JP7321727B2 - 卵子提供による妊娠での胎児異数性の非侵襲的検出 - Google Patents
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Description
明示的に示されていない限り、本明細書で使用される用語は、当業者により理解されているような明白な通常の意味を有することが意図される。以下の定義は、読者による本発明の理解を支援するためのものであるが、具体的に指定されていない限り、そのような用語の意味を変更したり、その他の方法で限定したりすることは意図されていない。
用語「染色体異常」は、染色体の全て又は一部のあらゆる遺伝子変異を指す。遺伝子変異には、限定ではないが、重複又は欠失、転座、逆位、及び突然変異等の任意のコピー数変異が含まれる。
用語「ハイブリダイゼーション」は、一般的に、核酸の相補鎖の対合により生じる反応を意味する。DNAは、通常は二本鎖であり、鎖は、分離しても、適切な条件下で再ハイブリダイズする。ハイブリッドは、DNA-DNA間、DNA-RNA間、又はRNA-RNA間に形成され得る。ハイブリッドは、短鎖と、短鎖に相補的な領域を含む長鎖との間に形成され得る。また、不完全なハイブリッドが形成される場合があるが、それらは、より不完全になるほど、より不安定になる(また、より形成されにくくなる)。
用語「遺伝子座」は、本明細書で使用される場合、ゲノムの既知位置の核酸領域を指す。
本発明は、卵子提供で妊娠している妊娠女性の無細胞DNAを含む混合試料中の、全染色体を含む特定のゲノム領域のコピー数変異(例えば、異数性)を特定するための改良方法を提供する。これらの方法は、例えば、母体無細胞DNA及び胎児無細胞DNAを含む混合試料、移植ドナー及びレシピエントに由来する無細胞DNAを含む混合試料等の、2つ以上の別々の個体に由来する無細胞ゲノム物質(例えば、DNA)を含む、個体に由来する任意の混合試料に有用である。
本発明は、卵子提供による妊娠において、保持母体に由来する母体無細胞DNA及び胎児無細胞DNAを両方とも含む母体試料で胎児染色体異数性を特定するための方法、及びそのような特定用のアッセイ系を提供する。ある態様では、母体試料中の胎児DNAの相対的割合を決定することは、それが、ゲノム領域の統計的存在予測に関する重要な情報を提供することになり、その予測に由来する変異が、挿入、欠失、又は異数性に関連するコピー数変異を示すことができるため、アッセイ系の実施に有益であり得る。これは、胎児寄与割合を使用して、母体試料中の特定された核酸領域レベルの変動の定量的統計有意差を決定することができるため、母体試料中の胎児DNAのレベルが低い場合に特に有用であり得る。他の態様では、母体試料中の胎児無細胞DNAの相対的割合の測定は、胎児異数性を検出する際の確実性又は能力のレベルを推定するのに有益であり得る。胎児無細胞DNA寄与割合の推定が不正確だと、胎児異数性の有無のリスク決定が不正確になり、偽陽性又は偽陰性の結果に結び付く場合がある。
上述のように、卵子提供による妊娠に由来する母体試料では、胎児に由来するDNAは、特定の遺伝子座で保持母体と共通の対立遺伝子を持たない場合がある。胎児が保持母体の対立遺伝子とは異なる少なくとも1つの対立遺伝子を有する遺伝子座を決定することは、母体試料中の胎児DNA割合を推定することを可能にし、したがって、目的染色体の染色体頻度の統計的有意差を算出するために使用する情報を提供することができる。
ある態様では、本発明の方法は、母体DNA及び胎児DNAを両方とも含む、卵子提供による妊娠に由来する母体試料中の胎児染色体異数性を特定するための機序を提供する。ある態様では、胎児異数性の特定は、当業者であれば本明細書を読むと明白になるであろう任意の好適な方法により実施することができる。上記方法には、特定の核酸のSNP検出等の多型検出、又は好ましくは胎児配列及び母体配列、好ましくは母体と胎児との間で保存された非多型配列に基づく非多型検出が含まれる。例示的な方法は、以下の通りである。
