JP7416443B2 - 高形質導入効率rAAVベクター、組成物、および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国特許出願第13/840,224号(係属中)、および2012年5月15日に出願された米国仮特許出願第61/647,318号(係属中)に基づく利益を主張する。本発明はまた、2009年12月31日に出願された米国特許出願第12/595/196号(2013年5月21日に、米国特許第8,445,267号として発行)、2008年4月8日に出願された国際特許出願第PCT/US2008/059647号(国内移行段階)、2007年4月9日に出願された米国仮特許出願第60/910,798号(期限切れ)、2013年3月29日に出願された米国特許出願第13/854,011号(係属中);および2013年4月2日に出願された米国特許出願第13/855,640号(係属中)に関連する。上記出願の各々の内容は、それらの出典を表すことにより、その全体が本明細書に組み込まれる。
適用無し。
(Y444F+Y500F+Y730F+T491V)
(Y444F+Y500F+Y730F+T491V+T550V)
(Y444F+Y500F+Y730F+T491V+T659V)
(T491V+T550V+T659V)
(Y440F+Y500F+Y730F)
(Y444F+Y500F+Y730F+T491V+S662V)、および/または
(Y444F+Y500F+Y730F+T491V+T550V+T659V)
に対応する位置で起こる。
配列番号1は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型1(AAV1)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号2は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型2(AAV2)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号3は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型3(AAV3)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号4は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型4(AAV4)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号5は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型5(AAV5)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号6は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型6(AAV6)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号7は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型7(AAV7)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号8は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型8(AAV8)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号9は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型9(AAV9)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号10は、野生型アデノ随伴ウイルス血清型10(AAV10)のキャプシドタンパク質のアミノ酸配列である;
配列番号11は、本発明による有用なオリゴヌクレオチドプライマー配列である;かつ
配列番号12は、本発明による有用なオリゴヌクレオチドプライマー配列である。
本発明は、VP3領域における表面露出リジン、セリン、トレオニンおよび/またはチロシン残基の1つまたは組み合わせの改変を含む、AAVキャプシドタンパク質を提供する。また、本明細書に開示される1以上のAAVキャプシドタンパク質変異を含むrAAVビリオン、ならびに本発明のAAVキャプシドタンパク質をコードする核酸分子およびrAAVベクターも提供される。有利なことに、本発明のrAAVベクターおよびビリオンは、野生型のrAAVベクターおよびビリオンと比較した場合、対象の様々な細胞、組織および臓器の形質導入において改善された効率を有する、かつ/あるいはベクターに対する宿主免疫応答を低減させる。
本発明の一態様は、VP3領域における表面露出リジン、セリン、トレオニンおよび/またはチロシン残基の1つまたは組み合わせの改変を含む、AAVキャプシドタンパク質を提供する。本発明のAAVキャプシドタンパク質を含むrAAVビリオン、ならびに本発明のAAVキャプシドタンパク質をコードする核酸分子およびrAAVベクターもまた提供される。有利なことに、本発明のrAAVベクターおよびビリオンは、野生型のrAAVベクターおよびビリオンと比較した場合、対象の様々な細胞、組織および臓器の形質導入において改善された効率を有する。
(a)
