KR20210045908A - Rip 키나아제 억제제를 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 - Google Patents

Rip 키나아제 억제제를 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 RIP 키나아제 억제제를 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 저분자 화합물, siRNA, shRNA, 또는 항체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 RIP 키나아제 억제제를 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 RIP 키나아제 억제제인 네크로스타틴-1, 네크로스타틴-1 유도체, 시비릴린 또는 GSK963에 의해 마우스 강모의 모발 성장 유도 촉진 및 마우스의 발모 효과가 현저하게 증가하는 것을 확인하였다. 또한. RIP 키나아제에 대한 siRNA 역시 모발 성장을 촉진 시키는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 RIP 키나아제 억제제는 탈모 방지 또는 발모 촉진을 위한 용도로 용이하게 활용될 수 있다.

Description

RIP 키나아제 억제제를 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물{Composition for preventing hair loss or promoting hair growth comprising RIP kinase inhibitor}
본 발명은 RIP 키나아제 억제제를 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 저분자 화합물, siRNA, shRNA, 또는 항체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 RIP 키나아제 억제제를 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물에 관한 것이다.
최근 미용에 관한 관심이 높아지면서 탈모증의 치료에 대한 관심 또한 높아지고 있다. 탈모증이란, 정상적으로 모발이 있어야 할 곳에 모발이 없는 상태를 말한다. 모발은 생명에 직접 관계되는 중요한 생리적 기능은 없지만 미용적인 관점에서 역할이 매우 크며 이외에도 자외선 차단, 머리 보호 등의 기능이 있다. 탈모가 심한 경우 사회생활을 하는데 문제가 있을 수 있으며, 심리적으로도 심각한 영향을 미칠 수 있어서 삶의 질 측면에서 중요하다.
탈모는 임상적으로 상처가 동반되는 반흔성 탈모와 모발만 빠지는 비반흔성 탈모로 나뉠 수 있다. 반흔성 탈모의 경우, 모낭이 파괴되므로 모발이 다시 나지 않는다. 모발은 모낭이라고 하는 곳에서 만들어지며 각 모낭은 주기적으로 활동과 정지의 단계를 거치게 된다. 이러한 모발 주기의 시간적 간격은 신체 부위에 따라 다양한데 머리털은 2 ~ 6년 정도의 성장기(anagen)와 2~4주간의 퇴행기(catagen)를 거쳐서 3 ~ 4개월 정도의 휴지기(telogen)에 들어가게 된다. 각 모낭은 일생 동안 10 ~ 20회의 모낭 성장 주기(hair follicle growth cycle)를 갖게 된다.
탈모 치료법으로 현재 가장 많이 쓰이고 있는 수술 방법은 자가모발이식이며, 프로페시아 및 미녹시딜을 사용하는 약물치료가 널리 시술되고 있다. 약물치료의 경우, 투여할 당시에는 발모 효능이 나타나지만 치료가 중단되면 탈모가 다시 진행되며, 특히 미녹시딜의 경우, 성기능 장애 등의 부작용이 있다.
한편, RIP 키나아제(RIP kinase; receptor-interacting protein kinases)는 선천 면역 신호전달과 관련된 TKL 계열 세린/트레오닌 단백질 키나아제로, 인간에게는 RIPK1, RIPK2, RIPK3, RIPK4 및 RIPK5와 같이 5가지 RIP 키나아제가 존재하는 것으로 알려졌다. RIP 키나아제 억제제는 주로 괴사 억제나 자가면역 치료를 위해 연구되고 있으나, 이들 RIP 키나아제 억제제가 모발 성장과 관련된 내용은 공지된바 없다.
특히, RIP1/RIPK1 경로를 차단하는 것으로 알려진 네크로스타틴-1(necrostatin-1), 시비릴린(sibiriline), 또는 GSK963은 세포 괴사에 대한 트립토판 기반 작은 분자 억제제로, 네크롭토시스(necroptosis)를 특이적으로 억제하는 것으로 알려졌으나, 이들의 모발 성장 촉진 효과에 대해 공지된 바 없다.