多数の増幅方法を使用して、本発明のアッセイ系で分析される増幅核酸を提供することができる。そのような方法は、好ましくは、母体試料中の核酸領域の初期含有量に関する情報の保存を可能にする様式で、卵子提供による妊娠に由来する母体試料中の目的核酸領域のコピー数を増加させるために使用される。増幅及び分析の全ての組み合わせが、本明細書中で詳細に記載されているわけではないが、それは、本明細書に記載のように核酸領域を単離及び/又は分析するための様々な増幅法及び/又は分析ツールを使用する当業者の技術の範囲内に十分にあり、そのような変法は、当業者であれば本開示を読むと明白になるであろう。
本発明の好ましい態様では、選択的に増幅された核酸領域は、好ましくは、選択的な増幅又は濃縮後に、核酸領域検出技法の前又はその最中のいずれかにおいて増幅される。本発明の別の態様では、核酸領域は、事前の増幅を一切行わずに、核酸領域検出技法中に選択的に増幅される。多重アッセイ系では、これは、好ましくは、本発明のアッセイ系を使用して分析される種々の核酸領域のユニバーサル増幅を使用することにより実施される。ユニバーサルプライマー配列は、単一のユニバーサル増幅反応で更に増幅することができるように、選択的増幅中又は選択的増幅後のいずれかにおいて、選択的に増幅される核酸領域に付加される。例えば、これらのユニバーサルプライマー配列は、選択的増幅プロセス中に核酸領域に付加してもよく、つまり、選択的増幅用のプライマーは、遺伝子座に隣接するユニバーサルプライマー配列を有する。或いは、ユニバーサル増幅配列を含むアダプターは、母体試料に由来する選択核酸の増幅及び単離後に、選択核酸の末端にアダプターとして付加することができる。
選択的増幅に由来する産物全体又は産物のアリコートを、ユニバーサル増幅に使用してもよい。増幅ステップでは、例えば、意図しないバイアス及び変動性が実験条件により導入されないことを保証するために、同じ条件又は異なる条件(例えば、ポリメラーゼ及び緩衝液等)を使用してもよい。加えて、プライマー濃度の変化を使用して、配列特異的増幅サイクルの回数を効果的に制限することができる。
ある態様では、目的核酸の全て又は一部は、記載されている技法、例えば配列決定又はハイブリダイゼーションを使用して直接検出される。しかしながら、ある態様では、目的核酸は、選択核酸領域又は分析される特定の試料について特定される1つ又は複数のインデックスと関付けられる。1つ又は複数のインデックスの検出は、選択核酸領域の代用検出機序として、又はインデックスの配列及び核酸領域自体の配列が両方とも決定される場合は特定の選択核酸領域の存在の確認としての役目を果たすことができる。これらのインデックスは、好ましくは、核酸領域に特異的にハイブリダイズする配列領域及びインデックスを両方とも含むプライマーを使用する増幅ステップ中に選択核酸と関連付けられる。
卵子提供による妊娠に由来する母体試料中の染色体異常を検出する場合の1つ問題は、多くの場合、推定上の染色体異常を有する細胞タイプに由来するDNAが、正常細胞タイプに由来するDNAよりも遥かに低い含有量で存在するということである。胎児無細胞DNA及び母体無細胞DNAを含む混合母体試料の場合、総無細胞DNAに対する無細胞胎児DNAの割合は、1パーセント未満から40パーセントまでの範囲で変動し得、最も一般的には20パーセント以下、多くの場合10パーセント以下で存在する。そのような混合母体試料の胎児DNAの21番染色体トリソミー(ダウン症候群)等の異数性の検出では、21番染色体の相対的増加は、胎児DNAで50%であり、したがって、母体試料中の全DNAに対する割合としては、一例として胎児DNAが全体の5%である場合、21番染色体の増加は、合計に対する割合では2.5%である。本明細書に記載の方法によりこの違いを確実に検出しようとする場合、21番染色体の測定における変動は、21番染色体の増加パーセントよりも遥かに小さくなければならない。
胎児無細胞DNA割合を算出したら、このデータを、異数性検出法と組み合わせて、母体試料が異数性を含む尤度を決定することができる。1つの態様では、以下の文献に記載されているもの等の、無作為DNAセグメントの分析を使用する異数性検出法が使用される:例えば、Quakeの米国特許出願第11/701,686号明細書;Shoemakerらの米国特許出願第12/230,628号明細書。好ましい態様では、選択核酸領域の分析を使用する異数性検査法が使用される。この態様では、試料の胎児無細胞DNA割合が算出される。その試料の染色体比、正常集団の染色体比、及び正常集団の染色体比の変動は、本明細書に記載のように決定される。
