JP2013511964A - miRNA−100を含む医薬組成物ならびに血管増殖および内皮炎症を調節するためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
適応性血管新生は、慢性閉塞性動脈疾患の患者における重要な防御機構のひとつである。主要な動脈の進行性閉塞は、血行動態変化および下流組織の虚血を引き起こし、これらにより、既存の側副細動脈の増殖(動脈新生)と虚血組織における毛細血管発芽(血管新生)のいずれもが誘導される。最近、転写プロファイリングを使用して、剪断応力依存性動脈新生と低酸素誘導性血管新生のいずれもを促進する制御原理についての研究が行われ、数種の主要制御因子が同定されている。
炎症は、外部病原体および傷害に対する宿主防御反応の重要な要素のひとつであるが、アテローム性動脈硬化、血管炎、心筋炎などの有害な病態をも引き起こし、これらの病態を持続させうる。循環免疫細胞がその機能を発揮するためには、内皮に付着し、血管壁または血管周囲腔へ入り込む必要があることから、血管内皮細胞層は炎症過程において重要な調節機構である。実際に、流体剪断力の変化、高血圧、またはLDLコレステロールレベルの上昇による内皮接着分子のアップレギュレーションは、現在一般に慢性炎症性疾患であると見なされているアテローム性動脈硬化発症の最も初期の段階のひとつである(1)。
GUGUUCAAGCCUAGAUGCCCAA(配列番号1)
GTGTTCAAGCCTAGATGCCCAA(配列番号2)
CCUGUUGCCACAAACCCGUAGAUCCGAACUUGUGGUAUUAGUCCGCACAAGCUUGUAUCUAUAGGUAUGUGUCUGUUAGG(配列番号8)
AACCCGUAGAUCCGAACUUGUG(配列番号9)
Antag−100:5’−cacaaguucggaucuacggguu−3’(配列番号3)
実験においては、配列番号3を使用し、「抗miR」と称した。
Antag−cont1:5’−aaggcaagcugacccugaaguu−3’(配列番号4)
Antag−cont2:5’−caccaguuaggcucuacggauu−3’(配列番号5)
c*a*caaguucggaucuacgg*g*u*u*
これは、配列番号に3に相当する。
マイクロアレイの結果およびmiR−100発現パターン
ベースラインおよび5つの時間点において、大腿動脈閉塞発症後の大腿遠位後肢組織からトータルRNAを単離し、miRNAマイクロアレイ解析を行った。
培養内皮細胞および血管平滑筋細胞におけるmiR−100発現の調節
純粋な血管壁細胞集団におけるmiR−100の発現を確認するために、ステムループRT−PCRを使用して、培養したヒト内皮細胞(HUVEC)およびヒト大動脈平滑筋細胞から単離したトータルRNAを分析した。
mTORを標的としたmiR−100による増殖の調節
miR−100を過剰発現させた後に、バイオインフォマティクスな予測アルゴリズムと、マイクロアレイに基づいた内皮細胞遺伝子発現解析とを組み合わせて、観察された効果に関与していると考えられるmiR−100標的遺伝子候補を探索した。プレmiR−100によるトランスフェクションによりダウンレギュレートされたこと、および、3種のアルゴリズム(PicTar、Targetscan、およびMiranda)によってmiR−100の直接的な標的であると予測されたことより、(FRAP1遺伝子によってコードされる)哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)が特定された。
mTORとmiRNA−100との相互作用
mTORの抑制が、観察されたmiR−100による細胞増殖の抑制に関与していたかどうかを調べるために、mTORをコードするプラスミドをプレmiR−100と組み合わせてトランスフェクトすることによりレスキュー実験を行った。
マウスにおけるアンタゴmirを用いたインビボ治療によるmiR−100阻害が促進する灌流回復
マウス後肢虚血モデルは、米国国立衛生研究所によって公表されている「実験動物の管理と使用に関する指針」に準拠しており、このマウスモデルの作成は、適切な機関による承認を得た後に行われた。C57/Bl6Jマウス(Charles River Lab.、ズルツフェルト(ドイツ))の膝関節のすぐ上にある深大腿動脈および遠位大腿動脈の近傍の浅大腿動脈を二重結紮することにより、片側性大腿動脈閉塞を作成した。反対側の脚には、動脈閉塞を作成しない偽手術を施した。分子生物学的分析、組織学的分析およびin situハイブリダイゼーションを行うために、組織を注意深く切開し、液体窒素中で急速凍結し、分析を行うまで保存した。摘出した側副動脈の切開は、リキッドラテックスを後肢血管系に灌流させ、それにより個々の動脈を識別し、単離することにより行った。
