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがあるまたはそれを有する対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子もしくはコードされる産物、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するまたは逆転させるための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがあるまたはそれを有する対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子もしくはコードされる産物、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。
図１は、ＴＧＦβによる、線維芽細胞から分泌されるプロコラーゲンの誘導を示すグラフである。線維芽細胞を様々な濃度のｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２および１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβで処理した２４時間後に１型プロコラーゲンレベル（１型プロコラーゲンＣ−ペプチド、「ＰＩＰＣ」）を測定した。４５０ｎｍおよび５４０ｎｍにおける吸光度の差異（ｙ軸）はプロコラーゲン濃度に比例する。
図２は、線維芽細胞の転換の間のタンパク質のリン酸化レベルについてのウエスタンブロットを示す図である。細胞を様々な濃度のｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２および１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβで処理した２４時間後のα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）レベルを測定することによってモニターした、線維芽細胞の転換のウエスタンブロット分析。
図３は、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞の翻訳および転写プロファイルを示すグラフである。ＴＧＦβで処理した線維芽細胞におけるｍＲＮＡレベル（ＲＮＡ）および翻訳率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒａｔｅ）（ＲＰＦ）の変化の比較。黒色のデータ点は翻訳効率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）の変化についてｐ≦０．０５である。
図４Ａ〜４Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路においてｍＲＮＡレベルで示差的に制御される遺伝子を示すＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）からの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象を示す。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象を示す。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サイン（ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）は、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの、タンパク質をコードするｍＲＮＡの示差的な濃度のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図４Ａ〜４Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路においてｍＲＮＡレベルで示差的に制御される遺伝子を示すＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）からの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象を示す。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象を示す。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サイン（ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）は、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの、タンパク質をコードするｍＲＮＡの示差的な濃度のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図４Ａ〜４Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路においてｍＲＮＡレベルで示差的に制御される遺伝子を示すＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）からの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象を示す。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象を示す。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サイン（ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）は、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの、タンパク質をコードするｍＲＮＡの示差的な濃度のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図４Ａ〜４Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路においてｍＲＮＡレベルで示差的に制御される遺伝子を示すＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）からの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象を示す。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象を示す。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サイン（ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）は、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの、タンパク質をコードするｍＲＮＡの示差的な濃度のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図４Ａ〜４Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路においてｍＲＮＡレベルで示差的に制御される遺伝子を示すＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）からの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象を示す。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象を示す。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サイン（ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）は、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの、タンパク質をコードするｍＲＮＡの示差的な濃度のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図４Ａ〜４Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路においてｍＲＮＡレベルで示差的に制御される遺伝子を示すＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）からの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象を示す。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象を示す。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サイン（ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）は、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの、タンパク質をコードするｍＲＮＡの示差的な濃度のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図４Ａ〜４Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路においてｍＲＮＡレベルで示差的に制御される遺伝子を示すＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）からの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象を示す。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象を示す。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サイン（ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）は、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの、タンパク質をコードするｍＲＮＡの示差的な濃度のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。
図５Ａ〜５Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路における遺伝子の翻訳率の示差的な制御を示すＩＰＡからの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サインは、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図５Ａ〜５Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路における遺伝子の翻訳率の示差的な制御を示すＩＰＡからの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サインは、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図５Ａ〜５Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路における遺伝子の翻訳率の示差的な制御を示すＩＰＡからの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サインは、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図５Ａ〜５Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路における遺伝子の翻訳率の示差的な制御を示すＩＰＡからの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サインは、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図５Ａ〜５Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路における遺伝子の翻訳率の示差的な制御を示すＩＰＡからの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サインは、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図５Ａ〜５Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路における遺伝子の翻訳率の示差的な制御を示すＩＰＡからの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サインは、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図５Ａ〜５Ｃは、肝線維症／肝星細胞活性化経路における遺伝子の翻訳率の示差的な制御を示すＩＰＡからの概略図である。（Ａ）肝星細胞における初期シグナル伝達事象。（Ｂ）活性化された肝星細胞におけるシグナル伝達事象。分析において使用した遺伝子一覧および同定された遺伝子サインは、対照およびＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）のｐ値に基づく。（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。
図６Ａおよび６Ｂは、（Ａ）ｅＩＦ２シグナル伝達経路において制御される遺伝子を示すＩＰＡからの概略図である。この分析で使用した遺伝子一覧は、対照からの示差的な翻訳効率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）と、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳効率のｐ値に基づく。（Ｂ）（Ａ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図６Ａおよび６Ｂは、（Ａ）ｅＩＦ２シグナル伝達経路において制御される遺伝子を示すＩＰＡからの概略図である。この分析で使用した遺伝子一覧は、対照からの示差的な翻訳効率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）と、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳効率のｐ値に基づく。（Ｂ）（Ａ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。 図６Ａおよび６Ｂは、（Ａ）ｅＩＦ２シグナル伝達経路において制御される遺伝子を示すＩＰＡからの概略図である。この分析で使用した遺伝子一覧は、対照からの示差的な翻訳効率（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）と、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞からの示差的な翻訳効率のｐ値に基づく。（Ｂ）（Ａ）からの示差的に制御される遺伝子の一覧を提供し、また、それらのそれぞれの経路における各遺伝子についての変化の大きさ（対数比）およびｐ値（５回の生物学的反復からの結果）を示す。
図７は、ｅＩＦ２シグナル伝達経路における線維性障害に関連する遺伝子サインの翻訳効率の正常化を示すグラフである。棒グラフは、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞ならびにＴＧＦβおよびＰＰ２４２で処理した線維芽細胞における線維性障害に関連する遺伝子サインの翻訳効率を示す。正常な線維芽細胞の翻訳効率をゼロに設定し、示されている１２種の遺伝子のそれぞれが、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞において翻訳効率が変更され（ｐ値≦０．０５）、これは、単一の実験的反復からの代表的な結果である。
図８は、線維性障害に関連する遺伝子１４１種全て（表５に示されている順序）の翻訳効率の棒グラフであり、（Ａ）無処理の（正常な）線維芽細胞（値をゼロに設定する）と比較したＴＧＦβで処理した線維芽細胞、ならびに（Ｂ）ＴＧＦβおよびｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２で処理した線維芽細胞では１４１種の線維性障害に関連する遺伝子の多くがどのように正常化される（すなわち、示差がゼロに近づく）かにおける、示差的翻訳プロファイルを示す。ＴＧＦβ処理に際した翻訳効率の変化についてのｐ値はこの遺伝子サインに関して≦０．０５であり、これは、単一の実験的反復からの代表的な結果である。
図９は、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞からのプロコラーゲン分泌の誘導に対するシルベストロールの影響を示すグラフである。線維芽細胞を様々な濃度のｅＩＦ４Ａ阻害剤シルベストロールおよび１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβで処理した２４時間後に、１型プロコラーゲンレベル（１型プロコラーゲンＣ−ペプチド、「ＰＩＰＣ」）を測定した。
図１０は、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞における平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）レベルに対するシルベストロールに対する効果を示す。線維芽細胞を様々な濃度のｅＩＦ４Ａ阻害剤シルベストロールおよび１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβで処理した２４時間後に、α−ＳＭＡのβ−アクチン（対照）に対する比を測定した。
図１１は、無関係のｓｉＲＮＡ対照（ｓｉＣｏｎｔ）またはｅＩＦ４Ａ１に特異的なｓｉＲＮＡ（ｓｉｅＩＦ４Ａ１）の存在下での線維芽細胞の転換に際したα−ＳＭＡレベルのウエスタンブロット分析を示す図である。α−ＳＭＡレベルの大きな上昇（カラム２参照）によって示されている通り、ＴＧＦβにより線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換が誘導される。陰性対照であるβ−アクチンのレベルはＴＧＦβおよび／またはｓｉＲＮＡの存在の影響を受けない。ｓｉＲＮＡを用いたｅＩＦ４Ａ発現のノックダウンにより、ＴＧＦβの存在下で線維芽細胞によるα−ＳＭＡ産生のレベルの低下がもたらされ（カラム２と４を比較されたい）、これにより、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換が基本的に妨げられる。ｅＩ４Ａ１ ｍＲＮＡノックダウンのレベルは、ｑＰＣＲによって測定して約８０％であった（データは示していない）。ウエスタンブロットに示されている通り、ｅＩＦ４Ａ１タンパク質レベルの対応する低下も観察された（カラム３および４参照）。
図１２Ａ〜１２Ｄは、線維芽細胞およびＴＧＦβで形質転換した筋線維芽細胞におけるα−ＳＭＡの免疫蛍光染色を示す図である。線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβにより誘導される分化転換により、α−ＳＭＡ原線維の産生の増加が刺激される（ＡとＢを比較されたい）。ｅＩＦ４Ａのノックダウンにより、線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβにより誘導される転換が妨げられ、α−ＳＭＡ産生が阻害され、これにより、原線維形成が基本的に排除される（ＡとＣを比較されたい）。ＴＧＦβの不在下ではいずれのｓｉＲＮＡの存在もα−ＳＭＡ産生に対する影響はない（ＢおよびＤ参照）。
図１３は、代表的な実験間の翻訳効率の測定値の相関を散布図の形態で示すグラフである。点が直線状に整列していることにより、実験ごとに特定の遺伝子についての翻訳効率の変化が統計的に有意ではない場合であっても、翻訳制御されていると同定された遺伝子が実験間で高度に相関することが示される。
図１４は、ＰＰ２４２、シルベストロール、ピルフェニドン、ＣＰＸ、またはＴＳＡによって調節（再正常化）される遺伝子の示差的翻訳プロファイルのヒートマップである（Δｌｏｇ２倍率変化（線維化細胞とそれに対して処理した線維化細胞）カットオフ≧１）。最大の再正常化を示す遺伝子はヒートマップにおいて「白色」に見え、再正常化されない遺伝子はヒートマップにおいて「黒色」に見え、「灰色」の遺伝子は再正常化のレベルが中間のものであった。
本開示は、線維性障害または疾患を予防する、回復させる、または治療するための薬剤を同定し、標的を確認するための組成物および方法を提供する。例えば、（ａ）線維性疾患に関連する翻訳プロファイルを正常化するための、ｅＩＦ２経路タンパク質もしくは制御因子（例えば、ｅＩＦ２ＡＫ１などのｅＩＦ２キナーゼ）、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは構成成分（例えば、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ）、ｅＩＦ５Ａタンパク質もしくはヒプシン化（ｈｙｐｕｓｉｎａｔｉｏｎ）関連タンパク質（例えば、デオキシヒプシンシンターゼ、ＤＨＰＳ；デオキシヒプシンヒドロキシラーゼ、ＤＯＨＨ）、またはそれらの任意の組合せに対する候補治療薬を同定するため、（ｂ）線維性疾患に関連する翻訳プロファイルを正常化するための、ｅＩＦ２経路内の標的もしくはｅＩＦ２経路の制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは構成成分（例えば、ｅＩＦ４Ａ）、またはそれらの任意の組合せを確認するため、または、（ｃ）線維性疾患を有するまたはそれを発生させるリスクがある対象を、ｅＩＦ２経路タンパク質もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは構成成分（例えば、ｅＩＦ４Ａ）、またはそれらの任意の組合せに対する治療剤を用いて線維性疾患を治療または予防するための候補対象として同定するために、翻訳プロファイルを使用することができる。
背景として、傷害とは、組織が損傷を受け、創傷治癒プロセスを開始させる事象である。傷害後、機械的シグナル（すなわち、細胞外マトリックス、ＥＣＭの破壊によって引き起こされる細胞外ストレス）および化学的シグナル（例えば、ＴＧＦβのような炎症性メディエーター）により、線維芽細胞が活性化されて細胞外マトリックス（ＥＣＭ）構成成分の産生が増加し、それにより、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化のプロセスが開始される（Tomasekら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol. ３巻：３４９頁、２００２年；Wernerら、Physiol.Rev. ８３巻：８３５頁、２００３年）。リモデリングされる組織の型に応じて、分化する線維芽細胞は、局在する線維芽細胞、周皮細胞、平滑筋細胞、骨髄由来の線維細胞および上皮間葉転換（ＥＭＴ）由来の線維細胞を含めた種々の供給源に由来するものであり得る（Hinzら、Am. J. Pathol. １７０巻：１８０７頁、２００７年）。分化の初期には、線維芽細胞は接着斑タンパク質の産生も増加させ、原筋線維芽細胞（ｐｒｏｔｏ−ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）表現型と考えられるストレスファイバー（主にアクチンで構成される）を形成する（Tomasekら、２００２年）。ＴＧＦβが蓄積した場合、特殊化されたＥＣＭの構成成分（例えば、フィブロネクチンのＥＤ−Ａバリアントなど）、ならびにＥＣＭおよび細胞リモデリングに由来する細胞外ストレスが存在する場合に、筋線維芽細胞表現型へのさらなる分化が起こる（Tomasekら、２００２年）。筋線維芽細胞の特質は、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の産生である（Hinz, J. Invest. Dermatol. １２７巻：５２６頁、２００７年）。創傷治癒は、新たに形成された、架橋結合したＥＣＭが機械的負荷を引き継ぐと完了し、これが、筋線維芽細胞がアポトーシスを受けるシグナルになる（Tomasekら、２００２年；Carlsonら、J. Surg. Res. １１０巻：３０４頁、２００３年）。