ある態様では、本発明のアッセイ系は、特定の目的遺伝子座における胎児異数性及び他の遺伝子変化(染色体異常を含む)を両方とも検出する。そのような更なる遺伝子変化には、限定するものではないが、以下のものが含まれる:欠失突然変異、挿入突然変異、コピー数多型、コピー数変異、染色体22q11欠失症候群、11番染色体の11q欠失症候群、及び8番染色体の8p欠失症候群等。一般的に、同じ又は別々の染色体に存在する少なくとも2つの標的核酸配列が分析され、標的配列の少なくとも1つが、胎児対立遺伝子異常と関連する。その後、2つの標的配列の配列及び2つの標的配列のコピーの数を比較して、染色体異常が存在するか否かを判断し、存在する場合は、異常の性質を決定する。
本発明のある態様では、本発明の方法は、他の既知リスク要因(例えば、母体年齢、家族歴、母系又は父系の遺伝情報)の検出、及び/又は好ましくは他の比較的非侵襲性の胎児異常の診断機序(例えば、母体試料中の1つ又は複数の生化学的マーカーの測定、及び/又は超音波スキャンでの測定又は構造検出)を用いる、胎児異常を検出するための手段と共に使用することができる。これらのリスク要因及び診断機序と本発明の方法との併用は、胎児異常、特にトリソミー等の既知の遺伝子突然変異の有無のリスク決定の向上を提供することができる。
ある態様では、本発明のアッセイ系の多重的性質を考慮すると、本アッセイを使用して、被験者の健康にリスクをもたらし得るか、他の様式で被験者の治療又は予後に関する臨床判断に影響を及ぼし得る他の核酸を検出することが有益な場合がある。そのような核酸には、限定するものではないが、母体又は胎児の健康にリスクを示すことが知られている母体の対立遺伝子、多型、又は体細胞突然変異等の、疾患又はリスクの指標が含まれ得る。そのような指標には、限定するものではないが、以下のものが含まれる:Rh状態に関連する遺伝子;糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、鎌状赤血球性貧血、血友病、又はサラセミア等の血液疾患、心臓状態等の疾患に関連する突然変異又は多型;活性又は潜在性の感染に関連する外来性核酸;自己免疫障害又は悪性疾患(例えば、乳癌)、又は被験者に、特に、アッセイ結果の成績に基づき被験者の治療及び/又は健康リスクの予防に使用可能であり得る臨床選択肢に影響を及ぼす場合がある任意の他の健康問題に関連する体細胞突然変異又はコピー数変異。
以下の例は、本発明を実施及び使用する方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために示されており、本発明者らが自らの発明であるとするものの範囲を限定するためのものではなく、下記の実験が、実施された実験の全てであること又は実施した唯一の実験であることを示し又は示唆するためのものでもない。広く記載されている本発明の趣旨又は範囲から逸脱せずに、特定の態様で示されている本発明に、数々の変更及び/又は改変をなすことができることは、当業者であれば理解するであろう。したがって、本態様は、あらゆる点で例示的なものであり、限定的ではないとみなされるべきである。
実施例1:被験者及び試料
被験者は、治験審査委員会により承認されたプロトコールに従って、インフォームドコンセントを行った上で、予め登録されていた。被験者は、少なくとも18歳であることが必要とされた。第1の人種集団の8人及び第2の人種集団の8人からなる16人の登録被験者のサブセットを、この研究に含めるために選択した。母体試料が、他方の遺伝子情報のおよそ半分を共有しない2人の別々の個人に由来するDNAを含む、卵子提供による妊娠に由来する混合試料を模倣するために、第1の人種集団の1人及び第2の人種集団の1人に由来する血漿を含む混合試料を調製した。個人の各ペアについて、第1の人種集団の個人に由来する血漿の100%、95%、90%、85%、15%、10%、5%、及び0%の容積割合で試料を混合した。