(i)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2(配列番号2)のキャプシドタンパク質)のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるリジン残基に対応する1以上の位置の非リジン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記リジン残基はK258、K321、K459、K490、K507、K527、K572、K532、K544、K549、K556、K649、K655、K665、およびK706からなる群から選択され、前記非リジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるリジン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたリジン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記リジン残基はK258、K321、K459、K490、K507、K527、K572、K532、K544、K549、K556、K665、K649、K655、およびK706からなる群から選択され、前記化学修飾されたリジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(iii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV8のキャプシドタンパク質(配列番号8))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるリジン残基に対応する1以上の位置の非リジン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記リジン残基はK530、K547、およびK569からなる群から選択され、前記非リジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(iv)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV8のキャプシドタンパク質(配列番号8))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるリジン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたリジン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記リジン残基はK530、K547、およびK569からなる群から選択され、前記化学修飾されたリジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(b)
(i)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるセリン残基に対応する1以上の位置の非セリン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記セリン残基はS261、S264、S267、S276、S384、S458、S468、S492、S498、S578、S658、S662、S668、S707、およびS721からなる群から選択され、前記非セリン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるセリン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたセリン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記セリン残基はS261、S264、S267、S276、S384、S458、S468、S492、S498、S578、S658、S662、S668、S707、およびS721からなる群から選択され、前記化学修飾されたセリン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(c)
(i)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるトレオニン残基に対応する1以上の位置の非トレオニン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記トレオニン残基はT251、T329、T330、T454、T455、T503、T550、T592、T581、T597、T491、T671、T659、T660、T701、T713、およびT716からなる群から選択され、前記非トレオニン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるトレオニン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたトレオニン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記トレオニン残基はT251、T329、T330、T454、T455、T503、T550、T592、T581、T597、T491、T671、T659、T660、T701、T713、およびT716からなる群から選択され、前記化学修飾されたトレオニン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;ならびに/または
(d)
(i)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるチロシン残基に対応する1以上の位置の非チロシン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記チロシン残基はY252、Y272、Y444、Y500、Y700、Y704、およびY730からなる群から選択され、前記非チロシン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるチロシン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたチロシン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記チロシン残基はY252、Y272、Y444、Y500、Y700、Y704、およびY730からなる群から選択され、前記化学修飾されたチロシン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない。
(a)
