JP7366020B2 - サイズ排除クロマトグラフィーによる粒径分布の決定 - Google Patents
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Description
本発明は、粒子特性を決定する方法と装置に関する。
[背景技術]
新規のバイオ医薬品は、凝集プロファイリングを用いて一般的に分析される。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、粒径又は質量に基づいて試料を分離するのによく用いられる。しかし、SECカラムからの試料は、その試料を正しく表現しないことがある。比較的大きな粒子又は粒子の凝集体は、SECカラムの通過を阻止されることがあり、その場合、粒径/質量分布分析から抜け落ちることとなる。この問題を是正するために、SEC測定は、他の方法、一般的には分析用超遠心(AUC)よって検証されなければならないであろう。AUCは、難しく、高額であり、且つ、時間のかかる技術である。
[発明の概要]
本発明の第一の局面において、粒子を含む試料の特徴を評価する方法が提供される。この方法は、第1粒子特性評価技術を用いて試料について第1測定を実施することと、第1粒子特性評価技術から粒子分離装置に試料を流すことと、粒子分離装置により試料を分離することと、分離された試料について第2測定を実施することと、を含む。
-フィールドフローフラクショネーション、及び非対称流フィールドフローフラクショネーション(AF4)などの関連する変形、
-アフィニティ(親和性)、イオン交換、疎水性相互作用、モノリシック、マイクロピラーアレーカラムを含む、他の液体クロマトグラフィーカラム(分析及び分取の両方)、
-ハイドロダイナミッククロマトグラフィ、
-決定論的横置換(DLD)装置、
-シリカなど充填ビーズベッド、及び
-1つ以上の粒径カットフィルタを使うことを含むフィルタ。
ii)モノマーより小さい粒径又は分子量を持つ粒子(このカテゴリはLMWとして言及されてもよい)、
iii)モノマーのオリゴマー、又は、モノマーより大きい粒径又は分子量を持つ粒子であり、第2測定から排除される粒径又は分子量未満である(このカテゴリはHMW又は凝集体として言及されてもよい)、
iv)大きな凝集体であり、第2測定から排除されるのに十分な大きさを有する粒子を含む(このカテゴリはVHMWとして言及されてもよい)。
ii)モノマーより小さい粒径又は分子量を持つ粒子(このカテゴリはLMWとして言及されてもよい)、
iii)モノマーのオリゴマー、又は、モノマーより大きい粒径又は分子量を持つ粒子であり、第2測定から排除される粒径又は分子量未満である(このカテゴリはHMW又は凝集体として言及されてもよい)、
iv)より大きな凝集体であり、第2測定から排除されるのに十分な大きさを有する粒子を含む(このカテゴリはVHMWとして言及されてもよい)。
凝集研究は、非常に小さい場合があるモノマーフラグメント(モノマー断片)と、非常に大きな凝集粒子を含む凝集粒子と、の両方を考慮する必要がある。タンパク質モノマーは直径が数ナノメーターであり得て、タンパク質フラグメントはそれよりも小さい。凝集体は、100ミクロン(又はそれ以上に大きい)程の大きさの目に見える粒子を形成し得る。図1に示されるように、凝集研究用の範囲の小さい側の端の粒子を調査するには、SEC-HPLC(粒径排除/高性能液体クロマトグラフィー)を用いることができる。しかし、より大きな凝集体を調査するには、マイクロフローデジタルイメージングや光散乱(動的又は静的)など代替の測定方法が必要とされる。
<検出器1>
検出器: 光散乱
測定原理: 散乱角90度での直角度光散乱(RALS)、散乱角7度での低角度光散乱(LALS)
光源: 640nmレーザー
<検出器2>
検出器: 示差屈折率
測定原理: 偏向
セル体積: 12μL
<検出器3>
検出器: 粘度計
測定原則: 自動平衡機構とユーザーにより取り換え可能な毛細管を有する4-毛細管ホイートストンブリッジ
<検出器4>
検出器: ダイオードアレイに基づく紫外可視(UV/Vis)光度計
波長: 190~900nm
波長数: 1024
波長精度: <1nm
波長分解能: 0.6nm
多くの異なる測定タイプを実施するのに、4つの異なる型の検出器を使用してもよい。
<測定タイプ1>
測定タイプ: 絶対分子量
測定領域: 200->107g/mol
定量可能な最小質量: THF内の分子量100kDaのポリスチレン100ng
測定原則: 光散乱(LALS又はRALS)
<測定タイプ2>
測定タイプ: 固有粘度
定量可能な最小質量: THF内の分子量100kDaのポリスチレン1μg
測定原則: 4-毛細管ホイートストンブリッジ
<測定タイプ3>
測定タイプ: 濃度
定量可能な最小質量: THF内の分子量100kDaのポリスチレン100ng
測定原則: 示差屈折率検出
粒子分離装置は、クロマトグラフィーカラムを有するOmnisec Revealを含んでもよい。これにより、クロマトグラフィーを用いる粒子分離用の自動HPLCシステムが実現する。他の実施形態において、粒子分離用にいかなるクロマトグラフィーシステムを用いても良い(例えば、40MPaより高い圧力を有する液体クロマトグラフィーシステム)。
LMW/フラグメント(モノマーより小さい粒径又は分子量を持つ粒子)と、
モノマーと、
HMW/凝集体(二量体、三量体、及び他の多量体など、モノマーより大きい粒径又は分子量を持つ)と、
VHMW(高分子量粒子又は粒径の非常に大きい粒子)と、
を含んでもよい。
i. 勾配中の転換点の突起が最大突起の0.5%より大きい、又は
ii. 転換点が、最大の0.1%より大きい突起を持つブロードなピークであり、推定されるモノマー幅の5分の1より大きい半幅を有する、又は、
iii.(i)と(ii)の条件のいずれかが満たされ、ショルダーがモノマーピーク最大値から1.2×モノマー幅の距離より大きい。これは、最大値付近のスプリアスショルダーが拾い上げられないことを確実にするためである。
Claims (15)
- 粒子を含む試料の特徴を評価する方法であって、
第1粒子特性評価技術を用いて、試料について第1測定を実施することと、
前記第1粒子特性評価技術から粒子分離装置へ前記試料を流すことと、
前記粒子分離装置により前記試料を分離することと、
前記分離された試料について第2測定を実施することと、
前記第1測定と前記第2測定を比較して、前記試料の粒子全てが前記分離装置を通過したかを判断することと、
前記試料の粒子特性分布を決定することと、
を含む、方法。 - 前記粒子分離装置は、サイズ排除クロマトグラフィーカラムを含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記粒子特性は、粒子質量又は粒径である、
請求項1に記載の方法。 - 前記分離装置から前記第1粒子特性評価技術に前記試料を戻すように流すことを更に含む、
請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第2測定を実施することは、前記第1粒子特性評価技術を用いて前記試料について前記第2測定を実施することを含む、
請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記粒子分離装置で前記試料を分離する前、及び、後の少なくとも一方に、前記試料について追加の測定を実施することを更に含み、
前記追加の測定を実施することは、前記第1粒子特性評価技術を用いて前記試料について追加の測定を実施すること、又は、第2粒子特性評価技術を用いて前記試料について追加の測定を実施すること、を含み、該第2粒子特性評価技術は前記第1粒子特性評価技術とは異なる、
請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1測定と前記第2測定とを比較することは、
前記第2測定が前記第1測定と一致するかを判断することと、
前記第2測定が前記第1測定と一致する場合には、前記試料の粒子全てが前記分離装置を通過したと判断することと、
前記第2測定が前記第1測定と一致しない場合には、前記試料の粒子全てが前記分離装置を通過したわけではないと判断することと、を含む、
請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1粒子特性評価技術から前記粒子分離装置に前記試料を流すことは、前記第1粒子特性評価技術から前記粒子分離装置に前記試料を方向付けるように、弁を操作することを含む、
請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1粒子特性評価技術及び第2粒子特性評価技術の少なくとも一方は、1つ以上のアンサンブル粒子特性評価技術を含み、
前記1つ以上のアンサンブル粒子特性評価技術は、UV分光、動的光散乱、静的光散乱、テイラー分散分析、及びUV測光を含むグループから選定される、
請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。 - 第1粒子特性評価技術に従って測定を実施する測定システムと、
粒子を含む試料を分離する粒子分離装置と、
を含む粒子特性評価プラットフォームであって、
前記粒子特性評価プラットフォームは、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成される、
粒子特性評価プラットフォーム。 - 前記粒子分離装置は、サイズ排除クロマトグラフィーカラムを含み、かつ/又は、
前記測定システムは、第2粒子特性評価技術に従って測定を実施するように更に構成される、
請求項10に記載の粒子特性評価プラットフォーム。 - 前記粒子特性評価プラットフォームは、前記第1測定を実施するために前記測定システムに試料を流し、その後、前記試料を分離するために前記粒子分離装置に前記試料を流し、そしてその後、前記第2測定を実施するために前記測定システムに前記試料を戻すように流すように構成される、
請求項10又は11に記載の粒子特性評価プラットフォーム。 - 前記測定システムは第1測定システムであり、前記粒子特性評価プラットフォームは第2測定システムを含み、前記粒子特性評価プラットフォームは、試料を、前記第1測定を実施するために前記第1測定システムに流し、その後、前記試料を分離するために前記粒子分離装置に前記試料を流し、そしてその後、前記第2測定を実施するために前記第2測定システムに前記試料を流すように構成される、
請求項10から12のいずれか一項に記載の粒子特性評価プラットフォーム。 - 前記第1測定及び前記第2測定の少なくとも一方は、UV測光と光散乱を含む、
請求項10から13のいずれか一項に記載の粒子特性評価プラットフォーム。 - 前記粒子特性評価プラットフォームは、
i)対象の粒子の相対分子量の大きさに応じたモノマー、
ii)前記モノマーよりも小さい粒径又は分子量を持つ粒子、
iii)モノマーのオリゴマー、又は、モノマーより大きい粒径又は分子量を持ち、前記第2測定から排除される粒径又は分子量までの粒子、及び
iv)第2測定から排除される粒子を含む大きな凝集体、
のカテゴリにおいて、前記試料の比率の定量分析を提供するように構成される、
請求項10から14のいずれか一項に記載の粒子特性評価プラットフォーム。
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