混合試料中の各個人の寄与割合を評価するために、1~12番染色体にある一連の192個のSNP含有遺伝子座に対して、1つの塩基が異なる2つの中間オリゴを使用して各SNPが調査されるアッセイを設計した。SNPは、HapMap3データセットの低対立遺伝子頻度に最適化した。Duanら、Bioinformation、3巻(3号):139~41頁(2008年);Epub 2008年11月9日。
図3は、非同一ホモ接合型包括的寄与割合セット及び非同一ホモ接合型非包括的寄与割合セットの推定寄与割合比較のグラフである。非同一ホモ接合型包括的寄与割合セットは、更なる多型対立遺伝子の存在が検出されるため、非同一ホモ接合型非包括的寄与割合セットよりも高い推定寄与割合を推定すると予想された。本方法の検出限界(およそ3.5%)未満の試料を除いて、非同一ホモ接合型非包括的寄与割合セットの分析は、非同一ホモ接合型包括的寄与割合セットの分析よりも低い推定胎児割合を示した。
被験者は、治験審査委員会により承認されたプロトコールに従って、インフォームドコンセントを行った上で、予め登録されていた。被験者は、少なくとも18歳であることが必要とされた。4人の女性及び4人の男性からなる8人の登録被験者のサブセットを、この研究に含めるために選択した。胎児が男性である卵子提供による妊娠に由来する混合試料を模倣するために、1人の女性及び1人の男性に由来する血漿を含む混合試料を調製した。各女性-男性ペアについて、女性に由来する血漿の100%、95%、90%、85%、15%、10%、5%、及び0%の容積割合で試料を混合した。
混合試料中の各個人の寄与割合を評価するために、1~12番染色体にある一連の192個のSNP含有遺伝子座に対して、1つの塩基が異なる2つの中間オリゴを使用して各SNPが調査されるアッセイを設計した。SNPは、HapMap3データセットの低対立遺伝子頻度に最適化した。Duanら、Bioinformation、3巻(3号):139~41頁(2008年);Epub 2008年11月9日。
多型遺伝子座を使用した寄与割合の推定を検証するために、混合試料中の各個人の性染色体上の遺伝子座を分析することにより寄与割合を推定し、両推定の結果を比較した。アッセイは、性染色体で設計した一連の8個のアッセイに対して設計し、他のアッセイは、13、18、及び21番染色体で設計した。
実施例7:性能検証結果
図4A~Cは、75%、80%、85%、90%、及び95%の女性由来血漿を含む混合試料について、多型アッセイ及び性染色体アッセイの両方を使用して推定寄与割合を比較した棒グラフである。これらの例の各々では、各混合試料の推定値は同一ではないが、多型アッセイを使用した寄与割合推定値と性染色体アッセイを使用した推定値との間には、強い相関性が存在する。
Claims (18)
- 卵子提供妊娠による妊娠女性における胎児異数性の有無の統計的尤度を提供するための方法であって、
母体無細胞DNA及び胎児無細胞DNAを含む母体試料からの第1の染色体に由来する10個以上の多型核酸領域を調査する工程であって、前記母体試料は前記妊娠女性からのものであり、血漿、血清、又は血液から選択されたものである工程と、
調査した第1の染色体由来の多型核酸領域を平均で少なくとも100回検出する工程と、
第1の染色体由来の多型核酸領域の対立遺伝子の相対頻度を定量化する工程と、
第2の染色体に由来する10個以上の多型核酸領域を調査する工程と、
調査した第2の染色体由来の多型核酸領域を平均で少なくとも100回検出する工程と、
第2の染色体由来の多型核酸領域の対立遺伝子の相対頻度を定量化する工程と、
第1の染色体由来の多型核酸領域の相対頻度を第2の染色体由来の多型核酸領域の相対頻度と比較する工程と、
卵子提供者情報を含む遺伝子座を使用して、母体試料中の胎児無細胞DNA割合を算出する工程であって、前記卵子提供者情報を含む遺伝子座は、以下の対立遺伝子パターン:保持母体がホモ接合型であり、かつ胎児がヘテロ接合型である;保持母体がヘテロ接合型であり、かつ胎児がホモ接合型である;又は、保持母体がホモ接合型であり、胎児もホモ接合型であるが、両者の遺伝子型は異なっている
を有する多型核酸領域である工程と、
母体試料中の胎児無細胞DNA割合を使用して予測される第1又は第2の染色体の異数性の統計的存在を考慮し、第1の染色体由来の多型核酸領域の相対頻度及び第2の染色体由来の多型核酸領域の相対頻度を使用して、胎児異数性の有無の統計的尤度を提供する工程とを含む方法。 - 前記胎児無細胞DNA割合を算出する工程が、
(a)母体DNAの対立遺伝子の両方が、胎児DNAと異なっている卵子提供者情報を含む遺伝子座を選択すること、又は
(b)低頻度対立遺伝子の相対頻度を、高頻度対立遺伝子及び低頻度対立遺伝子の両方の相対頻度と比較すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記10個以上の多型核酸領域を調査する工程が、
第1のセットの固定配列オリゴヌクレオチドを、前記固定配列オリゴヌクレオチドが第1の多型核酸領域の相補的領域に特異的にハイブリダイズすることを可能にする条件下で母体試料に導入すること、
第2のセットの固定配列オリゴヌクレオチドを、前記固定配列オリゴヌクレオチドが第2の多型核酸領域の相補的領域に特異的にハイブリダイズすることを可能にする条件下で母体試料に導入すること、及び
ハイブリダイズされたオリゴヌクレオチドをライゲーションして、前記多型核酸領域に相補的な連続したライゲーション産物を生成することを含む、請求項1に記載の方法。 - 前記固定配列オリゴヌクレオチドが、ユニバーサルプライマー領域を含む、請求項3に記載の方法。
- 第1のセットの固定配列オリゴヌクレオチド及び第2のセットの固定配列オリゴヌクレオチドが、同じユニバーサルプライマー領域を含む、請求項3に記載の方法。
- 第1のセットの固定配列オリゴヌクレオチドが第1のユニバーサルプライマー領域を含み、第2のセットの固定配列オリゴヌクレオチドが、第2のユニバーサルプライマー領域を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記ユニバーサルプライマー領域を使用して前記連続したライゲーション産物を増幅して、増幅産物を生成することを更に含む、請求項4に記載の方法。
- 前記増幅が、前記連続したライゲーション産物テンプレートに対してポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅を実施することを含む、請求項7に記載の方法。
- 母体試料が母体の血漿又は血清である、請求項1に記載の方法。
- 前記胎児無細胞DNA割合を算出する工程が、2つ以上の選択多型核酸領域を調査することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記2つ以上の選択多型核酸領域を調査することが、少なくとも10個の多型核酸領域を調査することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記2つ以上の選択多型核酸領域を調査することが、少なくとも20個の多型核酸領域を調査することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記2つ以上の選択多型核酸領域を調査することが、少なくとも40個の多型核酸領域を調査することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記2つ以上の選択多型核酸領域を調査することが、少なくとも90個の多型核酸領域を調査することを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記2つ以上の選択多型核酸領域を調査することが、少なくとも300個の多型核酸領域を調査することを含む、請求項10に記載の方法。
- 少なくとも第1の染色体が常染色体である、請求項1に記載の方法。
- 第1及び第2の両方の染色体が常染色体である、請求項16に記載の方法。
- 調査した第1及び第2の染色体由来の多型核酸領域を検出する工程が、ハイブリダイゼーションプロセスを用いて実施される、請求項1に記載の方法。
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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