JP7424727B2 - ヘテロダイマー免疫グロブリン構造体及びその製造方法 - Google Patents
ヘテロダイマー免疫グロブリン構造体及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7424727B2 JP7424727B2 JP2019516702A JP2019516702A JP7424727B2 JP 7424727 B2 JP7424727 B2 JP 7424727B2 JP 2019516702 A JP2019516702 A JP 2019516702A JP 2019516702 A JP2019516702 A JP 2019516702A JP 7424727 B2 JP7424727 B2 JP 7424727B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polypeptide
- heavy chain
- heterodimer
- cell
- scfv
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title claims description 36
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title claims description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 452
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 441
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 441
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 218
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims description 156
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 93
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 92
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 82
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 72
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 62
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 52
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 51
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 40
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 40
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 39
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 39
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 34
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 34
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- -1 satokines Proteins 0.000 claims description 26
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 24
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 22
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 21
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 21
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 20
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 claims description 20
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 15
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 15
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 claims description 12
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 claims description 12
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 12
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 11
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 7
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 claims description 5
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 5
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 claims description 5
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 claims description 5
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000011033 desalting Methods 0.000 claims description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical group COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 85
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 55
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 39
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 38
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 31
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 25
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 20
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 10
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 7
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 7
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 7
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 6
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 101000879203 Caenorhabditis elegans Small ubiquitin-related modifier Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 4
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 4
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000051619 SUMO-1 Human genes 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical group C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 3
- 239000011545 carbonate/bicarbonate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032031 Epidermal growth factor-like protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000921195 Homo sapiens Epidermal growth factor-like protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036705 Interleukin-23 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000009825 uterine corpus cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIAQXXUVRINCI-LBAQZLPGSA-N (2S)-2-amino-6-[[4-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]propyl]phenyl]carbamothioylamino]hexanoic acid Chemical compound N[C@@H](CCCCNC(=S)Nc1ccc(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)cc1)C(O)=O FOIAQXXUVRINCI-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 1
- ORFNVPGICPYLJV-YTVPMEHESA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropan Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C=CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ORFNVPGICPYLJV-YTVPMEHESA-N 0.000 description 1
- ZMEWRPBAQVSBBB-GOTSBHOMSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[[2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetyl]amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 ZMEWRPBAQVSBBB-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 1-amino-4-[[5-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-2-methyl-5-oxopentan-2-yl]disulfanyl]-1-oxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)SSCCC(C(N)=O)S(O)(=O)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101000583086 Bunodosoma granuliferum Delta-actitoxin-Bgr2b Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940126609 CR6261 Drugs 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100035436 Complement factor D Human genes 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100030074 Dickkopf-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 description 1
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 241000620209 Escherichia coli DH5[alpha] Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229940126611 FBTA05 Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100022662 Guanylyl cyclase C Human genes 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000580024 Homo sapiens Blood group Rh(D) polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000737554 Homo sapiens Complement factor D Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000864646 Homo sapiens Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000884275 Homo sapiens Endosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000899808 Homo sapiens Guanylyl cyclase C Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001055308 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant epsilon Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000852980 Homo sapiens Interleukin-23 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000960936 Homo sapiens Interleukin-5 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000764535 Homo sapiens Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001043352 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000694615 Homo sapiens Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934376 Homo sapiens T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000617285 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100026212 Immunoglobulin heavy constant epsilon Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039881 Interleukin-5 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 101001089108 Lotus tetragonolobus Anti-H(O) lectin Proteins 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000034655 MIF Human genes 0.000 description 1
- 108060004872 MIF Proteins 0.000 description 1
- 101150039798 MYC gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102100027159 Membrane primary amine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000075331 Netuma Species 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100029812 Protein S100-A12 Human genes 0.000 description 1
- 102100023068 Protein kinase C-binding protein NELL1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 102000002669 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010043401 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150045640 VWF gene Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-4-hydroxy-2-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O XYVNHPYNSPGYLI-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- RUXQWZJWMCHCHH-IZZDOVSWSA-N [(e)-1-pyridin-2-ylethylideneamino]urea Chemical compound NC(=O)N\N=C(/C)C1=CC=CC=N1 RUXQWZJWMCHCHH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 229950005008 abituzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008347 abrilumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229950004283 actoxumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008995 aducanumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008714 afasevikumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003227 afelimomab Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229950008459 alacizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004539 alirocumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- MXKCYTKUIDTFLY-ZNNSSXPHSA-N alpha-L-Fucp-(1->2)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc-(1->3)-D-Galp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]3O)O)O[C@@H]2CO)O[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O2)O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MXKCYTKUIDTFLY-ZNNSSXPHSA-N 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950006061 anatumomab mafenatox Drugs 0.000 description 1
- 229950006588 anetumab ravtansine Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005122 atinumab Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950003269 bectumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960004965 begelomab Drugs 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008086 bezlotoxumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006326 bimagrumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002853 bimekizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005522 bivatuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950007686 blontuvetmab Drugs 0.000 description 1