mTOR阻害によるマウス血管新生障害
次いで、内因性miR−100がダウンレギュレートされ、かつ、その標的遺伝子であるmTORのシグナル伝達が損なわれている条件下における後肢灌流回復の経時変化を調べるために、別々の2つのマウス群にmTOR阻害剤であるラパマイシンまたは溶媒を毎日注射して治療を施した。ラパマイシンによる治療では、大腿動脈結紮後の7日目において血流回復が大幅に抑制され、虚血組織の毛細血管密度が減少した。
TNF−αに応答してNF−κB依存的にダウンレギュレートされる内皮細胞中miR−100
内皮細胞におけるmiR−100ダウンレギュレーションの誘発因子候補を探索するために、miR−100発現に対する効果について、いくつかの血管新生促進サイトカインまたは動脈新生促進サイトカインのスクリーニングを行った。VEGF、TGF−β1、およびFGF2は、試験濃度において再現性のある持続的効果を示さなかったが、TNF−αに長時間さらしたところ、miR−100を時間依存的に顕著にダウンレギュレートした。試験濃度において統計的に有意な用量依存性は見られなかったが、TNF−αが高用量なほどmiR−100の発現量がより顕著に低下する傾向が見られた。IκBキナーゼ阻害剤であるPS1145とプレインキュベーションすることによりNF−κB経路を遮断すると、TNF−αの効果が消失した。大腿動脈結紮後のマウス後肢組織においては、TNF−αの発現は顕著にアップレギュレートされたが、これは、インビボにおいてmiR−100のダウンレギュレーションが検出されたことと一致する。免疫組織化学的分析では、閉塞した後肢の血管周囲腔において、マクロファージであると推定されるF4/80陽性細胞が大量に蓄積し、これが虚血組織におけるTNF−αの内因性供給源として機能している可能性がある。
フロー条件下における白血球−HUVEC相互作用
HUVECをコンフルエントまで増殖させ、抗miR−100オリゴヌクレオチド、プレmir−100オリゴヌクレオチド、またはスクランブルされたコントロールでトランスフェクトし、30ng/mlのTNF−αで24時間刺激した。ヒトPBMC(HPBMC)は、フィコール−ハイパーク密度勾配遠心分離によって健常ドナーのバフィーコートから得た。フローチャンバを組み立てて倒立顕微鏡のステージ上に設置し、新たに単離したHPBMC(1×106/ml)を内皮細胞単層上を通過するように灌流させた。すべての実験において、白血球相互作用は1dyn/cm2、105分間の条件で測定した。内皮の表面と相互作用した細胞を、位相差顕微鏡法を使用して視覚化し記録した。
miR−100は、マウス後肢虚血モデルにおいて血管増殖が誘導されると、血管細胞において高発現され、また、内皮細胞においてダウンレギュレートされる点において、興味深い物質である。ヒトmiRNA−100は、let7a−2とのクラスターとして第11染色体に局在しており、関連配列であるmiR−99とともにmiRNAファミリーを形成している。miRNA−100は、内皮細胞において高発現され、卵巣がんおよび肝細胞癌を含むいくつかの悪性腫瘍において差次的に制御されることが判明している。内皮細胞におけるmiR−100の機能は知られておらず、現在までこのマイクロRNAは炎症過程に結びつけられてきていない。
マイクロRNA−100の機能
内皮細胞におけるmiR−100発現量のベースラインが高いこと、ならびに血管損傷および虚血に応答してmiR−100がダウンレギュレートされることを見いだした後、内皮細胞(EC)におけるmiR−100の機能を調べた。すなわち、ヒトアジレント4×44kマイクロアレイプラットフォームにおいて、合成miR−100前駆体分子(プレmir)でトランスフェクトすることにより内皮細胞のmiR−100を過剰発現させ、トランスフェクションの48時間後に、コントロールオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした内皮細胞と比較して包括的なmRNA遺伝子発現量の変化を分析した。
Claims (15)
- 配列番号1、2、3、および/または9のいずれかと少なくとも85%の相同性を有するmiRNA−100分子もしくはそのアンタゴmirまたはそれらの変異体を含む、血管増殖を正または負に調節するための薬剤として使用される医薬組成物。