(i)VP3領域における少なくとも1つのリジン残基が化学修飾される、あるいは非リジン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のK258、K321、K459、K490、K507、K527、K572、K532、K544、K549、K556、K649、K655、またはK706に対応し、前記非リジン残基または前記化学修飾されたリジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)VP3領域における少なくとも1つのリジン残基が化学修飾される、あるいは非リジン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV8のキャプシドキャプシドタンパク質(配列番号8))のK530、K547、またはK569に対応し、前記非リジン残基または前記化学修飾されたリジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(b)VP3領域における少なくとも1つのセリン残基が化学修飾される、あるいは非セリン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のS261、S264、S267、S276、S384、S458、S468、S492、S498、S578、S658、S662、S668、S707、またはS721に対応し、前記非セリン残基または前記化学修飾されたセリン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(c)VP3領域における少なくとも1つのトレオニン残基が化学修飾される、あるいは非トレオニン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドキャプシドタンパク質(配列番号2))のT251、T329、T330、T454、T455、T503、T550、T592、T581、T597、T491、T671、T659、T660、T701、T713、またはT716に対応し、前記非トレオニン残基または前記化学修飾されたトレオニン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;ならびに
(d)VP3領域における少なくとも1つのチロシン残基が化学修飾される、あるいは非チロシン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドキャプシドタンパク質(配列番号2))のY252、Y272、Y444、Y500、Y700、Y704、またはY730に対応し、前記非チロシン残基または前記化学修飾されたチロシン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない。
(a)
(i)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるリジン残基に対応する1以上の位置の非リジン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記リジン残基はK258、K321、K459、K490、K507、K527、K572、K532、K544、K549、K556、K649、K655、K665、およびK706からなる群から選択され、前記非リジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるリジン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたリジン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記リジン残基はK258、K321、K459、K490、K507、K527、K572、K532、K544、K549、K556、K649、K655、K665、およびK706からなる群から選択され、前記化学修飾されたリジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(iii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV8のキャプシドタンパク質(配列番号8))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるリジン残基に対応する1以上の位置の非リジン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記リジン残基はK530、K547、およびK569からなる群から選択され、前記非リジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(iv)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV8のキャプシドタンパク質(配列番号8))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるリジン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたリジン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記リジン残基はK530、K547、およびK569からなる群から選択され、前記化学修飾されたリジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(b)
(i)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるセリン残基に対応する1以上の位置の非セリン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記セリン残基はS261、S264、S267、S276、S384、S458、S468、S492、S498、S578、S658、S662、S668、S707、およびS721からなる群から選択され、前記非セリン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるセリン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたセリン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記セリン残基はS261、S264、S267、S276、S384、S458、S468、S492、S498、S578、S658、S662、S668、S707、およびS721からなる群から選択され、前記化学修飾されたセリン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(c)
(i)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるトレオニン残基に対応する1以上の位置の非トレオニン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記トレオニン残基はT251、T329、T330、T454、T455、T503、T550、T592、T581、T597、T491、T671、T659、T660、T701、T713、およびT716からなる群から選択され、前記非トレオニン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるトレオニン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたトレオニン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記トレオニン残基はT251、T329、T330、T454、T455、T503、T550、T592、T581、T597、T491、T671、T659、T660、T701、T713、およびT716からなる群から選択され、前記化学修飾されたトレオニン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;ならびに/または
(d)
(i)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるチロシン残基に対応する1以上の位置の非チロシン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記チロシン残基はY252、Y272、Y444、Y500、Y700、Y704、およびY730からなる群から選択され、前記非チロシン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)野生型AAV(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のキャプシドタンパク質のVP3領域におけるチロシン残基に対応する1以上の位置の化学修飾されたチロシン残基、ここで野生型AAVのVP3領域における前記チロシン残基はY252、Y272、Y444、Y500、Y700、Y704、およびY730からなる群から選択され、前記化学修飾されたチロシン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない。
(a)
(i)VP3領域における少なくとも1つのリジン残基が化学修飾される、あるいは非リジン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のK258、K321、K459、K490、K507、K527、K572、K532、K544、K549、K556、K649、K655、K665、またはK706に対応し、前記非リジン残基または前記化学修飾されたリジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;および/または
(ii)VP3領域における少なくとも1つのリジン残基が化学修飾される、あるいは非リジン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV8のキャプシドキャプシドタンパク質(配列番号8))のK530、K547、またはK569に対応し、前記非リジン残基または前記化学修飾されたリジン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(b)VP3領域における少なくとも1つのセリン残基が化学修飾される、あるいは非セリン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のS261、S264、S267、S276、S384、S458、S468、S492、S498、S578、S658、S662、S668、S707、またはS721に対応し、前記非セリン残基または前記化学修飾されたセリン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;
(c)VP3領域における少なくとも1つのトレオニン残基が化学修飾される、あるいは非トレオニン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドキャプシドタンパク質(配列番号2))のT251、T329、T330、T454、T455、T503、T550、T592、T581、T597、T491、T671、T659、T660、T701、T713、またはT716に対応し、前記非トレオニン残基または前記化学修飾されたトレオニン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない;ならびに
(d)VP3領域における少なくとも1つのチロシン残基が化学修飾される、あるいは非チロシン残基へと改変される、ここで改変された残基は野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドキャプシドタンパク質(配列番号2))のY252、Y272、Y444、Y500、Y700、Y704、またはY730に対応し、前記非チロシン残基または前記化学修飾されたチロシン残基はAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさない。図2A、図2B、図2C、および図2Dに示されるように、キャプシドタンパク質のVP3領域に位置する表面露出リジン、セリン、トレオニンおよび/またはチロシン残基はAAV血清型(AAV1-12)間で高度に保存されている。一実施形態では、AAVキャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、AAV血清型がAAV1から12から選択される、核酸分子。ある実施形態では、野生型AAVキャプシドタンパク質は配列番号1-10から選択されるアミノ酸配列を有する。
(a)非リジン残基または化学修飾されたリジン残基がAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさないように、K258、K321、K459、K490、K507、K527、K572、K532、K544、K549、K556、K649、K655、K665、およびK706からなる群から選択される野生型AAV2キャプシド配列の少なくとも1つのリジン残基が、前記非リジン残基へと改変される、あるいは前記リジン残基が前記化学修飾される;
(b)非セリン残基または化学修飾されたセリン残基がAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさないように、S261、S264、S267、S276、S384、S458、S468、S492、S498、S578、S658、S662、S668、S707、およびS721からなる群から選択される野生型AAV2キャプシド配列の少なくとも1つのセリン残基が、前記非セリン残基へと改変される、あるいは前記リジン残基が前記化学修飾される;
(c)非トレオニン残基または化学修飾されたトレオニン残基がAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさないように、T251、T329、T330、T454、T455、T503、T550、T592、T581、T597、T491、T671、T659、T660、T701、T713、およびT716からなる群から選択される野生型AAV2キャプシド配列の少なくとも1つのトレオニン残基が、前記非トレオニン残基へと改変される、あるいは前記トレオニン残基が前記化学修飾される;かつ/または
(d)非チロシン残基または化学修飾されたチロシン残基がAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさないように、Y252、Y272、Y444、Y500、Y700、Y704、およびY730からなる群から選択される野生型AAV2キャプシド配列の少なくとも1つのチロシン残基が、前記非チロシン残基へと改変される、あるいは前記チロシン残基が前記化学修飾される。一実施形態では、非リジン残基または改変されたリジン残基がAAVベクターのリン酸化および/またはユビキチン化をもたらさないように、野生型AAVキャプシド配列(例えば、配列番号1-10;一実施形態では、野生型AAV2のキャプシドタンパク質(配列番号2))のK532、K459、K490、K544、K549、K556、K527、K490、K143、またはK137から選択されるリジン残基に対応する表面露出リジンが、非リジン残基へと改変される、かつ/または前記化学修飾される。
本発明の別の態様は、対象の細胞、組織、および/もしくは臓器の効率的な形質導入のための、かつ/または遺伝子治療における使用のための、本発明のrAAVベクターおよびビリオンの使用に関する。
本発明はまた、治療的または医薬的に許容可能な担体と組み合わせることができる形で活性成分を含む治療または医薬組成物を提供する。本発明の遺伝子構築物は、様々な組成物に調製されてもよく、かつヒトまたは動物対象への投与のための適切な医薬媒体に製剤化されてもよい。
本発明は、様々なAAVベースの発現系、およびベクターを意図する。一実施形態では、好ましいAAV発現ベクターは、治療用ペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードする少なくとも第一の核酸セグメントを含む。別の実施形態では、本明細書に開示される好ましいAAV発現ベクターは、アンチセンス分子をコードする少なくとも第一の核酸セグメントを含む。別の実施形態では、プロモーターが機能的mRNA、tRNA、リボザイムまたはアンチセンスRNAをコードする配列領域に作動可能に連結される。
本発明はまた、特定のrAAV-ポリヌクレオチド送達製剤の製剤化において、かつ対象への、特にヒトへの投与のための治療剤の調製において採用され得る、医薬的に許容可能な賦形剤、担体、希釈剤、アジュバント、および/または他の成分と共に、本明細書に開示される遺伝的に改変されたrAAVベクター組成物の1以上を含む。特に、そのようなキットは、対象におけるそのような障害の治療におけるウイルスベクターを使用するための指示書と組み合わせて、1以上の開示されたrAAV組成物を含み得、また典型的には、便利な商業包装のために調製した容器をさらに含むことができる。
改変は、特に、様々な疾患および障害の治療、予防、および予防(prophylaxis)のための、選択された哺乳動物の細胞、組織、および臓器への、治療用遺伝子構築物の改善された送達、ならびに、そのような疾患の症状の寛解のための手段に関して、望ましい特性を有する機能的なウイルスベクターを得るために、本明細書において記載される改善されたrAAVビリオンを提供するための、かつrAAVベクター介在性遺伝子治療を介する対象の異種治療的および予防的ポリペプチドの発現を促進するための、野生型のrAAVベクターのポリヌクレオチドおよびポリペプチドの構造への変化である。上述のように、本発明の重要な態様の一つは、開示されたrAAV構築物によりコードされる1以上の治療剤をコードする特定のヌクレオチド配列への1以上の変異の作成である。特定の状況では、結果として生じるポリペプチド配列はこれらの変異により変更され、あるいは他の場合には、ポリペプチドの配列は、哺乳動物系における遺伝子治療を達成する(effect)ための改善された特性を有する改変されたベクターを産生するために、コードポリヌクレオチドにおいて1以上の変異によって変更されない。
本発明による、ポリヌクレオチド、核酸セグメント、核酸配列等は、DNA(ゲノムもしくはゲノム外DNAを含むが、これらに限定されない)、遺伝子、ペプチド核酸(PNA)、RNAs(rRNA、mRNAおよびtRNAを含むが、これらに限定されない)、ヌクレオシド、および天然の供給源から得られた、化学合成された、あるいは、人の手によって全体的または部分的に調製または合成された核酸セグメントを含むが、これらに限定されない。
細胞および抗体:HEK293細胞、HeLa細胞、NIH3T3細胞は、American Type Culture Collection(Manassas、VA、USA)から入手し、10%FBS(Sigma-Aldrich、St. Louis、MO、USA)および抗生物質(Lonza)を補充したDMEM(Invitrogen)において単層培養として維持した。白血球除去由来の末梢血単核細胞(PBMC)(AllCells)を、Ficoll-Paque(GEHeathCare)上で精製し、無血清AIM-V培地(Lonza)で再懸濁し、そして半接着細胞画分を、組換えヒトIL-4(500U/mL)およびGM-CSF(800U/mL)(R&D Systems)と7日間インキュベートした。細胞成熟は、48時間、10ng/mL TNF-α、10ng/mL IL-1、10ng/mL IL-6、および1mg/mL PGE2(R&D Systems)を含むサイトカイン混合物で開始した。EGFP発現の前に、細胞を、それらが成熟樹状細胞(mDC)の典型的な表現型を満たすことを確保するために、共刺激分子の発現について特徴付けた(CD80、RPE、マウスIgG1;CD83、RPE、マウスIgG1;CD86、FITC、マウスIgG1;Invitrogen)。
フォワード 5’-TCCCATAGTAACGCCAATAGG-3’ (配列番号11)
リバース 5’-CTTGGCATATGATACACTTGATG-3’ (配列番号12)
およびSYBR Green PCRマスターミックス(Invitrogen)。
細胞性上皮成長因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ(EGFR-PTK)活性の阻害、ならびに7個の表面露出チロシン残基の部位特異的変異誘発は、これらの残基のリン酸化を防止することにより、AAV2ベクターの形質導入効率を著しく増大させ、それによってベクターのユビキチン化およびそれに続くプロテアソーム介在性分解を回避した。AAV2キャプシドはまた、様々な細胞型および組織において広く発現されている細胞性セリン/トレオニンキナーゼにより潜在的にリン酸化できる、15個の表面露出セリン残基を含有する。
AAV2キャプシドは、3つのキャプシドVPのウイルスタンパク質3(VP3)共通領域において、50個のセリン(S)残基を含有し、その15残基(S261、S264、S267、S276、S384、S458、S468、S492、S498、S578、S658、S662、S668、S707、S721)が表面に露出している。15個のS残基の各々を、前述のように部位特異的変異誘発によりバリン(V)残基に置換した。ほとんどの変異体は、S261V、S276V、およびS658Vを除いて、これらは~10倍低い力価で生成され、かつS267VおよびS668Vは検出可能なレベルのDNAse Ι-耐性ベクター粒子を全く生じなかった、WT AAV2ベクターに類似の力価で生成できた。S468VおよびS384V変異体の力価はWT AAV2ベクターより~3-5倍高かった。S-V変異ベクターの各々が293細胞における形質導入効率について評価された。
位置662でのSからVへの置換に加えて、以下の7つの変異体もまた異なるアミノ酸置換を用いて作製された:S662→アラニン(A)、S662→アスパラギン(N)、S662→アスパラギン酸(D)、S662→ヒスチジン(H)、S662→イソロイシン(I)、S662→ロイシン(L)、およびS662→フェニルアラニン(F)。これらの変異ベクターの各々の形質導入効率もまた、上記のものに類似する293細胞において評価した。
S662Vベクター介在性導入遺伝子発現は、以下の細胞型を用いて検査される:(i)NIH3T3(マウス胚線維芽細胞)、(ii)H2.35(マウス胎児肝細胞)、(iii)HeLa(ヒト子宮頸癌細胞)、および(iv)初代ヒト単球由来樹状細胞(moDCs)。これらの細胞型を、同一条件下で、細胞あたり2000 vgsのMOIでWT scAAV2-EGFPまたはS662V scAAV2-EGFPベクターで形質導入した。EGFP遺伝子発現を、HeLa、293およびmoDCsについて感染後(p.i.)48時間で、かつH2.35およびNIH3T3細胞についてp.i.5日で評価した。
MAPKファミリーメンバーは、APCの発生および成熟に重要な役割を果たす。この実施例では、健康なドナーの白血球除去から単離されたmoDCsを、上述の通り、50μMの選択的キナーゼ阻害剤で処置し、次いでWT scAAV2-EGFPベクターで形質導入した。p.i.2時間で、細胞をサプリメント(TNF-α、IL-1β、Il-6、PGE2)で処置し、成熟を誘導した。p.i.48時間で蛍光顕微鏡によりEGFP導入遺伝子発現を評価した。
moDCにおけるセリン変異AAV2ベクター介在性導入遺伝子発現が、WT-AAV2と比較して著しく改善されたので、本研究は、S662V-搭載moDCsの、細胞傷害性Tリンパ球の生成および標的細胞の効率的な特異的殺傷を刺激する能力を実証する。ヒトテロメラーゼがほとんどの癌細胞で発現されるユニークな抗癌標的として認識されていることを考え、ニワトリβ-アクチンプロモーターの制御下の切断型ヒトテロメラーゼ(hTERT)遺伝子をクローニングし、DNAをAAV2 S662V変異体にパッケージングした。最大25%のCD8陽性細胞を含有する非接着性末梢血単核細胞(PBMC)を、S662Vベクターにより送達されるmoDC/hTERTで一回刺激した。不死化骨髄性白血病細胞株K562を、細胞媒介性細胞傷害(cell-mediated cytotoxicity)の二色蛍光アッセイに用いて、その後減少するエフェクター対ターゲット細胞比(effector to target cell ratio)を備える殺傷曲線を生成した。
AAVベクターは、現在、治療遺伝子の持続的な発現を達成するために、様々な組織を標的とするための送達媒体として、多数の臨床試験で使用されている。しかしながら、治療効果を観察するには多くのベクター用量が必要とされる。十分量のベクターの産生は課題であり、ベクターに対する免疫応答を起こすリスクも有する。それゆえ、低用量で高い形質導入効率を有する新規AAVベクターを開発することが重要である。
血友病の臨床試験から得られるデータから、高用量のAAVベクターの肝臓遺伝子導入が、強力な適応免疫応答の素因となることが、今ではよく認識されている。したがって、より低用量のベクターが持続的な表現型補正(phenotypic correction)を達成し、かつベクター関連免疫毒性を制限するのを可能にする、新規な戦略を開発する必要がある。
in vitroでのアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターでのHeLa細胞の感染は、NF-κB、細胞性免疫および炎症応答の中心的調節因子、の代替経路の活性化をもたらす。また、古典的経路ではなく代替経路の活性化は、これらの細胞におけるAAV介在性導入遺伝子発現を調節する。
10個の一般に使用されるAAV血清型のうち、AAV3は不十分に細胞および組織に形質導入することが報告されている。しかしながら、本発明者らは、AAVベクターが非常に効率的に、確立されたヒト肝芽腫(HB)およびヒト肝細胞癌(HCC)細胞株ならびに初代ヒト肝細胞に形質導入することを発見した。AAV3はウイルスの侵入のために細胞受容体/共受容体としてヒトHGFRを利用する。
ユビキチン-プロテアソーム経路は、これらのベクターの導入効率にマイナスの影響を与える、組換えAAV2ベクターの細胞内輸送において重要な役割を果たしている。ユビキチン化のための最初のシグナルは、AAV2キャプシド上の特定の表面露出チロシン(Y)、セリン(S)、およびトレオニン(T)残基のリン酸化である;これらの残基のいくつかの除去は野生型(WT)AAV2ベクターの形質導入効率を著しく増大させる。
Claims (19)
- 配列番号2の野生型AAV血清型2(AAV2)キャプシドタンパク質のT491に対応する位置で非天然アミノ酸残基を含む改変されたAAV VP3タンパク質を含む、AAVキャプシドであって、ここで、非天然アミノ酸残基が、バリンである、AAVキャプシド。
- 改変されたAAV VP3タンパク質が、配列番号2の野生型AAVキャプシドタンパク質のY704および/またはY730に対応する位置で非天然アミノ酸残基をさらに含む、請求項1に記載のAAVキャプシド。
- Y704および/またはY730に対応する位置の非天然アミノ酸残基が、フェニルアラニンである、請求項2に記載のAAVキャプシド。
- 改変されたAAV VP3タンパク質が、配列番号2の野生型AAVキャプシドタンパク質のY444および/またはY730に対応する位置で非天然アミノ酸残基をさらに含む、請求項1-3のいずれか一項に記載のAAVキャプシド。
- Y444および/またはY730に対応する位置の非天然アミノ酸残基が、フェニルアラニンである、請求項4に記載のAAVキャプシド。
- 配列番号2の野生型AAV2キャプシドタンパク質のT491、Y444、およびY730それぞれに対応する位置で非天然アミノ酸残基を含む、改変されたAAV VP3タンパク質であって、ここで、T491に対応する位置の非天然アミノ酸残基がバリンであり、Y444に対応する位置の非天然アミノ酸残基が、フェニルアラニンであり、およびY730に対応する位置の非天然アミノ酸残基が、フェニルアラニンである、改変されたAAV VP3タンパク質。
- 改変されたAAV VP3タンパク質が、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、およびAAV12からなる群から選択される血清型である、請求項6に記載の改変されたAAV VP3タンパク質、または請求項1-5のいずれか一項に記載のAAVキャプシド。
- 請求項6または7に記載の改変されたAAV VP3タンパク質または請求項1-5および7のいずれか一項に記載のAAVキャプシドをコードする単離核酸分子。
- 請求項6または7に記載の改変されたAAV VP3タンパク質を含むAAVキャプシド。
- 請求項9に記載のAAVキャプシドをコードする単離核酸分子。
- 請求項1-5、7および9のいずれか一項に記載のAAVキャプシドを含むAAV粒子であって、ここで任意にAAV粒子が、選択された診断剤および/または治療剤をコードする1以上の単離されたDNAセグメントをさらに含み、ここで任意に、治療剤がタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、酵素、抗体、もしくは抗原結合断片、またはそれらのバリアントもしくは活性断片であり;ここで任意にDNAセグメントがプロモーターに作動可能に連結されている、AAV粒子。
- プロモーターが、1以上の、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、細胞特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、β-アクチンプロモーター、ハイブリッドCMVプロモーター、ハイブリッドβ-アクチンプロモーター、EF1プロモーター、U1aプロモーター、U1bプロモーター、テトラサイクリン(Tet)-誘導性プロモーター、VP16-LexAプロモーター、ヒト特異的プロモーター、異種プロモーター、デスミンプロモーター、インスリンプロモーター、エノラーゼプロモーター、脳由来神経栄養因子プロモーター、神経成長因子プロモーター、上皮成長因子プロモーター、成長因子プロモーター、軸索特異的プロモーター、樹状突起特異的プロモーター、脳特異的プロモーター、海馬特異的プロモーター、腎臓特異的プロモーター、エラフィンプロモーター、サイトカインプロモーター、インターフェロンプロモーター、アルファ-1アンチトリプシンプロモーター、神経細胞特異的プロモーター、中枢神経系細胞特異的プロモーター、末梢神経系細胞特異的プロモーター、インターロイキンプロモーター、セルピンプロモーター、哺乳動物プロモーターまたはトリβ-アクチンプロモーターである、請求項11に記載のAAV粒子。
- (a)以下を含むAAV成分:
(i)請求項6または7に記載の改変されたAAV VP3タンパク質、
(ii)請求項8または請求項10に記載の単離核酸分子、
(iii)請求項1-5、7および9のいずれか一項に記載のAAVキャプシド;および/または
(iv)請求項11または請求項12に記載のAAV粒子;および