- 229950011350 bococizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009342 brazikumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229960002874 briakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000025 brolucizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229950002817 burosumab Drugs 0.000 description 1
- 229940126608 cBR96-doxorubicin immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229950010831 cabiralizumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007296 cantuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229940034605 capromab pendetide Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229950000771 carlumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005629 carotuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001565 clazakizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229950007906 codrituzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009735 concizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 229950001954 crenezumab Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 238000009402 cross-breeding Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 229950007998 demcizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004079 denintuzumab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008925 depatuxizumab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229950008962 detumomab Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N difluoromethanethione Chemical compound FC(F)=S FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950011037 diridavumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229950000274 domagrozumab Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011453 dusigitumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004647 emactuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004255 emibetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006925 emicizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229950004930 enfortumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950007313 enokizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006414 epitumomab cituxetan Drugs 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001616 erenumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229950004912 etrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004341 evinacumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 description 1
- 229940093443 fanolesomab Drugs 0.000 description 1
- 229950001488 faralimomab Drugs 0.000 description 1
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000335 fasinumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010512 fezakinumab Drugs 0.000 description 1
- 229940126612 fibatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002846 ficlatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229950010043 fletikumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229950004923 fontolizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229950004356 foralumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004003 fresolimumab Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229950002140 futuximab Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950000118 galcanezumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- 229950004896 ganitumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950004792 gavilimomab Drugs 0.000 description 1
- 101150004578 gdf-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003717 gevokizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009672 glembatumumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010864 guselkumab Drugs 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960002308 idarucizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003680 imalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005646 imgatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229950000932 indusatumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950005015 inebilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229950007937 inolimomab Drugs 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108040002039 interleukin-15 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008616 interleukin-15 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229950001014 intetumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010939 iratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007752 isatuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229950003818 itolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005435 ixekizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010828 keliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950000482 lampalizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010032674 lampalizumab Proteins 0.000 description 1
- 229950001237 lilotomab Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008140 lulizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229950000128 lumiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003135 margetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229950008083 maslimomab Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007254 mavrilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229950005555 metelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950002142 minretumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950000035 mirvetuximab soravtansine Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950005674 modotuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001907 monalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950008897 morolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 108700024542 myc Genes Proteins 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003027 nacolomab tafenatox Drugs 0.000 description 1
- 229950007708 namilumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009793 naptumomab estafenatox Drugs 0.000 description 1
- 229950001422 naratuximab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229950008353 narnatumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950005790 navicixizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010012 nemolizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 229950009675 nerelimomab Drugs 0.000 description 1
- 229950002697 nesvacumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229960003419 obiltoxaximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010465 odulimomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000846 onartuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002104 ontuxizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010704 opicinumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002610 otelixizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940047091 other immunostimulants in atc Drugs 0.000 description 1
- 229950003709 oxelumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229950009723 ozanezumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010626 pagibaximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003570 panobacumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950011485 pascolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000037 pasotuxizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950010966 patritumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950011098 pendetide Drugs 0.000 description 1
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 description 1
- 229950005079 perakizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010074 pinatuzumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229940126620 pintumomab Drugs 0.000 description 1
- 229940126621 pogalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 229950009416 polatuzumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229950003486 ponezumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940126623 prezalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003700 priliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950011407 pritoxaximab Drugs 0.000 description 1
- 229950009904 pritumumab Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229950011639 radretumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009885 ralpancizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004910 raxibacumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229950000987 refanezumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005978 rinucumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007943 risankizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950004441 rivabazumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229950010699 roledumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010968 romosozumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007463 rovalpituzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000143 sacituzumab govitecan Drugs 0.000 description 1
- ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N sacituzumab govitecan Chemical compound N([C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N 0.000 description 1
- 229950000106 samalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 229950003850 setoxaximab Drugs 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010077 sifalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003763 sofituzumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950007874 solanezumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011267 solitomab Drugs 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006551 sontuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229950002549 stamulumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010265 tabalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001072 tadocizumab Drugs 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229950004218 talizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009696 tamtuvetmab Drugs 0.000 description 1
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007435 tarextumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950001788 tefibazumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008300 telimomab aritox Drugs 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CCC2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HGVVHKDOSA-N 0.000 description 1