이에, 본 발명에서는 보다 효과적인 탈모 예방 및 치료용 조성물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 저분자 화합물, siRNA, shRNA, 또는 항체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 RIP 키나아제 억제제에 의해 모발 성장 유도가 촉진될 뿐만 아니라, 마우스에서 발모 효과가 현저하게 증가하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 RIP 키나아제 억제제를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물을 제공하는 데 있다.
상술한 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 RIP 키나아제 억제제를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 RIP 키나아제 억제제는 RIPK1 또는 RIPK3를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 있어서, 상기 RIP 키나아제 억제제는 저분자 화합물, siRNA, shRNA, 또는 항체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 저분자 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 네트로스타틴-1(necrostatin-1) 또는 이의 유도체일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 네크로스타틴-1 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 네크로스타틴-1s일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 저분자 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 시비릴린(sibiriline) 또는 이의 유도체일 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00003
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 저분자 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 GSK963 또는 이의 유도체일 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00004
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 siRNA는 서열번호 1 또는 서열번호 2 염기서열로 표시될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 약학적 조성물, 의약외품 조성물 또는 화장료 조성물일 수 있다.
본 발명에서는 RIP 키나아제 억제제인 네크로스타틴-1, 네크로스타틴-1 유도체, 시비릴린, 또는 GSK963에 의해 마우스 강모의 모발성장 유도 촉진 및 마우스의 발모 효과가 현저하게 증가하는 것을 확인하였다. 또한. RIP 키나아제에 대한 siRNA 역시 모발 성장을 촉진 시키는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 RIP 키나아제 억제제는 탈모 방지 또는 발모 촉진을 위한 용도로 용이하게 활용될 수 있다.
도 1은 마우스 강모에 네트로스타틴-1(necrostatin-1) 또는 네크로스타틴-1s을 처리하였을 때, 모발 성장 유도 촉진 정도를 확인한 데이터이다.
도 2는 (a) 네크로스타틴-1s를 제모한 마우스에 주입한 다음, 털이 자란 모습 및 (b) 털의 무게를 측정한 결과를 나타낸 데이터이다.
도 3은 마우스 강모에 (A) 시비릴린(sibiriline) 또는 (B) GSK963을 처리하였을 때, 모발 성장 유도 촉진 정도를 확인한 데이터이다.
도 4는 마우스 강모에 RIP 키나아제에 대한 siRNA를 처리하였을 때, 모발 성장 유도 촉진 정도를 확인한 데이터이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 일관점에서, RIP 키나아제 억제제를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물에 관한 것이다.
상기 RIP 키나아제 억제제는 저분자 화합물, siRNA, shRNA, 또는 항체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게 RIPK1 또는 RIPK3를 억제하는 것 일수 있다.
상기 저분자 화합물은 분자량이 적은 화합물로, RIP 키나아제 관련 유전자의 발현, 전사 또는 활성을 억제할 수 있는 화학적 물질을 제한 없이 적용할 수 있다.
바람직하게 상기 저분자 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 네트로스타틴-1(necrostatin-1) 또는 이의 유도체일 수 있으며, 상기 네크로스타틴-1 유도체는 바람직하게 하기 화학식 2로 표시되는 네크로스타틴-1s일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
또한, 상기 저분자 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 시비릴린(sibiriline) 또는 이의 유도체일 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00007
또한, 상기 저분자 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 GSK963 또는 이의 유도체일 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00008
본 발명의 구체적인 일구현예에서, 네크로스타틴-1 또는 네크로스타틴-1s에 의해 모발 성장이 유도되는지 확인한 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 비활성형 네크로스타틴-1(Necrostatin-1 inactive)에 비해 마우스 강모에서 모발 성장 촉진능이 우수한 것을 확인하였다. 또한, 네크로스타틴-1 또는 네크로스타틴-1s를 제모한 마우스의 등에 주입한 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 모발 성장기 유도(anagen induction) 효과가 우수한 것을 확인하였다.