- 前記miRNA−100またはmiRNAアンタゴmirが、配列番号1、2、3および9のいずれかと少なくとも90%の相同性を有することを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 内皮細胞の増殖、内皮細胞による血管形成、および内皮細胞が有する血管発芽活性を調節するために使用されることを特徴とする、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記miRNA−100分子が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、または配列番号9の配列のいずれかの少なくとも20ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記miRNA−100分子もしくはそのアンタゴmirまたはそれらの変異体が、配列番号1、配列番号2、または配列番号3の配列と相補性を有する配列の少なくとも20ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドまたはその変異体であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記miRNA−100アンタゴmirまたはその変異体が、配列番号3、配列番号1、または配列番号2の配列と少なくとも95%の相同性を有するオリゴヌクレオチドであることを特徴とする、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、化学修飾塩基を含むRNA分子であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記miRNA−100分子もしくはアンタゴmirまたはそれらの変異体が、前記オリゴヌクレオチドに共有結合した共役物により修飾されていることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記miRNA−100配列またはその相補的配列が、患者の体内において複製可能なベクターに含まれていることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 血管内病態の治療に使用されるステントに塗布されること、または該ステントのコーティングに使用されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 内皮細胞の増殖、内皮細胞による血管形成、および内皮細胞が有する血管発芽活性を調節するための前記使用または内皮細胞の接着分子発現を調節するための前記使用が、閉塞性末梢血管疾患、冠動脈疾患、脳血管疾患、血管炎、動脈硬化症、傷害応答血管リモデリング、および再狭窄からなる群から選択される血管疾患の治療に関連することを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 配列番号1、配列番号2、配列番号3、および/もしくは配列番号9の配列のいずれかの少なくとも20ヌクレオチドもしくはその相補的配列;または配列番号1、配列番号2、配列番号3、および/もしくは配列番号9と少なくとも85%の相同性を有するヌクレオチド配列もしくはその相補的配列を含む、血管増殖を調節するための薬剤に使用するためのmiRNA−100分子もしくはそのアンタゴmirまたはそれらの変異体。
- 内皮細胞の増殖、内皮細胞による血管形成、内皮細胞が有する血管発芽活性、または内皮細胞の接着分子発現を調節することを特徴とする、請求項12に記載のmiRNA−100分子もしくはそのアンタゴmirまたはそれらの変異体。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の塩基が修飾されているRNA分子であることを特徴とする、請求項12に記載のmiRNA−100分子もしくはそのアンタゴmirまたはそれらの変異体。
- 前記オリゴヌクレオチドが、前記分子の安定性を増強する少なくとも1種の基により共有結合修飾されていることを特徴とする、請求項12〜14のいずれかに記載のmiRNA−100分子もしくはそのアンタゴmirまたはそれらの変異体。
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