傷害が重症または反復性である場合、または創傷治癒プロセスが制御不全である場合、線維症が病原性になり、その結果、組織の恒久的な瘢痕または硬化、器官の機能不良または不全が生じ、最終的には死に至る。例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、肺移植以外に有効な治療がない、理解が不十分な進行性かつ致死性の肺疾患である（Masonら、Ann. Thorac. Surg. ８４巻：１１２１〜８頁、２００７年）。診断の５年後の生存中央値は２０％未満である。間質性肺疾患の大多数の形態および肺線維症の他の形態は、線維性病変、肺胞構造の進行性の歪みが生じること、および過剰なＥＣＭが沈着した線維性組織または瘢痕組織で置き換えられることを特徴とする（American Thoracic Society、Am. J. Respir. Crit. Care Med. １６１巻：６４６頁、２０００年；Nobleら、Clin. Chest Med. ２５巻：７４９頁、２００４年；Selmanら、Ann. Intern、Med. １３４巻：１３６頁、２００１年）。これにより、進行性呼吸困難および肺機能の喪失が生じる。特徴となる形態学的病変は、完全に確立された線維症の領域に直接隣接する、顕微鏡レベルで蜂巣状である正常な肺の領域、および、「線維化病巣」と称されることも多い、コラーゲン産生線維芽細胞／筋線維芽細胞を含有する、線維症が進展している領域が組み入れられる空間的および時間的不均一性である。筋線維芽細胞は線維性病変内に多量に存在し、したがって、そのような線維性疾患の病変において見いだされる過剰な瘢痕に寄与する（Gabbiani、J. Pathol. ２００巻：５００頁、２００３年）。
本開示をより詳細に記載する前に、本明細書において使用される特定の用語の定義をもたらすことが本開示を理解するのに役立ち得る。追加的な定義は本開示全体を通して記載する。
本説明では、濃度の範囲、百分率の範囲、比率の範囲、または整数の範囲はいずれも、別段の指定のない限り、列挙されている範囲内の任意の整数の値、および、適切な場合には、その分数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１など）を含むものと理解されるべきである。また、ポリマーサブユニット、サイズまたは厚さなどの任意の物理的特徴に関して本明細書において列挙されている数の範囲はいずれも、別段の指定のない限り、列挙されている範囲内の任意の整数を含むと理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、別段の指定のない限り、示されている範囲、値、または構造の±２０％を意味する。「から本質的になる」という用語は、特許請求の範囲を指定の材料またはステップに、または特許請求された発明の基本的特性および新規特性に実質的に影響を及ぼさない材料またはステップに限定するものである。「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という用語は、本明細書で使用される場合、列挙されている構成成分の「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」を指すことが理解されるべきである。選択肢（例えば、「または（ｏｒ）」）の使用は、選択肢の一方、両方、またはそれらの任意の組合せを意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は同義に使用され、その用語およびその変形は、非限定的なものと解釈されるものとする。
本明細書で使用される場合、「翻訳プロファイル」という用語は、生体試料中の所与の遺伝子のセット内の各遺伝子についての翻訳されるタンパク質の量（すなわち、翻訳レベル）を指し、所与の遺伝子のセット内の１つまたは複数の遺伝子のそれぞれについての個々の翻訳率の値、翻訳効率の値、または翻訳率の値と翻訳効率の値の両方のセットを集合的に表す。一部の実施形態では、翻訳プロファイルは、生体試料中（例えば、細胞内）の複数の遺伝子について、例えば、少なくとも約２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、２０種、３０種、４０種、５０種、６０種、７０種、８０種、９０種、１００種、２００種、３００種、４００種、５００種、６００種、７００種、８００種、９００種、１０００種、２０００種、３０００種、４０００種、５０００種、６０００種、７０００種、８０００種、９０００種、１０，０００種もしくはそれ超の遺伝子について、または、試料中の全ての遺伝子の少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、５０％またはそれ超についての翻訳レベルを含む。一部の実施形態では、翻訳プロファイルは、生体試料における翻訳率、翻訳効率またはその両方のゲノムワイドな測定値を含む。ある特定の実施形態では、翻訳プロファイルとは、生体試料中の所与の遺伝子のセット内の各遺伝子についての１つまたは複数のリボソームと会合したｍＲＮＡの量の（すなわち、翻訳率、翻訳効率またはその両方）定量的評価基準を指し、ここで、リボソームと会合したｍＲＮＡの量は、翻訳されるタンパク質の量（すなわち、翻訳レベル）と相関する。
本明細書で使用される場合、「翻訳率（「ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｒａｔｅ」または「ｒａｔｅ ｏｆ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ」または「ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒａｔｅ」）」とは、少なくとも１つの他の遺伝子または遺伝子のセットについてのｍＲＮＡのリボソームとのかみ合い、会合または占有の総計数と比較した、特定の遺伝子についてのｍＲＮＡのリボソームとのかみ合い、会合または占有の総計数を指し、ここで、リボソーム占有の総計数はタンパク質合成のレベルと相関する。個々の遺伝子にわたる翻訳率の調査は、定量的であっても定性的であってもよく、翻訳の差異を示すものになる。ある特定の実施形態では、翻訳率により、１つまたは複数の遺伝子について、複数の遺伝子について、またはゲノム全体にわたるタンパク質合成の評価基準がもたらされる。特定の実施形態では、翻訳率は、特定の遺伝子についてのリボソームによって保護されるｍＲＮＡ断片の量を、１つまたは複数の他の遺伝子または遺伝子の群についてのリボソームによって保護されるｍＲＮＡ断片の量と比べたものである。例えば、リボソームによって保護されるｍＲＮＡ断片は、５’−非翻訳領域の一部、コード領域の一部、スプライスバリアントコード領域の一部、またはこれらの組合せに対応し得る。さらなる実施形態では、翻訳率は、特定の遺伝子のｍＲＮＡバリアントの１つ、複数または全てに関する評価基準である。翻訳率は、単一の組成物（例えば、生体試料）内、異なる組成物間、または、少なくとも２つの部分に分割され、各部分が異なる条件に曝露されている組成物間の１つまたは複数の選択された遺伝子または遺伝子の群について確立することができる。
本明細書で使用される場合、「ｍＲＮＡレベル」とは、組成物（例えば、生体試料）中の特定の遺伝子についてのｍＲＮＡまたはその一部の量、存在量、または濃度を指す。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡレベルとは、ｍＲＮＡ前駆体、成熟ｍＲＮＡ、またはそのスプライスバリアントを含めた、特定の遺伝子についての１つのｍＲＮＡ、複数のｍＲＮＡまたは全てのｍＲＮＡ形態または断片の計数を指す。特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子または遺伝子の群についてのｍＲＮＡレベルは、５’−非翻訳領域、コード領域、スプライスバリアントコード領域、またはそれらの任意の組合せにマッピングされる特定の遺伝子についての固有のｍＲＮＡ配列またはその一部の計数に対応する。
本明細書で使用される場合、「翻訳効率（「ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」または「ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」）」とは、所与の遺伝子のセットにおける、特定の遺伝子についての翻訳率と特定の遺伝子についてのｍＲＮＡレベルの比を指す。例えば、遺伝子Ｘにより、正常組織および患部組織において同等の存在量のｍＲＮＡ（すなわち、同じまたは同様のレベルのｍＲＮＡ）が産生され得るが、産生されるタンパク質Ｘの量は、患部組織では正常な組織と比較して多くなり得る。この状況では、遺伝子Ｘに関するメッセージは、患部組織では正常な組織よりも効率的に翻訳されている（すなわち、ｍＲＮＡレベルは上昇せずに翻訳率が上昇している）。別の例では、遺伝子Ｙにより、正常な組織では患部組織と比較して半分のレベルのｍＲＮＡが産生され、正常な組織において産生されるタンパク質Ｙの量は患部組織において産生されるタンパク質Ｙの量の半分である。この第２の状況では、遺伝子Ｙに関するメッセージは、正常組織と患部組織とで同等の効率で翻訳される（すなわち、患部組織における翻訳率の変化はｍＲＮＡレベルの上昇に比例し、したがって、翻訳効率は変化しない）。言い換えれば、遺伝子Ｘの発現は翻訳レベルで変更されるが、遺伝子Ｙは転写レベルで変更される。ある特定の状況では、ｍＲＮＡの量とタンパク質の量はどちらも、ｍＲＮＡの存在量（転写）、翻訳率、翻訳効率、またはこれらの組合せが特定の参照または標準と比べて変更されるように変化し得る。
ある特定の実施形態では、特定の遺伝子についてのリボソームと会合したｍＲＮＡの読み取り密度（すなわち、翻訳レベル）とｍＲＮＡ存在量の読み取り密度（すなわち、転写レベル）の比を測定することによって翻訳効率を標準化することができる（例えば、実施例３を参照されたい）。本明細書で使用される場合、「読み取り密度」とは、特定の遺伝子についてのｍＲＮＡ存在量およびタンパク質合成（例えば、リボソームプロファイリング読み取り）の評価基準であり、関連性のある試料において固有のｍＲＮＡまたはその一部当たり少なくとも５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００またはそれ超の読み取りを実施して、１つまたは複数の処理条件について単一の遺伝子数量化を得る。ある特定の実施形態では、制御された遺伝子を除いた後、翻訳効率を尺度調整して中央値の遺伝子の翻訳効率を１．０に標準化または正規化し（例えば、全遺伝子の中央値について正規化した後、ｌｏｇ２倍率変化±１．５）、それにより、異なるライブラリーについて得られた配列決定読み取りの絶対数の差異を補正する。さらなる実施形態では、タンパク質合成、ｍＲＮＡ存在量および翻訳効率の変化を、異なる試料間の読み取り密度の比と同様に計算し、正規化して中央値の遺伝子の比１．０を得、平均値に対して正規化する、対数値の平均値または中央値に対して正規化するなどである。
本明細書で使用される場合、「遺伝子サイン」とは、一般に、可干渉性の、系統的な、調和した、統合された、集合的な、一致する、または特徴的な発現パターンまたは翻訳効率を示す複数の遺伝子を指す。ある特定の実施形態では、遺伝子サインは、（ａ）生物学的経路の少なくとも検出可能なまたは同定可能な部分を共に含む複数の遺伝子（例えば、２種、３種、４種、５種、またはそれ超の遺伝子；図６および７において例示されているｅＩＦ２翻訳経路からの１１種または１２種の遺伝子を含む線維性疾患遺伝子サイン、またはｅＩＦ４Ｆ複合体またはｅＩＦ４Ａなどのその構成成分によって制御される複数の遺伝子）、（ｂ）生物学的経路に関連する遺伝子の完全なセット、または（ｃ）認識されている発現パターン（例えば、公知の薬物または活性化合物に対する応答；線維性障害などの病態に関連する）を有する独立した遺伝子のクラスターまたは群分けである。特定の遺伝子サインからの１つまたは複数の遺伝子は、異なる遺伝子サインの一部であってもよく（例えば、細胞遊走経路は細胞接着経路と遺伝子を共有していてもよく）、すなわち、遺伝子サインは相互作用または重複し得るが、それでも各サインをその固有の翻訳プロファイルによって独立に定義することができる。
「調節する」または「調節因子」という用語は、標的遺伝子またはシグナル伝達経路の活性を変更することと関連して使用される場合、標的遺伝子またはシグナル伝達経路の活性を増大させること（例えば、活性化すること、亢進すること、増強すること、作動させること、感作すること、強化すること、もしくは上方制御すること）または低減すること（例えば、妨げること、遮断すること、不活性化すること、活性化を遅延させること、脱感作すること、拮抗させること、減弱させること、もしくは下方制御すること）を指す。ある特定の実施形態では、調節因子により、翻訳プロファイルを翻訳レベルで変更する（すなわち、本明細書に記載の通り、翻訳率、翻訳効率またはその両方を上昇または低下させる）、転写レベルで変更する、またはその両方のレベルで変更する。
本明細書で使用される場合、標的に「特異的に結合する」または「特異的な」調節因子または薬剤とは、調節因子または薬剤（例えば、ｓｉＲＮＡ、化学化合物）と標的分子（例えば、標的をコードする核酸分子、核酸分子によりコードされる標的産物、または標的活性）との結びつきまたは連合を指し、これは、共有結合による結びつきであっても非共有結合による結びつきであってもよいが、細胞、組織、生体試料、または対象内のいかなる他の分子または構成成分とも有意には結びつかないまたは連合しない。標的（例えば、翻訳機構構成成分、例えば、ｅＩＦ２、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ５Ａなど；翻訳機構制御因子、例えば、ｅＩＦ２ＡＫ１、ｅＩＦ２ＡＫ２、ｅＩＦ２ＡＫ３、ｅＩＦ２ＡＫ４、ＤＨＰＳ、ＤＯＨＨなど）に特異的な調節因子または薬剤としては、それらの類似体および誘導体が挙げられる。ある特定の実施形態では、翻訳機構構成成分（例えば、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ５Ａ）または翻訳機構制御因子（例えば、ｅＩＦ２ＡＫ１、ＤＯＨＨ）に特異的な調節因子は、ｓｉＲＮＡ分子である。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、酵素を用いるまたは用いない化学的または生物学的手段による化合物の修飾を指し、修飾された化合物は、親化合物に構造的に類似しており、その親化合物から（実際にまたは理論的に）導き出せる。一般に、「誘導体」と「類似体」は、親化合物が「誘導体」を生成するための出発材料であり得るが、その親化合物が必ずしも「類似体」を生成するための出発材料として使用されない可能性があるという点で異なる。類似体または誘導体は、親化合物とは異なる化学的特性、生物学的特性または物理学的特性を有する可能性があり、例えば、より親水性が高いまたは反応性が変更されているなどである。誘導体化（すなわち、修飾）には、分子の１つまたは複数の部分の置換（例えば、官能基の変化）が伴い得る。例えば、水素をフッ素もしくは塩素などのハロゲンで置換することもでき、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をカルボン酸部分（−ＣＯＯＨ）で置き換えることもできる。他の例示的な誘導体化としては、グリコシル化、アルキル化、アシル化、アセチル化、ユビキチン化、エステル化およびアミド化が挙げられる。
「誘導体」という用語は、全ての溶媒和化合物、例えば、水和物または付加生成物（例えば、アルコールとの付加生成物）、活性な代謝生成物および親化合物の塩も指す。塩の型は、化合物内の部分の性質に依存する。例えば、カルボン酸基などの酸性基は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩ならびに同様に、生理的に許容される第四級アンモニウムイオンとの塩およびアンモニアおよび例えばトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの生理的に許容される有機アミンとの酸付加塩）を形成し得る。塩基性基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸などの無機酸と、または酢酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸と酸付加塩を形成し得る。塩基性基と酸性基、例えば、カルボキシル基と塩基性窒素原子を同時に含有する化合物は両性イオンとして存在し得る。塩は、当業者に公知の通例の方法によって、例えば、化合物を溶媒もしくは希釈剤中で無機酸もしくは有機酸もしくは塩基と組み合わせることによって、または他の塩から陽イオン交換もしくは陰イオン交換によって得ることができる。
一部の実施形態では、線維性疾患における翻訳を調節する薬剤は、１つまたは複数の生物学的経路、遺伝子サインまたはこれらの組合せの１つまたは複数の遺伝子が、第１の翻訳プロファイル（例えば、処理した線維性疾患試料または正常な試料）において第２の翻訳プロファイル（例えば、無処理の線維性疾患試料）と比較して少なくとも１．５倍（例えば、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍またはそれ超）、示差的に翻訳される場合、使用に適するものであると同定される。一部の実施形態では、線維性疾患における翻訳を調節する薬剤は、１つまたは複数の生物学的経路、遺伝子サインまたはこれらの組合せの１つまたは複数の遺伝子についての翻訳率、翻訳効率またはその両方が、第１の翻訳プロファイルにおいて第２の翻訳プロファイルと比較して少なくとも１．５倍（例えば、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍またはそれ超）上昇または低下する場合、使用に適するものであると同定される。
「生体試料」とは、血液および血液画分または産物（例えば、血清、血漿、血小板、赤血球など）；痰または唾液；腎臓、肺、肝臓、心臓、脳、神経組織、甲状腺、眼、骨格筋、軟骨、または骨組織；培養細胞、例えば、初代培養物、外植片および形質転換された細胞、幹細胞、便、尿などを含む。そのような生体試料（例えば、疾患試料または正常な試料）には、生検もしくは剖検試料、組織学的目的のために取得された凍結切片などの組織の切片、または疾患をモデリングするためもしくは病原性のある状態を表すために使用される細胞もしくは他の生物材料（例えば、線維症のモデル系としてのＴＧＦβで処理した線維芽細胞）も含まれる。ある特定の実施形態では、生体試料は、「対象」、例えば真核生物、最も好ましくは霊長類、例えば、チンパンジーまたはヒト；ウシ；イヌ；ネコ；げっ歯類、例えば、モルモット、ラット、またはマウス；ウサギなどの哺乳動物；鳥類；爬虫類；または魚類から得られる。
本明細書で使用される場合、「正常化する」または「正常化すること」または「正常化」という用語は、対象由来の生体試料（例えば、１つまたは複数の対象、組織または器官に由来する疾患試料）における１つまたは複数の遺伝子の翻訳率、翻訳効率、またはその両方を、対照試料（例えば、同じまたは異なる対象、組織または器官に由来する非疾患試料または正常な試料）における同じ１つまたは複数の遺伝子の翻訳率、翻訳効率、またはその両方とより類似した、近い、または同等のレベルまで調整することを指す。ある特定の実施形態では、正常化とは、生体試料（例えば、疾患にかかっている、異常なまたは他の生物学的に変更された状態）における１つまたは複数の遺伝子の翻訳率、翻訳効率またはその両方を、非疾患または正常対照試料におけるこれらの１つまたは複数の遺伝子の翻訳効率とより類似した、近いまたは同等の翻訳効率に調整するまたはシフトさせるために１つまたは複数の翻訳制御因子または翻訳系構成成分を調節することを指す。一部の実施形態では、正常化を、薬剤（例えば、治療用または公知の活性薬剤）を対象に投与する前と投与した後の対象由来の生体試料（例えば、疾患試料）における１つまたは複数の遺伝子の翻訳率、翻訳効率またはその両方を決定し、投与の前後の翻訳率、翻訳効率またはその両方を、薬剤が存在しない対照試料または薬剤が存在する対照試料からの翻訳率、翻訳効率またはその両方と比較することによって評価する。疾患または障害に関連する翻訳プロファイルの正常化を評価する典型的な方法は、線維化または線維化関連状態、疾患または障害における治療介入に起因する遺伝子サインのシフトを観察することまたは翻訳プロファイルのシフトを評価することを含む。
本明細書で使用される場合、「示差的に翻訳される」という句は、特定の条件下にある１つの遺伝子、複数の遺伝子、目的の遺伝子のセット、１つまたは複数の遺伝子クラスター、または１つまたは複数の遺伝子サインの翻訳率、翻訳効率、またはその両方を、異なる条件下にある同じ遺伝子、複数の遺伝子、目的の遺伝子のセット、遺伝子クラスター、または遺伝子サインの翻訳率、翻訳効率、またはその両方と比較した変化または差異（例えば、上昇、低下またはこれらの組合せ）を指し、これは、発現パターンの差として観察される。例えば、疾患細胞の翻訳プロファイルにより、１つまたは複数の遺伝子が、対照または正常細胞において観察されるものよりも高い翻訳率、高い翻訳効率、またはその両方（例えば、高いｍＲＮＡのリボソームとのかみ合いまたは高いタンパク質存在量）を有することが示され得る。別の例示的な疾患細胞の翻訳プロファイルにより、１つまたは複数の遺伝子が、対照または正常細胞において観察されるものよりも低い翻訳率、低い翻訳効率、またはその両方（例えば、低いｍＲＮＡのリボソームとのかみ合いまたは低いタンパク質存在量）を有することが示され得る。さらに別の例では、疾患細胞の翻訳プロファイルにより、対照または正常細胞において観察されるものよりも、１つまたは複数の遺伝子が高い翻訳率を有すること、１つまたは複数の遺伝子が高い翻訳効率を有すること、１つまたは複数の遺伝子が低い翻訳率を有すること、１つまたは複数の遺伝子が低い翻訳効率を有すること、またはそれらの任意の組合せが示され得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子サイン、遺伝子クラスターまたは目的の遺伝子のセットが、第１の翻訳プロファイルにおいて１つまたは複数の他の翻訳プロファイルと比較して示差的に翻訳される。さらなる実施形態では、第１の翻訳プロファイルにおける１つまたは複数の遺伝子、遺伝子サイン、遺伝子クラスターまたは目的の遺伝子のセットは、少なくとも１つの他の異なる（例えば、第２の、第３のなど）翻訳プロファイルにおける同じ１つまたは複数の遺伝子と比較して少なくとも１．５倍の翻訳示差または少なくとも１．０ｌｏｇ２の変化（すなわち、上昇または低下）を示す。
一部の実施形態では、２つまたはそれ超の翻訳プロファイルを生成し、互いと比較して、２つまたはそれ超の翻訳プロファイル間で所与の遺伝子のセット内の各遺伝子についての差異（すなわち、翻訳率、翻訳効率、またはその両方の上昇および／または低下）を決定する。２つまたはそれ超の翻訳プロファイル間の比較は、「示差的翻訳プロファイル」と称される。ある特定の実施形態では、示差的翻訳プロファイルは、１つまたは複数の遺伝子、遺伝子クラスター、または遺伝子サイン（例えば、線維性疾患に関連する経路）、またはこれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態では、遺伝子間または翻訳プロファイル間の示差的な翻訳は、生物学的（例えば、表現型、生理的、臨床的、治療的、予防的）利益を伴うまたはもたらす。例えば、治療薬の同定、標的の確認、または線維性障害もしくは疾患を有する対象の治療の場合、「生物学的利益」とは、翻訳率、翻訳効率もしくはその両方に対する影響、または翻訳プロファイルの１つまたは複数の遺伝子の翻訳率、翻訳効率もしくはその両方に対する影響により、対象（例えば、ヒトまたは霊長類、ウマ、イヌ、マウス、ラットなどの非ヒト哺乳動物）の線維性障害または疾患の介入または管理が可能になることを意味する。一般に、１つまたは複数の示差的な翻訳または示差的翻訳プロファイルにより、「生物学的利益」が、例えば、臨床転帰の改善；線維性疾患に付随する症状の低減または軽減；症状の出現の減少；生活の質の改善；より長い無疾患状態；線維性疾患の程度の低下；線維性疾患の安定化；線維性疾患進行の遅延；寛解；生存；または生存の延長の形になることが示される。ある特定の実施形態では、生物学的利益は、示差的翻訳プロファイルの正常化を含む、または翻訳プロファイルの、公知の活性化合物もしくは治療薬によって誘導される翻訳プロファイルと近いまたは同等のものへのシフトを含む、または、所望の表現型もしくは転帰（例えば、転換の逆転、静止状態の誘導、アポトーシス、壊死、細胞傷害性）の誘導、刺激もしくは促進、または望ましくない表現型もしくは転帰（例えば、活性化、転換、増殖、遊走）の減少、阻害もしくは予防を含む。
一部の実施形態では、生物学的利益は、線維性障害または疾患に関連する筋線維芽細胞の量を、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を減少させること、遮断すること、もしくは逆転させることによって、または筋線維芽細胞のアポトーシス、老化もしくは静止状態を促進することによって減少させることを含む。さらなる実施形態では、生物学的利益は、線維性障害または疾患を有する対象において筋線維芽細胞（例えば、ＥＣＭ関連タンパク質）によって産生される、器官に損傷を与える（すなわち、線維性障害において毒性である）タンパク質の産生、分泌またはその両方を阻害または遮断することを含む。本明細書で使用される場合、「器官に損傷を与えるタンパク質」という句は、線維性障害の状況で筋線維芽細胞に付随する１つまたは複数のタンパク質がこれらの状況下では毒性であり得るが、そのようなタンパク質は、正常状態下では器官に損傷を与えるものではないことを指す。
一部の実施形態では、ゲノム内の遺伝子の約２０％未満が、第１の翻訳プロファイルにおいて第２の翻訳プロファイルと比較して少なくとも１．５倍、示差的に翻訳される。一部の実施形態では、ゲノム内の遺伝子の約５％未満が、第１の翻訳プロファイルにおいて第２の翻訳プロファイルと比較して少なくとも２倍または少なくとも３倍、示差的に翻訳される。一部の実施形態では、ゲノム内の遺伝子の約１％未満が、第１の翻訳プロファイルにおいて第２の翻訳プロファイルと比較して少なくとも４倍または少なくとも５倍、示差的に翻訳される。