본 발명의 구체적인 다른 일구현예에서, 시비릴린 또는 GSK963을 마우스 강모에 처리한 결과, 도 3A 및 도 3B에 나타난 바와 같이, 시비릴린 또는 GSK963에 의해 모발 성장이 촉진되는 것을 확인하였다.
본 발명에서는 RIPK1을 억제하는 저분자 화합물을 이용하여 모발 성장 효과를 확인하였으나, RIPK1 이외의 다른 RIP 키나아제 억제 활성을 가지는 저분자 화합물을 탈모 또는 발모 촉진용 조성물에 적용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 siRNA는 서열번호 1 및 서열번호 2의 염기서열 쌍으로 구성된 siRNA 또는 서열번호 3 및 서열번호 4의 염기서열 쌍으로 구성된 siRNA인 것을 특징으로 하나, 상기 siRNA의 염기서열과 90% 이상, 93% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상 동일한 서열을 포함할 수 있다.
상기 siRNA는 바람직하게는 RIPK1 또는 RIPK3 유전자 발현을 억제하는 것을 특징으로 하나, 이에 한정되지 않고 RIPK1 또는 RIPK3 이외에 다른 RIP 키나아제 관련 유전자 발현을 억제하는 siRNA 또는 shRNA를 탈모 또는 발모 촉진용 조성물에 적용할 수 있다.
본 발명에서 "siRNA"는 란 특정 mRNA의 절단(cleavage)을 통하여 RNAi(RNA interference) 현상을 유도할 수 있는 짧은 이중사슬 RNA를 의미한다. 표적유전자의 mRNA와 상동인 서열을 가지는 센스 RNA 가닥과 이와 상보적인 서열을 가지는 안티센스 RNA 가닥으로 구성된다. siRNA는 표적 유전자의 발현을 억제할 수 있기 때문에 효율적인 유전자 넉다운 방법으로서 또는, 유전자치료(gene therapy)의 방법으로 제공된다.
siRNA는 RNA끼리 짝을 이루는 이중사슬 RNA 부분이 완전히 쌍을 이루는 것에 한정되지 않고 미스매치(대응하는 염기가 상보적이지 않음), 벌지(일방의 사슬에 대응하는 염기가 없음) 등에 의하여 쌍을 이루지 않는 부분이 포함될 수 있다. 전체 길이는 10 내지 100 염기, 바람직하게는 15 내지 80 염기, 더욱 바람직하게는 20 내지 70 염기이다. siRNA 말단 구조는 표적유전자의 발현을 RNAi 효과에 의하여 억제할 수 있는 것이면 평활(blunt) 말단 혹은 점착(cohesive) 말단 모두 가능하다. 점착 말단 구조는 3 말단 돌출한 구조와 5 말단 쪽이 돌출한 구조 모두 가능하다. 돌출하는 염기 수는 한정되지 않는다. 예를 들어, 염기 수로는 1 내지 8 염기, 바람직하게는 2 내지 6 염기로 할 수 있다.
또한, siRNA는 표적유전자의 발현억제 효과를 유지할 수 있는 범위에서 예를 들어, 한쪽 말단의 돌출 부분에 저분자 RNA(예를 들어, tRNA, rRNA, 바이러스 RNA와 같은 천연의 RNA분자 또는 인공의 RNA분자)를 포함할 수 있다. siRNA 말단구조는 양측 모두 절단 구조를 가질 필요는 없고, 이중사슬 RNA의 일방의 말단 부위가 링커 RNA에 의하여 접속된 스템 루프형 구조일 수도 있다. 링커의 길이는 스템 부분의 쌍을 이루는 데 지장이 없는 길이면 특별히 한정되지 않는다.