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950000301 teneliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010259 teprotumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009054 tesidolumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229950008998 tezepelumab Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005515 tildrakizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006757 timolumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004269 tisotumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229950008836 tosatoxumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229950010086 tregalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 229950004593 ublituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950000302 vadastuximab Drugs 0.000 description 1
- BNJNAEJASPUJTO-DUOHOMBCSA-N vadastuximab talirine Chemical compound COc1ccc(cc1)C2=CN3[C@@H](C2)C=Nc4cc(OCCCOc5cc6N=C[C@@H]7CC(=CN7C(=O)c6cc5OC)c8ccc(NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN9C(=O)C[C@@H](SC[C@H](N)C(=O)O)C9=O)C(C)C)cc8)c(OC)cc4C3=O BNJNAEJASPUJTO-DUOHOMBCSA-N 0.000 description 1
- 229950001067 varlilumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N wob38vs2ni Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 229950008915 xentuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007157 zolbetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950001346 zolimomab aritox Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/66—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a swap of domains, e.g. CH3-CH2, VH-CL or VL-CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
2)前記第1ポリペプチド内の366及び409、並びに前記第2ポリペプチド内の351,399及び407;
ここで、前記第1ポリペプチド及び第2ポリペプチドは、自体より互いにさらに高い二量体化親和性を有する。
a)前記第2ポリペプチド内L351の、グリシン、チロシン、バリン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシンまたはトリプトファン;
b)前記第1ポリペプチド内T366の、ロイシン、プロリン、トリプトファンまたはバリン;
c)前記第1ポリペプチド及び/または前記第2ポリペプチド内のD399の、システイン、アスパラギン、イソロイシン、グリシン、アルギニル、トレオニンまたはアラニン;
d)前記第2ポリペプチド内Y407の、ロイシン、アラニン、プロリン、フェニルアラニン、トレオニンまたはヒスチジン;及び
e)前記第1ポリペプチド及び/または前記第2ポリペプチド内K409の、システイン、プロリン、セリン、フェニルアラニン、バリン、グルタミン酸またはアルギニン。
a)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E及びY407L;
b)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G及びY407L;
c)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y及びY407A;
d)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V及びY407P;
e)前記第1ポリペプチド内T366W、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D及びY407P;
f)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P及びY407F;
g)前記第1ポリペプチド内T366V、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K及びY407T;そして
h)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W及びY407H。
a)前記第1ポリペプチド内D399R及び前記第2ポリペプチド内K409V;
b)前記第1ポリペプチド内D399C及び前記第2ポリペプチド内K409C;
c)前記第1ポリペプチド内D399C及び前記第2ポリペプチド内K409P;
d)前記第1ポリペプチド内D399N及び前記第2ポリペプチド内K409S;
e)前記第1ポリペプチド内D399G及び前記第2ポリペプチド内K409S;
f)前記第1ポリペプチド内D399I及び前記第2ポリペプチド内K409F;
g)前記第1ポリペプチド内D399T及び前記第2ポリペプチド内K409Q;並びに
h)前記第1ポリペプチド内D399A及び前記第2ポリペプチド内K409R。
a)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E及びY407L;
b)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G及びY407L;
c)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y及びY407A;
d)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V及びY407P;
e)前記第1ポリペプチド内T366W、並びに前記第2ポリペプチド内Lの351D及びY407P;
f)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P及びY407F;
g)前記第1ポリペプチド内T366V、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K及びY407T;そして
h)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W及びY407H。
a)前記第1ポリペプチド内K409V及び前記第2ポリペプチド内D399R;
b)前記第1ポリペプチド内K409C及び前記第2ポリペプチド内D399C;
c)前記第1ポリペプチド内K409P及び前記第2ポリペプチド内D399C;
d)前記第1ポリペプチド内K409S及び前記第2ポリペプチド内D399N;
e)前記第1ポリペプチド内K409S及び前記第2ポリペプチド内D399G;
f)前記第1ポリペプチド内K409F及び前記第2ポリペプチド内D399I;
g)前記第1ポリペプチド内K409Q及び前記第2ポリペプチド内D399T;並びに
h)前記第1ポリペプチド内K409R及び前記第2ポリペプチド内D399A。
a)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399R、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E,Y407L及びK409V;
b)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G,Y407L及びK409C;
c)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y,Y407A及びK409P;
d)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399N、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V,Y407P及びK409S;
e)前記第1ポリペプチド内のT366W及びD399G、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D,Y407P及びK409S;
f)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399I、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P,Y407F及びK409F;
g)前記第1ポリペプチド内のT366V及びD399T、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K,Y407T及びK409Q;そして
h)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399A、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W,Y407H及びK409R。
a)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409V、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E,Y407L及びD399R;
b)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G,Y407L及びD399C;
c)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y,Y407A及びD399C;
d)前記第1ポリペプチド内のT366P及びK409S、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V,Y407P及びD399N;
e)前記第1ポリペプチド内のT366W及びK409S、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D,Y407P及びD399G;
f)前記第1ポリペプチド内のT366P及びK409F、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P,Y407F及びD399I;
g)前記第1ポリペプチド内のT366V及びK409Q、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K,Y407T及びD399T;そして
h)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409R、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W,Y407H及びD399A。
a)HER2に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv;
b)Trop2に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv;
c)CD20に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv;並びに
d)PD-L1に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv。
a)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351E及びY407L;
b)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351G及びY407L;
c)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351Y及びY407A;
d)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351V及びY407P;
e)前記第1重鎖内T366W、並びに前記第2重鎖内のL351D及びY407P;
f)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351P及びY407F;
g)前記第1重鎖内T366V、並びに前記第2重鎖内のL351K及びY407T;そして
h)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351W及びY407H。
a)前記第1重鎖内D399R及び前記第2重鎖内K409V;
b)前記第1重鎖内D399C及び前記第2重鎖内K409C;
c)前記第1重鎖内D399C及び前記第2重鎖内K409P;
d)前記第1重鎖内D399N及び前記第2重鎖内K409S;
e)前記第1重鎖内D399G及び前記第2重鎖内K409S;
f)前記第1重鎖内D399I及び前記第2重鎖内K409F;
g)前記第1重鎖内D399T及び前記第2重鎖内K409Q;並びに
h)前記第1重鎖内D399A及び前記第2重鎖内K409R。
a)前記第1重鎖内のT366L及びD399R、並びに前記第2重鎖内のL351E,Y407L及びK409V;
b)前記第1重鎖内のT366L及びD399C、並びに前記第2重鎖内のL351G,Y407L及びK409C;
c)前記第1重鎖内のT366L及びD399C、並びに前記第2重鎖内のL351Y,Y407A及びK409P;
d)前記第1重鎖内のT366P及びD399N、並びに前記第2重鎖内のL351V,Y407P及びK409S;
e)前記第1ポリペプチド内のT366W及びD399G、並びに前記第2重鎖内のL351D,Y407P及びK409S;
f)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399I、並びに前記第2重鎖内のL351P,Y407F及びK409F;
g)前記第1重鎖内のT366V及びD399T、並びに前記第2重鎖内のL351K,Y407T及びK409Q;そして
h)前記第1重鎖内のT366L及びD399A、並びに前記第2重鎖内のL351W,Y407H及びK409R。
a)前記第1重鎖内のT366L及びK409V、並びに前記第2重鎖内のL351E,Y407L及びD399R;
b)前記第1重鎖内のT366L及びK409C、並びに前記第2重鎖内のL351G,Y407L及びD399C;
c)前記第1重鎖内のT366L及びK409P、並びに前記第2重鎖内のL351Y,Y407A及びD399C;
d)前記第1重鎖内のT366P及びK409S、並びに前記第2重鎖内のL351V,Y407P及びD399N;
e)前記第1重鎖内のT366W及びK409S、並びに前記第2重鎖内のL351D,Y407P及びD399G;
f)前記第1重鎖内のT366P及びK409F、並びに前記第2重鎖内のL351P,Y407F及びD399I;
g)前記第1重鎖内のT366V及びK409Q、並びに前記第2重鎖内のL351K,Y407T及びD399T;そして
h)前記第1重鎖内のT366L及びK409R、並びに前記第2重鎖内のL351W,Y407H及びD399A。
a)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351E及びY407L;
b)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351G及びY407L;
c)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351Y及びY407A;
d)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351V及びY407P;
e)前記第1重鎖内T366W、並びに前記第2重鎖内のL351D及びY407P;
f)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351P及びY407F;
g)前記第1重鎖内T366V、並びに前記第2重鎖内のL351K及びY407T;そして
h)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351W及びY407H。
a)前記第1重鎖内K409V及び前記第2重鎖内D399R;
b)前記第1重鎖内K409C及び前記第2重鎖内D399C;
c)前記第1重鎖内K409P及び前記第2重鎖内D399C;
d)前記第1重鎖内K409S及び前記第2重鎖内D399N;
e)前記第1重鎖内K409S及び前記第2重鎖内D399G;
f)前記第1重鎖内K409F及び前記第2重鎖内D399I;
g)前記第1重鎖内K409Q及び前記第2重鎖内D399T;並びに
h)前記第1重鎖内K409R及び前記第2重鎖内D399A。
a)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351E及びY407L;
b)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351G及びY407L;
c)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351Y及びY407A;
d)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351V及びY407P;
e)前記第1重鎖内T366W、並びに前記第2重鎖内のL351D及びY407P;
f)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351P及びY407F;
g)前記第1重鎖内T366V、並びに前記第2重鎖内のL351K及びY407T;そして
h)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351W及びY407H。
a)前記第1重鎖内D399R及び前記第2重鎖内K409V;
b)前記第1重鎖内D399C及び前記第2重鎖内K409C;
c)前記第1重鎖内D399C及び前記第2重鎖内K409P;
d)前記第1重鎖内D399N及び前記第2重鎖内K409S;
e)前記第1重鎖内D399G及び前記第2重鎖内K409S;
f)前記第1重鎖内D399I及び前記第2重鎖内K409F;
g)前記第1重鎖内D399T及び前記第2重鎖内K409Q;並びに
h)前記第1重鎖内D399A及び前記第2重鎖内K409R。
a)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351E及びY407L;
b)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351G及びY407L;
c)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351Y及びY407A;
d)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351V及びY407P;
e)前記第1重鎖内T366W、並びに前記第2重鎖内のL351D及びY407P;
f)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351P及びY407F;
g)前記第1重鎖内T366V、並びに前記第2重鎖内のL351K及びY407T、または
h)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351W及びY407H。
a)前記第1重鎖内K409V及び前記第2重鎖内D399R;
b)前記第1重鎖内K409C及び前記第2重鎖内D399C;
c)前記第1重鎖内K409P及び前記第2重鎖内D399C;
d)前記第1重鎖内K409S及び前記第2重鎖内D399N;
e)前記第1重鎖内K409S及び前記第2重鎖内D399G;
f)前記第1重鎖内K409F及び前記第2重鎖内D399I;
g)前記第1重鎖内K409Q及び前記第2重鎖内D399T;並びに
h)前記第1重鎖内K409R及び前記第2重鎖内D399A。
a)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E及びY407L;
b)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G及びY407L;
c)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y及びY407A;
d)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V及びY407P;
e)前記第1ポリペプチド内T366W、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D及びY407P;
f)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P及びY407F;
g)前記第1ポリペプチド内T366V、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K及びY407T;そして
h)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W及びY407H。
a)前記第1ポリペプチド内D399R及び前記第2ポリペプチド内K409V;
b)前記第1ポリペプチド内D399C及び前記第2ポリペプチド内K409C;
c)前記第1ポリペプチド内D399C及び前記第2ポリペプチド内K409P;
d)前記第1ポリペプチド内D399N及び前記第2ポリペプチド内K409S;
e)前記第1ポリペプチド内D399G及び前記第2ポリペプチド内K409S;
f)前記第1ポリペプチド内D399I及び前記第2ポリペプチド内K409F;
g)前記第1ポリペプチド内D399T及び前記第2ポリペプチド内K409Q;並びに
h)前記第1ポリペプチド内D399A及び前記第2ポリペプチド内K409R。
a)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E及びY407L;
b)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G及びY407L;
c)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y及びY407A;