(b)医薬的に許容可能なバッファー、希釈剤、または媒体、を含む組成物。 - AAV成分が治療剤をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、ここでポリヌクレオチドがプロモーター作動可能に連結されている、請求項13に記載の組成物。
- 診断または治療における使用のための、請求項13または請求項14に記載の組成物、または、哺乳動物における疾患、障害、機能障害、傷害、異常状態、先天性欠損、または外傷の1以上の症状を治療する、予防する、または寛解させることにおける使用のための、請求項13または請求項14に記載の組成物、であって、
ここで、疾患、障害、機能障害、傷害、異常状態、先天性欠損、または外傷が、以下:
自己免疫の疾患、障害、または機能障害;胆道の疾患、障害、または機能障害;腎臓の疾患、障害、または機能障害;関節の疾患、障害、または機能障害;心臓または肺の疾患、障害、または機能障害;循環器の疾患、障害、または機能障害;心循環系の疾患、障害、または機能障害;膵臓の疾患、障害、または機能障害;腸の疾患、障害、または機能障害;肝臓の疾患、障害、または機能障害;神経の疾患、障害、または機能障害;筋骨格の疾患、障害、または機能障害;神経筋の疾患、障害、または機能障害;神経運動欠損、疾患、障害、または機能障害;神経骨格の疾患、障害、損傷、または機能障害;神経の欠損または機能障害;神経欠損機能障害;神経障害または機能障害;感覚神経の疾患、障害、または機能障害;ペプチド欠損症;ポリペプチド欠損症;ペプチド過剰発現;ポリペプチド過剰発現;癌;糖尿病;脳卒中;虚血;脳血管発作;一過性脳虚血発作;摂食障害;α1-アンチトリプシン欠損症;バッテン病;腫瘍;悪性腫瘍;低血圧症;高血圧症;アテローム性動脈硬化症;高コレステロール血症;血管の損傷または疾患;アルツハイマー病、ハンチントン病、テイ・サックス病、パーキンソン病、物忘れ、外傷、運動障害、神経障害;関節炎;骨関節炎;リウマチ性関節炎;麻痺;嚢胞性線維症;筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;および/または筋ジストロフィー、
の1以上を含む、請求項13または請求項14に記載の組成物。 - 哺乳動物における疾患、障害、機能障害、傷害、異常状態、先天性欠損、または外傷の1以上の症状を診断する、予防する、治療する、または寛解させるためのキットに含まれる請求項13または請求項14に記載の組成物であって、
ここで疾患、障害、機能障害、傷害、異常状態、先天性欠損、または外傷が、以下:
自己免疫の疾患、障害、または機能障害;胆道の疾患、障害、または機能障害;腎臓の疾患、障害、または機能障害;関節の疾患、障害、または機能障害;心臓または肺の疾患、障害、または機能障害;循環器の疾患、障害、または機能障害;心循環系の疾患、障害、または機能障害;膵臓の疾患、障害、または機能障害;腸の疾患、障害、または機能障害;肝臓の疾患、障害、または機能障害;神経の疾患、障害、または機能障害;筋骨格の疾患、障害、または機能障害;神経筋の疾患、障害、または機能障害;神経運動欠損、疾患、障害、または機能障害;神経骨格の疾患、障害、損傷、または機能障害;神経の欠損または機能障害;神経欠損機能障害;神経障害または機能障害;感覚神経の疾患、障害、または機能障害;ペプチド欠損症;ポリペプチド欠損症;ペプチド過剰発現;ポリペプチド過剰発現;癌;糖尿病;脳卒中;虚血;脳血管発作;一過性脳虚血発作;摂食障害;α1-アンチトリプシン欠損症;バッテン病;腫瘍;悪性腫瘍;低血圧症;高血圧症;アテローム性動脈硬化症;高コレステロール血症;血管の損傷または疾患;アルツハイマー病、ハンチントン病、テイ・サックス病、パーキンソン病、物忘れ、外傷、運動障害、神経障害;関節炎;骨関節炎;リウマチ性関節炎;麻痺;嚢胞性線維症;筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;および/または筋ジストロフィー、
の1以上を含む、請求項13または請求項14に記載の組成物。 - 哺乳動物における疾患、障害、機能障害、傷害、異常状態、先天性欠損、または外傷の1以上の症状を診断する、治療する、予防する、または寛解させるための医薬の製造における請求項13または14に記載の組成物の使用であって、
ここで、疾患、障害、機能障害、傷害、異常状態、先天性欠損、または外傷が、以下:
自己免疫の疾患、障害、または機能障害;胆道の疾患、障害、または機能障害;腎臓の疾患、障害、または機能障害;関節の疾患、障害、または機能障害;心臓または肺の疾患、障害、または機能障害;循環器の疾患、障害、または機能障害;心循環系の疾患、障害、または機能障害;膵臓の疾患、障害、または機能障害;腸の疾患、障害、または機能障害;肝臓の疾患、障害、または機能障害;神経の疾患、障害、または機能障害;筋骨格の疾患、障害、または機能障害;神経筋の疾患、障害、または機能障害;神経運動欠損、疾患、障害、または機能障害;神経骨格の疾患、障害、損傷、または機能障害;神経の欠損または機能障害;神経欠損機能障害;神経障害または機能障害;感覚神経の疾患、障害、または機能障害;ペプチド欠損症;ポリペプチド欠損症;ペプチド過剰発現;ポリペプチド過剰発現;癌;糖尿病;脳卒中;虚血;脳血管発作;一過性脳虚血発作;摂食障害;α1-アンチトリプシン欠損症;バッテン病;腫瘍;悪性腫瘍;低血圧症;高血圧症;アテローム性動脈硬化症;高コレステロール血症;血管の損傷または疾患;アルツハイマー病、ハンチントン病、テイ・サックス病、パーキンソン病、物忘れ、外傷、運動障害、神経障害;関節炎;骨関節炎;リウマチ性関節炎;麻痺;嚢胞性線維症;筋萎縮性側索硬化症;多発性硬化症;および/または筋ジストロフィー、
の1以上を含む、請求項13または14に記載の組成物の使用。 - 請求項11または請求項12に記載のAAV粒子を含む、哺乳動物細胞の集団を形質導入するための組成物。
- 哺乳動物細胞の集団が、内皮細胞、上皮細胞、血管細胞、肝臓細胞、肺細胞、心臓細胞、膵臓細胞、腸細胞、腎臓細胞、筋肉細胞、骨細胞、樹状細胞、心細胞、神経細胞、血液細胞、脳細胞、線維芽細胞、または癌細胞を含む、請求項18に記載の組成物。
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