siRNA를 제조하는 방법은 시험관에서 siRNA를 직접 합성한 뒤, 형질전환(transfection) 과정을 거쳐 세포 안으로 도입시키는 방법과 siRNA가 세포 안에서 발현되도록 제조된 siRNA 발현 벡터 또는 PCR-derived siRNA 발현 카세트를 세포 안으로 형질전환 또는 감염(infection) 시키는 방법이 있다. siRNA를 제조하고 세포 또는 동물로 도입하는 방법의 결정은 실험의 목적 및 표적 유전자 산물의 세포 생물학적 기능에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에서 "shRNA"는 small hairpin RNA 혹은 short hairpin RNA (shRNA)을 말하며, RNA 간섭으로 유전자의 발현을 침묵(silencing)시킬 때 사용하는 작은 hairpin 구조를 가진 RNA이다. shRNA는 벡터를 이용하여 세포로 도입되며, shRNA hairpin 구조는 세포 내 다른 물질에 의하여 절단되어 siRNA가 되는데 이 siRNA가 RNA induced silencing complex(RISC)와 결합하게 되고, 이 결합체(complex)는 siRNA와 서열이 맞는 부분을 가진 mRNA에 달라붙어서 그 mRNA를 절단하고, 그 결과 mRNA가 파괴되므로 그 유전자 발현이 되지 않게 되어 유전자 침묵이 일어나게 된다.
상기 "항체"는 RIP 키나아제에 특이적으로 결합하여 RIP 키나아제 활성을 억제할 수 있는 것으로, 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 단편도 사용될 수 있다. 항체 분자의 단편이란 적어도 펩타이드 태그(에피토프) 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며 단일 사슬(single-chain) Fv(scFv), Fab, F(ab'), F(ab')2, 단일 도메인(single domain) 등을 포함한다.
본 발명의 구체적인 또 다른 일구현예에서, RIPK1에 대한 siRNA 및 및 RIPK3에 대한 siRNA를 마우스 강모에 처리한 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 마우스 강모에서 모발 성장 촉진능이 우수한 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 RIP 키나아제 억제제는 모발의 성장을 효과적으로 유도하는 것을 확인하였으므로, 탈모 방지 또는 발모 촉진을 위한 용도로 용이하게 활용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물, 의약외품 조성물 또는 화장료 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물로 제조될 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여, 점막 투여 및 점안 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.0001-100 ㎎/kg(체중)이다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물이 의약외품 조성물로 제조될 경우, 탈모 방지 또는 발모 촉진 효과를 나타내는 상기 RIP 키나아제 억제제를 그대로 첨가하거나, 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 탈모 방지 또는 발모 촉진용 의약외품 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정하지 않으며, 탈모 방지 또는 발모 촉진 효과를 나타내는 것으로 당업계에 공지된 의약외품의 형태로 다양하게 제형화될 수 있다. 상기 제형화된 의약외품은 헤어토닉, 헤어로션, 헤어크림, 헤어스프레이, 헤어무스, 헤어젤, 헤어컨디셔너, 헤어샴푸, 헤어 린스, 헤어팩, 헤어트리트먼트, 눈썹발모제, 속눈썹발모제, 속눈썹영양제, 애완동물용 샴푸, 애완동물용 린스, 손 세정제, 세제비누, 비누, 소독청결제, 물티슈, 마스크, 연고제, 패치 또는 필터 충진제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 의약외품을 모두 포함한다.
또한, 각 제형에 있어서 탈모 방지 또는 발모 촉진용 의약외품 조성물은 다른 성분들을 기타 의약외품의 제형 또는 사용목적 등에 따라 임의로 선정하여 배합할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용목적에 따라 적합하게 결정될 수 있고, 예를 들면 점증제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 제조될 경우, 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 상기 RIP 키나아제 억제제 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로 플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
네크로스타틴 -1 또는 네크로스타틴 -1s 처리에 따른 모발 성장 유도 효과 확인
본 발명에서는 RIP 키나아제 억제제인 네크로스타틴-1 또는 네크로스타틴-1s 처리에 따른 모발 성장 유도 효과를 확인하고자 하였으며, 하기 화학식 5로 표시되는 비활성형 네크로스타틴-1을 대조군으로 하여 실험을 수행하였다.