d)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V及びY407P;
e)前記第1ポリペプチド内T66W、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D及びY407P;
f)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P及びY407F;
g)前記第1ポリペプチド内T366V、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K及びY407T;そして
h)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W及びY407H。
a)前記第1ポリペプチド内K409V及び前記第2ポリペプチド内D399R;
b)前記第1ポリペプチド内K409C及び前記第2ポリペプチド内D399C;
c)前記第1ポリペプチド内K409P及び前記第2ポリペプチド内D399C;
d)前記第1ポリペプチド内K409S及び前記第2ポリペプチド内D399N;
e)前記第1ポリペプチド内K409S及び前記第2ポリペプチド内D399G;
f)前記第1ポリペプチド内K409F及び前記第2ポリペプチド内D399I;
g)前記第1ポリペプチド内K409Q及び前記第2ポリペプチド内D399T;並びに
h)前記第1ポリペプチド内K409R及び前記第2ポリペプチド内D399A。
グループV:
a)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399R、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E、Y407L及びK409V;
b)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G、Y407L及びK409C;
c)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y、Y407A及びK409P;
d)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399N、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V、Y407P及びK409S;
e)前記第1ポリペプチド内のT366W及びD399G、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D、Y407P及びK409S;
f)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399I、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P、Y407F及びK409F;
g)前記第1ポリペプチド内のT366V及びD399T、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K、Y407T及びK409Q;そして
h)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399A、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W、Y407H及びK409R。
グループVI:
a)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409V、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E、Y407L及びD399R;
b)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G、Y407L及びD399C;
c)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y、Y407A及びD399C;
d)前記第1ポリペプチド内のT366P及びK409S、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V、Y407P及びD399N;
e)前記第1ポリペプチド内のT366W及びK409S、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D、Y407P及びD399G;
f)前記第1ポリペプチド内のT366P及びK409F、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P、Y407F及びD399I;
g)前記第1ポリペプチド内のT366V及びK409Q、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K、Y407T及びD399T;そして
h)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409R、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W、Y407H及びD399A。
ヘテロダイマー化を促進するために、IgG1重鎖領域のCH3ドメインに、変異が導入された。2個のIgG1同種CH3ドメイン(以下、CH3-A及びCH3-Bと表記する)間の相互作用において、最も重要なアミノ酸は、その開示が参照として本明細書に含まれたJ. Biol. Chem. 2010, 285: 19637-19646に記載されている。タンパク質データバンク(PDB:Protein Data Bank)から、27抗体配列を検索し、接触基準方法による基準により、アミノ酸を選択した。界面残基は、残基の側鎖重原子が、第2鎖の任意残基重原子から、距離が4.5Å以内に制限的に位置すると定義される。
2.1.Fcヘテロダイマーに対するディスプレイベクター構築
FcヘテロダイマーのディスプレイベクターpDis3は、ディスプレイベクターpDisplay(Invitrogen、Cat.No.V66020)から変形された。PDGFR遺伝子及びそのmyc遺伝子は、NotI(NEB、Cat.No.R-0189S)/SfiI(NEB、Cat.No.R-0123S)消化によって欠失された。pDisplayベクターのプラスミドを、下記プライマーを使用して増幅し、多重クローニング部位(MCS:multiple cloning site)を作った:TGGGGCCCAGCCGGCCAGATCT(配列番号1)及びATAAGAATGCGGCCGCGTCGACCTGCA(配列番号2)。そのようなプライマーは、それぞれNotI/SfiI制限部位を有する。MCSは、NotI/SfiI制限部位によって切断され、前述の消化されたベクターに挿入された。中間結果物であるpDisvectorをその結果として得た。
pUC57-TCZHC(GENEWIZ、中国)は、自然ヒトFc配列を含む。Fc1のアミノ酸位置366及び399を、20種の異なる自然アミノ酸で任意的に変異させ、コドンNNSを縮重させる(degenerate)縮重プライマーを使用し、pUC57-TCZHCを、増幅を介して、第1部位特異的任意のFc配列を製造した。上流プライマーは、TCCCAGCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAAGTCTCCCTCNNSTGCCTGGTCAAGGGATTCTACCCTTC(配列番号8)であり、下流プライマーは、GTCCACGGTGAGCTTGGAGTACAGGAAGAAGGATCCGTCGCTSNNCAGGACGGGGGGGGTTGTCTT(配列番号9)である。
抗HER2抗体の重鎖及び軽鎖をコーディングするX0GC発現ベクターが構築された。抗体可変領域配列は、http://www.drugbank.ca/drugs/DB00072で得た。使用した重鎖の不変ドメインは、ヒトIgG1(Fc1)であった。可変軽鎖(VL)をコーディングする核酸配列は、配列番号32であり、アミノ酸配列は、配列番号33であった。軽鎖の不変ドメイン(CL)をコーディングする核酸配列は、配列番号34であり、アミノ酸配列は、配列番号35であった。可変重鎖(VH)をコーディングする核酸配列は、配列番号36であり、アミノ酸配列は、配列番号37であった。不変重鎖(CH)をコーディングする核酸配列は、配列番号38であり、アミノ酸配列は、配列番号39であった。
抗体の重鎖及び軽鎖の2個の発現ベクターを、FreeStyleTM 293-F細胞(FreeStyleTM 293-F Cells、Cat No.R79007、invitrogen)で形質導入した。形質導入前日、293-F細胞は、サブ培養され、一晩育つように拡張された。形質導入日、細胞が遠心分離で収集され、新鮮なFreeStyleTM 293発現培地(Gibco、Cat.No.12338001)で、200×105生細胞/mLの最終密度で再懸濁された。プラスミド(最終濃度36.67μg/mL)は、ポリエチレンイミン(25kDa、最終濃度55μg/mL、Alfa Aesar、Cat.No.43896)を使用し、定められたモル比で、一時的に共形質導入され、37℃で120rpmで、1時間緩く混合及びインキュベーションされた。新鮮な培地は、形質導入体積19倍に付加され、続けてインキュベーションされた。細胞培養上澄み液は、形質導入後、5~6日目に収獲された。
抗HER2/抗CD3-scFvヘテロダイマー抗体の一般的な構造は、図4に示されている。Protein-A Sepharose Fast Flow(16mm I.D.、22ml、GE Healthcare)を使用し、培養上澄み液からタンパク質を精製した。収集したタンパク質を超微細濾過チューブ(10kDa分子量カットオフ)で濃縮し、緩衝液をPBS溶液に変更した。その後、溶液の体積半分ほどに、最終濃度が1Mになるように、3M (NH4)2SO4を添加した。タンパク質を緩衝液A(20mMリン酸ナトリウム、1M (NH4)2SO4、pH7.0)で希釈した。
完全密封されたヘテロダイマー抗HER2/抗CD3-scFvサンプル(1mg/mL及び10mg/mL)を、40℃のインキュベータ(BINDER、KBF240)に保管した。大きさ排除高性能液体クロマトグラフィを使用し、20μgサンプルを、異なる時点(基礎線(0日)、1日、2日、5日、7日)によって安定性をテストした。大きさ排除高性能液体クロマトグラフィ条件は、下記の通りであった:(1)クロマトグラフィカラム:TSKgel G3000SWxl(Tosoh Bioscience)、5μm、7.8mm×30cm;(2)移動相:5mM PBS、150mM NaCl、pH6.7;(3)流速:0.6mL/分;(4)UV検出波長:280nm;(5)獲得時間:30分。Agilent 1200 Infinityクロマトグラフィを使用し、グラフを記録し、残留モノマー比率を計算するために、ChemStation Agilentを使用した。40℃の実験条件下において、図8に示されているように、前記ヘテロダイマー抗HER2/抗CD3-scFvは、有意な凝集を示さなかった。データは、前記ヘテロダイマー抗HER2/抗CD3-scFvが、良好な熱的安定性を有するということを証明した。
ヘテロダイマー抗HER2/抗CD3-scFvのFcRn結合活性を、ELISAでテストした。簡潔に言って、ELISAプレートを、抗HER2/抗CD3-scFvヘテロダイマーにコーティングし、炭酸塩/重炭酸塩緩衝液(pH9.6)内において、一晩4℃で調節した。前記プレートは、PBST(pH6.0)で5回洗浄した。プレートを遮断するために、ウェル(well)当たり300μLの0.5% BSAを含むPBSTを追加し、前記プレートは、25℃において、少なくとも1時間インキュベーションした。前記プレートを前述のように洗浄し、0.5% BSAを含むPBSTに、1μg/mLに希釈されたウェル当たり100μLのFcRn-hisタグ(Sino Biological、Cat.No.CT009-H08H)をそれぞれのウェルに付加し、前記プレートを2時間25℃でインキュベーションした。前記プレートを前述のように洗浄し、0.5% BSAを含むPBSTに、1:5,000に希釈されたウェル当たり100μLのFcRn-hisマウス抗体(CWBIO、Cat.No.CW0228)を付加し、前記プレートを1時間25℃でインキュベーションした。前記プレートを前述のように洗浄し、ウェル当たり100μLのホースラディッシュ過酸化酵素でラベリングされたIgG抗体(Abcam、Cat.NoAB7068)を付加し、前記プレートを、1時間25℃でインキュベーションした。前記プレートを前述のように洗浄し、ウェル当たり100μLのTMBを付加し、常温で10分間着色した。ウェル当たり100μLの1M H2SO4を付加し、反応を終結させた。450nmでの光学密度をマイクロプレート読取り機で読み取った。図9に示されているように、ヘテロダイマー抗HER-2/抗CD3-scFvは、FcRnに結合する。
流動細胞継受法(flow cytometry、FACS)を使用し、ヘテロダイマー抗HER2/抗CD3-scFvのHER2高発現SK-BR-3細胞への結合活性、及びCD3高発現Jurkat細胞への結合活性をテストした。
SK-BR-3細胞及びJurkat細胞を使用し、ヘテロダイマー抗HER2/抗CD3-scFv構造体のHER2及びCD3に対する同時結合活性を、流動細胞継受法(FACS)でテストした。
標的細胞(BT-474及びSK-BR-3)を収集し、細胞密度2×105細胞/mLで、完全培地(10% FBSを含むRPMI 1640)に再懸濁した。標的細胞のBT-474及びSK-BR-3をそれぞれ50μL/ウェル(ウェル当たり1×104細胞)で96ウェルプレートに接種し、ヘテロダイマー抗HER2/抗CD3-scFvサンプルを段階的に希釈した後、100μL/ウェル量で完全培地で培養した。先立っての実験によれば、効果対比標的の比率(E/T)は、20:1であった。エフェクタ細胞(ヒトPBMC細胞、Lonza、Cat.No.CC-2702)を完全培地で、4×106細胞/mLの細胞密度に再懸濁し、各ウェル当たり50μL(ウェル当たり2×105細胞)を接種した。培養プレートを、37℃の二酸化炭素インキュベータで4日間インキュベーションした。インキュベーション後、上澄み液を除去した後、該細胞を200μLのDPBSで2回洗浄した後、エフェクタ細胞を除去した。100μLの完全培地、及び20μLのMTSを付加した後、37℃の二酸化炭素インキュベータで、2~3時間インキュベーションした。マイクロプレート読取り機で、490nm(OD数値)での吸光度を読み取った。細胞毒性は、下記のように計算した:
ヘテロダイマー抗HER2/抗CD3-scFvの薬物動力学的研究を、Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.から購入した8週齢雌BALB/cマウスでテストした。1週間の順化後、マウスを任意に2グループ、各グループに21マウスずつ割り当てた。単一クローン抗体ハーセプチン及びヘテロダイマー抗HER2/抗CD3-scFv二重特異性抗体の1回投与量20nmol/kgを、それぞれのマウス腹膜内に投与した。血液サンプルを、抗凝固剤なしに互い違いに、下記時点で眼球裏の出血からチューブを介して収集した:事前服用、1,3,6,10,24,48,72,96,120,168,216,264,312時間後投与。各マウスを2時点ずつ出液させした。各時点で使用したマウスの数は、2匹である。血液サンプルを、常温で30分~1時間凝固させ、10分間3,000rpmで遠心分離し、血清サンプルを収穫し、検出のために-80℃で保管した。
収穫した培養上澄み液を、実施例5に記載されているように精製した。精製された結果物を、SDS-PAGEで分析した。図13に、その結果が示されている。ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFv結果物の純度は、95%以上であった。
ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFv構造体のTrop-2結合活性をELISAでテストした。簡潔に言って、ELISAプレートを、ウェル当たり100μLの組み換えヒトTrop-2(Sino Biological、Cat.No:10428-H08H)で1μg/mLにコーティングし、炭酸塩/重炭酸塩緩衝液(pH9.6)で一晩4℃で置いた。前記プレートは、PBSTで5回洗浄した。該プレートを遮断するために、ウェル当たり300μLの1% BSAを含むPBSTを追加し、前記プレートは、25℃で少なくとも1時間インキュベーションした。前記プレートを前述のように洗浄し、1% BSAを含むPBSTで希釈されたウェル当たり100μLのサンプルdmfそれぞれのウェルに付加し、前記プレートを2時間25℃でインキュベーションした。前記プレートを前述のように洗浄し、1% BSAを含むPBSTに、1:2,000に希釈されたウェル当たり100μLの抗ヒトIgG-HRP接合体(Chemicon、Cat.No:AP309P)を付加し、前記プレートを、1時間25℃でインキュベーションした。前記プレートを前述のように洗浄し、ウェル当たり100μLのTMB(BD OptEIA、Cat.No:555214)を付加し、常温で10分間着色した。ウェル当たり100μLの1M H2SO4を付加して反応を終結させた。450nmでの光学密度をマイクロプレート読取り機で読み取った。図14に示されているように、ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFv構造体は、Trop-2に対して高い結合親和性を有する。CD3高発現Jurkat細胞を使用し、ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFvのCD3への結合活性を、流動細胞継受法(FACS)によってテストした。FACSは、実施例8に記載されたことによって遂行した。表6に示されているように、Jurkat細胞に高い親和性で結合した前記ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFv構造体は、その抗原であるCD3に良好な活性で結合する。
BxPC3細胞及びJurkat細胞を使用し、ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFvのTrop-2及びCD3に対する同時結合活性を、流動細胞継受法(FACS)でテストした。FACSは、実施例9に記載されたところによって遂行した。PKH26キットの使用マニュアルによってBxPC3細胞を染色し、Jurkat細胞をCFSEキットで染色した。図15に示されているように、Trop-2高発現BxPC3細胞及びCD3高発現Jurkat細胞への同時結合により、ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFvは、BxPC3細胞及びJurkat細胞の結合を誘発することができる。該結果は、前記ヘテロダイマーが、T細胞を腫瘍細胞に集め、その結果、向上された癌細胞死滅活性を有するということを意味する。
標的細胞(H1650及びBxPC)を収集し、細胞密度1×105細胞/mLで、完全培地(10% FBSを含むRPMI 1640)に再懸濁した。標的細胞であるH1650及びBxPC-3を、それぞれ50μL/ウェル(ウェル当たり5×103細胞)で96ウェルプレートに接種し、ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFvサンプルを段階的に希釈した後、100μL/ウェルの量で完全培地に調節した。エフェクタ細胞(ヒトPBMC細胞、Lonza、Cat.No.CC-2702)を、完全培地で2×106細胞/mLまたは0.5×106細胞/mLの細胞密度に再懸濁し、各ウェル当たり50μL(ウェル当たり1×105細胞または0.25×105細胞)を接種した。培養プレートを37℃の二酸化炭素インキュベータで3日間インキュベーションした。インキュベーション後、上澄み液を除去した後、細胞を200μLのDPBSで2回洗浄した後、エフェクタ細胞を除去した。100μLの完全培地、及び20μLのMTSを付加した後、37℃の二酸化炭素インキュベータで、2~3時間インキュベーションした。マイクロプレート読取り機で、490nm(OD数値)での吸光度を読み取った。細胞毒性は、下記のように計算した:
ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFvの薬物動力学的研究を、Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.から購入した8週齢雌BALB/cマウスでテストした。注入、血液サンプル収集及び分析方法は、実施例11に記載されたところによって遂行した。含まれた抗Trop2/抗CD3-scFvヘテロダイマーの濃度を決定するために、血清サンプルをTrop-2(Sino Biological、Cat.No:10428-H08H)でコーティングし、ELISAで分析した。図17に示されているように、マウスへの1回服用量の腹腔内注射(20nmol/kg)により、ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFvは、抗Trop-2と類似したPKプロファイルを示した。ヘテロダイマー抗Trop-2/抗CD3-scFvの薬物動力学的パラメーターは、次の通りである:半減寿命t1/2は、165時間;AUClastは、26,072nM・時間;Tmaxは、6時間;Cmaxは、203nM;Vdは、107mL/kg;CLは、0.45mL/hr/kg;MRTlastは、92時間である。
収穫した培養上澄み液を、実施例5に記載されているように精製した。精製された結果物を、SDS-PAGEで分析した。図18にその結果が示されている。ヘテロダイマー抗CD20/抗CD3-scFv結果物の純度は、95%以上であった。
完全密封されたヘテロダイマー抗CD20/抗CD3-scFvサンプル(1mg/mL及び10mg/mL)を、40℃のインキュベータ(BINDER、KBF240)に保管した。大きさ排除高性能液体クロマトグラフィを使用し、20μgサンプルを、異なる時点(基礎線(0日)、1日、2日、5日、7日)によって安定性をテストした。図19に示されているように、40℃の実験条件下において、ヘテロダイマー抗CD20/抗CD3-scFvの有意な凝集は、なかった。前記ヘテロダイマー抗CD20/抗CD3-scFv構造体が良好な熱的安定性を有するということを、該結果が示した(CD20高発現)。ラージ(Raji)細胞及び(CD3高発現)Jurkat細胞を使用し、ヘテロダイマー抗CD20/抗CD3-scFvのCD20及びCD3結合活性を、流動細胞継受法(FACS)でテストした。FACSは、実施例8に記載されたことによって遂行した。表7及び表8に示されているように、ラージ細胞及びJurkat細胞に結合した前記ヘテロダイマー抗CD20/抗CD3-scFv構造体は、抗原CD20及び抗原CD3のいずれにも結合した構造体であるということを示した。
収穫した培養上澄み液を、実施例5に記載されているように精製した。精製された結果物を、SDS-PAGEで分析した。図20にその結果が示されている。ヘテロダイマー抗PD-L1/抗CD3-scFv結果物の純度は、95%以上であった。