本明細書に記載の通り、第１の条件下で第１の翻訳プロファイルと第２の翻訳プロファイルの間で示差的に翻訳される遺伝子は、１つまたは複数の異なる条件で互いと「近い」翻訳プロファイルを示し得る（すなわち、パターンの類似性を確認するための一連のペアワイズ比較を通して同定される）（例えば、正常な試料と線維性疾患試料の間で示差的に翻訳される遺伝子は、正常な試料を候補薬剤と接触させた線維性疾患試料と比較すると、より類似した翻訳プロファイルを有し得る；線維性疾患試料と公知の活性薬剤で処理した線維性疾患試料の間で示差的に翻訳される遺伝子は、公知の活性薬剤で処理した疾患試料を候補薬剤と接触させた疾患試料と比較すると、より類似した翻訳プロファイルを有し得る）。ある特定の実施形態では、試験翻訳プロファイルは、示差的に翻訳される遺伝子の選択された部分の少なくとも９９％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、２５％、または１０％、示差的に翻訳される遺伝子の大多数、または示差的に翻訳される遺伝子の全てが、それぞれ、参照翻訳プロファイル内のそれらの対応する遺伝子の７５％以内、７０％以内、６５％以内、６０％以内、５５％以内、５０％以内、４５％以内、４０％以内、３５％以内、３０％以内、または２５％以内の翻訳プロファイルを示せば、参照翻訳プロファイルと「近い」。さらなる実施形態では、実験翻訳プロファイルからの示差的に翻訳される遺伝子の選択された部分、示差的に翻訳される遺伝子の大多数、または示差的に翻訳される遺伝子の全ては、実験翻訳プロファイルにおいて翻訳されるタンパク質の量と参照翻訳プロファイルにおいて翻訳されるタンパク質の量が、約３．０ｌｏｇ２以内、２．５ｌｏｇ２以内、２．０ｌｏｇ２以内、１．５ｌｏｇ２以内、１．１ｌｏｇ２以内、０．５ｌｏｇ２以内、０．２ｌｏｇ２以内またはそれよりも近ければ、参照翻訳プロファイル内の同じ遺伝子の翻訳プロファイルと「近い」翻訳プロファイルを有する。さらに別の実施形態では、実験翻訳プロファイルからの示差的に翻訳される遺伝子の選択された部分、示差的に翻訳される遺伝子の大多数、または示差的に翻訳される遺伝子の全ては、実験翻訳プロファイルにおいて翻訳されるタンパク質の量と参照翻訳プロファイルにおいて翻訳されるタンパク質の量の違いが約５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、１％以下またはそれ未満であれば、参照翻訳プロファイル内の同じ遺伝子の翻訳プロファイルと「近い」翻訳プロファイルを有する。
一部の実施形態では、実験示差的プロファイルは、目的の参照示差的翻訳プロファイルと比較して、選択された示差的に翻訳される遺伝子のセットの少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２５％、少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％もしくはそれ超について、または選択された示差的に翻訳される遺伝子の全セットについて、翻訳率、翻訳効率、またはその両方に少なくとも１．０ｌｏｇ２の変化を有する。一部の実施形態では、実験示差的プロファイルは、目的の参照示差的翻訳プロファイルと比較して、選択された示差的に翻訳される遺伝子のセットの少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２５％、少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％もしくはそれ超について、または示差的に翻訳される遺伝子の全セットについて、翻訳率、翻訳効率、またはその両方に少なくとも２ｌｏｇ２の変化を有する。一部の実施形態では、実験示差的プロファイルは、目的の参照示差的翻訳プロファイルと比較して、選択された示差的に翻訳される遺伝子のセットの少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２５％、少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％もしくはそれ超について、または選択された示差的に翻訳される遺伝子の全セットについて、翻訳率、翻訳効率、またはその両方に少なくとも３ｌｏｇ２の変化を有する。一部の実施形態では、実験示差的プロファイルは、目的の参照示差的翻訳プロファイルと比較して、選択された示差的に翻訳される遺伝子のセットの少なくとも０．０５％、少なくとも０．１％、少なくとも０．２５％、少なくとも０．５％、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％もしくはそれ超について、または選択された示差的に翻訳される遺伝子の全セットについて、翻訳レベルに少なくとも４ｌｏｇ２の変化を有する。
本明細書に記載の通り、第１の試料と対照の間の示差的翻訳プロファイルは、第２の試料とその対照の間の示差的翻訳プロファイルと「同等」であり得る（例えば、線維性疾患試料と公知の活性化合物で処理した線維性疾患試料の間の示差的プロファイルは、線維性疾患試料と、候補薬剤と接触させた線維性疾患試料の間の示差的プロファイルと同等であり得る；線維性疾患試料と非疾患（正常）試料の間の示差的プロファイルは、線維性疾患試料と、候補薬剤と接触させた線維性疾患試料の間の示差的プロファイルと同等であり得る）。ある特定の実施形態では、試験示差的翻訳プロファイルは、示差的に翻訳される遺伝子の選択された部分の少なくとも９９％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、２５％、または１０％、示差的に翻訳される遺伝子の大多数、または示差的に翻訳される遺伝子の全てが、それぞれ、参照翻訳プロファイル内のそれらの対応する遺伝子の７５％以内、７０％以内、６５％以内、６０％以内、５５％以内、５０％以内、４５％以内、４０％以内、３５％以内、３０％以内、または２５％以内の翻訳プロファイルを示せば、参照示差的翻訳プロファイルと「同等」である。さらなる実施形態では、示差的に翻訳される遺伝子の選択された部分または示差的に翻訳される遺伝子の全てを含む示差的翻訳プロファイルは、実験示差的翻訳プロファイルにおいて翻訳されるタンパク質の量と参照示差的翻訳プロファイルにおいて翻訳されるタンパク質の量が、約３．０ｌｏｇ２、２．５ｌｏｇ２、２．０ｌｏｇ２、１．５ｌｏｇ２、１．０ｌｏｇ２、０．５ｌｏｇ２、０．２ｌｏｇ２またはそれよりも近ければ、参照示差的翻訳プロファイル内の同じ遺伝子の示差的翻訳プロファイルと「同等」である示差的翻訳プロファイルを有する。さらに別の実施形態では、示差的に翻訳される遺伝子の選択された部分または示差的に翻訳される遺伝子の全てを含む示差的翻訳プロファイルは、実験示差的翻訳プロファイルにおいて翻訳されるタンパク質の量と参照示差的翻訳プロファイルにおいて翻訳されるタンパク質の量の違いが約５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、１％以下またはそれ未満であれば、参照示差的翻訳プロファイル内の同じ遺伝子の示差的翻訳プロファイルと「同等」である示差的翻訳プロファイルを有する。
本明細書で使用される場合、「線維芽細胞」とは、コラーゲンおよび他の巨大分子などの細胞外マトリックスの構成成分を分泌する間葉系由来の結合組織細胞を指す。線維芽細胞は、紡錘状の形態を有し、生物体の発達および創傷治癒において役割を果たし得る。例えば、線維芽細胞は、系列連合を確立する包括的なＤＮａｓｅ Ｉ高感受性部位マッピングによって（Stamatoyannopoulosら、Nat. Genet. ４３巻：２６４頁、２０１１年）、またはある特定のバイオマーカー（例えば、ジスコイジンドメイン受容体２、ＤＤＲ２およびビメンチン）の産生によって同定することができる。線維芽細胞は、内皮細胞および造血細胞とは異なる。
「線維性障害」または「線維性疾患」という用語は、炎症を起こしたまたは損傷を受けた組織とその周囲に細胞外マトリックスの過剰な沈着が起こる、進行性かつ／または不可逆的な線維症を特徴とする医学的状態を指す。ある特定の実施形態では、線維性障害または疾患は、線維化病巣または病変とその周囲に筋線維芽細胞が持続的に存在することに関連する。過剰かつ持続的な線維症により、次第に正常な組織がリモデリングおよび破壊される可能性があり、これにより、患部器官の機能障害および不全が導かれ、最終的には死に至る。線維性障害は、体内のあらゆる組織に影響を及ぼす可能性があり、また、一般に、傷害および線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換により開始される。本明細書で使用される場合、「分化転換」とは、１つの細胞型が別の細胞型に直接変換されることを指す。病原性のある状態に進行していない、正常な創傷治癒プロセスによって誘発される線維症のみでは、本開示の線維性障害または疾患とはみなされないことが理解されるべきである。「線維性病変」または「線維性プラーク」とは、線維症の病巣領域を指す。
本明細書で使用される場合、「傷害」とは、組織が損傷を受け、線維症が開始される事象を指す。傷害は、機械的傷害（例えば、切断、外科手術）、放射線への曝露、化学物質（例えば、化学療法薬、毒素、刺激薬、煙）への曝露、または感染因子（例えば、細菌、ウイルス、または寄生生物）への曝露などの外部因子によって引き起こされ得る。傷害は、例えば、慢性自己免疫性炎症、アレルギー反応、ＨＬＡ不適合（例えば、移植レシピエント）、または虚血（すなわち、「虚血性事象」または「虚血」とは、血管の問題、アテローム性動脈硬化症、血栓症または塞栓症によって引き起こされる可能性があり、種々の組織および器官に影響を及ぼす可能性がある、組織への血液供給が制限され、その結果、組織の損傷または機能障害が生じる傷害を指す；虚血性事象としては、例えば、心筋梗塞、脳卒中、臓器または組織移植、または腎動脈狭窄症を挙げることができる）によって引き起こされ得る。ある特定の実施形態では、線維性障害に至る傷害は病因不明のもの（すなわち、特発性）であり得る。
線維性障害または線維性疾患の非限定的な例としては、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝線維症（例えば、硬変症）、心臓線維症、心内膜心筋線維症、血管線維症（例えば、アテローム性動脈硬化症、狭窄症、再狭窄）、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症（例えば、肺）、慢性腎臓病、腎性全身性線維症、クローン病、肥厚性瘢痕、ケロイド、強皮症、全身性硬化症（例えば、皮膚、肺）、関節線維症（athrofibrosis）（例えば、膝、肩、他の関節）、ペロニー病、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、臓器移植関連線維症、虚血関連線維症などが挙げられる。
「肺線維性障害」への言及は、肺組織の線維性肥厚または線維症を特徴とする疾患または障害を意味する。例示的な肺線維性障害としては、肺線維症、特発性肺線維症、間質性肺疾患、間質性肺線維症、慢性間質性肺炎、ハンマン・リッチ症候群、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、線維化肺胞炎、肺サルコイドーシス、進行性塊状線維症（例えば、肺）、全身性硬化症（例えば、肺）、肺移植関連線維症などが挙げられる。
「治療」、「治療すること」または「回復させること」とは、対象（すなわち、患者）の疾患、障害、または状態の医学的管理を指し、これは、治療的なものであってもよく、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ／ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）なものであってもよく、それを組合せた治療であってもよい。治療により、線維性疾患の少なくとも１つの症状の重症度を改善するもしくは低下させること、疾患の悪化もしくは進行を遅延させること、追加的な関連疾患の発症を遅延させるもしくは予防すること、または線維性病変の機能的な（部分的にもしくは完全に）組織へのリモデリングを改善することができる。「線維性障害を発生させるリスクを低下させること」とは、線維性障害の開始または線維性障害の１つまたは複数の症状の再発を予防するまたは遅らせることを指す。
化合物の「治療的に有効な量（または用量）」または「有効量（または用量）」とは、治療される疾患の１つまたは複数の症状の回復を統計的に有意な様式でもたらすために十分な量を指す。単独で投与される個々の活性成分について言及する場合、治療有効用量とは、その成分のみについて指す。組合せについて言及する場合、治療有効用量とは、段階的に投与されるか同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を全部合わせた量を指す。
「薬学的に許容される」という用語は、当技術分野で周知の経路を使用して対象に投与された際にアレルギー性または他の重篤な有害反応を生じさせない分子実体および組成物を指す。
「それを必要とする対象」とは、本明細書において提供される化合物またはその組成物を用いて治療可能であるまたは回復させることができる疾患、障害または状態（例えば、線維症）のリスクがある、またはそれに罹患している対象を指す。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。
２つまたはそれ超の核酸配列間の「パーセント同一性」は、２つまたはそれ超の配列のアラインメントを最適化するために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、それらの配列が共有する同一の位置の数（すなわち、％同一性＝同一の位置の数／位置の総数×１００）の関数である。２つまたはそれ超の配列間の配列の比較およびパーセント同一性の決定は、ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムなどの数学アルゴリズムを、それらの初期パラメータで使用して実現することができる（例えば、Altschulら、J. Mol. Biol. ２１５巻：４０３頁、１９９０年；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴのＢＬＡＳＴＮも参照されたい）。
「保存的置換」とは、１つのアミノ酸を同様の性質を有する別のアミノ酸で置換することとして当技術分野において理解されている。例示的な保存的置換は当技術分野で周知である（例えば、ＷＯ９７／０９４３３、１０頁；Lehninger、Biochemistry、第２版；Worth Publishers, Inc. NY：NY（１９７５年）、７１〜７７頁；Lewin、Genes IV、Oxford University Press、NYおよびCell Press、Cambridge、MA（１９９０年）、８頁を参照されたい）。
線維性障害または疾患
一態様では、本開示は、線維性障害を予防する、治療する、または回復させるための方法であって、線維性障害を有する対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子（任意の対立遺伝子、ホモログ、もしくはオルソログを含む）または任意のコードされる産物（任意の活性断片またはそのスプライスバリアントを含む）、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分（例えば、ｅＩＦ４ＡまたはｅＩＦ４Ｅなど）もしくは制御因子、またはｅＩＦ５Ａもしくは制御因子（例えば、ＤＨＰＳまたはＤＯＨＨなど）のうちの任意の１つまたは複数に特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、線維性障害を発生させるリスクを低下させるための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがある対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子（任意の対立遺伝子、ホモログ、もしくはオルソログを含む）または任意のコードされる産物（任意の活性断片またはそのスプライスバリアントを含む）、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子（例えば、ｅＩＦ２ＡＫ１、ｅＩＦ２ＡＫ２、ｅＩＦＡＫ３またはｅＩＦＡＫ４など）、ｅＩＦ４Ｆ複合体、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分（例えば、ｅＩＦ４ＡまたはｅＩＦ４Ｅなど）もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子（例えば、ＤＨＰＳまたはＤＯＨＨなど）のうちの任意の１つまたは複数に特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。
他の態様では、本開示は、筋線維芽細胞を減少させるための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがあるまたはそれを有する対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子（任意の対立遺伝子、ホモログ、もしくはオルソログを含む）または任意のコードされる産物（任意の活性断片またはそのスプライスバリアントを含む）、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。
さらに他の態様では、本開示は、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するまたは逆転させるための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがあるまたはそれを有する対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子（任意の対立遺伝子、ホモログ、もしくはオルソログを含む）または任意のコードされる産物（任意の活性断片またはそのスプライスバリアントを含む）、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、線維性疾患に関連する翻訳プロファイルを正常化するための候補治療薬を同定するための方法であって、（ａ）複数の遺伝子のそれぞれについて３つの独立した翻訳プロファイルを決定するステップであり、（ｉ）第１の翻訳プロファイルが線維性疾患試料に由来し、（ｉｉ）第２の翻訳プロファイルが（１）対照非疾患試料または（２）候補薬剤と接触させた対照非疾患試料に由来し、（ｉｉｉ）第３の翻訳プロファイルが候補薬剤と接触させた線維性疾患試料に由来するステップと、（ｂ）第１の翻訳プロファイルにおいて第２の翻訳プロファイルと比較して示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子を含む第１の示差的翻訳プロファイルを決定し、第１の翻訳プロファイルにおいて第３の翻訳プロファイルと比較して示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子を含む第２の示差的翻訳プロファイルを決定するステップであり、示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子が、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ＥＩＦ５Ａ、ｍＴＯＲ、ＤＯＨＨ、ＤＨＰＳ、ＨＤＡＣ６、ＳＩＲＴ２、ＲＳＫ、ＡＨＣＹ、または図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６もしくは表７に列挙されている遺伝子から選択されるステップと、（ｃ）第１の示差的翻訳プロファイルと第２の示差的翻訳プロファイルが同等であれば、薬剤を線維性障害に関連する翻訳プロファイルを正常化するための候補治療薬として同定するステップとを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、線維性疾患に関連する翻訳プロファイルを正常化するための標的を確認するための方法であって、（ａ）複数の遺伝子のそれぞれについて３つの独立した翻訳プロファイルを決定するステップであり、（ｉ）第１の翻訳プロファイルが線維性疾患試料に由来し、（ｉｉ）第２の翻訳プロファイルが（１）対照非疾患試料または（２）標的を調節する薬剤と接触させた対照非疾患試料に由来し（例えば、ｅＩＦ２構成成分；ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３またはＥＩＦ２ＡＫ４などのｅＩＦ２制御因子；ｅＩＦ４ＡまたはｅＩＦ４ＥなどのｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分；ＤＨＰＳまたはＤＯＨＨなどのｅＩＦ５ＡまたはｅＩＦ５Ａの制御因子）、（ｉｉｉ）第３の翻訳プロファイルが標的を調節する薬剤と接触させた線維性疾患試料に由来するステップと、（ｂ）第１の翻訳プロファイルにおいて第２の翻訳プロファイルと比較して示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子を含む第１の示差的翻訳プロファイルを決定し、第１の翻訳プロファイルにおいて第３の翻訳プロファイルと比較して示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子を含む第２の示差的翻訳プロファイルを決定するステップであり、示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子が、例えば、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ＥＩＦ５Ａ、ｍＴＯＲ、ＤＯＨＨ、ＤＨＰＳ、ＨＤＡＣ６、ＳＩＲＴ２、ＲＳＫ、ＡＨＣＹ、または図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５もしくは表７に列挙されている遺伝子から選択されるステップと、（ｃ）第１の示差的翻訳プロファイルと第２の示差的翻訳プロファイルが同等であれば、標的を線維性疾患に関連する翻訳プロファイルを正常化するための標的であると確認するステップとを含む方法を提供する。
ある特定の態様では、標的は、翻訳機構エレメント、翻訳機構構成成分の制御因子、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、標的は、ｅＩＦ２構成成分（例えば、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２β、ｅＩＦ２γ）、ｅＩＦ４Ｆ複合体、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分（例えば、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｇ）、またはそれらの任意の組合せを含む。特定の実施形態では、標的は、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２β、ｅＩＦ２γ、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ５Ａ、ｒｐＳ６、またはそれらの任意の組合せを含む。さらなる実施形態では、標的は、ｅＩＦ２αキナーゼ（例えば、ＥＩＦ２ＡＫ１またはヘムにより制御される阻害剤キナーゼ（ＨＲＩ）、ＥＩＦ２ＡＫ２または二本鎖ＲＮＡ依存性キナーゼ（プロテインキナーゼＲ、ＰＫＲ）、ＥＩＦ２ＡＫ３またはＰＫＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）、ＥＩＦ２ＡＫ４または一般制御非抑制解除性２（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｎｏｎｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ２）（ＧＣＮ２））、ｍＴＯＲ、デオキシヒプシンヒドロキシラーゼ（ＤＯＨＨ）、デオキシヒプシンシンターゼ（ＤＨＰＳ）、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−２（ＳＩＲＴ２）、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、アデノシルホモシステイン加水分解酵素（ＡＨＣＹ）、またはそれらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、線維性障害を発生させるリスクがあるまたはそれを有する対象に、線維性障害の一因となる筋線維芽細胞の量を減少させるために、ｅＩＦ２ＡＫ１活性、ｅＩＦ２ＡＫ２活性、ｅＩＦ２ＡＫ３活性、ｅＩＦ２ＡＫ４活性、ｅＩＦ４Ａ活性、ｅＩＦ５Ａ活性、またはＤＯＨＨ活性を特異的に標的とする調節因子の治療的に有効な量を投与する。減少は、現存する筋線維芽細胞のアポトーシスを促進すること、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を減少させるまたは阻害すること、筋線維芽細胞の別の細胞型への分化転換を促進すること、筋線維芽細胞の老化または静止状態を誘導すること、またはそれらの任意の組合せに起因するものであってよい。他の実施形態では、線維性障害を有する対象に、筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質（例えば、ＥＣＭ関連タンパク質）の産生、分泌またはその両方を阻害または遮断するために、ｅＩＦ２ＡＫ１活性、ｅＩＦ２ＡＫ２活性、ｅＩＦ２ＡＫ３活性、ｅＩＦ２ＡＫ４活性、ｅＩＦ４Ａ活性、ｅＩＦ５Ａ活性、またはＤＯＨＨ活性を特異的に標的とする調節因子の治療的に有効な量を投与する。さらなる実施形態では、調節因子は、ｅＩＦ２ＡＫ１活性、ｅＩＦ２ＡＫ２活性、ｅＩＦ２ＡＫ３活性、ｅＩＦ２ＡＫ４活性、ｅＩＦ４Ａ活性、ｅＩＦ５Ａ活性、またはＤＯＨＨ活性をコードする核酸を特異的に標的とする。例えば、特異的な調節因子は、ｓｉＲＮＡまたはその誘導体（例えば、ホスホロチオエートなどのヌクレアーゼ抵抗性修飾、ロックド核酸（ＬＮＡ）、２’−Ｏ−メチル修飾、モルホリノ連結など）であってよい。
特定の実施形態では、ＤＯＨＨ活性を特異的に標的とする調節因子は、リシル−ヒドロキシラーゼ、プロリル−ヒドロキシラーゼおよびアスパルチル／アスパラギニルヒドロキシラーゼなどの他のタンパク質ヒドロキシラーゼは調節しないまたは最小限に調節する。背景として、線維細胞性瘢痕組織の形成および維持の間に、コラーゲンおよびシャペロンＬＴＢＰのようなある特定のタンパク質がヒドロキシル化される（例えば、プロリル−４−ヒドロキシラーゼによりコラーゲン上のプロリンが修飾されて４−ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）になり、Ｈｙｐの存在はコラーゲンの構造的安定性のために必要である）。本開示の驚くべき結果は、ＤＯＨＨを単独で特異的に阻害すること（他のヒドロキシラーゼに影響を及ぼすことなく）により、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換が阻害されるまたは逆転し、筋線維芽細胞によって産生される器官に損傷を与えるタンパク質の産生および／または分泌が阻害され、したがって、ＤＯＨＨの特異的な阻害を使用して、線維性障害を治療または予防することができる。
別の特定の実施形態では、ｅＩＦ２ＡＫ１活性を特異的に標的とする調節因子により、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するまたは逆転させ、したがって、線維性障害を治療または予防する。ある特定の実施形態では、ｅＩＦ２ＡＫ１活性を特異的に標的とする調節因子を使用して、筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生、分泌またはその両方を阻害または遮断することによって線維性障害を治療する、または回復させる。
別の特定の実施形態では、ｅＩＦ２ＡＫ２活性を特異的に標的とする調節因子により、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するまたは逆転させ、したがって、線維性障害を治療または予防する。ある特定の実施形態では、ｅＩＦ２ＡＫ２活性を特異的に標的とする調節因子を使用して、筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生、分泌またはその両方を阻害または遮断することによって線維性障害を治療する、または回復させる。
別の特定の実施形態では、ｅＩＦ２ＡＫ３活性を特異的に標的とする調節因子により、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するまたは逆転させ、したがって、線維性障害を治療または予防する。ある特定の実施形態では、ｅＩＦ２ＡＫ３活性を特異的に標的とする調節因子を使用して、筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生、分泌またはその両方を阻害または遮断することによって線維性障害を治療する、または回復させる。
別の特定の実施形態では、ｅＩＦ２ＡＫ４活性を特異的に標的とする調節因子により、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するまたは逆転させ、したがって、線維性障害を治療または予防する。ある特定の実施形態では、ｅＩＦ２ＡＫ４活性を特異的に標的とする調節因子を使用して、筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生、分泌またはその両方を阻害または遮断することによって線維性障害を治療する、または回復させる。
さらに別の特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ活性を特異的に標的とする調節因子により、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するまたは逆転させ、したがって、線維性障害を治療または予防する。ある特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ａ活性を特異的に標的とする調節因子を使用して、筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生、分泌またはその両方を阻害または遮断することによって線維性障害を治療する、または回復させる。
さらに別の特定の実施形態では、ｅＩＦ５Ａ活性を特異的に標的とする調節因子により、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するまたは逆転させ、したがって、線維性障害を治療または予防する。ある特定の実施形態では、ｅＩＦ５Ａ活性を特異的に標的とする調節因子を使用して、筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生、分泌またはその両方を阻害または遮断することによって線維性障害を治療する、または回復させる。
ある特定の実施形態では、標的は、ＣＲＥＢ５、ＤＩＡＰＨ３、ＬＧＡＬＳ１、ＮＡＣＡ、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２Ｌ１、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２８、ＲＰＬ３、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ４、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＳ９、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ５、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＳＬＣ２５Ａ６、ＳＯＸ６、ＳＴＳ、ＴＫＴまたはそれらの任意の組合せを含む。さらなる実施形態では、標的は、ＡＢＣＡ６、ＡＮＫＨ、ＣＡＲＤ１６、ＣＥＰ１９２、ＤＤＸ６０、ＤＮＡＳＥ１Ｌ１、ＤＹＮＣ２Ｈ１、ＥＤＮ１、ＨＢＥＧＦ、ＨＯＭＥＲ１、ＩＮＨＢＡ、ＫＤＭ６Ｂ、ＬＥＮＧ９、ＭＡＴＮ３、ＭＹＯ１９、ＮＲＧ１、ＰＡＢＰＣ４、ＰＬＤ１、ＰＬＥＫＨＡ５、ＲＡＳＤ１、ＳＧＩＰ１、ＳＬＣ２Ａ１２、ＳＮＲＰＡ、ＴＥＮ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＲＥＲＦ１またはそれらの任意の組合せを含む。さらに別の実施形態では、標的は、Ｃ９ｏｒｆ８５、ＥＩＦ３Ｅ、ＧＡＰＤＨ、ＨＮＲＮＰＡ１、ＭＲＰＬ４５またはそれらの任意の組合せを含む。さらに別の実施形態では、標的は、ＣＥＳ１、ＬＡＭＰ５、ＰＡＱＲ５ ＰＬＥＫＨＧ１、ＲＯＢＯ２、ＴＯＭＭ７またはそれらの任意の組合せを含む。さらなる実施形態では、標的は、ＡＯＸ１、ＡＲＰＣ１Ａ、ＡＵＲＫＡ、Ｃ１２ｏｒｆ５７、ＧＰＳＭ２、ＫＩＴＬＧ、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＵＲＣ、ＮＯＶ、ＲＰＬ１４、ＳＬＣ１５Ａ３、ＳＯＸ５、ＺＮＦ６０８またはそれらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、標的は、ＡＮＫＤＤ１Ａ、ＡＴＰ５Ｇ２、ＣＨＣＨＤ１０、ＤＮＡＪＣ２２、ＦＧＦ５、ＦＭＯ２、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＬＴＳＣＲ２、ＨＩＧＤ２Ａ、ＩＦＩＨ、ＭＴＵＳ１、ＲＰＳ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ５、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ２９、ＳＰＡＴＡ６またはそれらの任意の組合せを含む。さらなる実施形態では、標的は、ＲＰＳ６ＫＡ５、ＢＩＶＭ、ＡＣＴＡ１、ＫＲＴ７、ＡＭＩＧＯ３、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＲＰＬ１０、ＴＡＦ１Ｄ、ＡＤＡＭＴＳ５、ＬＡＭＢ３、ＣＬＣＦ１、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＧＡＳ２Ｌ３、ＩＲＡＫ３、ＬＰＡＲ３、ＰＣＢＰ２、ＰＤＥ７Ｂ、ＴＭＴＣ１、ＦＲＭＤ４Ａ、ＧＤＦ１０、ＯＢＳＣＮ、ＰＬＥＫＨＡ６、ＳＨＣ３またはそれらの任意の組合せを含む。さらに別の実施形態では、標的は、ＴＨＢＳ３、ＲＰＳ２８、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ２、ＥＩＦ４Ｂ、ＦＭＯ２、ＲＡＢ３Ｄ、ＣＩＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＰＡＲＧ、ＳＬＣ４０Ａ１、ＡＳＰＭ、ＣＡ５Ｂ、ＧＬＣＣＩ１、ＧＬＴＳＣＲ２、Ｐ２ＲＸ７、ＳＴＡＭＢＰＬ１またはそれらの任意の組合せを含む。
一部の態様では、本開示は、対象を、治療剤を用いて線維性疾患を予防する、治療する、または回復させるための候補として同定する方法であって、（ａ）線維性疾患を有する、または有する疑いがある対象由来の試料中の複数の遺伝子についての第１の翻訳プロファイルを決定するステップと、（ｂ）対照試料中の複数の遺伝子についての第２の翻訳プロファイルを決定するステップであり、対照試料が治療剤に応答することが知られている対象に由来し、治療剤と接触させていないものであるステップと、（ｃ）第１の翻訳プロファイルの、例えばＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ＥＩＦ５Ａ、ｍＴＯＲ、ＤＯＨＨ、ＤＨＰＳ、ＨＤＡＣ６、ＳＩＲＴ２、ＲＳＫ、ＡＨＣＹ、または図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５もしくは表７から選択される１つまたは複数の遺伝子についての翻訳プロファイルが第２の翻訳プロファイル内の対応する遺伝子の翻訳プロファイルと同等であれば、対象を、治療剤を用いて線維性疾患を治療するための候補として同定するステップとを含む方法を提供する。関連する態様では、本開示は、線維性疾患を予防する、治療する、または回復させるための方法であって、対象を、線維性疾患を予防する、治療する、または回復させるための候補として同定する方法に従って同定された対象に治療剤を投与することにより対象を治療するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、対象を、治療剤を用いて線維性疾患を予防する、治療する、または回復させるための候補として同定する方法は、本明細書に記載の調節因子の組合せの任意の１つまたは複数を使用することを含む。
上述の実施形態のいずれでも、線維性疾患または障害は、傷害に起因していてもよいし、または特発性であってもよい。一部の実施形態では、傷害は、虚血性事象である、または放射線、化学物質、もしくは感染因子への曝露に起因するものである。これらの実施形態のいずれでも、ｅＩＦ２経路タンパク質もしくは制御因子（例えば、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３もしくはＥＩＦ２ＡＫ４など）に対して特異的な調節因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくはその構成成分（例えば、ｅＩＦ４ＡもしくはｅＩＦ４Ｅなど）の特異的な調節因子、ｅＩＦ５ＡもしくはｅＩＦ５Ａの制御因子（例えば、ＤＨＰＳもしくはＤＯＨＨなど）の特異的な調節因子、またはそれらの任意の組合せは、対象において線維性病変が発生する前、または発生した後に投与される。さらなる実施形態では、目的の標的に特異的な調節因子は、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤と共に製剤化される。
ある特定の実施形態では、本開示は、第１の標的の調節因子を、１つまたは複数の異なる標的（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの標的）の１つまたは複数の調節因子と組み合わせて投与することによって線維性障害を治療するための方法または線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するための方法を提供する。一部の実施形態では、第１の標的は第１の翻訳機構エレメントであり、第２の標的は第２の翻訳機構エレメントである；または、第１の標的は翻訳機構エレメントであり、第２の標的は翻訳機構エレメントの制御因子である；または、第１の標的は第１の翻訳機構エレメントの制御因子であり、第２の標的は第２の翻訳機構エレメントの制御因子である；または、第１の標的は第１の翻訳機構エレメントの第１の制御因子であり、第２の標的は第１の翻訳機構エレメントの第２の制御因子である、またはそれらの任意の組合せである。本明細書に記載の組合せ実施形態はいずれも指定された標的に特異的な１つまたは複数の調節因子を含み得る。
典型的な線維性障害を治療するための方法または線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するための方法または筋線維芽細胞の存在を減少させるためまたは筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生および／または分泌を阻害または遮断するための方法、またはそれらの任意の組合せは、本開示の２つまたはそれ超の調節因子（同じまたは異なる標的に対するもの）の組合せを投与することを含む。これらの実施形態のいずれでも、調節因子は、その標的に特異的であり得る。
本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の代表的な組合せとしては、（１）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＩＦ２Ａの調節因子、（２）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子、（３）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、（４）ｅＩＦ４Ａの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（５）ｅＩＦ４Ａの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（６）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＥＦ１Ａ１の調節因子、（７）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（８）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、（９）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＩＦ４Ｂの調節因子、（１０）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＩＦ４Ｇの調節因子、または（１１）それらの任意の組合せが挙げられる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＩＦ２Ａの調節因子、（２）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子、（３）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、（４）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（５）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（６）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＥＦ１Ａ１の調節因子、（７）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（８）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、（９）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＩＦ４Ｂの調節因子、（１０）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＩＦ４Ｇの調節因子、または（１１）それらの任意の組合せを含む。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ４Ｇの調節因子とｅＩＦ２Ａの調節因子、（２）ｅＩＦ４Ｇの調節因子とｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子、（３）ｅＩＦ４Ｇの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、（４）ｅＩＦ４Ｇの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（５）ｅＩＦ４Ｇの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（６）ｅＩＦ４Ｇの調節因子とｅＥＦ１Ａ１の調節因子、（７）ｅＩＦ４Ｇの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（８）ｅＩＦ４Ｇの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、（９）ｅＩＦ４Ｇの調節因子とｅＩＦ４Ｂの調節因子、または（１０）それらの任意の組合せを含む。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ４Ｂの調節因子とｅＩＦ２Ａの調節因子、（２）ｅＩＦ４Ｂの調節因子とｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子、（３）ｅＩＦ４Ｂの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、（４）ｅＩＦ４Ｂの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（５）ｅＩＦ４Ｂの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（６）ｅＩＦ４Ｂの調節因子とｅＥＦ１Ａ１の調節因子、（７）ｅＩＦ４Ｂの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（８）ｅＩＦ４Ｂの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（９）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ２Ａの調節因子とｅＩＦ２ＡＫの調節因子、（２）ｅＩＦ２Ａの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、（３）ｅＩＦ２Ａの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（４）ｅＩＦ２Ａの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（５）ｅＩＦ２Ａの調節因子とｅＥＦ１Ａ１の調節因子、（６）ｅＩＦ２Ａの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（７）ｅＩＦ２Ａの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（８）それらの任意の組合せを含む。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ２ＡＫの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、（２）ｅＩＦ２ＡＫの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（３）ｅＩＦ２ＡＫの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（４）ｅＩＦ２ＡＫの調節因子とｅＥＦ１Ａ１の調節因子、（５）ｅＩＦ２ＡＫの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（６）ｅＩＦ２ＡＫの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（７）それらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＤＨＰＳの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、（２）ＤＨＰＳの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（３）ＤＨＰＳの調節因子とｅＥＦ１Ａ１の調節因子、（４）ＤＨＰＳの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ＤＨＰＳの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＤＯＨＨの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、（２）ＤＯＨＨの調節因子とｅＥＦ１Ａ１の調節因子、（３）ＤＯＨＨの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（４）ＤＯＨＨの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（５）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ５Ａの調節因子とｅＥＦ１Ａ１の調節因子、（２）ｅＩＦ５Ａの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（３）ｅＩＦ５Ａの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（４）それらの任意の組合せを含む。
さらなる典型的な、線維性障害を治療するための方法または線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するための方法または筋線維芽細胞の存在を減少させるためまたは筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生および／または分泌を阻害または遮断するための方法、またはそれらの任意の組合せは、少なくとも２つの異なる翻訳機構エレメントの制御因子を標的とする調節因子の組合せ、例えば、（１）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とＰＩ３Ｋの調節因子、（２）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とＡＫＴの調節因子、（３）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とｍＴＯＲの調節因子、（４）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とＳ６Ｋ７０の調節因子、（５）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とＭＮＫの調節因子、（６）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（７）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とＥＲＫの調節因子、（８）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（９）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（１０）それらの任意の組合せなどを投与することを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とＰＩ３Ｋの調節因子、（２）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とＡＫＴの調節因子、（３）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とｍＴＯＲの調節因子、（４）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とＳ６Ｋ７０の調節因子、（５）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とＭＮＫの調節因子、（６）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（７）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とＥＲＫの調節因子、（８）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（９）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（１０）それらの任意の組合せを含む。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とＰＩ３Ｋの調節因子、（２）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とＡＫＴの調節因子、（３）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とｍＴＯＲの調節因子、（４）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とＳ６Ｋ７０の調節因子、（５）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とＭＮＫの調節因子、（６）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（７）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とＥＲＫの調節因子、（８）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（９）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（１０）それらの任意の組合せを含む。
さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とＰＩ３Ｋの調節因子、（２）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とＡＫＴの調節因子、（３）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とｍＴＯＲの調節因子、（４）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とＳ６Ｋ７０の調節因子、（５）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とＭＮＫの調節因子、（６）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（７）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とＥＲＫの調節因子、（８）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（９）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（１０）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＧＡＤＤ３４の調節因子とＰＩ３Ｋの調節因子、（２）ＧＡＤＤ３４の調節因子とＡＫＴの調節因子、（３）ＧＡＤＤ３４の調節因子とｍＴＯＲの調節因子、（４）ＧＡＤＤ３４の調節因子とＳ６Ｋ７０の調節因子、（５）ＧＡＤＤ３４の調節因子とＭＮＫの調節因子、（６）ＧＡＤＤ３４の調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（７）ＧＡＤＤ３４の調節因子とＥＲＫの調節因子、（８）ＧＡＤＤ３４の調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（９）ＧＡＤＤ３４の調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（１０）それらの任意の組合せを含む。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＧＳＫ３βの調節因子とＰＩ３Ｋの調節因子、（２）ＧＳＫ３βの調節因子とＡＫＴの調節因子、（３）ＧＳＫ３βの調節因子とｍＴＯＲの調節因子、（４）ＧＳＫ３βの調節因子とＳ６Ｋ７０の調節因子、（５）ＧＳＫ３βの調節因子とＭＮＫの調節因子、（６）ＧＳＫ３βの調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（７）ＧＳＫ３βの調節因子とＥＲＫの調節因子、（８）ＧＳＫ３βの調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（９）ＧＳＫ３βの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（１０）それらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＰＩ３Ｋの調節因子とＭＮＫの調節因子、（２）ＰＩ３Ｋの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（３）ＰＩ３Ｋの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（４）ＰＩ３Ｋの調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（５）ＰＩ３Ｋの調節因子とＥＲＫの調節因子、（６）ＰＩ３Ｋの調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（７）ＰＩ３Ｋの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（８）それらの任意の組合せを含む。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＡＫＴの調節因子とＭＮＫの調節因子、（２）ＡＫＴの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（３）ＡＫＴの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（４）ＡＫＴの調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（５）ＡＫＴの調節因子とＥＲＫの調節因子、（６）ＡＫＴの調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（７）ＡＫＴの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（８）それらの任意の組合せを含む。
さらに他の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｍＴＯＲの調節因子とＭＮＫの調節因子、（２）ｍＴＯＲの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（３）ｍＴＯＲの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（４）ｍＴＯＲの調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（５）ｍＴＯＲの調節因子とＥＲＫの調節因子、（６）ｍＴＯＲの調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（７）ｍＴＯＲの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（８）それらの任意の組合せを含む。
さらに他の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とＭＮＫの調節因子、（２）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（３）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（４）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（５）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とＥＲＫの調節因子、（６）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（７）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（８）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＭＮＫの調節因子とＤＨＰＳの調節因子、（２）ＭＮＫの調節因子とＤＯＨＨの調節因子、（３）ＭＮＫの調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（４）ＭＮＫの調節因子とＥＲＫの調節因子、（５）ＭＮＫの調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（６）ＭＮＫの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（７）それらの任意の組合せを含む。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＤＨＰＳの調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（２）ＤＨＰＳの調節因子とＥＲＫの調節因子、（３）ＤＨＰＳの調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（４）ＤＨＰＳの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（５）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＤＯＨＨの調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（２）ＤＯＨＨの調節因子とＥＲＫの調節因子、（３）ＤＯＨＨの調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、（４）ＤＯＨＨの調節因子とｅＥＦ２Ｋの調節因子、または（５）それらの任意の組合せを投与することを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＥＦ２Ｋの調節因子とＭＥＫ１／２の調節因子、（２）ｅＥＦ２Ｋの調節因子とＥＲＫの調節因子、（３）ｅＥＦ２Ｋの調節因子とＲＳＫ９０の調節因子、または（４）それらの任意の組合せを投与することを含む。
さらなる典型的な、線維性障害を治療するための方法または線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するための方法または筋線維芽細胞の存在を減少させるためまたは筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生および／または分泌を阻害または遮断するための方法、またはそれらの任意の組合せは、少なくとも２つの異なる翻訳機構エレメントを標的とする調節因子の組合せ、例えば、（１）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（２）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（３）ｅＩＦ４Ａの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（４）それらの任意の組合せなどを投与することを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（２）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（３）ｅＩＦ４Ｅの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（４）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ５Ａの調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（２）ｅＩＦ５Ａの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、または（３）それらの任意の組合せを含む。
さらなる典型的な、線維性障害を治療するための方法または線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するための方法または筋線維芽細胞の存在を減少させるためまたは筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生および／または分泌を阻害または遮断するための方法、またはそれらの任意の組合せは、少なくとも１つの翻訳機構エレメントおよび少なくとも１つの翻訳機構エレメントの制御因子を標的とする調節因子の組合せ、例えば、（１）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ｅＩＦ２ＡＫ１の調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せなどを投与することを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ｅＩＦ２ＡＫ２の調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ｅＩＦ２ＡＫ３の調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ｅＩＦ２ＡＫ４の調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＧＡＤＤ３４の調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ＧＡＤＤ３４の調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ＧＡＤＤ３４の調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ＧＡＤＤ３４の調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ＧＡＤＤ３４の調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＧＳＫ３βの調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ＧＳＫ３βの調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ＧＳＫ３βの調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ＧＳＫ３βの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ＧＳＫ３βの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＰＩ３Ｋの調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ＰＩ３Ｋの調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ＰＩ３Ｋの調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ＰＩ３Ｋの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ＰＩ３Ｋの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＡＫＴの調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ＡＫＴの調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ＡＫＴの調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ＡＫＴの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ＡＫＴの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｍＴＯＲの調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ｍＴＯＲの調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ｍＴＯＲの調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ｍＴＯＲの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ｍＴＯＲの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）Ｓ６Ｋ７０の調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＭＮＫの調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ＭＮＫの調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ＭＮＫの調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ＭＮＫの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ＭＮＫの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＭＥＫ１／２の調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ＭＥＫ１／２の調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ＭＥＫ１／２の調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ＭＥＫ１／２の調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ＭＥＫ１／２の調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＥＲＫの調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ＥＲＫの調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ＥＲＫの調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ＥＲＫの調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ＥＲＫの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ＲＳＫ９０の調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ＲＳＫ９０の調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ＲＳＫ９０の調節因子とｅＥＦ１の調節因子、（４）ＲＳＫ９０の調節因子とｅＥＦ２の調節因子、（５）ＲＳＫ９０の調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（６）それらの任意の組合せを含む。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法において使用するための調節因子の組合せは、（１）ｅＥＦ２Ｋの調節因子とｅＩＦ４Ａの調節因子、（２）ｅＥＦ２Ｋの調節因子とｅＩＦ４Ｅの調節因子、（３）ｅＥＦ２Ｋの調節因子とｅＩＦ５Ａの調節因子、または（４）それらの任意の組合せを含む。
本明細書に記載の併用療法のいずれにおいても、調節因子の組合せを、段階的に、同時に、または並行して投与することができる。段階的に投与する場合には、第１の調節因子またはその医薬組成物は第２の（または第３のなど）調節因子またはその医薬組成物とは別の組成物に製剤化する。同時にまたは並行して投与する場合には、第１の調節因子と第２の（または第３のなど）調節因子は、別々の組成物に製剤化することもでき、単一の組成物に製剤化することもできる。これらの実施形態のいずれでも、単一の調節因子療法または調節因子療法の組合せは、単回投与単位として施行することもでき、複数回（１日１回、週に１回、２週間に１回、月に１回、年２回、年１回など、またはそれらの任意の組合せ）の単回投与単位として施行することもできる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の併用療法を、線維性障害または疾患を治療するための方法において使用する。さらなる実施形態では、本明細書に記載の併用療法を、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するための方法において使用する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の併用療法を、筋線維芽細胞の存在を減少させるための方法において使用する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の併用療法を、筋線維芽細胞からの器官に損傷を与えるタンパク質の産生および／または分泌を阻害または遮断するための方法において使用する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の調節因子の組合せを、対象を、治療剤を用いて線維性疾患を予防する、治療する、または回復させるための候補として同定する方法において使用する。
さらに別の実施形態では、標的に特異的であり得る、目的の標的または上述の組合せのいずれかの調節因子は、例えば、線維性障害（例えば、特発性肺線維症など）を治療するために、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ−１１２０）、ＳＴＸ−１００、ＱＡＸ５７６、ＣＮＴＯ−８８８、ＳＤ−２０８、ＳＢ−５２５３３４、ＧＣ１００８、ＢＭＳ−９８６２０２、ＡＭ１５２、レブリキズマブ、トラロキヌマブ、ＳＡＲ１５６５９７、ＰＲＭ−１５１、シムツズマブ（ＡＢ００２４、ＧＳ−６６２４）、ＧＳＫ２１２６４５８、ＦＧ−３０１９、カプトプリル、ゲニステイン、ＥＵＫ−２０７、シルベストロールまたはその誘導体、パテアミンＡもしくはその誘導体、ヒプリスタノール、またはピルフェニドンなどの１つまたは複数の補助的な治療剤と組み合わせて投与される。
上述の実施形態のいずれでも、線維性疾患または障害は、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、心臓線維症、心内膜心筋線維症、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、慢性腎臓病、腎性全身性線維症、クローン病（Chron's disease）、肥厚性瘢痕、ケロイド、強皮症、臓器移植関連線維症、虚血関連線維症、またはこれらの組合せである。上述の実施形態のいずれでも、対象は、ヒトである。
本明細書に記載の治療剤の投与を必要とする対象としては、線維性障害を発生させるリスクが高い対象ならびに現存する線維性障害を示す対象が挙げられる。対象が、傷害、例えば：放射線、環境汚染物質または職業性汚染物質、化学物質、刺激薬、ある特定の薬物負荷、感染因子への曝露；ある特定の遺伝子の突然変異を有すること；慢性自己免疫応答；または虚血性事象を受けたことがある場合、その対象は線維性障害を発生させるリスクが高い可能性がある。線維性障害に罹患しているまたはそれを有する疑いがある対象は、本明細書に記載の方法を使用して同定することができる。対象は、ヒト、愛玩動物、家畜、展示動物、動物検体、または他の動物などの、線維性障害が発生することが可能な任意の生物体であってよい。例えば、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマなどであってよい。
本明細書で提供される、線維性障害を治療するまたはそれを発生させるリスクを低下させる治療剤または医薬組成物を、線維性障害を有するまたはそのリスクがある対象に治療的に有効な量または用量で投与する。そのような用量は、特定の治療剤または医薬組成物、投与経路、対象の状態、すなわち、疾患の病期、疾患によって引き起こされる症状の重症度、全体的な健康状態、ならびに年齢、性別および体重、ならびに医療技術分野の当業者には明らかな他の因子を含めた様々な因子に従って決定または調整することができる。同様に、疾患または障害を治療するための治療薬用量は、医療技術分野の当業者に理解されるパラメータに従って決定することができる。組合せについて言及する場合、治療有効用量とは、段階的に投与されるか同時に投与されるか（同じ製剤として、または別々の製剤として同時に）にかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を全部合わせた量を指す。最適な用量は、一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定することができる。本明細書に記載の治療剤（予防的利益のために投与する場合も含む）に関する前臨床試験および臨床試験の設計および実行は、関連する技術分野の当業者の技術の範囲内に十分に入る。
一般に、治療剤は、治療的に有効な量または用量で投与する。治療的に有効な量または用量は、選択された投与経路、組成物の製剤、患者の応答、状態の重症度、対象の体重および処方する医師の判断を含めたいくつかの因子に応じて変動する。投与量は、経時的に、個々の患者ごとに必要に応じて増加または減少させることができる。特定の例では、患者に最初は低用量を与え、次いで、患者が耐えられる効果的な投与量まで増加させる。有効量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分に入る。
治療剤の投与経路は、経口、腹腔内、経皮、皮下、静脈内もしくは筋肉内注射によるもの、吸入、局所的、病巣内、注入；リポソーム媒介性送達；局所的、くも膜下腔内、歯肉ポケット、直腸内、気管支内、鼻内、経粘膜、腸内、眼もしくは耳への送達、または当技術分野で公知の任意の他の方法であってよい。
一部の実施形態では、治療剤を医薬組成物として製剤化する。一部の実施形態では、医薬組成物に、非経口、肺内、鼻内および経口を含めた種々の投与経路用の粒子形態、保護用コーティング、プロテアーゼ阻害剤、または浸透増強剤を組み入れる。医薬組成物は、方法／投与形式に応じて種々の単位剤形で投与することができる。適切な単位剤形には、散剤、錠剤、ピル、カプセル剤、ロゼンジ、坐剤、パッチ、経鼻スプレー、注射剤、埋め込み型持続放出製剤などが含まれる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。薬学的に許容される担体としては、生理的に適合し、治療剤の活性に干渉しないまたは他のやり方で阻害しないことが好ましい任意の溶媒、分散媒、またはコーティングが挙げられる。担体は、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、腹腔内投与、経皮投与、局所投与、または皮下投与に適したものであることが好ましい。薬学的に許容される担体は、例えば、組成物が安定化するように、または活性薬剤の吸収が増加もしくは減少するように作用する１つまたは複数の生理的に許容される化合物を含有してよい。生理的に許容される化合物としては、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート化剤、低分子量タンパク質、活性薬剤のクリアランスまたは加水分解を減少させる組成物、または賦形剤または他の安定剤および／または緩衝液を挙げることができる。他の薬学的に許容される担体およびそれらの製剤は周知であり、一般に、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第２１版、Philadelphia、PA. Lippincott Williams & Wilkins、２００５年に記載されている。種々の薬学的に許容される賦形剤は、当技術分野で周知であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients（第５版、Roweら編、Pharmaceutical Press、Washington, D.C.）に見いだすことができる。
（実施例１）
線維性疾患発生に対するｍＴＯＲ阻害の影響
線維芽細胞の線維性筋線維芽細胞へのＴＧＦβ媒介性形質転換は、多くの線維性障害の重要な構成成分である線維増殖において必須のステップとして十分に確立されている（Blobeら、N. Engl. J. Med. ３４２巻：１３５０頁、２０００年；BorderおよびNoble、N. Engl. J. Med. ３３１巻：１２８６頁、１９９４年）。この線維芽細胞のＴＧＦβ媒介性形質転換を、線維性障害を調査するためのモデルとして使用した。
簡単に述べると、正常なヒト肺線維芽細胞（Ｌｏｎｚａ＃ＣＣ−２５１２；細胞継代数２〜５を全ての実験に使用した）を播種し（０日目）、５％ＣＯ２を伴う加湿したインキュベーター中、３７℃で一晩、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。１日目に、細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびｇｌｕｔａｍａｘを補充した新鮮な無血清ＤＭＥＭ中、４８時間インキュベートした。３日目に、細胞を回収し、ＰＰ２４２（１０μＭ、２．５μＭ、０．６２５μＭ、０．１５６μＭ、０．０３９μＭ、０．０１μＭまたは０．００２μＭ）および１０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβを含有する新鮮な無血清ＤＭＥＭに再浮遊させ、２４時間培養した。対照には、無処理の細胞、ＴＧＦβでのみ処理した細胞およびＰＰ２４２でのみ処理した細胞を含めた。
この２４時間のインキュベーション後、培養培地を収集し、遠心分離して細胞デブリをペレット化することによって１型プロコラーゲンレベルを測定し、−８０℃で保管した。（ＰＩＰ）ＥＩＡキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号ＭＫ１０１）を製造者の説明書に従って使用して１型プロコラーゲンＣ−ペプチド（ＰＩＰＣ）を数量化した。この実施例のＴＧＦβで処理した線維芽細胞をリボソームプロファイリング（１０ｃｍのプレート当たり細胞約６×１０６個）およびウエスタンブロット分析（６ウェルプレートのウェル当たり細胞約１×１０６個）によって調査した。
結果
ＴＧＦβを用いて２４時間にわたって処理することによる線維芽細胞の線維性筋線維芽細胞への転換には、プロコラーゲン産生のおよそ７倍の増加が伴ったが、ＰＰ２４２を用いた処理により、この増加を遮断することができた（ＥＣ５０約０．２μＭ）（図１）。ＴＧＦβにより誘導される筋線維芽細胞分化マーカーであるα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の発現もウエスタンブロット分析によって分析した（実施例３を参照されたい；図２）。ＴＧＦβ刺激の２４時間後に、α−ＳＭＡタンパク質レベルの上昇は検出可能であったが、β−アクチンのレベルは変化しなかった。プロコラーゲンと同様に、細胞をＴＧＦ−βおよびＰＰ２４２と共インキュベートすることにより、α−ＳＭＡタンパク質レベルの低下が用量依存的に引き起こされた。
結論
ＴＧＦ−βとｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２の同時投与により、線維性障害バイオマーカータンパク質である１型プロコラーゲンおよびα−ＳＭＡ（どちらも線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβ媒介性転換の特質である）の産生の増加が阻害されたことによって証明されるように、線維性障害関連経路において観察される変化が逆転するまたは妨げられる。
（実施例２）
タンパク質翻訳構成成分のリン酸化：
線維性疾患発生に対するｍＴＯＲ阻害の影響
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲおよびＥＲＫ経路のＴＧＦβ依存性活性化もウエスタンブロット分析によって調査した（６ウェルプレートのウェル当たり細胞約１×１０６個）。簡単に述べると、細胞をＰＢＳで洗浄し、１×細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）に４℃で１５分にわたって溶解させた。簡単に述べると、溶解物を超音波処理し、１４，０００ｒｐｍで１５分にわたって遠心分離することによって清澄化し、次いで、上清を収集した。可溶性画分中のタンパク質の濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）によって決定した。タンパク質の試料（２０μｇ）を４〜２０％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ勾配ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）上で分離し、ニトロセルロースメンブレンに転写した。生じたブロットを、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲ）を使用して室温で１時間ブロッキングし、次いで、一次抗体と一緒に４℃で一晩インキュベートした。翌日、各ブロットを３回、ＴＢＳＴ中１０分にわたって洗浄し、次いで、ヤギ抗ウサギ蛍光コンジュゲート二次抗体（ＩＲＤｙｅ８００ ＣＷ １：２０，０００；ＬＩ−ＣＯＲ）と一緒に室温で１時間インキュベートした。ブロットを洗浄し、スキャンし、次いで、ＬＩ−ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｉｍａｇｅｒを使用することによって特定のタンパク質を検出した。以下の抗体を１：１０００の希釈度で使用した：抗α−アクチン（Ｓｉｇｍａ＃Ａ２５４７）、抗ホスホ−４ＥＢＰ（Ｓｅｒ６５）、抗ホスホ−ｒｐＳ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）（＃４８５８）、抗ホスホ−ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（＃４３７０）、抗ホスホ−ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ４２１／Ｓｅｒ４２４）（＃９２０４）、抗ホスホ−ｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、抗ホスホ−ＭＮＫ（Ｔｈｒ１９７／２０２）および抗β−アクチン（＃４９７０）。別段の指定のない限り、抗体はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）からのものであった。
結果
図２には、ＴＧＦβで処理した線維芽細胞においてｍＴＯＲ経路のＡＫＴ、４ＥＢＰ、Ｓ６ＫおよびＳ６のリン酸化が強力に刺激されたが、観察されたＥＲＫリン酸化の増加はほんの中程度であったことが示されている。細胞をｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２（０．６２５μＭ）と共インキュベートすることが、ＡＫＴ、４ＥＢＰ、Ｓ６ＫおよびＳ６のリン酸化のＴＧＦβ依存性増加を消滅させ、ならびにα−ＳＭＡを処理前のレベルまで低下させるために十分であった（図２）。
結論
ＴＧＦβとｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２を同時投与することにより、線維性障害関連経路において観察される変化が逆転するまたは妨げられ（すなわち、遺伝子の翻訳効率が正常化する）、また、線維性障害バイオマーカータンパク質である１型プロコラーゲンおよびα−平滑筋アクチン（どちらも線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβ媒介性転換の特質である）の産生の増加が阻害される。
（実施例３）
翻訳プロファイリング：線維性疾患の発生に対するｍＴＯＲ阻害の影響
リボソームプロファイリングにより、線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβ依存性転換に伴う転写および翻訳の変化をゲノムワイドベースで測定することが可能になる。実施例１からのＴＧＦβで処理した線維芽細胞のリボソームプロファイル（１０ｃｍのプレート当たり細胞約６×１０６個）を調製し、このＴＧＦβにより誘導される転換に伴う潜在的な疾患に関連する細胞の変化に関して翻訳効率の変化について分析した。
簡単に述べると、細胞を、シクロヘキシミドを補充した冷たいＰＢＳで洗浄し、１×哺乳動物細胞溶解緩衝液を用いて氷上で１０分にわたって溶解させた。溶解物を１４，０００ｒｐｍで１０分遠心分離することによって清澄化し、上清を収集した。細胞溶解物をＡＲＴｓｅｑ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に含まれている説明書に従って処理してリボソーム保護断片および全ｍＲＮＡを生成した。全ＲＮＡ（ＲＮＡ）の配列決定およびＲＮＡのリボソーム保護断片（ＲＰＦ）の配列決定を、ＲＮＡ−Ｓｅｑ方法体系を製造者の説明書（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）に従って使用して行った。リボソームプロファイルを分析するために、ＲＮＡ−Ｓｅｑ読み取りを、ＦＡＳＴＸ−Ｔｏｏｌｋｉｔからのツール（ｆａｓｔｑ＿ｑｕａｌｉｔｙ＿ｔｒｉｍｍｅｒ、ｆａｓｔｘ＿ｃｌｉｐｐｅｒおよびｆａｓｔｘ＿ｔｒｉｍｍｅｒ）を用いて処理した。処理していない読み取りおよび処理した読み取りをＦａｓｔＱＣを使用して種々の品質評価基準について評価し、処理した読み取りをＴｏｐＨａｔを使用してヒトゲノムにマッピングした（例えば、Trapnellら、Bioinformatics ２５巻：１１０５頁、２００９年を参照されたい）。各遺伝子のコード領域に厳密かつ独特にマッピングされた断片の数に関する遺伝子ごとの評価を、ＨＴＳｅｑパッケージの構成成分であるＨＴＳｅｑ−ｃｏｕｎｔを使用して行った。線維芽細胞に対するＴＧＦβの転換作用およびこの転換に対するＰＰ２４２処理の影響に関する示差的解析を、転写（ＲＮＡ計数）および翻訳率（ＲＰＦ計数）についてはソフトウェアパッケージＤＥＳｅｑを用いて行い、翻訳効率についてはＢＡＢＥＬを用い、ＲＮＡレベル（ＲＮＡおよびＲＰＦ計数）に応じたリボソーム占有に基づいて行った。ＲＰＦまたはＲＮＡのいずれかの計数が少ない遺伝子は示差的解析から排除した。示差的データの経路およびネットワーク解析を、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）を使用して行った。
結果
示差的発現解析（示差的なｍＲＮＡ量（転写）、示差的な翻訳率（ＲＰＦ計数）および示差的な翻訳効率（翻訳率とｍＲＮＡ量の比））によってＴＧＦβで処理した線維芽細胞において同定された遺伝子が表１〜３に列挙されている（表３Ａには、１回のプロファイリング実験後に同定された、翻訳効率の変更を伴う遺伝子が示されており、表３Ｂは、５回の反復プロファイリング実験に基づく精密にした遺伝子一覧である）。これらの３種の遺伝子サインを、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）を使用して経路およびネットワーク接続について解析した。
各サインに対する統計学的関連性が最も高い経路の同一性を含めた、これらの遺伝子サインのいくつかの特性が表４に列挙されている（これらは最も有意なものであるが、これらの遺伝子一覧と他の経路の有意な関連性が観察されたことに注目すべきである）。
具体的には、ＲＮＡレベルおよび翻訳率の変化を示す遺伝子が肝線維症／肝星細胞活性化と最も強力に関連した（図４および図５参照）。線維芽細胞におけるこのＴＧＦβの作用は肝線維症において観察される挙動の大半を再現するものである。対照的に、翻訳効率の変化を示す１２種の遺伝子サインはｅＩＦ２シグナル伝達の制御に最も強力に関連した（図７）。１２種の遺伝子全てで翻訳効率（ＴＥ）の有意な上昇が示され（表５；図７および図８）、これは、これらの遺伝子をはるかに超えて広がる。例えば、この試験で評価可能な経路内の１４１種の遺伝子のうち１１８種が協同し、これにより、翻訳効率の上昇が示される（表５；図８Ａ参照）。ＴＧＦβで処理する前の線維芽細胞における１４１種の経路に関連する遺伝子の翻訳効率は低かった（集団平均に対して平均値−１．７０ｌｏｇ２）；ＴＧＦβに誘導される転換の影響は、このサイン（ＴＧＦβ処理の際のサインの平均値は−１．０５であった）内の多くの遺伝子の翻訳効率を上昇させることであった。それにもかかわらず、この翻訳効率はなお集団全体の２分の１であり、これにより、この経路が細胞の転換のネックであることが示される。
ＴＧＦβによる線維芽細胞の転換とｅＩＦ２経路の連関は、翻訳率の変化によって同定することができる。例えば、この１４１種の遺伝子のセットについてのＴＥの平均ｌｏｇ２ＦＣ（ｌｏｇ２倍率変化）は０．６５であり、それと比較して、遺伝子集団全体については０．０２であった。平均翻訳率の変化も同程度であった（１４１種の遺伝子については０．７６、それと比較して、遺伝子集団全体については０．２４）。しかし、この系では、主にｍＲＮＡレベルの変化によって駆動された比較的大きな数の翻訳率の変化によりこの関係が不明瞭になった。対照的に、トランスクリプトームデータにおけるｅＩＦ２経路との連関の証拠はわずかである（例えば、平均変化は１４１種の遺伝子については０．１１であり、それと比較して、遺伝子集団全体については０．２２であった）。
線維芽細胞をＴＧＦβおよびｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２で処理したところ、１２種の遺伝子のサブセットのうちの１１種が、転換していない、正常な状態に向かうｅＩＦ２シグナル伝達経路と関連することが見いだされた（図７）。線維芽細胞をＴＧＦβで処理することによって引き起こされるこれらの１２種の遺伝子における翻訳効率の平均上昇は１．３ｌｏｇ２であったが、ＰＰ２４２の存在により、この値が０．４ｌｏｇ２まで低下した。経路内の全ての遺伝子について同様の結果が見られたが、１４１種の遺伝子のうち１０４種は正常に向かった（図８）。ＴＧＦβで処理した線維芽細胞におけるこれらの１２種の遺伝子の翻訳効率の平均上昇は０．６５ｌｏｇ２であったが、ＰＰ２４２の存在により、この値は０．０９ｌｏｇ２まで低下した。ＰＰ２４２の存在により、ｅＩＦ２経路内の遺伝子の翻訳効率が線維芽細胞におけるそれらの正常なレベルに維持されることが明白である。さらに、ｍＴＯＲのＰＰ２４２による阻害により、他の疾患細胞系（例えば、前立腺がん細胞（ＰＣ３）および結腸がん細胞（ＳＷ６２０））におけるｅＩＦ２経路内のいくつもの遺伝子の翻訳効率が直接制御される。ｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２によるこの経路の正常化は、線維芽細胞の線維性筋線維芽細胞へのＴＧＦβに誘導される転換が実質的に阻害されることに起因する。
結論
線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβ依存性転換は、主に転写活性化によって駆動されることが知られている。ここで、翻訳率の変化とゲノムワイドなレベルでのＲＮＡレベルが、高度に相関することが示された（図３参照）。対照的に、翻訳効率の変化は、転写率および翻訳率の変化とは比較的独立していた。したがって、この場合、翻訳効率の測定により、線維性障害の細胞生物学への固有のウインドウがもたらされる。対応して、ＴＧＦβ処理に際した翻訳効率の変化による遺伝子同定に基づく経路分析の転帰は、転写または翻訳率に基づく分析とは全く別個のものである。
リボソームプロファイリングから、プロコラーゲンおよびα−ＳＭＡの両方に対するＰＰ２４２の影響が、線維芽細胞の転換の予防および転写制御（ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳効率の低下の代わりに）の結果であることが示された。詳細には、プロコラーゲンおよびα−ＳＭＡの翻訳効率は、ＴＧＦβおよびＰＰ２４２処理とは基本的に独立したものであった。ＴＧＦβをｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２と同時投与することにより、ｅＩＦ２経路において観察される変化が逆転するまたは妨げられ（すなわち、遺伝子の翻訳効率が正常化する）、また、線維性障害バイオマーカータンパク質である１型プロコラーゲンおよび平滑筋α−アクチン（どちらも線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦ−β媒介性転換の特質である）の産生の増加が阻害される。これらの２つのバイオマーカーは、転写レベルでのみ影響を受け、翻訳レベルでは影響を受けないが、それにもかかわらず、翻訳レベルで影響を受ける他の線維症関連遺伝子によって媒介される、細胞の病原性のある状態をモニターする手段をもたらすものである。
正常な、健康な状態（線維芽細胞）と病原性のある状態（ＴＧＦβ処理によって誘導される線維性筋線維芽細胞）の間で翻訳効率を比較することにより、以前は線維症に関連付けられていなかった新規の経路が同定され、これは、線維性疾患の発病における翻訳効率の重要な役割に関する新しい洞察である。さらに、この線維性障害に関連する経路を調節し、線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβ媒介性転換を妨げるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＰＰ２４２など）により、この経路と線維性疾患の関連が確認され、したがって、この経路の構成成分および制御因子が新しい標的であることが示される。本開示の方法により、翻訳プロファイルの変更（例えば、翻訳効率の変更）を有する新しい遺伝子サインを、そのような方法を使用して同定することができることが示される。さらに、これらのデータから、翻訳プロファイルを正常化する薬剤または治療薬も同定することができることが示される。最後に、これらのデータから、本開示の方法を使用して、以前に特定の障害（この場合、線維症）について確認されていない標的を同定し、確認することができることが示される。
（実施例４）
線維性疾患の発生に対するｅＩＦ４Ａ阻害の影響
シルベストロール、シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン化合物は、ｅＩＦ４Ｆ複合体のＤＥＡＤボックスＲＮＡヘリカーゼであるｅＩＦ４Ａを阻害することが知られている天然物である。実施例１に記載の線維芽細胞のＴＧＦβ媒介性分化転換をモデルとして使用して、ｅＩＦ４Ａの調節に線維性障害における役割があり得るかどうかを調査した。
簡単に述べると、正常なヒト肺線維芽細胞（Ｌｏｎｚａ；細胞継代数２〜５を全ての実験に使用した）を播種し（０日目）、５％ＣＯ２条件で加湿したインキュベーター中、３７℃で一晩、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。１日目に、細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびｇｌｕｔａｍａｘを補充した新鮮な無血清ＤＭＥＭ中、４８時間インキュベートした。３日目に、細胞を回収し、シルベストロール（１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、７５ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、または１０００ｎＭ）および１０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβを含有する新鮮な無血清ＤＭＥＭに再浮遊させ、２４時間培養した。対照には、無処理の細胞およびＴＧＦβでのみ処理した細胞を含めた。
この２４時間のインキュベーション後、培養培地を収集し、遠心分離して細胞デブリをペレット化することによって１型プロコラーゲンレベルを測定し、−８０℃で保管した。（ＰＩＰ）ＥＩＡキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を製造者の説明書に従って使用して１型プロコラーゲンＣ−ペプチド（ＰＩＰＣ）を数量化した。この実施例のＴＧＦβで処理した線維芽細胞をリボソームプロファイリング（１０ｃｍのプレート当たり細胞約６×１０６個）およびウエスタンブロット分析（６ウェルプレートのウェル当たり細胞約１×１０６個）によって調査した。
結果
ＴＧＦβを用いて２４時間にわたって処理することによる線維芽細胞の線維性筋線維芽細胞への分化転換には、プロコラーゲン産生のおよそ７５％の増加が伴ったが、シルベストロールを用いた処理により、この増加を遮断することができた（ＥＣ５０約１２ｎＭ）（図９）。シルベストロールによるプロコラーゲンの阻害は飽和性であると思われ、高濃度での阻害の程度は無処理のＴＧＦβで形質転換した筋線維芽細胞の約９０％に達する（無処理の、転換していない対照線維芽細胞の約８０％阻害と同等である）。ＴＧＦβにより誘導される筋線維芽細胞分化マーカーである平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の発現もウエスタンブロット分析によって分析した。ＴＧＦ−β刺激の２４時間後に、α−ＳＭＡタンパク質レベルの上昇は検出可能であったが、β−アクチンのレベルは変化しなかった。プロコラーゲンと同様に、細胞をＴＧＦβおよびシルベストロールと共インキュベートすることにより、α−ＳＭＡタンパク質レベルが用量依存的に低下し（ＥＣ５０約１１ｎＭ）、したがって、高シルベストロール濃度でのα−ＳＭＡとβ−アクチンの比は転換していない、無処理の線維芽細胞と同じであった（図１０）。
結論
ＴＧＦβとｅＩＦ４Ａ阻害剤シルベストロールを同時投与することにより、線維性障害バイオマーカータンパク質である１型プロコラーゲンおよびα−平滑筋アクチン（どちらも線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβ媒介性分化転換の特質である）の産生の増加が阻害されたことによって証明されるように、線維性障害関連経路において観察される変化が逆転するまたは妨げられる。シルベストロールは抗腫瘍活性を有することが知られているが（例えば、Cencicら、PLoS One ４巻：ｅ５２２３頁、２００９年を参照されたい）、シルベストロールのようなｅＩＦ４Ａ阻害剤の線維症の治療としての有用性は予想外の結果であった。
（実施例５）
線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換に対するｅＩＦ４ＡのｓｉＲＮＡによるノックダウンの影響
正常なヒト肺線維芽細胞を播種し（０日目）、５％ＣＯ２を伴う加湿したインキュベーター中、３７℃で一晩、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。１日目に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびｇｌｕｔａｍａｘを補充した新鮮な無血清ＤＭＥＭ中、２４時間インキュベートした。２日目に、無血清ＤＭＥＭ中、細胞にｅＩＦ４Ａ１に対するｓｉＲＮＡ（ｓｉｅＩＦ４Ａ１；センス配列：ＧＣＧＡＧＣＣＡＵＵＣＵＡＣＣＵＵＧＵｔｔ（配列番号：５）；アンチセンス配列：ＡＣＡＡＧＧＵＡＧＡＡＵＧＧＣＵＣＧＣｔｇ（配列番号：６））または無関係の対照ｓｉＲＮＡ（ｓｉＣｏｎｔ）をトランスフェクトし、２４時間培養した。３日目に、１０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβが存在するまたは存在しない無血清ＤＭＥＭを添加し、さらに２４時間培養した。
線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換のマーカーであり線維性疾患の進行の代理であるα−ＳＭＡおよび１型プロコラーゲンのレベルを、線維芽細胞をＴＧＦβ ｓｉｅＩＦ４Ａ１またはｓｉＣｏｎｔの存在下または不在下で２４時間インキュベートした後に測定した。ｅＩＦ４Ａ ｍＲＮＡレベルをｑＰＣＲによって定量化することによってノックダウン効率を決定し（データは示していない）、ウエスタン分析によってタンパク質レベルを評価した（図１１参照）。
α−平滑筋アクチンおよびＦ−アクチンの画像化のために、上記の通りｓｉＣｏｎｔｒｏｌまたはｓｉｅＩＦ４Ａ±ＴＧＦβをトランスフェクトした正常なヒト肺線維芽細胞を免疫蛍光顕微鏡（ＩＦ）用のカバーガラス上に播種した。翌日、細胞をＰＢＳで洗浄し、４％パラホルムアルデヒド中に固定し、０．３％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（登録商標）を含有するＰＢＳ中で透過処理し、１０％ヤギ血清中でブロッキングした。α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）およびＦ−アクチンについて染色するために、次いで、カバーガラスを抗α−ＳＭＡ抗体と一緒にインキュベートし、その後、蛍光コンジュゲート二次抗体および蛍光コンジュゲートファロイジンと一緒にインキュベートした。最後に、カバーガラスを洗浄し、ＤＡＰＩを含有する封入剤を用いて封入して核を可視化した。ＥＶＯＳ ＦＬ Ｃｅｌｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して免疫蛍光による画像を捕捉した（図１２）。
結果
ＴＧＦβを用いた処理による線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を、対照ｓｉＲＮＡ（ｓｉＣｏｎｔ）を単独でトランスフェクトした試料では影響がなかったα−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）とプロコラーゲンの両方の産生の増加によって確認した。対照的に、ｅＩＦ４Ａ ｓｉＲＮＡをトランスフェクトした細胞では、およそ８０％のｅＩＦ４Ａのノックダウンが生じた（ｑＰＣＲまたはウエスタン分析によって決定したところ）。ｓｉＲＮＡを用いた特異的なｅＩＦ４Ａのノックダウンにより、ＴＧＦβにより誘導されるα−ＳＭＡおよびプロコラーゲンレベルの上昇が実質的に阻害された（図１１）。
α−ＳＭＡの免疫蛍光染色による細胞の形態の調査では、ＴＧＦβにより誘導される線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換に関連するα−ＳＭＡ原線維形成の増加が示され、これは、原線維の中央に白色のスポットとして見える核を有する長い白色原線維として見える（図１２Ａ参照）。ｓｉＲＮＡを用いた特異的なｅＩＦ４Ａのノックダウンにより、線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβに誘導される分化転換が阻害され、これにより、α−ＳＭＡの産生の減少および主に核のみが目に見える染色がもたらされる（図１２Ｃ参照）。ＴＧＦβ処理の不在下では、いずれのｓｉＲＮＡが存在することにも線維芽細胞表現型に対する影響がなく、また、α−ＳＭＡ産生に対する影響もない（図１２Ｂおよび１２Ｄ参照）。
結論
翻訳開始標的であるｅＩＦ４Ａの特異的なノックダウンにより、線維性障害バイオマーカータンパク質、α−平滑筋アクチンおよび１型プロコラーゲン（どちらも線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦβ媒介性分化転換の特質である）の産生の増加が阻害されたことによって証明されるように、線維性障害関連経路において観察される変化が逆転するまたは妨げられる。
（実施例６）
線維性疾患の発生に対する様々な化合物の影響
実施例１および４に記載の線維芽細胞のＴＧＦβ媒介性転換が、線維症の治療に関して公知の化合物ならびに疾患との関連が以前は公知ではなかった化合物が線維性障害の治療において役割を有し得るかどうかを調査するためのモデルとして使用された。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて線維症の治療に効果的であることが示されており、本発明で試験した化合物には、ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニルピリジン−２−オン、特発性肺線維症の治療に関して認可されている）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ、７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソヘプタ−２，４−ジエンアミド）およびラパマイシン（ｍＴＯＲ阻害剤）が含まれる。ピルフェニドンは、種々のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて抗線維化性および抗炎症性を有することが示されているが（Schaeferら、Eur. Respir. Rev. ２０巻：８５頁、２０１１年）、この薬物が標的とする生体分子は分かっていない。ＴＳＡは、クラスＩおよびＩＩヒストン脱アセチル化酵素を阻害するものであり、マウス線維症モデルにおいて細胞外マトリックスの蓄積を妨げることが示されている（Huberら、Arthritis Rheum. ５６巻：２７５５頁、２００７年；Van Benedenら、Tox. Appl. Pharma. ２７１巻：２７６頁、２０１３年）。
線維症との関連が以前は公知ではなかった特定の標的の阻害剤および活性化因子もＴＧＦβ媒介性線維芽細胞の転換アッセイにおいて調査した。例えば、シルベストロール（ｅＩＦ４Ａ阻害剤）、１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）尿素（ＢＯＣＰＵ、ｅＩＦ２αＫの活性化因子）、ｅＩＦ４ＡおよびｅＩＦ４Ｅのノックダウンに特異的なｓｉＲＮＡを含めた、翻訳因子を調節する薬剤を試験した。さらに、ｅＩＦ５Ａを翻訳後修飾する酵素の阻害剤であるＮ１−グアニル−１，７−ジアミノヘプタン（ＧＣ７）、シクロピロックスオーラミン（oloamine）（ＣＰＸ）およびＤＯＨＨのノックダウンに特異的なｓｉＲＮＡを試験した。ｍＲＮＡの５’−キャップメチル化を担う酵素ならびにいくつもの他のメチル化酵素を間接的に阻害する３−デアザ−アデノシン（ＤＺＡ）も試験した。最後に、ＲＡＳ／ＭＥＫ経路内のｐ９０リボソームｓ６Ｋ酵素の阻害剤である２−［（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−５，７−ジメチル−８−（３−メチルブチル）−６（５Ｈ）−プテリジン（pteridone）（ＢＩ−Ｄ１８７０）も評価した。
前の実施例に示されている通り、ＴＧＦβを用いて２４時間にわたって処理することによる線維芽細胞の線維性筋線維芽細胞への転換には、それぞれＥＬＩＳＡおよびウエスタンブロット分析によって測定された通り、プロコラーゲンおよび平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）産生の増加が伴った。ＰＰ２４２（実施例１）とシルベストロール（実施例４）はどちらもこのプロコラーゲンおよびα−ＳＭＡの増加を遮断すること、すなわち、これらの線維症バイオマーカーの産生レベルを再正常化することができた（表６も参照されたい）。興味深いことに、ｍＴＯＲ阻害剤ＰＰ２４２とラパマイシンによる再正常化の促進は同じレベルではなく、これは、作用の機構が異なることに起因する可能性がある（ラパマイシンはｍＴＯＲのアロステリックな阻害剤であり、ＰＰ２４２はｍＴＯＲ触媒部位を直接標的とするＡＴＰ−競合阻害剤である）。ＴＧＦβを用いて処理した線維芽細胞における線維症マーカーの再正常化の促進において最も有効な化合物（ＰＰ２４２、シルベストロール、ピルフェニドン、ＣＰＸおよびＴＳＡ）を実施例３に記載の通りリボソームプロファイリングによってさらに分析した。
（実施例７）
翻訳プロファイリング：線維性疾患の発生の逆転（再正常化）
ＰＰ２４２、シルベストロール、ピルフェニドン、ＣＰＸ、またはＴＳＡそれぞれの存在下または不在下でＴＧＦβを用いて処理した線維芽細胞のリボソームプロファイルを２連で調製し、実施例３に記載の通り翻訳効率の変化について分析した。
無処理の細胞と比較して、上方調節されたプロファイルおよび下方調節されたプロファイルを含めた、ＴＧＦβにより誘導された翻訳プロファイルの調節を示す遺伝子を表７に示す（「対照対ＴＧＦβ」と標識された列を参照されたい）。表７に列挙されている遺伝子セットは、翻訳効率のｌｏｇ２倍率変化が≧１および≦−１（翻訳効率ｐ値≦０．０１）である遺伝子を表す。
試験した化合物（ＰＰ２４２、シルベストロール、ピルフェニドン、ＣＰＸおよびＴＳＡ）のそれぞれは、どちらもＴＧＦβの存在下で増加した線維症バイオマーカーであるプロコラーゲンおよびα−ＳＭＡの再正常化レベルに対して著しい影響を示した（表６参照）。これらの２つのバイオマーカーが翻訳レベルで直接制御されることは観察されなかったが、リボソームプロファイリングから、他の遺伝子の発現は翻訳レベルで調節されたことが示された（表７参照）。実際に、ＰＰ２４２、シルベストロール、ピルフェニドン、ＣＰＸまたはＴＳＡを用いて処理した疾患細胞と比較した線維化病態を有する（すなわち、ＴＧＦβにより調節された）細胞と比較した健康な細胞の示差的翻訳プロファイルの分析から、これらの化合物のそれぞれが、線維性疾患における翻訳を調節する薬剤であることが示された。
さらに、これらの化合物についての示差的翻訳プロファイルのヒートマップ（Δｌｏｇ２倍率変化（線維化細胞とそれに対して処理した線維化細胞）カットオフ≧１）により、各薬剤（ＰＰ２４２、シルベストロール、ピルフェニドン、ＣＰＸおよびＴＳＡ）が固有の再正常化プロファイルを有することが示される（図１４参照）。最大の再正常化を示す遺伝子はヒートマップにおいて「白色」に見え、再正常化されない遺伝子はヒートマップにおいて「黒色」に見え、「灰色」の遺伝子は再正常化のレベルが中間のものである。例えば、ピルフェニドンは、ＰＰ２４２によっても同じ程度に再正常化するいくつもの遺伝子を再正常化するが、調節される遺伝子の多くはピルフェニドンに独特である。対照的に、シルベストロール、ＣＰＸおよびＴＳＡのそれぞれは、ＰＰ２４２またはピルフェニドンと重複する遺伝子は非常にわずかであるが、それぞれが極めて固有の指紋を有する。
全体として、各化合物は、翻訳効率に関連する固有の遺伝子サインを生じる。ピルフェニドンは、３５種の遺伝子（ＣＲＥＢ５、ＤＩＡＰＨ３、ＬＧＡＬＳ１、ＮＡＣＡ、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２Ｌ１、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２８、ＲＰＬ３、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ４、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＳ９、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ５、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＳＬＣ２５Ａ６、ＳＯＸ６、ＳＴＳ、ＴＫＴ）の翻訳効率を独特に調節した（すなわち、試験した他の化合物はいずれも調節しなかった、最低限に調節したまたは統計的に有意には調節しなかった）。シルベストロールは、２６種の遺伝子（ＡＢＣＡ６、ＡＮＫＨ、ＣＡＲＤ１６、ＣＥＰ１９２、ＤＤＸ６０、ＤＮＡＳＥ１Ｌ１、ＤＹＮＣ２Ｈ１、ＥＤＮ１、ＨＢＥＧＦ、ＨＯＭＥＲ１、ＩＮＨＢＡ、ＫＤＭ６Ｂ、ＬＥＮＧ９、ＭＡＴＮ３、ＭＹＯ１９、ＮＲＧ１、ＰＡＢＰＣ４、ＰＬＤ１、ＰＬＥＫＨＡ５、ＲＡＳＤ１、ＳＧＩＰ１、ＳＬＣ２Ａ１２、ＳＮＲＰＡ、ＴＥＮ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＲＥＲＦ１）を独特に調節した。ＰＰ２４２は、５種の遺伝子（Ｃ９ｏｒｆ８５、ＥＩＦ３Ｅ、ＧＡＰＤＨ、ＨＮＲＮＰＡ１、ＭＲＰＬ４５）を独特に調節した。ＣＰＸは、６種の遺伝子（ＣＥＳ１、ＬＡＭＰ５、ＰＡＱＲ５ ＰＬＥＫＨＧ１、ＲＯＢＯ２、ＴＯＭＭ７）を独特に調節した。ＴＳＡは、１３種の遺伝子（ＡＯＸ１、ＡＲＰＣ１Ａ、ＡＵＲＫＡ、Ｃ１２ｏｒｆ５７、ＧＰＳＭ２、ＫＩＴＬＧ、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＵＲＣ、ＮＯＶ、ＲＰＬ１４、ＳＬＣ１５Ａ３、ＳＯＸ５、ＺＮＦ６０８）を独特に調節した。
さらに、２つの化合物の間で重複する固有の遺伝子サインが存在する。例えば、合計１９種の遺伝子（ＡＮＫＤＤ１Ａ、ＡＴＰ５Ｇ２、ＣＨＣＨＤ１０、ＤＮＡＪＣ２２、ＦＧＦ５、ＦＭＯ２、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＬＴＳＣＲ２、ＨＩＧＤ２Ａ、ＩＦＩＨ、ＭＴＵＳ１、ＲＰＳ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ５、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ２９、ＳＰＡＴＡ６）が、ピルフェニドンとＰＰ２４２の両方によって調節され、１つの遺伝子（ＲＰＳ６ＫＡ５）がシルベストロールとＰＰ２４２の両方によって調節され、１つの遺伝子（ＢＩＶＭ）がＰＰ２４２とＣＰＸの両方によって調節され、２種の遺伝子（ＡＣＴＡ１、ＫＲＴ７）がピルフェニドンとＣＰＸの両方によって調節され、４種の遺伝子（ＡＭＩＧＯ３、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＲＰＬ１０、ＴＡＦ１Ｄ）がピルフェニドンとＴＳＡの両方によって調節され、２種の遺伝子（ＡＤＡＭＴＳ５、ＬＡＭＢ３）がシルベストロールとＣＰＸの両方によって調節され、８種の遺伝子（ＣＬＣＦ１、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＧＡＳ２Ｌ３、ＩＲＡＫ３、ＬＰＡＲ３、ＰＣＢＰ２、ＰＤＥ７Ｂ、ＴＭＴＣ１）がシルベストロールとＴＳＡの両方によって調節され、５種の遺伝子（ＦＲＭＤ４Ａ、ＧＤＦ１０、ＯＢＳＣＮ、ＰＬＥＫＨＡ６、ＳＨＣ３）がＣＰＸとＴＳＡの両方によって調節された。
最後に、３つまたは４つの化合物の群間で重複する固有の遺伝子サインが存在する。例えば、１つの遺伝子（ＴＨＢＳ３）がピルフェニドン、シルベストロールおよびＰＰ２４２によって調節され、１つの遺伝子（ＲＰＳ２８）がピルフェニドン、ＣＰＸおよびＰＰ２４２によって調節され、５種の遺伝子（ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ２、ＥＩＦ４Ｂ、ＦＭＯ２、ＲＡＢ３Ｄ）がピルフェニドン、ＴＳＡおよびＰＰ２４２によって調節され、３種の遺伝子（ＣＩＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＰＡＲＧ）がピルフェニドン、ＴＳＡおよびシルベストロールによって調節され、１つの遺伝子（ＳＬＣ４０Ａ１）がピルフェニドン、ＴＳＡおよびＣＰＸによって調節され、３種の遺伝子（ＡＳＰＭ、ＣＡ５Ｂ、ＧＬＣＣＩ１）がピルフェニドン、ＰＰ２４２、シルベストロールおよびＴＳＡによって調節され、２種の遺伝子（ＧＬＴＳＣＲ２、Ｐ２ＲＸ７）がピルフェニドン、ＰＰ２４２、ＣＰＸおよびＴＳＡによって調節され、１つの遺伝子（ＳＴＡＭＢＰＬ１）がピルフェニドン、シルベストロール、ＣＰＸおよびＴＳＡによって調節された。
明らかである通り、調節される遺伝子（すなわち、薬物の開発の標的）には、翻訳機構のタンパク質、翻訳機構の制御因子、疾患を修飾するタンパク質、および下流のタンパク質をコードする遺伝子が含まれる。
上記の種々の実施形態を組み合わせて別の実施形態をもたらすことができる。これだけに限定されないが、米国特許出願第６１／９３７，２７２号、米国特許出願第６２／０１０，００４号および米国特許出願第６２／０３７，４９７号を含めた、本明細書において参照されており、かつ／または本出願データシートに列挙されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要であれば、種々の特許、適用および刊行物の概念を使用して別の実施形態がもたらされるように改変することができる。
上記の発明の詳細な説明を踏まえて、これらおよび他の変化を実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示されている請求項を特定の実施形態に限定するものと解釈されるべきではなく、可能性のある実施形態の全てをそのような特許請求の範囲に権利が与えられる等価物の全範囲と共に包含すると解釈されるべきである。したがって、請求項は本開示により限定されない。

Claims (47)

  1. 線維性疾患を予防する、治療する、または回復させるための方法であって、線維性障害を有する対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子もしくはコードされる産物、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法。
  2. 線維性疾患を発生させるリスクを低減するための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがある対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子もしくはコードされる産物、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法。
  3. 筋線維芽細胞を減少させるための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがあるまたはそれを有する対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子もしくはコードされる産物、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法。
  4. 線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化転換を阻害するまたは逆転させるための方法であって、線維性障害を発生させるリスクがあるまたはそれを有する対象に、図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、表６、表７に列挙されている遺伝子もしくはコードされる産物、ｅＩＦ２構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体もしくは制御因子、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分もしくは制御因子、ｅＩＦ５Ａもしくは制御因子、またはそれらの任意の組合せのうちの任意の１つに特異的な調節因子の治療的に有効な量を投与するステップを含む方法。
  5. 前記遺伝子またはコードされる産物が、翻訳機構エレメント、翻訳機構エレメントの制御因子、またはこれらの組合せを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記翻訳機構エレメントが、ｅＩＦ２構成成分、ｅＩＦ４Ｆ複合体、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分、ｅＩＦ５Ａ、ｒｐＳ６、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記翻訳機構エレメントが、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２β、ｅＩＦ２γ、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ５Ａ、ｒｐＳ６、またはそれらの任意の組合せである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記翻訳機構エレメントの制御因子が、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ｍＴＯＲ、デオキシヒプシンヒドロキシラーゼ（ＤＯＨＨ）、デオキシヒプシンシンターゼ（ＤＨＰＳ）、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−２（ＳＩＲＴ２）、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、アデノシルホモシステイン加水分解酵素（ＡＨＣＹ）、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項５に記載の方法。
  9. 前記遺伝子またはコードされる産物が、（ａ）ＣＲＥＢ５、ＤＩＡＰＨ３、ＬＧＡＬＳ１、ＮＡＣＡ、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２Ｌ１、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２８、ＲＰＬ３、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ４、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＳ９、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ５、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＳＬＣ２５Ａ６、ＳＯＸ６、ＳＴＳ、ＴＫＴもしくはそれらの任意の組合せ；（ｂ）ＡＢＣＡ６、ＡＮＫＨ、ＣＡＲＤ１６、ＣＥＰ１９２、ＤＤＸ６０、ＤＮＡＳＥ１Ｌ１、ＤＹＮＣ２Ｈ１、ＥＤＮ１、ＨＢＥＧＦ、ＨＯＭＥＲ１、ＩＮＨＢＡ、ＫＤＭ６Ｂ、ＬＥＮＧ９、ＭＡＴＮ３、ＭＹＯ１９、ＮＲＧ１、ＰＡＢＰＣ４、ＰＬＤ１、ＰＬＥＫＨＡ５、ＲＡＳＤ１、ＳＧＩＰ１、ＳＬＣ２Ａ１２、ＳＮＲＰＡ、ＴＥＮ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＲＥＲＦ１もしくはそれらの任意の組合せ；（ｃ）ＣＥＳ１、ＬＡＭＰ５、ＰＡＱＲ５ ＰＬＥＫＨＧ１、ＲＯＢＯ２、ＴＯＭＭ７もしくはそれらの任意の組合せ；または（ｄ）ＡＯＸ１、ＡＲＰＣ１Ａ、ＡＵＲＫＡ、Ｃ１２ｏｒｆ５７、ＧＰＳＭ２、ＫＩＴＬＧ、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＵＲＣ、ＮＯＶ、ＲＰＬ１４、ＳＬＣ１５Ａ３、ＳＯＸ５、ＺＮＦ６０８もしくはそれらの任意の組合せを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記遺伝子またはコードされる産物が、（ａ）ＡＮＫＤＤ１Ａ、ＡＴＰ５Ｇ２、ＣＨＣＨＤ１０、ＤＮＡＪＣ２２、ＦＧＦ５、ＦＭＯ２、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＬＴＳＣＲ２、ＨＩＧＤ２Ａ、ＩＦＩＨ、ＭＴＵＳ１、ＲＰＳ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ５、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ２９、ＳＰＡＴＡ６もしくはそれらの任意の組合せ；または（ｂ）ＲＰＳ６ＫＡ５、ＢＩＶＭ、ＡＣＴＡ１、ＫＲＴ７、ＡＭＩＧＯ３、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＲＰＬ１０、ＴＡＦ１Ｄ、ＡＤＡＭＴＳ５、ＬＡＭＢ３、ＣＬＣＦ１、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＧＡＳ２Ｌ３、ＩＲＡＫ３、ＬＰＡＲ３、ＰＣＢＰ２、ＰＤＥ７Ｂ、ＴＭＴＣ１、ＦＲＭＤ４Ａ、ＧＤＦ１０、ＯＢＳＣＮ、ＰＬＥＫＨＡ６、ＳＨＣ３もしくはそれらの任意の組合せを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記遺伝子またはコードされる産物が、ＴＨＢＳ３、ＲＰＳ２８、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ２、ＥＩＦ４Ｂ、ＦＭＯ２、ＲＡＢ３Ｄ、ＣＩＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＰＡＲＧ、ＳＬＣ４０Ａ１、ＡＳＰＭ、ＣＡ５Ｂ、ＧＬＣＣＩ１、ＧＬＴＳＣＲ２、Ｐ２ＲＸ７、ＳＴＡＭＢＰＬ１またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記線維性疾患が、傷害に起因するか、または特発性である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記傷害が、虚血性事象である、または放射線、化学物質、もしくは感染因子への曝露に起因するものである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記調節因子が、前記対象において線維性病変が発生した後に投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記調節因子が、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化されたものである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  16. 前記調節因子が、１つまたは複数の補助的な治療剤と組み合わせて投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  17. 前記１つまたは複数の補助的な治療剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニンテダニブ、ＳＴＸ−１００、ＱＡＸ５７６、ＣＮＴＯ−８８８、ＳＤ−２０８、ＳＢ−５２５３３４、ＧＣ１００８、ＢＭＳ−９８６２０２、ＡＭ１５２、レブリキズマブ、トラロキヌマブ、ＳＡＲ１５６５９７、ＰＲＭ−１５１、シムツズマブ（ＡＢ００２４、ＧＳ−６６２４）、ＧＳＫ２１２６４５８、ＦＧ−３０１９、カプトプリル、ゲニステイン、シルベストロールまたはその誘導体、ピルフェニドン、パテアミンＡもしくはその誘導体、ヒプリスタノール、またはＥＵＫ−２０７から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記線維性疾患が、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、心臓線維症、心内膜心筋線維症、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、慢性腎臓病、腎性全身性線維症、クローン病、肥厚性瘢痕、ケロイド、強皮症、臓器移植関連線維症、または虚血関連線維症から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  19. 前記対象がヒトである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  20. 線維性疾患に関連する翻訳プロファイルを正常化するための候補治療薬を同定するための方法であって、
    （ａ）複数の遺伝子のそれぞれについて３つの独立した翻訳プロファイルを決定するステップであり、（ｉ）第１の翻訳プロファイルが線維性疾患試料に由来し、（ｉｉ）第２の翻訳プロファイルが（１）対照非疾患試料または（２）候補薬剤と接触させた対照非疾患試料に由来し、（ｉｉｉ）第３の翻訳プロファイルが候補薬剤と接触させた前記線維性疾患試料に由来する、ステップと、
    （ｂ）前記第１の翻訳プロファイルにおいて前記第２の翻訳プロファイルと比較して示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子を含む第１の示差的翻訳プロファイルを決定し、前記第１の翻訳プロファイルにおいて前記第３の翻訳プロファイルと比較して示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子を含む第２の示差的翻訳プロファイルを決定するステップであり、前記示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子が、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ＥＩＦ５Ａ、ｍＴＯＲ、ＤＯＨＨ、ＤＨＰＳ、ＨＤＡＣ６、ＳＩＲＴ２、ＲＳＫ、ＡＨＣＹ、または図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５もしくは表７に列挙されている遺伝子から選択される、ステップと、
    （ｃ）前記第１の示差的翻訳プロファイルと前記第２の示差的翻訳プロファイルが同等であれば、前記薬剤を前記線維性疾患に関連する翻訳プロファイルを正常化するための候補治療薬として同定するステップと
    を含む方法。
  21. 前記遺伝子またはコードされる産物が、翻訳機構エレメント、翻訳機構エレメントの制御因子、またはこれらの組合せを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記翻訳機構エレメントが、ｅＩＦ２構成成分、ｅＩＦ４Ｆ複合体、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分、ｅＩＦ５Ａ、ｒｐＳ６、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記翻訳機構エレメントが、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２β、ｅＩＦ２γ、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ５Ａ、ｒｐＳ６、またはそれらの任意の組合せである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記翻訳機構エレメントの制御因子が、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ｍＴＯＲ、デオキシヒプシンヒドロキシラーゼ（ＤＯＨＨ）、デオキシヒプシンシンターゼ（ＤＨＰＳ）、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−２（ＳＩＲＴ２）、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、アデノシルホモシステイン加水分解酵素（ＡＨＣＹ）、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項２１に記載の方法。
  25. 前記遺伝子またはコードされる産物が、（ａ）ＣＲＥＢ５、ＤＩＡＰＨ３、ＬＧＡＬＳ１、ＮＡＣＡ、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２Ｌ１、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２８、ＲＰＬ３、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ４、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＳ９、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ５、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＳＬＣ２５Ａ６、ＳＯＸ６、ＳＴＳ、ＴＫＴもしくはそれらの任意の組合せ；（ｂ）ＡＢＣＡ６、ＡＮＫＨ、ＣＡＲＤ１６、ＣＥＰ１９２、ＤＤＸ６０、ＤＮＡＳＥ１Ｌ１、ＤＹＮＣ２Ｈ１、ＥＤＮ１、ＨＢＥＧＦ、ＨＯＭＥＲ１、ＩＮＨＢＡ、ＫＤＭ６Ｂ、ＬＥＮＧ９、ＭＡＴＮ３、ＭＹＯ１９、ＮＲＧ１、ＰＡＢＰＣ４、ＰＬＤ１、ＰＬＥＫＨＡ５、ＲＡＳＤ１、ＳＧＩＰ１、ＳＬＣ２Ａ１２、ＳＮＲＰＡ、ＴＥＮ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＲＥＲＦ１もしくはそれらの任意の組合せ；（ｃ）ＣＥＳ１、ＬＡＭＰ５、ＰＡＱＲ５ ＰＬＥＫＨＧ１、ＲＯＢＯ２、ＴＯＭＭ７もしくはそれらの任意の組合せ；または（ｄ）ＡＯＸ１、ＡＲＰＣ１Ａ、ＡＵＲＫＡ、Ｃ１２ｏｒｆ５７、ＧＰＳＭ２、ＫＩＴＬＧ、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＵＲＣ、ＮＯＶ、ＲＰＬ１４、ＳＬＣ１５Ａ３、ＳＯＸ５、ＺＮＦ６０８もしくはそれらの任意の組合せを含む、請求項２０に記載の方法。
  26. 前記遺伝子またはコードされる産物が、（ａ）ＡＮＫＤＤ１Ａ、ＡＴＰ５Ｇ２、ＣＨＣＨＤ１０、ＤＮＡＪＣ２２、ＦＧＦ５、ＦＭＯ２、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＬＴＳＣＲ２、ＨＩＧＤ２Ａ、ＩＦＩＨ、ＭＴＵＳ１、ＲＰＳ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ５、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ２９、ＳＰＡＴＡ６もしくはそれらの任意の組合せ；または（ｂ）ＲＰＳ６ＫＡ５、ＢＩＶＭ、ＡＣＴＡ１、ＫＲＴ７、ＡＭＩＧＯ３、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＲＰＬ１０、ＴＡＦ１Ｄ、ＡＤＡＭＴＳ５、ＬＡＭＢ３、ＣＬＣＦ１、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＧＡＳ２Ｌ３、ＩＲＡＫ３、ＬＰＡＲ３、ＰＣＢＰ２、ＰＤＥ７Ｂ、ＴＭＴＣ１、ＦＲＭＤ４Ａ、ＧＤＦ１０、ＯＢＳＣＮ、ＰＬＥＫＨＡ６、ＳＨＣ３もしくはそれらの任意の組合せを含む、請求項２０に記載の方法。
  27. 前記遺伝子またはコードされる産物が、ＴＨＢＳ３、ＲＰＳ２８、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ２、ＥＩＦ４Ｂ、ＦＭＯ２、ＲＡＢ３Ｄ、ＣＩＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＰＡＲＧ、ＳＬＣ４０Ａ１、ＡＳＰＭ、ＣＡ５Ｂ、ＧＬＣＣＩ１、ＧＬＴＳＣＲ２、Ｐ２ＲＸ７、ＳＴＡＭＢＰＬ１またはそれらの任意の組合せを含む、請求項２０に記載の方法。
  28. 前記線維性疾患が、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、心臓線維症、心内膜心筋線維症、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、慢性腎臓病、腎性全身性線維症、クローン病、肥厚性瘢痕、ケロイド、強皮症、臓器移植関連線維症、または虚血関連線維症から選択される、請求項２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 線維性疾患に関連する翻訳プロファイルを正常化するための標的を確認するための方法であって、
    （ａ）複数の遺伝子のそれぞれについて３つの独立した翻訳プロファイルを決定するステップであり、（ｉ）第１の翻訳プロファイルが線維性疾患試料に由来し、（ｉｉ）第２の翻訳プロファイルが（１）対照非疾患試料または（２）標的を調節する薬剤と接触させた対照非疾患試料に由来し、（ｉｉｉ）第３の翻訳プロファイルが前記標的を調節する前記薬剤と接触させた前記線維性疾患試料に由来する、ステップと、
    （ｂ）前記第１の翻訳プロファイルにおいて前記第２の翻訳プロファイルと比較して示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子を含む第１の示差的翻訳プロファイルを決定し、前記第１の翻訳プロファイルにおいて前記第３の翻訳プロファイルと比較して示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子を含む第２の示差的翻訳プロファイルを決定するステップであり、前記示差的に翻訳される１つまたは複数の遺伝子が、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ＥＩＦ５Ａ、ｍＴＯＲ、ＤＯＨＨ、ＤＨＰＳ、ＨＤＡＣ６、ＳＩＲＴ２、ＲＳＫ、ＡＨＣＹ、または図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５、または表７に列挙されている遺伝子から選択される、ステップと、
    （ｃ）前記第１の示差的翻訳プロファイルと前記第２の示差的翻訳プロファイルが同等であれば、前記標的を前記線維性疾患に関連する翻訳プロファイルを正常化するための標的であると確認するステップ
    を含む方法。
  30. 前記遺伝子が、翻訳機構エレメント、翻訳機構エレメントの制御因子、またはこれらの組合せをコードする、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記翻訳機構エレメントが、ｅＩＦ２構成成分、ｅＩＦ４Ｆ複合体、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分、ｅＩＦ５Ａ、ｒｐＳ６、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記翻訳機構エレメントが、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２β、ｅＩＦ２γ、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ５Ａ、ｒｐＳ６、またはそれらの任意の組合せである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記翻訳機構エレメントの制御因子が、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ｍＴＯＲ、デオキシヒプシンヒドロキシラーゼ（ＤＯＨＨ）、デオキシヒプシンシンターゼ（ＤＨＰＳ）、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−２（ＳＩＲＴ２）、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、アデノシルホモシステイン加水分解酵素（ＡＨＣＹ）、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記遺伝子が、（ａ）ＣＲＥＢ５、ＤＩＡＰＨ３、ＬＧＡＬＳ１、ＮＡＣＡ、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２Ｌ１、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２８、ＲＰＬ３、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ４、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＳ９、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ５、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＳＬＣ２５Ａ６、ＳＯＸ６、ＳＴＳ、ＴＫＴもしくはそれらの任意の組合せ；（ｂ）ＡＢＣＡ６、ＡＮＫＨ、ＣＡＲＤ１６、ＣＥＰ１９２、ＤＤＸ６０、ＤＮＡＳＥ１Ｌ１、ＤＹＮＣ２Ｈ１、ＥＤＮ１、ＨＢＥＧＦ、ＨＯＭＥＲ１、ＩＮＨＢＡ、ＫＤＭ６Ｂ、ＬＥＮＧ９、ＭＡＴＮ３、ＭＹＯ１９、ＮＲＧ１、ＰＡＢＰＣ４、ＰＬＤ１、ＰＬＥＫＨＡ５、ＲＡＳＤ１、ＳＧＩＰ１、ＳＬＣ２Ａ１２、ＳＮＲＰＡ、ＴＥＮ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＲＥＲＦ１もしくはそれらの任意の組合せ；（ｃ）ＣＥＳ１、ＬＡＭＰ５、ＰＡＱＲ５ ＰＬＥＫＨＧ１、ＲＯＢＯ２、ＴＯＭＭ７もしくはそれらの任意の組合せ；または（ｄ）ＡＯＸ１、ＡＲＰＣ１Ａ、ＡＵＲＫＡ、Ｃ１２ｏｒｆ５７、ＧＰＳＭ２、ＫＩＴＬＧ、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＵＲＣ、ＮＯＶ、ＲＰＬ１４、ＳＬＣ１５Ａ３、ＳＯＸ５、ＺＮＦ６０８もしくはそれらの任意の組合せである、請求項２９に記載の方法。
  35. 前記遺伝子が、（ａ）ＡＮＫＤＤ１Ａ、ＡＴＰ５Ｇ２、ＣＨＣＨＤ１０、ＤＮＡＪＣ２２、ＦＧＦ５、ＦＭＯ２、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＬＴＳＣＲ２、ＨＩＧＤ２Ａ、ＩＦＩＨ、ＭＴＵＳ１、ＲＰＳ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ５、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ２９、ＳＰＡＴＡ６もしくはそれらの任意の組合せ；または（ｂ）ＲＰＳ６ＫＡ５、ＢＩＶＭ、ＡＣＴＡ１、ＫＲＴ７、ＡＭＩＧＯ３、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＲＰＬ１０、ＴＡＦ１Ｄ、ＡＤＡＭＴＳ５、ＬＡＭＢ３、ＣＬＣＦ１、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＧＡＳ２Ｌ３、ＩＲＡＫ３、ＬＰＡＲ３、ＰＣＢＰ２、ＰＤＥ７Ｂ、ＴＭＴＣ１、ＦＲＭＤ４Ａ、ＧＤＦ１０、ＯＢＳＣＮ、ＰＬＥＫＨＡ６、ＳＨＣ３もしくはそれらの任意の組合せである、請求項２９に記載の方法。
  36. 前記遺伝子が、ＴＨＢＳ３、ＲＰＳ２８、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ２、ＥＩＦ４Ｂ、ＦＭＯ２、ＲＡＢ３Ｄ、ＣＩＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＰＡＲＧ、ＳＬＣ４０Ａ１、ＡＳＰＭ、ＣＡ５Ｂ、ＧＬＣＣＩ１、ＧＬＴＳＣＲ２、Ｐ２ＲＸ７、ＳＴＡＭＢＰＬ１またはそれらの任意の組合せである、請求項２９に記載の方法。
  37. 前記線維性疾患が、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、心臓線維症、心内膜心筋線維症、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、慢性腎臓病、腎性全身性線維症、クローン病、肥厚性瘢痕、ケロイド、強皮症、臓器移植関連線維症、または虚血関連線維症から選択される、請求項２１から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 治療剤を用いて線維性疾患を治療するための候補として対象を同定する方法であって、
    （ａ）線維性疾患を有する、または有する疑いがある対象由来の試料中の複数の遺伝子についての第１の翻訳プロファイルを決定するステップと、
    （ｂ）対照試料中の複数の遺伝子についての第２の翻訳プロファイルを決定するステップであり、前記対照試料が前記治療剤に応答することが知られている対象に由来し、前記治療剤と接触させていないものである、ステップと、
    （ｃ）前記第１の翻訳プロファイルのＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ＥＩＦ５Ａ、ｍＴＯＲ、ＤＯＨＨ、ＤＨＰＳ、ＨＤＡＣ６、ＳＩＲＴ２、ＲＳＫ、ＡＨＣＹ、または図７、表１、表３Ａ、表３Ｂ、表５もしくは表７に列挙されている遺伝子から選択される１つまたは複数の遺伝子についての翻訳プロファイルが前記第２の翻訳プロファイル内の対応する遺伝子の翻訳プロファイルと同等であれば、前記対象を、前記治療剤を用いて線維性疾患を治療するための候補として同定するステップと
    を含む方法。
  39. 線維性疾患を治療するための方法であって、請求項１４に記載の方法に従って同定された対象に治療剤を投与することにより前記対象を治療するステップを含む方法。
  40. 前記遺伝子が、翻訳機構エレメント、翻訳機構エレメントの制御因子、またはこれらの組合せをコードする、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. 前記翻訳機構エレメントが、ｅＩＦ２構成成分、ｅＩＦ４Ｆ複合体、ｅＩＦ４Ｆ複合体構成成分、ｅＩＦ５Ａ、ｒｐＳ６、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記翻訳機構エレメントが、ｅＩＦ２α、ｅＩＦ２β、ｅＩＦ２γ、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ５Ａ、ｒｐＳ６、またはそれらの任意の組合せである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記翻訳機構エレメントの制御因子が、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４、ｍＴＯＲ、デオキシヒプシンヒドロキシラーゼ（ＤＯＨＨ）、デオキシヒプシンシンターゼ（ＤＨＰＳ）、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−２（ＳＩＲＴ２）、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、アデノシルホモシステイン加水分解酵素（ＡＨＣＹ）、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項４０に記載の方法。
  44. 前記遺伝子が、（ａ）ＣＲＥＢ５、ＤＩＡＰＨ３、ＬＧＡＬＳ１、ＮＡＣＡ、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２Ｌ１、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２８、ＲＰＬ３、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ４、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＳ９、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ５、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＳＬＣ２５Ａ６、ＳＯＸ６、ＳＴＳ、ＴＫＴもしくはそれらの任意の組合せ；（ｂ）ＡＢＣＡ６、ＡＮＫＨ、ＣＡＲＤ１６、ＣＥＰ１９２、ＤＤＸ６０、ＤＮＡＳＥ１Ｌ１、ＤＹＮＣ２Ｈ１、ＥＤＮ１、ＨＢＥＧＦ、ＨＯＭＥＲ１、ＩＮＨＢＡ、ＫＤＭ６Ｂ、ＬＥＮＧ９、ＭＡＴＮ３、ＭＹＯ１９、ＮＲＧ１、ＰＡＢＰＣ４、ＰＬＤ１、ＰＬＥＫＨＡ５、ＲＡＳＤ１、ＳＧＩＰ１、ＳＬＣ２Ａ１２、ＳＮＲＰＡ、ＴＥＮ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＲＥＲＦ１もしくはそれらの任意の組合せ；（ｃ）ＣＥＳ１、ＬＡＭＰ５、ＰＡＱＲ５ ＰＬＥＫＨＧ１、ＲＯＢＯ２、ＴＯＭＭ７もしくはそれらの任意の組合せ；または（ｄ）ＡＯＸ１、ＡＲＰＣ１Ａ、ＡＵＲＫＡ、Ｃ１２ｏｒｆ５７、ＧＰＳＭ２、ＫＩＴＬＧ、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＵＲＣ、ＮＯＶ、ＲＰＬ１４、ＳＬＣ１５Ａ３、ＳＯＸ５、ＺＮＦ６０８もしくはそれらの任意の組合せである、請求項３８または３９に記載の方法。
  45. 前記遺伝子が、（ａ）ＡＮＫＤＤ１Ａ、ＡＴＰ５Ｇ２、ＣＨＣＨＤ１０、ＤＮＡＪＣ２２、ＦＧＦ５、ＦＭＯ２、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＬＴＳＣＲ２、ＨＩＧＤ２Ａ、ＩＦＩＨ、ＭＴＵＳ１、ＲＰＳ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ５、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ２９、ＳＰＡＴＡ６もしくはそれらの任意の組合せ；または（ｂ）ＲＰＳ６ＫＡ５、ＢＩＶＭ、ＡＣＴＡ１、ＫＲＴ７、ＡＭＩＧＯ３、ＣＣＤＣ１０２Ｂ、ＲＰＬ１０、ＴＡＦ１Ｄ、ＡＤＡＭＴＳ５、ＬＡＭＢ３、ＣＬＣＦ１、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＧＡＳ２Ｌ３、ＩＲＡＫ３、ＬＰＡＲ３、ＰＣＢＰ２、ＰＤＥ７Ｂ、ＴＭＴＣ１、ＦＲＭＤ４Ａ、ＧＤＦ１０、ＯＢＳＣＮ、ＰＬＥＫＨＡ６、ＳＨＣ３もしくはそれらの任意の組合せである、請求項３８または３９に記載の方法。
  46. 前記遺伝子が、ＴＨＢＳ３、ＲＰＳ２８、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ２、ＥＩＦ４Ｂ、ＦＭＯ２、ＲＡＢ３Ｄ、ＣＩＴ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＰＡＲＧ、ＳＬＣ４０Ａ１、ＡＳＰＭ、ＣＡ５Ｂ、ＧＬＣＣＩ１、ＧＬＴＳＣＲ２、Ｐ２ＲＸ７、ＳＴＡＭＢＰＬ１またはそれらの任意の組合せである、請求項３８または３９に記載の方法。
  47. 前記線維性疾患が、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、心臓線維症、心内膜心筋線維症、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、慢性腎臓病、腎性全身性線維症、クローン病、肥厚性瘢痕、ケロイド、強皮症、臓器移植関連線維症、または虚血関連線維症から選択される、請求項３８から４６のいずれか一項に記載の方法。
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