[화학식 5]
Figure pat00009
비활성형 네크로스타틴-1, 네크로스타틴-1 및 네크로스타틴-1s를 마우스의 강모(vibrissae)에 처리하여 모발 성장 유도 정도를 확인하였다.
구체적으로, C57/BL6 암컷 마우스의 강모(vibrissae)를 다듬어 기관배양(organ culture) 하였다. 다듬은 강모는 48웰 플레이트에서 한 웰당 1개가 되도록 배양하였으며, 무처리군, 비활성형 네크로스타틴-1 처리군, 네크로스타틴-1 처리군 및 네크로스타틴-1s 처리군과 같이 총 4개의 그룹으로 나누어 강모에 10μM 및 100μM 로 각각 처리한 다음, 37℃ 배양기에서 1.5일 동안 배양하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 비활성형 네크로스타틴-1에 비해 네크로스타틴-1 및 네크로스타틴-1s가 모발 성장 촉진 효과가 우수한 것을 확인하였다.
네크로스타틴-1 또는 네크로스타틴-1s 처리에 따른 따른 발모 효과 확인
생후 6주령 된 수컷 C3H/HeN 마우스 10마리를 제모기계를 이용하여 털을 짧게 밀고, 제모제를 이용하여 남아있는 털을 완벽하게 제거한 후, 하루 동안 안정화 시켜 실험에 사용하였다.
각 그룹별 5마리씩 나누어 실험을 수행하였으며, 그룹은 하기와 같다.
그룹 1 : 대조군
그룹 2 : 2% 미녹시딜(MNX, minoxodil) 투여군
그룹 3 : 네크로스타틴-1s 10μM 투여군
그룹 4 : 네크로스타틴-1s 100μM 투여군
상기 그룹별로 마우스의 등 부분에 3일에 총 3회 피하 주사하였으며, 네크로스타틴-1s 주입 후 13일 동안 상기 마우스 등 부분의 발모 정도를 추적 관찰하였다.. 13일 후, 발모가 일어난 마우스의 등 부분을 면도칼을 이용하여 면도한 후 털을 획득하여 무게를 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 네크로스타틴-1s 100μM 투여군은 미녹시딜 투여군에 비해 모발 성장기 유도(anagen induction) 효과가 우수한 것을 확인하였다.
시비릴린 ( sibiriline ) 처리에 따른 모발 성장 유도 효과 확인
본 발명에서는 RIP 키나아제 억제제인 시비릴린(sibiriline) 처리에 따른 모발 성장 유도 효과를 확인하기 위해, 시비릴린을 마우스의 강모(vibrissae)에 처리하여 모발 성장 유도 정도를 확인하였다.
구체적으로, C57/BL6 암컷 마우스의 강모(vibrissae)를 다듬어 기관배양(organ culture) 하였다. 다듬은 강모는 48웰 플레이트에서 한 웰당 1개가 되도록 배양하였으며, 무처리군(대조군), 시비릴린 1μM 처리군 및 시비릴린 10μM 처리군과 같이 총 3개의 그룹으로 나누어 강모에 각각 처리한 다음, 37℃ 배양기에서 1.5일 동안 배양하였다.
그 결과, 도 3A에 나타난 바와 같이, 시비릴린 1μM 처리군 또는 시비릴린 10μM 처리군이 무처리군에 비해 모발 성장이 촉진되는 것을 확인하였다.
GSK963 처리에 따른 모발 성장 유도 효과 확인
본 발명에서는 RIP 키나아제 억제제인 GSK963 처리에 따른 모발 성장 유도 효과를 확인하기 위해, GSK963을 마우스의 강모(vibrissae)에 처리하여 모발 성장 유도 정도를 확인하였다.
구체적으로, C57/BL6 암컷 마우스의 강모(vibrissae)를 다듬어 기관배양(organ culture) 하였다. 다듬은 강모는 48웰 플레이트에서 한 웰당 1개가 되도록 배양하였으며, 무처리군(대조군), GSK963 1μM 처리군 및 GSK963 10μM 처리군과 같이 총 3개의 그룹으로 나누어 강모에 각각 처리한 다음, 37℃ 배양기에서 1.5일 동안 배양하였다.