ヘテロダイマー抗PD-L1/抗CD3-scFv構造体のPD-L1結合活性をELISAでテストした。ELISAは、実施例13に記載されたところによって遂行した。ELISAプレートは、PD-L1(Sino Biological、Cat.No.10084-H08H)でコーティングした。図21に示されているように、ヘテロダイマー抗PD-L1/抗CD3-scFv構造体は、PD-L1に対して高い結合親和性を有する。
H460細胞及びJurkat細胞を使用し、ヘテロダイマー抗PD-L1/抗CD3-scFvのPD-L1及びCD3に対する同時結合活性を、流動細胞継受法(FACS)でテストした。工程は、実施例9に記載されたところによって遂行した。図22に示されているように、前記ヘテロダイマー抗PD-L1/抗CD3-scFv構造体は、(PD-L1高発現)H460細胞及び(CD3高発現)Jurkat細胞の結合を誘導することができる。該結果は、前記ヘテロダイマーが、T細胞を腫瘍細胞に集め、その結果、向上された癌細胞死滅活性を有するということを意味する。
標的細胞(H1650及びHCC827)を収集し、細胞密度1×105細胞/mLで(10% FBSを含む)RPMI 1640完全培地に再懸濁した。標的細胞H1650及び標的細胞HCC827を、それぞれ50μL/ウェル(ウェル当たり5×103細胞)で96ウェルプレートに接種し、ヘテロダイマー抗PD-L1/抗CD3-scFvサンプルを段階的に希釈した後、100μL/ウェル量で完全培地に調節した。エフェクタ細胞(ヒトPBMC細胞、Lonza、Cat.No.CC-2702)を完全培地で2×106細胞/mLの細胞密度に再懸濁し、各ウェル当たり50μL(ウェル当たり1×105細胞)を接種した。培養プレートを、37℃の二酸化炭素インキュベータで3日間インキュベーションした。インキュベーション後、上澄み液を除去した後、細胞を200μLのDPBSで2回洗浄した後、エフェクタ細胞を除去した。100μLの完全培地及び20μLのMTSを付加した後、37℃の二酸化炭素インキュベータで、2~3時間インキュベーションした。マイクロプレート読取り機で490nm(OD数値)での吸光度を読み取った。細胞毒性は、下記のように計算した:
AKTA explorer 100系(GE Healthcare)を、親和性クロマトグラフィカラムProteinA Sepharose Fast Flow(16mm I.D.、22mL GE Healthcare)と共に、4℃で精製に使用した。前記カラムを、緩衝液A(20mM PBST;150mM NaCl、pH7.4)で初期に平衡化し、5mL/分の流速で、基本線が安定化された後、細胞上澄み液をローディングした。その後、緩衝液Aを使用し、平衡化を進めた。前記サンプルは、実施例4に記載された方式によって示されるCH3ドメイン内アミノ酸変異が起きた抗Her2及び抗CD20の発現結果物である。その後、前記カラムを、カラム体積5倍の緩衝液B1(緩衝液A+0.5Mアルギニン)で洗浄した後、所望するタンパク質の溶出ピークを収集するために、カラム体積5倍の緩衝液B2(100mMクエン酸、pH3.0)で溶出した。溶出段階の流速は、5mL/分であった。類似した結果を算出する抗Her2結果物(表示されない)と共に、抗CD20結果物に対する代表的なクロマトグラムが図24に示されている。溶出ピークは、灰色に表示されて収集され、pHを5.0に調整するために、1M酢酸ナトリウムを付加した。
図25に、抗Her2/抗CD20ヘテロダイマーの一般的な構造が示されている。
ヘテロダイマーを形成するために、実施例23の精製結果物を体外で再構築した。まず、超微細濾過濃度(10kDa分子量カットオフ)を使用し、緩衝液を、緩衝生理食塩水(PBS)に変更した。前述の抗Her2及び抗CD20の結果物それぞれの濃度を、緩衝液内で1mg/mLに調整し、1/200体積の1Mジチオトレイトール(DTT)を付加した(DTTの最終濃度は、0.1mM、0.5mM、1mM、2mM、5mM、10mMまたは20mMであった)。その後、4℃で、3~8時間還元した。該還元過程中、抗Her2及び抗CD20の発現結果物間に存在するホモダイマーのヒンジ領域内の二硫化結合は、開かれ、図26に示されているように、1本の軽鎖、及び1つの重鎖を有する半抗体(または、ハーフマー)を形成する。還元段階後、サンプルを変性条件下において、SDS-PAGEで分析した。類似した結果を算出する抗Her2結果物(表示せず)と共に、抗CD20結果物に係わる代表的な結果が、図27に示されている。図面において、右側の2~4レーンに示される4個の主バンドは、上から下に、それぞれLC-HC-HC-LCホモダイマー、HC-LCハーフマー、HC及びLCである。図面に示されているように、DTT濃度が上昇するほど、ただ2バンド(HC及びLC)だけが示され、事実上、ホモダイマーが観察されない。PBS内の1mM DTT存在下において、SEC-HPLC分析による抗Her2クラス結果物(half product)(A)及び抗CD20クラス結果物(B)に係わる結果は、図28に示されている。図28に示されているように、DTTの濃度が1mM以上である場合、抗Her2及び抗CD20の結果物いずれも、関連ポリヘプチジル種全体重量基準で、ホモダイマーの比率が10%未満であり、半抗体分子(ハーフマー)の比率は、90%超過であった。
次に、5個のサンプルをHPLCで判別した:抗HER2クラス抗体、抗HER2ホモダイマー、抗CD20クラス抗体、抗CD20ホモダイマー及び抗HER2/抗CD20ヘテロダイマー。実験に係わる詳細な、内容は下記の通りである:(1)疎水性相互作用クロマトグラフィカラム(TSK-GEL Phenyl-5PW、7.5mm IDx7.5cm、10μm);(2)移動相及び勾配:緩衝液A:20mM PBS、pH7.0、1M (NH4)2SO4;緩衝液B:20mM PBS、pH7.0;勾配は、40分間40%緩衝液Bから100%緩衝液Bまで;(3)流速:0.5mL/分;(4)温度:25℃;(5)検出波長:280nm。図33に示された結果から、容易に確認することができるように、抗CD20-Fc1ホモダイマー(図33のピーク1)、抗HER2-Fc2ホモダイマー(図33のピーク5)及び抗HER2/抗CD20ヘテロダイマー(図33のピーク3)は、該方法を使用した異なる維持時間を介して、効果的に区分可能であった。それにより、実施例24の結果物が、ホモダイマーではないヘテロダイマーであるということ確認した。
抗HER2ホモダイマー、抗CD20ホモダイマー及び抗HER2/抗CD20ヘテロダイマー3個のサンプルを、LC-MS方法で分析し、アミノ酸カバレージをテストした。前記サンプルをトリプシンで消化させ、37℃で18時間インキュベーションした。LC-MS条件は、次の通りであった:カラム:WatersACQUITY UPLC BEH C18、300Å、1.7μm、2.1mmx100mm;カラム温度:50℃;流速:0.2mL/分;緩衝液A:0.1%ギ酸;緩衝液B:0.1%ギ酸/100%アセトニトリル;溶出勾配:90分間2~35%緩衝液B;20分間35~45%緩衝液B;電子噴霧イオン化(ESI:electrospray ionization)ソース:陽イオンモード;毛細管電圧:2.5kV;コーン電圧:25V;スキャニング範囲:100~2500Da;MSe電圧:20~40V。
本開示に係る態様は以下の態様も含む。
<1>
Fc受容体(FcR)結合構成員、及び前記FcR結合構成員に共有結合で連結された1以上の認識モイエティを含むヘテロダイマーであり、前記FcR結合構成員は、1以上の二硫化結合によって互いに結合された第1ポリペプチド及び第2ポリペプチドを含み、前記第1ポリペプチド及び前記第2ポリペプチドは、それぞれ免疫グロブリン重鎖不変領域の少なくとも一部を含み、前記第1ポリペプチド及び第2ポリペプチドは、Kabat EUインデックスによる下記位置に少なくとも5個のアミノ酸置換を含み、
a)前記第1ポリペプチド内のT366及びD399、並びに前記第2ポリペプチド内のL351、Y407及びK409、または
b)前記第1ポリペプチド内のT366及びK409、並びに前記第2ポリペプチド内のL351、D399、及びY407;
ここで、前記第1ポリペプチド及び第2ポリペプチドは、自体より互いにさらに高い二量体化親和性を有するヘテロダイマー。
<2>
前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、前記第1ポリペプチド及び前記第2ポリペプチドのいずれの前記免疫グロブリン重鎖不変領域の2個のCH3ドメインで発生することを特徴とする<1>に記載のヘテロダイマー。
<3>
前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、下記のうち少なくとも一つを含むことを特徴とする<1>または<2>に記載のヘテロダイマー:
a)L351G、L351Y、L351V、L351P、L351D、L351E、L351KまたはL351W;
b)T366L、T366P、T366WまたはT366V;
c)D399C、D399N、D399I、D399G、D399R、D399TまたはD399A;
d)Y407L、Y407A、Y407P、Y407F、Y407TまたはY407H;及び
e)K409C、K409P、K409S、K409F、K409V、K409QまたはK409R。
<4>
前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、下記グループIのa)~h)、及びグループIIのa)~h)それぞれからのいずれか1つの構成員の組み合わせのうちいずれか一つを含むことを特徴とする<1>~<3>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー:
グループI:
a)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E及びY407L;
b)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G及びY407L;
c)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y及びY407A;
d)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V及びY407P;
e)前記第1ポリペプチド内T366W、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D及びY407P;
f)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P及びY407F;
g)前記第1ポリペプチド内T366V、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K及びY407T;及び
h)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W及びY407H
グループII:
a)前記第1ポリペプチド内D399R及び前記第2ポリペプチド内K409V;
b)前記第1ポリペプチド内D399C及び前記第2ポリペプチド内K409C;
c)前記第1ポリペプチド内D399C及び前記第2ポリペプチド内K409P;
d)前記第1ポリペプチド内D399N及び前記第2ポリペプチド内K409S;
e)前記第1ポリペプチド内D399G及び前記第2ポリペプチド内K409S;
f)前記第1ポリペプチド内D399I及び前記第2ポリペプチド内K409F;
g)前記第1ポリペプチド内D399T及び前記第2ポリペプチド内K409Q;及び
h)前記第1ポリペプチド内D399A及び前記第2ポリペプチド内K409R。
<5>
前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、下記グループIIIのa)~h)、及びグループIVのa)~h)それぞれからのいずれか1つの構成員の組み合わせのうちいずれか一つを含むことを特徴とする<1>~<3>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー:
グループIII:
a)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E及びY407L;
b)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G及びY407L;
c)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y及びY407A;
d)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V及びY407P;
e)前記第1ポリペプチド内T366W、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D及びY407P;
f)前記第1ポリペプチド内T366P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P及びY407F;
g)前記第1ポリペプチド内T366V、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K及びY407T;及び
h)前記第1ポリペプチド内T366L、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W及びY407H
グループIV:
a)前記第1ポリペプチド内K409V及び前記第2ポリペプチド内D399R;
b)前記第1ポリペプチド内K409C及び前記第2ポリペプチド内D399C;
c)前記第1ポリペプチド内K409P及び前記第2ポリペプチド内D399C;
d)前記第1ポリペプチド内K409S及び前記第2ポリペプチド内D399N;
e)前記第1ポリペプチド内K409S及び前記第2ポリペプチド内D399G;
f)前記第1ポリペプチド内K409F及び前記第2ポリペプチド内D399I;
g)前記第1ポリペプチド内K409Q及び前記第2ポリペプチド内D399T;及び
h)前記第1ポリペプチド内K409R及び前記第2ポリペプチド内D399A。
<6>
前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、下記グループVのa)~h)の構成員のうちいずれか一つを含むことを特徴とする<1>~<4>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー:
グループV:
a)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399R、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E、Y407L及びK409V;
b)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G、Y407L及びK409C;
c)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y、Y407A及びK409P;
d)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399N、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V、Y407P及びK409S;
e)前記第1ポリペプチド内のT366W及びD399G、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D、Y407P及びK409S;
f)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399I、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P、Y407F及びK409F;
g)前記第1ポリペプチド内のT366V及びD399T、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K、Y407T及びK409Q;及び
h)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399A、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W、Y407H及びK409R。
<7>
少なくとも5個のアミノ酸置換は、下記グループVIのa)~h)の構成員のうちいずれか一つを含むことを特徴とする<1>~<3>、及び<5>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー:
グループVI:
a)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409V、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E、Y407L及びD399R;
b)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G、Y407L及びD399C;
c)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409P、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y、Y407A及びD399C;
d)前記第1ポリペプチド内のT366P及びK409S、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V、Y407P及びD399N;
e)前記第1ポリペプチド内のT366W及びK409S、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D、Y407P及びD399G;
f)前記第1ポリペプチド内のT366P及びK409F、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P、Y407F及びD399I;
g)前記第1ポリペプチド内のT366V及びK409Q、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K、Y407T及びD399T;及び
h)前記第1ポリペプチド内のT366L及びK409R、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W、Y407H及びD399A。
<8>
前記FcR結合構成員は、Fcドメインを含むことを特徴とする<1>~<7>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
<9>
前記Fcドメインは、免疫グロブリンG(IgG)Fcドメインに由来することを特徴とする<8>に記載のヘテロダイマー。
<10>
前記IgGFcドメインは、IgG1Fcドメイン、IgG2Fcドメイン、IgG3Fcドメイン及びIgG4Fcドメインで構成された群から選択される一つを含むことを特徴とする<9>に記載のヘテロダイマー。
<11>
前記1以上の認識モイエティは、抗原結合断片(Fab)、一本鎖可変断片(scFv)、膜受容体の細胞外ドメイン、細胞膜受容体のペプチドリガンド、サトカイン、凝固因子、親和性タグ、及びその組み合わせのうち少なくとも一つを含むことを特徴とする<1>~<10>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
<12>
前記1以上の認識モイエティは、2個の認識モイエティを含み、前記2個の認識モイエティは、それぞれFab断片を含むことを特徴とする<11>に記載のヘテロダイマー。
<13>
前記2個の断片は、同一ではないことを特徴とする<12>に記載のヘテロダイマー。
<14>
前記ヘテロダイマーは、免疫グロブリン類似分子を含むことを特徴とする<13>に記載のヘテロダイマー。
<15>
前記ヘテロダイマーは、二重特異性抗体を含むことを特徴とする<13>または<14>に記載のヘテロダイマー。
<16>
前記1以上の認識モイエティは、2個の認識モイエティを含み、前記2個の認識モイエティは、Fab断片及びscFv断片を含むことを特徴とする<11>に記載のヘテロダイマー。
<17>
1mMジチオトレイトールを含む生理学的条件下の水溶液に存在下で、前記溶液が、前記第1ポリペプチドまたは第2ポリペプチドのうち一つ、及びその同質の認識モイエティ以外のポリペプチドは、根本的に含まない場合において、溶液内全体ポリペプチド型重量基準で、前記第1ポリペプチド及び第2ポリペプチド、並びに前記第1ポリペプチドまたは前記第2ポリペプチドの同質認識モイエティで存在するホモダイマー型のただ1つの重量が50%未満であることを特徴とする<1>~<16>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
<18>
前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399R、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E、Y407L及びK409Vであることを特徴とする<1>~<17>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
<19>
前記ヘテロダイマーは、第1重鎖及び第2重鎖、及び第1軽鎖及び第2軽鎖を含み、前記第1重鎖及び前記第2重鎖は、同じではなく、前記第1軽鎖及び前記第2軽鎖は、同一ではないことを特徴とする<13>に記載のヘテロダイマー。
<20>
前記Fab断片及び前記scFv断片は、グループVIIのa)~d)から選択される認識モイエティ対から選択される ことを特徴とする<16>に記載のヘテロダイマー:
グループVII:
a)HER2に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv;
b)Trop2に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv;
c)CD20に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv;及び
d)PD-L1に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv。
<21>
前記同一ではない2個のFab断片は、HER2に特異的に結合する第1Fab断片、及びCD20に特異的に結合する第2Fab断片であることを特徴とする<13>に記載のヘテロダイマー。
<22>
前記第1ポリペプチド及び前記第2ポリペプチドのうち少なくとも一つは、配列番号16~31、配列番号33,35,37,39,41,43,45,48,49,51,53,55,57,59,61,63,68,69,70及び71のうち少なくとも一つを含むアミノ酸配列を有することを特徴とする<1>~<21>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
<23>
前記FcR結合構成員は、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB1、FcγRIIB2、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcεRI、FcεRII、FcαRI、Fcα/μR、FcRn、及びその組み合わせからなる群から選択されるFc受容体に結合可能であることを特徴とする<1>~<22>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
<24>
前記FcR結合構成員は、FcRnに結合可能であることを特徴とする<23>に記載のヘテロダイマー。
<25>
前記Fc受容体への結合は、ADCCを誘発することを特徴とする<23>に記載のヘテロダイマー。
<26>
<1>~<25>のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマーの製造する方法であり、前記方法は、:
1)第1宿主細胞及び第2宿主細胞は、互いに分離されており、前記第1宿主細胞内において、前記第1ポリペプチドをコーディングする1以上の核酸、及び前記第2宿主細胞内において、前記第2ポリペプチドをコーディングする1以上の核酸を発現させる段階と、
2)分離された前記第1ポリペプチド及び前記第2ポリペプチドを還元させる段階と、
3)前記第1ポリペプチド及び前記第2ポリペプチドを組み合わせ、結果混合物を生成する段階と、
4)前記結果混合物を酸化させる段階と、
5)形成されたヘテロダイマーを回収する段階と、を含む方法。
<27>
第1重鎖、第2重鎖、第1軽鎖及び第2軽鎖を有する二価非相同免疫グロブリンを含むヘテロダイマーの製造する方法であり、前記第1重鎖及び前記第2重鎖は、同じではなく、前記第1軽鎖及び前記第2軽鎖は、同じではなく、前記第1重鎖及び前記第2重鎖の一部が、前記二価非相同免疫グロブリンのFc領域を形成し、前記方法は、
1)前記第1宿主細胞及び前記第2宿主細胞は、互いに分離されており、第1宿主細胞内において、前記第1重鎖及び前記第1軽鎖をコーディングする1以上の核酸、及び第2宿主細胞内において、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖をコーディングする1以上の核酸を発現させる段階と、
2)前記第1重鎖及び前記第1軽鎖を共に、かつ前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を共に還元させる段階と、
3)前記第1重鎖、前記第1軽鎖、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を組み合わせ、結果混合物を生成する段階と、
4)前記結果混合物を酸化させる段階と、
5)形成されたヘテロダイマーを回収する段階と、を含み、
前記Fc領域は、少なくとも5個のアミノ酸置換を含み、前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、下記グループVIIIのa)~h)、及びグループIXのa)~h)それぞれからのいずれか1つの構成員の組み合わせのうちいずれか一つを含むものである方法:
グループVIII:
a)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351E及びY407L;
b)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351G及びY407L;
c)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351Y及びY407A;
d)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351V及びY407P;
e)前記第1重鎖内T366W、並びに前記第2重鎖内のL351D及びY407P;
f)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351P及びY407F;
g)前記第1重鎖内T366V、並びに前記第2重鎖内のL351K及びY407T;及び
h)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351W及びY407H
グループIX:
a)前記第1重鎖内D399R及び前記第2重鎖内K409V;
b)前記第1重鎖内D399C及び前記第2重鎖内K409C;
c)前記第1重鎖内D399C及び前記第2重鎖内K409P;
d)前記第1重鎖内D399N及び前記第2重鎖内K409S;
e)前記第1重鎖内D399G及び前記第2重鎖内K409S;
f)前記第1重鎖内D399I及び前記第2重鎖内K409F;
g)前記第1重鎖内D399T及び前記第2重鎖内K409Q;及び
h)前記第1重鎖内D399A及び前記第2重鎖内K409R。
<28>
第1重鎖、第2重鎖、第1軽鎖及び第2軽鎖を有する二価非相同免疫グロブリンを含むヘテロダイマーの製造する方法であり、前記第1重鎖及び前記第2重鎖は、同じではなく、前記第1軽鎖及び前記第2軽鎖は、同じではなく、前記第1重鎖及び前記第2重鎖の一部が、前記二価非相同免疫グロブリンのFc領域を形成し、前記方法は、
1)前記第1宿主細胞及び前記第2宿主細胞は、互いに分離されており、第1宿主細胞内において、前記第1重鎖及び前記第1軽鎖をコーディングする1以上の核酸、及び第2宿主細胞内において、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖をコーディングする1以上の核酸を発現させる段階と、
2)前記第1重鎖及び前記第1軽鎖を共に、かつ前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を共に還元させる段階と、
3)前記第1重鎖、前記第1軽鎖、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を組み合わせ、結果混合物を生成する段階と、
4)前記結果混合物を酸化させる段階と、
5)形成されたヘテロダイマーを回収する段階と、を含み、
前記Fc領域は、少なくとも5個のアミノ酸置換を含み、前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、下記グループXIIのa)~h)、及びグループXIIIのa)~h)それぞれからのいずれか1つの構成員の組み合わせのうちいずれか一つを含むことである方法:
グループXII:
a)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351E及びY407L;
b)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351G及びY407L;
c)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351Y及びY407A;
d)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351V及びY407P;
e)前記第1重鎖内T366W、並びに前記第2重鎖内のL351D及びY407P;
f)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351P及びY407F;
g)前記第1重鎖内T366V、並びに前記第2重鎖内のL351K及びY407T;及び
h)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351W及びY407H
グループXIII:
a)前記第1重鎖内K409V及び前記第2重鎖内D399R;
b)前記第1重鎖内K409C及び前記第2重鎖内D399C;
c)前記第1重鎖内K409P及び前記第2重鎖内D399C;
d)前記第1重鎖内K409S及び前記第2重鎖内D399N;
e)前記第1重鎖内K409S及び前記第2重鎖内D399G;
f)前記第1重鎖内K409F及び前記第2重鎖内D399I;
g)前記第1重鎖内K409Q及び前記第2重鎖内D399T;及び
h)前記第1重鎖内K409R及び前記第2重鎖内D399A。
<29>
重鎖、軽鎖、及びFc鎖に連結されたscFv断片を含む二価非相同タンパク質を含むヘテロダイマーを製造する方法であり、前記重鎖、及び前記scFv断片に連結された前記Fc鎖の一部がFc領域を形成し、前記方法は、
1)宿主細胞内において、前記重鎖及び前記軽鎖をコーディングする1以上の核酸、及び前記Fc鎖に連結された前記scFv断片をコーディングする1以上の核酸を発現させる段階と、
2)形成されたヘテロダイマーを回収する段階と、を含み、
前記Fc領域は、少なくとも5個のアミノ酸置換を含み、前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、下記グループXIVのa)~h)、及びグループXVのa)~h)それぞれからのいずれか1つの構成員の組み合わせのうちいずれか一つを含むものである方法:
グループXIV:
a)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351E及びY407L;
b)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351G及びY407L;
c)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351Y及びY407A;
d)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351V及びY407P;
e)前記第1重鎖内T366W、並びに前記第2重鎖内のL351D及びY407P;
f)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351P及びY407F;
g)前記第1重鎖内T366V、並びに前記第2重鎖内のL351K及びY407T;及び
h)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351W及びY407H
グループXV:
a)前記第1重鎖内D399R及び前記第2重鎖内K409V;
b)前記第1重鎖内D399C及び前記第2重鎖内K409C;
c)前記第1重鎖内D399C及び前記第2重鎖内K409P;
d)前記第1重鎖内D399N及び前記第2重鎖内K409S;
e)前記第1重鎖内D399G及び前記第2重鎖内K409S;
f)前記第1重鎖内D399I及び前記第2重鎖内K409F;
g)前記第1重鎖内D399T及び前記第2重鎖内K409Q;及び
h)前記第1重鎖内D399A及び前記第2重鎖内K409R。
<30>
重鎖、軽鎖、及びFc鎖に連結されたscFv断片を含む二価非相同タンパク質を含むヘテロダイマーの製造する方法であり、前記重鎖、及び前記scFv断片に連結された前記Fc鎖の一部がFc領域を形成し、前記方法は、
1)宿主細胞内において、前記重鎖及び前記軽鎖をコーディングする1以上の核酸、及び前記Fc鎖に連結された前記scFv断片をコーディングする1以上の核酸を発現させる段階と、
2)形成されたヘテロダイマーを回収する段階と、を含み、
前記Fc領域は、少なくとも5個のアミノ酸置換を含み、前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、下記グループXVIのa)~h、)及びグループXVIIのa)~h)それぞれからのいずれか1つの構成員の組み合わせのうちいずれか一つを含むものである方法:
グループXVI:
a)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351E及びY407L;
b)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351G及びY407L;
c)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351Y及びY407A;
d)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351V及びY407P;
e)前記第1重鎖内T366W、並びに前記第2重鎖内のL351D及びY407P;
f)前記第1重鎖内T366P、並びに前記第2重鎖内のL351P及びY407F;
g)前記第1重鎖内T366V、並びに前記第2重鎖内のL351K及びY407T、または
h)前記第1重鎖内T366L、並びに前記第2重鎖内のL351W及びY407H
グループXVII:
a)前記第1重鎖内K409V及び前記第2重鎖内D399R;
b)前記第1重鎖内K409C及び前記第2重鎖内D399C;
c)前記第1重鎖内K409P及び前記第2重鎖内D399C;
d)前記第1重鎖内K409S及び前記第2重鎖内D399N;
e)前記第1重鎖内K409S及び前記第2重鎖内D399G;
f)前記第1重鎖内K409F及び前記第2重鎖内D399I;
g)前記第1重鎖内K409Q及び前記第2重鎖内D399T;及び
h)前記第1重鎖内K409R及び前記第2重鎖内D399A。
<31>
第1重鎖、第2重鎖、第1軽鎖及び第2軽鎖を有する二価非相同免疫グロブリンを含むヘテロダイマーの製造する方法であり、前記第1重鎖及び前記第2重鎖は、同じではなく、前記第1軽鎖及び前記第2軽鎖は、同じではなく、前記第1重鎖及び前記第2重鎖の一部が、前記二価非相同免疫グロブリンのFc領域を形成し、前記方法は、
1)前記第1宿主細胞及び前記第2宿主細胞は、互いに分離されており、第1宿主細胞内において、前記第1重鎖及び前記第1軽鎖をコーディングする1以上の核酸、及び第2宿主細胞内において、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖をコーディングする1以上の核酸を発現させる段階と、
2)前記第1重鎖及び前記第1軽鎖を共に、かつ前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を共に還元させる段階と、
3)前記第1重鎖、前記第1軽鎖、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を組み合わせ、結果混合物を生成する段階と、
4)前記結果混合物を酸化させる段階と、
5)形成されたヘテロダイマーを回収する段階と、を含み、
前記Fc領域は、少なくとも5個のアミノ酸置換を含み、前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、グループXのa)~h)よる構成員のうちいずれか一つを含むものである方法:
グループX:
a)前記第1重鎖内T366L及びD399R、並びに前記第2重鎖内のL351E、Y407L及びK409V;
b)前記第1重鎖内T366L及びD399C、並びに前記第2重鎖内のL351G、Y407L及びK409C;
c)前記第1重鎖内T366L及びD399C、並びに前記第2重鎖内のL351Y、Y407A及びK409P;
d)前記第1重鎖内T366P及びD399N、並びに前記第2重鎖内のL351V、Y407P及びK409S;
e)前記第1ポリペプチド内のT366W及びD399G、並びに前記第2重鎖内のL351D、Y407P及びK409S;
f)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399I、並びに前記第2重鎖内のL351P、Y407F及びK409F;
g)前記第1重鎖内T366V及びD399T、並びに前記第2重鎖内のL351K、Y407T及びK409Q;及び
h)前記第1重鎖内T366L及びD399A、並びに前記第2重鎖内のL351W、Y407H及びK409R。
<32>
第1重鎖、第2重鎖、第1軽鎖及び第2軽鎖を有する二価非相同免疫グロブリンを含むヘテロダイマーの製造する方法であり、前記第1重鎖及び前記第2重鎖は、同じではなく、前記第1軽鎖及び前記第2軽鎖は、同じではなく、前記第1重鎖及び前記第2重鎖の一部が、前記二価非相同免疫グロブリンのFc領域を形成し、前記方法は、
1)前記第1宿主細胞及び前記第2宿主細胞は、互いに分離されており、第1宿主細胞内において、前記第1重鎖及び前記第1軽鎖をコーディングする1以上の核酸、及び第2宿主細胞内において、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖をコーディングする1以上の核酸を発現させる段階と、
2)前記第1重鎖及び前記第1軽鎖を共に、かつ前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を共に還元させる段階と、
3)前記第1重鎖、前記第1軽鎖、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を組み合わせ、結果混合物を生成する段階と、
4)前記結果混合物を酸化させる段階と、
5)形成されたヘテロダイマーを回収する段階と、を含み、
前記Fc領域は、少なくとも5個のアミノ酸置換を含み、前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、グループXIのa)~h)よる構成員のうちいずれか一つを含むものである方法:
グループXI:
a)前記第1重鎖内T366L及びK409V、並びに前記第2重鎖内のL351E、Y407L及びD399R;
b)前記第1重鎖内T366L及びK409C、並びに前記第2重鎖内のL351G、Y407L及びD399C;
c)前記第1重鎖内T366L及びK409P、並びに前記第2重鎖内のL351Y、Y407A及びD399C;
d)前記第1重鎖内T366P及びK409S、並びに前記第2重鎖内のL351V、Y407P及びD399N;
e)前記第1重鎖内T366W及びK409S、並びに前記第2重鎖内のL351D、Y407P及びD399G;
f)前記第1重鎖内T366P及びK409F、並びに前記第2重鎖内のL351P、Y407F及びD399I;
g)前記第1重鎖内T366V及びK409Q、並びに前記第2重鎖内のL351K、Y407T及びD399T;及び
h)前記第1重鎖内T366L及びK409R、並びに前記第2重鎖内のL351W、Y407H及びD399A。
<33>
前記1以上の核酸は、ベクターまたはベクター系内に含有されたものである<26>~<32>のうちいずれか1項に記載の方法。
<34>
前記ベクターまたはベクター系は、pCDNAベクターから変形されたプラスミドベクターpX0GCを含むことを特徴とする<33>に記載の方法。
<35>
前記ベクターまたはベクター系は、1つの細胞または多くの細胞に導入したものであることを特徴とする<34>に記載の方法。
<36>
前記1つの細胞またはさまざまな細胞は、HEK293、HEK293T、HEK293FまたはCHO、CHO-S、CHO-dhfr-、CHO/DG44及びExpiCHO細胞のうちいずれか一つを含むことを特徴とする<35>に記載の方法。
<37>
前記還元させる段階は、
i)2-アミノエタンチオール、ジチオトレイトール(DTT)、トリ(2-カルボキシエチル)ホスフィン、その誘導体、及びその組み合わせのうちいずれか一つを含む還元剤を追加する段階と、
ii)約4℃で少なくとも約3時間還元させる段階と、
iii)前記還元剤を除去する段階と、を含むことを特徴とする<26>~<28>、並びに<31>及び<32>のうちいずれか1項に記載の方法。
<38>
前記還元剤は、DTTを約0.1mM以上の濃度で含むことを特徴とする<37>に記載の方法。
<39>
前記還元剤は、脱塩カラムを介して除去されることを特徴とする<37>または<38>に記載の方法。
<40>
前記酸化させる段階は、少なくとも約5時間空気で酸化させる段階を含むことを特徴とする<26>~<28>、<31>、<32>、及び<37>~<39>のうちいずれか1項に記載の方法。
<41>
前記酸化させる段階は、
i)L-ジヒドロアスコルビン酸、その誘導体、またはその組み合わせを含む酸化剤を追加する段階と、
ii)約4℃で少なくとも約5時間酸化させる段階と、
iii)前記酸化剤を除去する段階と、を含むことを特徴とする<26>~<28>、<31>、<32>、及び<37>~<39>のうちいずれか1項に記載の方法。
<42>
前記酸化剤は、L-ジヒドロアスコルビン酸を約0.5mM以上の濃度で含むものであることを特徴とする<41>に記載の方法。
<43>
前記方法は、分離させる段階をさらに含むことを特徴とする<26>~<40>のうちいずれか1項に記載の方法。
<44>
<1>~<25>のうちいずれか1項に記載の第1ポリペプチド及び第2ポリペプチドのうち少なくとも一つをコーディングする核酸。
<45>
前記核酸は、配列番号32,34,36,38,40,42,44,46,47,50,52,54,56,58,60,62、及び配列番号64~67のうち少なくとも一つを含むことを特徴とする<44>に記載の核酸。
<46>
<44>または<45>に記載の核酸を含むベクターまたはベクター系。
<47>
前記ベクターまたはベクター系は、pCDNAベクターから変形されたプラスミドベクターpX0GCを含むことを特徴とする<46>に記載のベクターまたはベクター系。
<48>
<46>または<47>の前記ベクターまたはベクター系を含む細胞。
<49>
前記細胞は、HEK293、HEK293T、HEK293FまたはCHO、CHO-S、CHO-dhfr-、CHO/DG44、及びExpiCHO細胞のうちいずれか一つを含むことを特徴とする<35>に記載の細胞。
<50>
薬学的に許容可能な担体と、
下記のうちいずれか一つと、含む薬学的組成物:
i)<1>~<26>のうちいずれか1項に記載の前記ヘテロダイマー、
ii)<44>または<45>に記載の核酸、
iii)<46>または<47>に記載のベクターまたはベクター系、
iv)<48>または<49>による細胞、及び
v)その組み合わせ。
<51>
それを必要とする個体において、疾病または障害の治療または予防の方法であり、前記方法は、<50>に記載の薬学的組成物を前記個体に投与する段階を含むものである方法。
<52>
前記疾病または障害は、自家免疫疾患、移植片に対する免疫反応、アレルギー反応、感染、神経変性疾患、腫瘍疾患及び細胞増殖性障害、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症(MS)、潰瘍性大腸カタル、クローン病、全身紅斑性ループス(SLE)、糸球体腎炎、拡張型心筋病症類似疾病、シェーグレン症候群、アレルギー接触皮膚炎、多発筋肉炎、強皮症、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、白班、インシュリン依存性糖尿病、ベーチェット症候群、慢性甲状腺炎、パーキンソン病、ハンチントン病、マチャド・ジョセフ病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、クロイツフェルト・ヤコブ病、白血病、リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頚部扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、黒色腫、及びその組み合わせを含むことを特徴とする<51>に記載の方法。
<53>
前記個体は、ヒトであることを特徴とする<51>または<52>に記載の方法。
Claims (38)
- Fc受容体(FcR)結合構成員、及び前記FcR結合構成員に共有結合で連結された1以上の認識モイエティを含むヘテロダイマーであり、前記FcR結合構成員は、1以上の二硫化結合によって互いに結合された第1ポリペプチド及び第2ポリペプチドを含み、前記第1ポリペプチド及び前記第2ポリペプチドは、それぞれ免疫グロブリン重鎖不変領域の少なくとも一部を含み、前記第1ポリペプチド及び第2ポリペプチドは、Kabat