그 결과, 도 3B에 나타난 바와 같이, GSK963 1μM 처리군 또는 GSK963 10μM 처리군이 무처리군에 비해 모발 성장이 촉진되는 것을 확인하였다.
RIP 키나아제에 대한 siRNA 처리에 따른 모발 성장 유도 효과 확인
본 발명에서는 RIP 키나아제 발현을 억제할 수 있는 siRNA 처리에 따른 모발 성장 유도 효과를 확인하고자 하였다. siRNA는 하기 표 1과 같이 합성하였으며, 대조군인 control siRNA는 바이오니아에서 구매하여 사용하였다.
RIP 키나아제 발현 억제 siRNA 서열
명칭 염기서열(5'->3') 서열번호
RIPK1 siRNA :
siRNA No (19766-1)		 GUCCUUGUGUUACCACAGA 1
UCUGUGGUAACACAAGGAC 2
RIPK3 siRNA :
siRNA No (56532-1)		 CGAGUGAUGUCUACAGCUU 3
AAGCUGUAGACAUCACUCG 4
상기 표 1의 siRNA를 마우스의 강모(vibrissae)에 처리하여 모발 성장 유도 정도를 확인하였다.
구제척으로, C57/BL6 암컷 마우스의 강모(vibrissae)를 다듬어 기관배양(organ culture) 하였다. 다듬은 강모는 48웰 플레이트에서 한 웰당 1개가 되도록 배양하였으며, 표 1의 RIPK1 siRNA 처리군, RIPK3 siRNA 처리군 및 control siRNA 처리군(대조군)군과 같이 총 3개의 그룹으로 나누어 강모에 각각 처리한 다음, 37℃ 배양기에서 1.5일 동안 배양하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, RIPK1 siRNA 및 RIPK3 siRNA 처리에 의해 모발 성장이 촉진되는 것을 확인하였다.
이는 RIP 키나아제 발현 억제에 의해 모발 성장이 촉진되는 것을 의미하므로, 본 발명의 사용한 siRNA 이외에 다른 RIP 키나아제 발현 억제제 역시 탈모 방지 또는 발모 촉진을 위한 용도로 용이하게 활용될 수 있다.
<110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University <120> Composition for preventing hair loss or promoting hair growth comprising RIP kinase inhibitor <130> 1067094 <150> KR 10-2019-0129125 <151> 2019-10-17 <160> 4 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RIPK1 siRNA <400> 1 guccuugugu uaccacaga 19 <210> 2 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RIPK1 siRNA <400> 2 ucugugguaa cacaaggac 19 <210> 3 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RIPK3 siRNA <400> 3 cgagugaugu cuacagcuu 19 <210> 4 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> RIPK3 siRNA <400> 4 aagcuguaga caucacucg 19

Claims (5)

  1. RIP 키나아제(receptor-interacting protein kinases) 억제제를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 RIP 키나아제 억제제는 저분자 화합물, siRNA, shRNA, 또는 항체로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 저분자 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 네트로스타틴-1(necrostatin-1) 또는 이의 유도체, 하기 화학식 3으로 표시되는 시비릴린(sibiriline) 또는 이의 유도체, 또는 하기 화학식 4로 표시되는 GSK963 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    [화학식 3]
    Figure pat00011

    [화학식 4]
    Figure pat00012
    .
  4. 제3항에 있어서, 상기 네크로스타틴-1 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 네크로스타틴-1s인 것을 특징으로 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00013
    .
  5. 제2항에 있어서, 상기 siRNA는 서열번호 1 및 서열번호 2의 염기서열 쌍으로 구성된 siRNA, 또는 서열번호 3 및 서열번호 4의 염기서열 쌍으로 구성된 siRNA인 것을 특징으로 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물.
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