EUインデックスによる下記位置に少なくとも5個のアミノ酸置換を含み、
前記第1ポリペプチド内のT366及びD399、並びに前記第2ポリペプチド内のL351、Y407及びK409;
ここで、前記第1ポリペプチド及び第2ポリペプチドは、自体より互いにさらに高い二量体化親和性を有するヘテロダイマーであり、
前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、前記第1ポリペプチドの免疫グロブリン重鎖不変領域のCH3ドメイン及び前記第2ポリペプチドの免疫グロブリン重鎖不変領域のCH3ドメインの2個のCH3ドメインで発生することを特徴とし、下記グループVのa)~h)の構成員のうちいずれか一つを含むことを特徴とする、ヘテロダイマー:
グループV:
a)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399R、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E、Y407L及びK409V;
b)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351G、Y407L及びK409C;
c)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399C、並びに前記第2ポリペプチド内のL351Y、Y407A及びK409P;
d)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399N、並びに前記第2ポリペプチド内のL351V、Y407P及びK409S;
e)前記第1ポリペプチド内のT366W及びD399G、並びに前記第2ポリペプチド内のL351D、Y407P及びK409S;
f)前記第1ポリペプチド内のT366P及びD399I、並びに前記第2ポリペプチド内のL351P、Y407F及びK409F;
g)前記第1ポリペプチド内のT366V及びD399T、並びに前記第2ポリペプチド内のL351K、Y407T及びK409Q;及び
h)前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399A、並びに前記第2ポリペプチド内のL351W、Y407H及びK409R。 - 前記FcR結合構成員は、Fcドメインを含むことを特徴とする請求項1に記載のヘテロダイマー。
- 前記Fcドメインは、免疫グロブリンG(IgG)Fcドメインに由来することを特徴とする請求項2に記載のヘテロダイマー。
- 前記IgGFcドメインは、IgG1Fcドメイン、IgG2Fcドメイン、IgG3Fcドメイン及びIgG4Fcドメインで構成された群から選択される一つを含むことを特徴とする請求項3に記載のヘテロダイマー。
- 前記1以上の認識モイエティは、抗原結合断片(Fab)、一本鎖可変断片(scFv)、膜受容体の細胞外ドメイン、細胞膜受容体のペプチドリガンド、サトカイン、凝固因子、親和性タグ、及びその組み合わせのうち少なくとも一つを含むことを特徴とする請求項1~4のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
- 前記1以上の認識モイエティは、2個の認識モイエティを含み、前記2個の認識モイエティは、それぞれFab断片を含むことを特徴とする請求項5に記載のヘテロダイマー。
- 前記Fab断片は、同一ではないことを特徴とする請求項6に記載のヘテロダイマー。
- 前記ヘテロダイマーは、免疫グロブリン類似分子を含むことを特徴とする請求項7に記載のヘテロダイマー。
- 前記ヘテロダイマーは、二重特異性抗体を含むことを特徴とする請求項7または8に記載のヘテロダイマー。
- 前記1以上の認識モイエティは、2個の認識モイエティを含み、前記2個の認識モイエティは、Fab断片及びscFv断片を含むことを特徴とする請求項5に記載のヘテロダイマー。
- 1mMジチオトレイトールを含む生理学的条件下の水溶液であって、前記第1ポリペプチドまたは第2ポリペプチドのうち一つ、及びその同質の認識モイエティ以外のポリペプチドは、根本的に含まない水溶液において、水溶液内のポリペプチドの全重量に対して、前記第1ポリペプチド及び第2ポリペプチド、並びに前記第1ポリペプチドまたは前記第2ポリペプチドの同質認識モイエティとして存在するホモダイマー型のそれぞれの重量が50%未満であることを特徴とする請求項1~10のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
- 前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、前記第1ポリペプチド内のT366L及びD399R、並びに前記第2ポリペプチド内のL351E、Y407L及びK409Vであることを特徴とする請求項1~11のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
- 前記ヘテロダイマーは、第1重鎖及び第2重鎖、及び第1軽鎖及び第2軽鎖を含み、前記第1重鎖及び前記第2重鎖は、同じではなく、前記第1軽鎖及び前記第2軽鎖は、同一ではないことを特徴とする請求項7に記載のヘテロダイマー。
- 前記Fab断片及び前記scFv断片は、グループVIIのa)~d)から選択される認識モイエティ対から選択されることを特徴とする請求項10に記載のヘテロダイマー:グループVII:
a)HER2に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv;
b)Trop2に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv;
c)CD20に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv;及び
d)PD-L1に特異的に結合するFab、及びCD3に特異的に結合するscFv。 - 前記同一ではない2個のFab断片は、HER2に特異的に結合する第1Fab断片、及びCD20に特異的に結合する第2Fab断片であることを特徴とする請求項7に記載のヘテロダイマー。
- 前記第1ポリペプチド及び前記第2ポリペプチドのうち一方は、配列番号16、18、20、22、24、26、28、又は30に記載されたアミノ酸配列を含み、及びもう一方のポリペプチドは、配列番号17、19、21、23、25、27、29、又は31に記載されたアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項1~15のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
- 前記FcR結合構成員は、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB1、FcγRIIB2、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcεRI、FcεRII、FcαRI、Fcα/μR、FcRn、及びその組み合わせからなる群から選択されるFc受容体に結合可能であることを特徴とする請求項1~16のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー。
- 前記FcR結合構成員は、FcRnに結合可能であることを特徴とする請求項17に記載のヘテロダイマー。
- 前記Fc受容体への結合は、ADCCを誘発することを特徴とする請求項17に記載のヘテロダイマー。
- 第1重鎖、第2重鎖、第1軽鎖及び第2軽鎖を有する二価非相同免疫グロブリンを含むヘテロダイマーを製造する方法であって、前記第1重鎖及び前記第2重鎖は、同じではなく、前記第1軽鎖及び前記第2軽鎖は、同じではなく、前記第1重鎖及び前記第2重鎖の一部が、前記二価非相同免疫グロブリンのFc領域を形成し、前記方法は、
1)第1宿主細胞及び第2宿主細胞は、互いに分離されており、第1宿主細胞内において、前記第1重鎖及び前記第1軽鎖をコーディングする1以上の核酸、及び第2宿主細胞内において、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖をコーディングする1以上の核酸を発現させる段階と、
2)前記第1重鎖及び前記第1軽鎖を共に、かつ前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を共に還元させる段階と、
3)前記第1重鎖、前記第1軽鎖、前記第2重鎖及び前記第2軽鎖を組み合わせ、結果混合物を生成する段階と、
4)前記結果混合物を酸化させる段階と、
5)形成されたヘテロダイマーを回収する段階と、を含み、
前記Fc領域は、少なくとも5個のアミノ酸置換を含み、前記少なくとも5個のアミノ酸置換は、グループXの構成員a)~h)のうちいずれか一つを含むものである方法:
グループX(アミノ酸残基の位置はKabat EUインデックスによる):
a)前記第1重鎖内のT366L及びD399R、並びに前記第2重鎖内のL351E
、Y407L及びK409V;
b)前記第1重鎖内のT366L及びD399C、並びに前記第2重鎖内のL351G、Y407L及びK409C;
c)前記第1重鎖内のT366L及びD399C、並びに前記第2重鎖内のL351Y、Y407A及びK409P;
d)前記第1重鎖内のT366P及びD399N、並びに前記第2重鎖内のL351V、Y407P及びK409S;
e)前記第1重鎖内のT366W及びD399G、並びに前記第2重鎖内のL351D、Y407P及びK409S;
f)前記第1重鎖内のT366P及びD399I、並びに前記第2重鎖内のL351P、Y407F及びK409F;
g)前記第1重鎖内のT366V及びD399T、並びに前記第2重鎖内のL351K、Y407T及びK409Q;及び
h)前記第1重鎖内のT366L及びD399A、並びに前記第2重鎖内のL351W、Y407H及びK409R。 - 前記1以上の核酸は、ベクターまたはベクター系内に含有されたものである請求項20に記載の方法。
- 前記ベクターまたはベクター系は、1つの細胞または多くの細胞に導入したものであることを特徴とする請求項21に記載の方法。
- 前記1つの細胞または多くの細胞は、HEK293、HEK293T、HEK293FまたはCHO、CHO-S、CHO-dhfr-、及びCHO/DG44のうちいずれか一つを含むことを特徴とする請求項22に記載の方法。
- 前記還元させる段階は、
i)2-アミノエタンチオール、ジチオトレイトール(DTT)、トリ(2-カルボキシエチル)ホスフィン、その誘導体、及びその組み合わせのうちいずれか一つを含む還元剤を追加する段階と、
ii)4℃で少なくとも3時間還元させる段階と、
iii)前記還元剤を除去する段階と、
を含むことを特徴とする請求項20に記載の方法。 - 前記還元剤は、DTTを0.1mM以上の濃度で含むことを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 前記還元剤は、脱塩カラムを介して除去されることを特徴とする請求項24または25に記載の方法。
- 前記酸化させる段階は、少なくとも5時間空気で酸化させる段階を含むことを特徴とする請求項20及び請求項24~26のうちいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化させる段階は、
i)L-ジヒドロアスコルビン酸、その誘導体、またはその組み合わせを含む酸化剤を追加する段階と、
ii)4℃で少なくとも5時間酸化させる段階と、
iii)前記酸化剤を除去する段階と、
を含むことを特徴とする請求項20及び請求項24~26のうちいずれか1項に記載の方法。 - 前記酸化剤は、L-ジヒドロアスコルビン酸を0.5mM以上の濃度で含むものであることを特徴とする請求項28に記載の方法。
- 前記方法は、分離させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項20~27のうちいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1~19のうちいずれか1項に記載の第1ポリペプチド及び第2ポリペプチドの両方をコーディングする核酸。
- 前記核酸は、配列番号32,34,36,38,40,42,44,46,47,50,52,54,56,58,60,62、及び配列番号64~67から選択される一つを含むことを特徴とする請求項31に記載の核酸。
- 請求項31または32に記載の核酸を含むベクターまたはベクター系。
- 請求項33に記載の前記ベクターまたはベクター系を含む細胞。
- 前記細胞は、HEK293、HEK293T、HEK293FまたはCHO、CHO-S、CHO-dhfr-、及びCHO/DG44のうちいずれか一つを含むことを特徴とする請求項34に記載の細胞。
- 薬学的に許容可能な担体と、
下記のうちいずれか一つと、含む薬学的組成物:
i)請求項1~19のうちいずれか1項に記載の前記ヘテロダイマー、
ii)請求項31または32に記載の核酸、
iii)請求項33に記載のベクターまたはベクター系、
iv)請求項34または35に記載の細胞、及び
v)その組み合わせ。 - 薬剤製造のための、下記のうちいずれか一つの使用:
i)請求項1~19のうちいずれか1項に記載の前記ヘテロダイマー、
ii)請求項31または32に記載の核酸、
iii)請求項33に記載のベクターまたはベクター系、
iv)請求項34または35に記載の細胞、及び
v)その組み合わせ。 - 前記薬剤は、疾病または障害の治療または予防のための薬剤であり、
前記疾病または障害は、自家免疫疾患、移植片に対する免疫反応、アレルギー反応、感染、神経変性疾患、腫瘍疾患及び細胞増殖性障害、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症(MS)、潰瘍性大腸カタル、クローン病、全身紅斑性ループス(SLE)、糸球体腎炎、拡張型心筋病症類似疾病、シェーグレン症候群、アレルギー接触皮膚炎、多発筋肉炎、強皮症、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、白班、インシュリン依存性糖尿病、ベーチェット症候群、慢性甲状腺炎、パーキンソン病、ハンチントン病、マチャド・ジョ
セフ病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、クロイツフェルト・ヤコブ病、白血病、リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頚部扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、黒色腫、及びその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項37に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610863814 | 2016-09-29 | ||
CN201610863814.7 | 2016-09-29 | ||
PCT/CN2017/104044 WO2018059502A1 (en) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | Heterodimeric immunoglobulin constructs and preparation methods thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019535650A JP2019535650A (ja) | 2019-12-12 |
JP7424727B2 true JP7424727B2 (ja) | 2024-01-30 |
Family
ID=61762488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019516702A Active JP7424727B2 (ja) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | ヘテロダイマー免疫グロブリン構造体及びその製造方法 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11498977B2 (ja) |
EP (1) | EP3504234A4 (ja) |
JP (1) | JP7424727B2 (ja) |
KR (1) | KR102242990B1 (ja) |
CN (1) | CN109790215B (ja) |
AU (1) | AU2017336867B2 (ja) |
BR (1) | BR112019006074A2 (ja) |
CA (1) | CA3035681A1 (ja) |
CL (1) | CL2019000836A1 (ja) |
CO (1) | CO2019003133A2 (ja) |
DO (1) | DOP2019000079A (ja) |
EA (1) | EA201990285A1 (ja) |
EC (1) | ECSP19022190A (ja) |
IL (1) | IL265605B2 (ja) |
MX (1) | MX2019003563A (ja) |
MY (1) | MY194994A (ja) |
PE (1) | PE20190576A1 (ja) |
PH (1) | PH12019500655A1 (ja) |
SA (1) | SA519401441B1 (ja) |
SG (2) | SG11201901307VA (ja) |
TN (1) | TN2019000055A1 (ja) |
WO (1) | WO2018059502A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201901708B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109963876B (zh) | 2016-11-18 | 2023-11-14 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
EP3608341A4 (en) * | 2017-04-01 | 2021-01-06 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | HETERODIMER BIS SPECIFIC ANTI-PD-1 / ANTI-HER2 ANTIBODIES WITH NATURAL ANTIBODY STRUCTURE AND PRODUCTION OF IT |
MX2020005792A (es) * | 2017-12-04 | 2020-11-06 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-pd-l1/anti-cd47 biespecifico con estructura tipo anticuerpo natural y en forma de heterodimero y preparacion del mismo. |
WO2019153200A1 (zh) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
US11827697B2 (en) | 2018-02-11 | 2023-11-28 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-PD-1/anti-VEGF natural antibody structure like heterodimeric form bispecific antibody and preparation thereof |
EP3762027A4 (en) * | 2018-02-13 | 2022-06-15 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | THERAPEUTIC FCRN-BASED BISPECIFIC MONOCLONAL ANTIBODIES |
WO2020093990A1 (zh) * | 2018-11-05 | 2020-05-14 | 北京韩美药品有限公司 | 抗TNFα/抗IL‐17A天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
JOP20210298A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Provention Bio Inc | طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول |
CN113121697B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-06-09 | 周易 | Ch3结构域改造诱导形成的异源二聚体及其制备方法和应用 |
KR20230092863A (ko) | 2020-06-11 | 2023-06-26 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
EP4200337A1 (en) * | 2020-08-24 | 2023-06-28 | Janux Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting trop2 and cd3 and uses thereof |
WO2022148410A1 (zh) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-l1/抗4-1bb天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
WO2022159984A1 (en) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Bionecure Therapeutics, Inc. | Anti-her-2/trop-2 constructs and uses thereof |
KR20230060546A (ko) | 2021-10-22 | 2023-05-04 | 상트네어바이오사이언스 주식회사 | 두개의 Fc 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질 및 이의 용도 |
CN114539420B (zh) * | 2022-01-20 | 2024-05-17 | 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 | 抗b7-h3单克隆抗体、抗b7-h3×cd3双特异性抗体、制备方法及其应用 |
AU2023210951A1 (en) * | 2022-01-26 | 2024-07-04 | Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. | Anti-her2/trop2 antibodies and uses thereof |
WO2023164640A1 (en) * | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Xencor, Inc. | Anti-cd28 x anti-trop2 antibodies |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014530891A (ja) | 2011-10-27 | 2014-11-20 | ゲンマブ エー/エス | ヘテロ二量体タンパク質の作出 |
JP2014533243A (ja) | 2011-11-04 | 2014-12-11 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Fcドメインにおける変異を有する安定なヘテロ二量体抗体デザイン |
JP2016508117A (ja) | 2012-11-28 | 2016-03-17 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 遺伝子操作された免疫グロブリン重鎖−軽鎖対およびその使用 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL9100352A (nl) | 1991-02-27 | 1992-09-16 | Hoogovens Groep Bv | Werkwijze voor het vervaardigen van ijzerfolie door elektrodepositie. |
DE4429450A1 (de) * | 1993-08-25 | 1995-03-02 | Osberger Helmut Jun | Hefe-Frischzellen-Enzym-Getränk |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
CN103641885A (zh) | 1998-05-06 | 2014-03-19 | 基因技术股份有限公司 | 用离子交换层析纯化蛋白质 |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US20060074225A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-04-06 | Xencor, Inc. | Monomeric immunoglobulin Fc domains |
CA2691357C (en) | 2007-06-18 | 2014-09-23 | N.V. Organon | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
JP6157046B2 (ja) | 2008-01-07 | 2017-07-05 | アムジェン インコーポレイテッド | 静電的ステアリング(electrostaticsteering)効果を用いた抗体Fcヘテロ二量体分子を作製するための方法 |
JP5781501B2 (ja) * | 2009-04-22 | 2015-09-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 改変されたFcRn結合部位を有する抗体融合タンパク質 |
WO2011063348A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Amgen Inc. | Monomeric antibody fc |
JP6167040B2 (ja) * | 2010-11-05 | 2017-07-19 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Fcドメイン中に突然変異を有する、安定したヘテロ二量体抗体の設計 |
CN108285488B (zh) * | 2011-03-25 | 2023-01-24 | 伊克诺斯科学公司 | 异二聚体免疫球蛋白 |
WO2012145493A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
PT2838917T (pt) * | 2012-04-20 | 2019-09-12 | Merus Nv | Métodos e meios para a produção de moléculas similares a ig heterodiméricas |
US20150239991A1 (en) | 2012-09-25 | 2015-08-27 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Purification of hetero-dimeric immunoglobulins |
AU2013337578C1 (en) * | 2012-11-02 | 2018-04-12 | Zymeworks Inc. | Crystal structures of heterodimeric Fc domains |
US9914785B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-03-13 | Zymeworks Inc. | Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof |
CA2892585C (en) | 2012-12-03 | 2022-07-05 | Novimmune S.A. | Anti-cd47 antibodies and methods of use thereof |
EP3035964B1 (en) | 2013-08-20 | 2020-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and dinaciclib |
MX2016007887A (es) | 2013-12-17 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Metodos de tratamiento de canceres positivos a her2 usando antagonistas de union del eje de pd-1 y anticuerpos anti-her2. |
WO2015095412A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Zhong Wang | Bispecific antibody with two single-domain antigen-binding fragments |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
AU2015303135B2 (en) | 2014-08-15 | 2021-05-20 | Merck Patent Gmbh | SIRP-alpha immunoglobulin fusion proteins |
CN107428825A (zh) | 2014-10-10 | 2017-12-01 | 创祐生技股份有限公司 | 治疗及/或预防肿瘤生长、侵袭及/或转移的方法 |
SG10202007176TA (en) | 2014-12-30 | 2020-08-28 | Celgene Corp | Anti-cd47 antibodies and uses thereof |
US20180318417A1 (en) | 2015-01-14 | 2018-11-08 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific immunomodulatory antigen-binding constructs |
WO2016170039A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of antibody binding to angiopoietin 2 with antibody binding to programmed death 1 polypeptide |
TW201709929A (zh) | 2015-06-12 | 2017-03-16 | 宏觀基因股份有限公司 | 治療癌症的聯合療法 |
CN105111314B (zh) | 2015-08-13 | 2019-01-08 | 成都百世博生物技术有限公司 | 一种新型融合蛋白、药物组合物及其制备方法和用途 |
CN105175545B (zh) | 2015-10-20 | 2019-01-25 | 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 | 一种抗vegf-抗pd-1双功能抗体及其应用 |
CN106883297B (zh) | 2015-12-16 | 2019-12-13 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 基于ch3结构域的异二聚体分子、其制备方法及用途 |
AU2016381605A1 (en) | 2015-12-28 | 2018-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Bispecific antibodies having constant region mutations and uses therefor |
WO2017167350A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Horst Lindhofer | Multispecific antibodies for use in the treatment of a neoplasm of the urinary tract |
GB201611530D0 (en) | 2016-07-01 | 2016-08-17 | Alligator Bioscience Ab | Novel polypeptides |
JP6967515B2 (ja) | 2016-10-15 | 2021-11-17 | イノベント バイオロジックス (スウツォウ) カンパニー,リミテッド | Pd−1抗体 |
CN109963876B (zh) | 2016-11-18 | 2023-11-14 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
EP3608341A4 (en) * | 2017-04-01 | 2021-01-06 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | HETERODIMER BIS SPECIFIC ANTI-PD-1 / ANTI-HER2 ANTIBODIES WITH NATURAL ANTIBODY STRUCTURE AND PRODUCTION OF IT |
AR112603A1 (es) | 2017-07-10 | 2019-11-20 | Lilly Co Eli | Anticuerpos biespecíficos inhibidores de punto de control |
CN107325184A (zh) | 2017-08-08 | 2017-11-07 | 安徽大学 | 一种靶向egfr和her2的双特异性抗体及其应用 |
EA039662B1 (ru) | 2017-10-03 | 2022-02-24 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Антитела, специфичные к cd47 и pd-l1 |
MX2020005792A (es) * | 2017-12-04 | 2020-11-06 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-pd-l1/anti-cd47 biespecifico con estructura tipo anticuerpo natural y en forma de heterodimero y preparacion del mismo. |
WO2019153200A1 (zh) * | 2018-02-08 | 2019-08-15 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
US11827697B2 (en) * | 2018-02-11 | 2023-11-28 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-PD-1/anti-VEGF natural antibody structure like heterodimeric form bispecific antibody and preparation thereof |
WO2020093990A1 (zh) * | 2018-11-05 | 2020-05-14 | 北京韩美药品有限公司 | 抗TNFα/抗IL‐17A天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
-
2017
- 2017-09-28 TN TNP/2019/000055A patent/TN2019000055A1/en unknown
- 2017-09-28 SG SG11201901307VA patent/SG11201901307VA/en unknown
- 2017-09-28 MY MYPI2019001672A patent/MY194994A/en unknown
- 2017-09-28 EA EA201990285A patent/EA201990285A1/ru unknown
- 2017-09-28 CA CA3035681A patent/CA3035681A1/en active Pending
- 2017-09-28 AU AU2017336867A patent/AU2017336867B2/en active Active
- 2017-09-28 JP JP2019516702A patent/JP7424727B2/ja active Active
- 2017-09-28 PE PE2019000733A patent/PE20190576A1/es unknown
- 2017-09-28 KR KR1020197009091A patent/KR102242990B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-28 MX MX2019003563A patent/MX2019003563A/es unknown
- 2017-09-28 BR BR112019006074A patent/BR112019006074A2/pt unknown
- 2017-09-28 SG SG10201913263SA patent/SG10201913263SA/en unknown
- 2017-09-28 US US16/337,854 patent/US11498977B2/en active Active
- 2017-09-28 IL IL265605A patent/IL265605B2/en unknown
- 2017-09-28 WO PCT/CN2017/104044 patent/WO2018059502A1/en unknown
- 2017-09-28 CN CN201780060756.7A patent/CN109790215B/zh active Active
- 2017-09-28 EP EP17854952.3A patent/EP3504234A4/en active Pending
-
2019
- 2019-03-19 ZA ZA2019/01708A patent/ZA201901708B/en unknown
- 2019-03-26 PH PH12019500655A patent/PH12019500655A1/en unknown
- 2019-03-28 SA SA519401441A patent/SA519401441B1/ar unknown
- 2019-03-28 CL CL2019000836A patent/CL2019000836A1/es unknown
- 2019-03-28 DO DO2019000079A patent/DOP2019000079A/es unknown
- 2019-03-29 CO CONC2019/0003133A patent/CO2019003133A2/es unknown
- 2019-03-29 EC ECSENADI201922190A patent/ECSP19022190A/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014530891A (ja) | 2011-10-27 | 2014-11-20 | ゲンマブ エー/エス | ヘテロ二量体タンパク質の作出 |
JP2014533243A (ja) | 2011-11-04 | 2014-12-11 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Fcドメインにおける変異を有する安定なヘテロ二量体抗体デザイン |
JP2016508117A (ja) | 2012-11-28 | 2016-03-17 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 遺伝子操作された免疫グロブリン重鎖−軽鎖対およびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG10201913263SA (en) | 2020-03-30 |
EA201990285A1 (ru) | 2019-12-30 |
EP3504234A4 (en) | 2020-12-02 |
IL265605A (en) | 2019-05-30 |
CN109790215B (zh) | 2023-06-30 |
MY194994A (en) | 2022-12-30 |
US11498977B2 (en) | 2022-11-15 |
AU2017336867B2 (en) | 2024-03-14 |
PE20190576A1 (es) | 2019-04-22 |
KR102242990B1 (ko) | 2021-04-22 |
TN2019000055A1 (en) | 2020-07-15 |
WO2018059502A1 (en) | 2018-04-05 |
EP3504234A1 (en) | 2019-07-03 |
MX2019003563A (es) | 2019-08-12 |
PH12019500655A1 (en) | 2019-08-05 |
AU2017336867A1 (en) | 2019-02-28 |
ECSP19022190A (es) | 2019-05-31 |
JP2019535650A (ja) | 2019-12-12 |
BR112019006074A2 (pt) | 2019-06-18 |
IL265605B2 (en) | 2024-06-01 |
KR20190055813A (ko) | 2019-05-23 |
CN109790215A (zh) | 2019-05-21 |
SG11201901307VA (en) | 2019-03-28 |
CL2019000836A1 (es) | 2019-08-02 |
SA519401441B1 (ar) | 2022-12-27 |
ZA201901708B (en) | 2022-11-30 |
DOP2019000079A (es) | 2019-11-15 |
CO2019003133A2 (es) | 2019-04-12 |
CA3035681A1 (en) | 2018-04-05 |
US20190284299A1 (en) | 2019-09-19 |
IL265605B1 (en) | 2024-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7424727B2 (ja) | ヘテロダイマー免疫グロブリン構造体及びその製造方法 | |
AU2017272140B2 (en) | Antibody variants and uses thereof | |
US11952424B2 (en) | Multivalent antibody | |
AU2020205207A1 (en) | Human IgG1 Fc region variants and uses thereof | |
AU2020202410A1 (en) | Dimeric protein with triple mutations | |
JP2023182640A (ja) | エフェクター機能を改良したヒトIgGのFc領域改変体 | |
US20210230301A1 (en) | Dimeric protein with triple mutations | |
JP2024521131A (ja) | 操作されたポリペプチド | |
JP7513854B2 (ja) | Cldn18.2及びcd3に結合する二重特異性結合剤 | |
US12049512B2 (en) | Antibody variants and uses thereof | |
EA042601B1 (ru) | Гетеродимерные иммуноглобулиновые конструкции и способы их получения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200728 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210421 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210518 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210818 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220422 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220926 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230216 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230914 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230920 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20231010 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231219 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240116 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7424727 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |