JP2019534016A - 全および特異的な無細胞dnaを使用しリスクを評価するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)、§120、および§365(c)の元で、2016年11月2日に出願された米国仮出願番号第62/416689号および2017年4月29日に出願され国際出願番号PCT/US2017/030293号の出願日の利益を主張し、この仮出願の各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、無細胞DNAなど、全および特異的な無細胞核を測定することにより、対象におけるリスクを評価するための、方法および組成物に関する。本明細書で提供される方法および組成物は、移植拒絶反応または他の不利な移植結果などの、状態のリスクを決定するために使用することがある。
試料中の低いレベルの核酸を検出しおよび定量する能力は、移植拒絶反応または他の有害な移植の事象などの状態の早期検出の余地を与えることができるだろう。核酸集団の定量分析のための現在の方法(例えば、天然および非天然核酸の混合物)は、しかしながら限定される。
本明細書において提供される方法の任意の1つのある態様において、無細胞核酸(DNAなど)の量の値および特異的な無細胞核酸(DNAなど)の量の値は、レポートにおいて提供される。
本明細書において提供される方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、対象からの1つ以上の他の試料において全無細胞核酸(DNAなど)の量の値を得ること、および対象からの1つ以上の他の試料において特異的な無細胞核酸(DNAなど)の量の値を得ることを含み、ここにおいて、1つ以上の他の試料がその次の時点からのものである。
本明細書において提供される方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、対象からの1つ以上のさらなる試料を得ることおよび/または提供することを含む。
本明細書において提供される方法またはレポートの任意の1つのある態様において、特異的な無細胞核酸(DNAなど)は、ドナー特異的な無細胞核酸(DNAなど)である。
本明細書において提供される方法またはレポートの任意の1つのある態様において、試料は、血液、血漿または血清を含む。
提供される方法またはレポートの任意の1つのある態様において、特異的な無細胞核酸(DNAなど)は、ドナー特異的な無細胞核酸(DNAなど)である。
提供される方法またはレポートの任意の1つのある態様において、特異的な無細胞核酸(DNAなど)は、次世代シークエンシング方法またはミスマッチ増幅に基づく定量方法を使用して、測定される。
かかるミスマッチ方法の任意の1つのある態様において、結果は情報提供的な結果である。
かかるミスマッチ方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、非特異的な核酸および/または特異的な核酸の遺伝子型を得ることを含む。
本明細書において提供される方法またはレポートの任意の1つのある態様において、特異的な無細胞核酸(DNAなど)の量は、全または非特異的な核酸に対する特異的な核酸の比率またはパーセントである。
かかるミスマッチ方法の任意の1つのある態様において、方法はさらに、試料から核酸を抽出することを含む。
ある態様において、本明細書において提供される方法の任意の1つについてのある態様が、提供されるレポートの任意の1つのある態様であることができる。ある態様において、本明細書において提供されるレポートの任意の1つについてのある態様が、本明細書において提供される方法の任意の1つのある態様であることができる。
本開示の側面は、対象におけるリスクを評価する方法に関する。リスクは、いくつかの態様において、対象における全無細胞核酸(DNAなど)の量について1つ以上の値および特異的な無細胞核酸(DNAなど)について、1つ以上の値の組み合わせなどを使用して評価されることがある。本明細書において提供されるかまたはさもなければ、当該技術分野において知られる方法は、かかる値を経時的に得るのに、複数回使用されることがある。また、包含されるのは、それらの値の1つ以上を包含することができるレポートである。かかるレポートは、価値のある情報を臨書に提供することがある。いくつかの態様において、臨床医は、対象におけるリスクを次いで評価することがある。
移植は、1つの臓器の、または1より多くの臓器のであってもよい。いくつかの態様において、用語「移植」は、移植される臓器(単数)または臓器(複数)を指し、およびかかる意味は、用語が使用される文脈から、明らかであるだろう。移植されることがある臓器の例は、しかしこれらに限定されないが、以下:心臓、腎臓(単数または複数)、腎臓、肝臓、肺(単数または複数)、すい臓、小腸、などを包含する。本明細書において提供される方法またはレポートの任意の1つは、本明細書において提供される、いかなる1つ以上の臓器の移植を受けた対象からの試料について、使用されてもよい。
いくつかの側面において、方法は全無細胞核酸(DNAなど)の量の値および特異的な無細胞核酸(DNAなど)の量の値を決定するためのステップを含む。本明細書で使用されるように、「値」は、量についての情報を運ぶ、任意のインディケーターである。インディケーターは、絶対または比較量の値であることができる。本明細書で使用されるように、「量」は、無細胞核酸(DNAなど)の含量を指す。さらに、値は、量、頻度、比率、パーセント、などであることができる。
別の例としてしかし、全無細胞DNAの量の値が閾値より低く、および特異的な無細胞DNAの量が閾値より低い場合、臨床状態は全く指摘されず、および対象のさらなるモニタリングは、実施されるか、または対象に提案されてもよい。
いくつかの態様において、SNVは、集団内などに2つより多くのアレルを有することができる。一般的に、「マイナーなアレル」は、遺伝子座について、集団などにおいて頻度が少ないアレルを指し、一方、「メジャーなアレル」は、1セットの核酸などにおいてより頻度が高いアレルを指す。本明細書で提供される方法は、いくつかの態様において、核酸の混合物内のメジャーおよびマイナーなアレルの核酸が低レベルで存在する場合であっても、定量することがある。
それは、
rSD=({|Xi−中央値X|}の中央値)×1.4826
として計算されることができる。
1.4826という値は、結果として生じるロバストな値を、正常な集団分布の等価物へ調節する定数因数である。よって、正常に分布される集団のためにSDおよびrSDは、同等である。
類似的に、ロバストなCVおよびロバストなCVのパーセントは、それぞれ:
rCV=rSD/中央値X および %rCV=rSD/中央値X×100%,
として計算されることができる。
本明細書において提供される任意の1つの方法のいくつかの態様において、方法はさらに、不一致な値(dQC)を含むことができる。例としては、ホモ接合型レシピエントのマイナーなアレル割合の平均値および非情報提供的な標的は、試料の混同および汚染から守るために評定されることができる。それらは、非特異的なアレルのノイズを条件として、理論的に、ほぼゼロパーセントと読めるはずである。もし回収または処理する間に試料の交換が起こったならば、間違った遺伝子型レシピエントが使用され、dQCは,情報価値のない標的と想定される最大50または100%の示度まで直ちに上がる。dQCはまた、試料の汚染および多分遺伝的な不安定性をとらえることができる。一般的に、健康的な試料は、dQC0.5%以下を有するだろう。
特許請求の範囲における順序を示す用語、例えば「第1」、「第2」、「第3」などの、クレーム要素を修飾するための使用は、それ自体、任意の優先順位、序列、または1つのクレーム要素の他の要素に対する順序、または方法の行為が実施される時間的順序を示さない。かかる用語は、特定の名称を有する1つのクレーム要素を、同じ名称を有する別の要素(但し、順序を示す用語の使用は除く)から区別するための、ラベルとしてのみ使用される。
本発明のいくつかの態様を詳細に説明したので、当業者には様々な改変および改良が容易に思い浮かぶであろう。かかる改変および改良は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。したがって、前述の説明は単なる例示に過ぎず、限定を意図するものではない。以下の説明は、本明細書で提供される方法の例を提供する。
例1−ミスマッチ増幅アッセイ(MOMA)
SNV標的選択
開示による多重化のための標的の同定は、現在記載されているように、以下のステップの1つ以上を含み得る。第1に、既知の困難領域を除いて、いくつかの民族対照集団(Hardy-Weinberg p>0.25)で高度にヘテロ接合性のSNPをスクリーニングすることがある。困難領域は、患者および染色体の動原体およびテロメアを含む低い複雑性の領域で異常である可能性のある症候性領域を含む。次いで、所望の長さの標的フラグメントをin silicoで設計することがある。具体的には、それぞれのSNPの70bpウィンドウにわたる2つの20〜26bpプライマーを設計することがある。次いで、BLASTを使用して全ての候補プライマーをGCRh37に照会することがある。
例としては、それぞれのアッセイされたSNPでの既知のまたは可能性のある天然および非天然遺伝子型を使用して、情報提供的なアッセイのサブセットを選択した。対象のホモ接合部位を、非天然型が任意の他の遺伝子型である場合に使用されることがあることに留意されたい。さらに、非天然の遺伝子型がわからない場合、それは推論することがある。遺伝子型は、シーケンシング、SNPマイクロアレイ、または既知の0%(クリーンレシピエント)試料に対するMOMAアッセイの適用によっても学習することがある。
患者特異的MOMAプローブバイアスを、実験コホートにわたって推定することがある。反復的な選択を洗練して最終的な非天然型・パーセント・コールを行うことがある。
再構成実験
アッセイの感度と精度を、既知の混合比で再構成された血漿試料を使用して評定することがある。特異的には、比率1:10、1:20、1:100、1:200、および1:1000を評価することがある。一般的に、95SNV標的についてのプライマーを、本明細書において提供されるいくつかの態様において記載されるように、使用することがある。
遺伝子型解析
多重性の、アレル特異的なPCRに基づくアッセイは、ドナーフラクション(DF)を、cf−DNAのパーセントとして計算できるだろう。高い頻度のSNPのパネルは、それらのアレル間を確実に区別するための能力について、選択される。手短に、全cf−DNAの15ngが、多重性のライブラリマスター混合物に、各々の試料の中にスパイクされる外因的な基準(4.5E+03コピー)と共に追加され、および0.005 U Q5(NEB)DNAポリメラーゼ、0.2mMdNTP、96標的の3μMフォワードプライマープール、96標的の3μMリバースプライマープールを含有する25μl反応で、最終的な濃度2mMのMgCl2で、35サイクルのPCRにより増幅される。
ヘテロ結合のDNAソースの標準曲線は、各々の標的におけるアレルを定量化することに使用される。品質管理手順は、各々の標準曲線および試料増幅を評定することに使用されることがある。定量可能な標的は、解釈に至るまで続行されることがある。容認性の基準は、歴史的な増幅形状、第2アレルに関するアレル特異的なPCRアッセイの特異性、シグナルに対するノイズ、標準曲線の組の傾きおよびr平方、対象の増幅、およびネガティブ対照の汚染を、包含することがある。
いくつかの態様において、全無細胞DNA(cf−DNA)が決定される。
3から10ミリリットル(ml)の抗凝固剤処置された血液は、10mlのCell-Free DNA Blood Collection Tubes (BCT) tubes (Streck, Omaha, NE)に、回収される。血漿は、遠心分離により、全血から分離され、およびDNA抽出するまで−80℃で保管される。Cf−DNA抽出は、eliaPrepTM HT Circulating Nucleic Acid Kit、カスタム(Pomega,Madison,WI)を使用して実施される。
図7において示されるように、全無細胞核酸(DNAなど)の値および特異的な無細胞核酸(DNAなど)の値は、様々な時点について一緒に、レポートにおいて表示されることがある。
68の患者からのデータが、分析された。期待されるように、全無細胞DNAおよび特異的な無細胞DNAについての両方の値が高いと考えられる場合、拒絶反応が起こることおよび炎症プロセス(右上四分円)を駆動することの可能性が高く、または死などの有害事象または予後が、指摘される。全無細胞DNAが高いと認められ、しかし特異的な無細胞が高くない場合、対象において感染が起こっている可能性が高く、しかし拒絶反応ではない(左上四分円)。しかしながら、特異的な無細胞DNAが高いと考えが得られることと一緒に、全無細胞DNAが低いと考えられる場合、対象が、拒絶反応の初期段階における可能性が高くおよびさもなければ、症状がないと考慮されるだろう(右下四分円)。抗拒絶反応処置および/またはさらなるモニタリングが、必要とされることがあるだろう。最後に、全無細胞DNAおよび特異的な無細胞DNAが、低いと考えられる場合、患者のモニタリングを続けることはいまだ必要である可能性があるものの、正当化される処置は全くないと予測される(左下四分円)。
いくつかの態様において、上述の診断テクニックは、1つ以上のソフトウェアファシリティを実行する1つ以上のコンピュータ計算機器を介して実施され、経時的に対象の試料を分析し、試料中の無細胞核酸(DNAなど)を測定し、1つ以上の試料に基づく診断結果を生み出すことができる。図8は、いくつかの態様が動作することがあるコンピュータシステムの例を示しているが、態様は図8に示すタイプのシステムでの動作に限定されないことを理解されたい。
Claims (102)
- 対象からの1つ以上の試料を評価する方法であって、
対象からの1つ以上の試料における全無細胞DNAの量の値を決定すること、および
対象からの1つ以上の試料における特異的な無細胞DNAの量の値を決定すること
を含む、前記方法。 - 対象から1つ以上の試料を得ることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 対象からの1つ以上の試料における全無細胞DNAの量の値、および対象からの1つ以上の試料における特異的な無細胞DNAの量の値を提供することをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて提供される、請求項3に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、手術の24時間以内に採られた1つ以上の試料において決定される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 手術が移植手術である、請求項5に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、クロスクランプ除去の24時間以内に採られた1つ以上の試料において決定される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
-
対象からの1つ以上の他の試料における全無細胞DNAの量の値を決定すること、および
対象からの1つ以上の他の試料における特異的な無細胞DNAの量の値を決定すること、
をさらに含み、ここで、該1つ以上の他の試料が、その次の時点からのものである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - その次の時点が、少なくとも1週間後である、請求項8に記載の方法。
- その次の時点が、少なくとも2週間後である、請求項9に記載の方法。
- その次の時点が、1か月後である、請求項10に記載の方法。
-
対象からの1つ以上のさらなる試料における全無細胞DNAの量の値を決定すること、および
対象からの1つ以上のさらなる試料における特異的な無細胞DNAの量の値を決定すること、
をさらに含み、ここで、1つ以上のさらなる試料が、1つ以上の他のその次の時点からのものである、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 1つ以上の他のその次の時点が、1週間隔である、請求項12に記載の方法。
- 1つ以上の他のその次の時点が、2週間隔である、請求項12に記載の方法。
- 1つ以上の他のその次の時点が、1か月間隔である、請求項12に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて提供される、請求項8〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて別々に提供される、請求項16に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、各々の量の値を経時的に示す別々のグラフにおいて提供される、請求項17に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて一緒に提供される、請求項16に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて、同一のグラフにおいて提供される、請求項19に記載の方法。
- グラフが、散布図である、請求項20に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて別々におよび一緒に提供される、請求項16に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、各々の量の値を経時的に示す別々のグラフにおいて提供され、および、全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおける別のグラフにおいて一緒に提供される、請求項22に記載の方法。
- 別のグラフが散布図である、請求項23に記載の方法。
- 対象が、移植レシピエントである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 移植レシピエントが、心臓移植レシピエントである、請求項25に記載の方法。
- 対象が、小児の心臓移植レシピエントである、請求項26に記載の方法。
- 特異的な無細胞DNAが、ドナー特異的な無細胞DNAである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 全無細胞DNAが、リアルタイムPCRなどのPCRを使用して測定される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 特異的な無細胞DNAが、次世代シークエンシング方法またはミスマッチ増幅方法を使用して測定される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるリスクを評価する方法であって、
対象からの1つ以上の試料における全無細胞DNAの量の値を得ること、
対象からの1つ以上の試料における特異的な無細胞DNAの量の値を得ること、および
対象におけるリスクを評価すること
を含む、前記方法。 - 対象からの1つ以上の試料を得ることをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 対象からの1つ以上の試料を提供することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 1つ以上の試料が、手術の24時間以内の対象からのものである、請求項32または33に記載の方法。
- 手術が、移植手術である、請求項34に記載の方法。
- 1つ以上の試料が、クロスクランプ除去の24時間以内の対象からのものである、請求項31〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートから得られる、請求項31〜36のいずれか一項に記載の方法。
-
対象からの1つ以上の他の試料における全無細胞DNAの量の値を得ること、および
対象からの1つ以上の他の試料における特異的な無細胞DNAの量の値を得ることをさらに含み、ここで、1つ以上の他の試料が、その次の時点からのものである、請求項31〜37のいずれか一項に記載の方法。 - 対象からの1つ以上の他の試料を得ること、および/または提供することをさらに含む、請求項38に記載の方法。
- その次の時点が、少なくとも1週間後である、請求項38または39に記載の方法。
- その次の時点が、少なくとも2週間後である、請求項40に記載の方法。
- その次の時点が、1か月後である、請求項41に記載の方法。
- 対象からの1つ以上のさらなる試料における全無細胞DNAの量の値を得ること、および、
対象からの1つ以上のさらなる試料における特異的な無細胞DNAの量の値を得ることをさらに含み、ここで、1つ以上のさらなる試料が、1つ以上の他のその次の時点からのものである、請求項38〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 対象からの1つ以上のさらなる試料を得ること、および/または提供することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 1つ以上の他のその次の時点が、1週間隔である、請求項43または44に記載の方法。
- 1つ以上の他のその次の時点が、2週間隔である、請求項43または44に記載の方法。
- 1つ以上の他のその次の時点が、1か月間隔である、請求項43または44に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートから得られる、請求項38〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて別々に提供される、請求項48に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、各々の量の値を経時的に示す別々のグラフにおいて提供される、請求項49に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて一緒に提供される、請求項48に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおける同一のグラフにおいて提供される、請求項51に記載の方法。
- グラフが、散布図である、請求項52に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて、別々におよび一緒に提供される、請求項48に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、各々の量の値を経時的に示す別々のグラフにおいて提供され、および全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおける別のグラフにおいて一緒に提供される、請求項54に記載の方法。
- 別のグラフが、散布図である、請求項55に記載の方法。
- 対象が移植レシピエントである、請求項31〜56のいずれか一項に記載の方法。.
- 移植レシピエントが、心臓移植レシピエントである、請求項57に記載の方法。
- 移植レシピエントが、小児の心臓移植レシピエントである、請求項58に記載の方法。
- 特異的な無細胞DNAがドナー特異的な無細胞DNAである、請求項31〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値が、閾値より高く、および特異的な無細胞DNAの量の値が閾値より高い場合、拒絶反応または有害事象または予後が指摘される、請求項1〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値が、閾値より高く、および特異的な無細胞DNAの量の値が閾値より高い場合、抗拒絶反応処置が対象に投与されるまたは提案される、またはさらなるモニタリングが実施されるまたは提案される、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 抗拒絶反応処置が、ステロイドおよび/または病院への入院を含む、請求項62に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値が閾値より高く、および特異的な無細胞DNAの量の値が閾値より低い場合、感染が指摘される、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値が閾値より高く、および特異的な無細胞DNAの量の値が閾値より低い場合、抗感染処置が対象に投与されるまたは提案される、またはさらなるモニタリングが実施されるまたは提案される、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 抗感染処置、抗生物質または免疫抑制療法における削減または変化を含む、請求項65に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値が閾値より低く、および特異的な無細胞DNAの量の値が閾値より高い場合、初期段階の拒絶反応が指摘される、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値が閾値より低く、および特異的な無細胞DNAの量の値が閾値より高い場合、抗拒絶反応処置が、対象に投与されるまたは提案される、またはさらなるモニタリングが実施されるまたは提案される、請求項1〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 抗拒絶反応処置が、ステロイドを含む、請求項68に記載の方法。
- 拒絶反応処置が、病院への入院を含まない、請求項68または69に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値が閾値より低く、および特異的な無細胞DNAの量の値が閾値より低い場合、臨床状態が全く指摘されない、請求項1〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 全無細胞DNAの量の値が閾値より低く、および特異的な無細胞DNAの量の値が閾値より低い場合、対象にさらなるモニタリングが実施されるまたは提案される、請求項1〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のモニタリングが、請求項1〜60のいずれか一項に記載の方法を含む、請求項72に記載の方法。
- 試料が、血液、血漿、または血清を含む、請求項1〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 対象からの1つ以上の試料における全無細胞DNAの量の値、および対象からの1つ以上の試料における特異的な無細胞DNAの量の値を含む、レポート。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、手術の24時間以内に採られた1つ以上の試料からのものである、請求項75に記載のレポート。
- 手術が、移植手術である、請求項76に記載のレポート。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、クロスクランプ除去の24時間以内に採られた1つ以上の試料からのものである、請求項75〜77のいずれか一項に記載のレポート。
- 請求項75〜78のいずれか一項に記載のレポートであって、対象からの1つ以上の他の試料からの全無細胞DNAの量の値、および対象からの1つ以上の他の試料の特異的な無細胞DNAの量の値をさらに含み、ここで、1つ以上の他の試料が、その次の時点からのものである、前記レポート。
- その次の時点が、少なくとも1週間後である、請求項79に記載のレポート。
- その次の時点が、少なくとも2週間後である、請求項80に記載のレポート。
- その次の時点が、1か月後である、請求項81に記載のレポート。
- 請求項79〜82のいずれか一項に記載のレポートであって、対象からの1つ以上のさらなる試料からの全無細胞DNAの量の値、および対象からの1つ以上のさらなる試料からの特異的な無細胞DNAの量の値を含み、ここで、1つ以上のさらなる試料が1つ以上の他のその次の時点からのものである、前記レポート。
- 1つ以上の他のその次の時点が、1週間隔である、請求項83に記載のレポート。
- 1つ以上の他のその次の時点が、2週間隔である、請求項83に記載のレポート。
- 1つ以上の他のその次の時点が、1か月間隔である、請求項83に記載のレポート。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて別々に提供される、請求項75〜86のいずれか一項に記載のレポート。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、各々の量の値を経時的に示す別々のグラフにおいて提供される、請求項87に記載のレポート。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて一緒に提供される、請求項88に記載のレポート。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて同一のグラフにおいて提供される、請求項89に記載のレポート。
- グラフが散布図である、請求項90に記載のレポート。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおいて、別々におよび一緒に提供される、請求項75〜86のいずれか一項に記載のレポート。
- 全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、各々の量の値を経時的に示す別々のグラフにおいて提供され、および全無細胞DNAの量の値および特異的な無細胞DNAの量の値が、レポートにおける別のグラフにおいて一緒に提供される、請求項92に記載のレポート。
- 別のグラフが散布図である、請求項93に記載のレポート。
- 対象が移植レシピエントである、請求項75〜94のいずれか一項に記載のレポート。
- 移植レシピエントが心臓移植レシピエントである、請求項95に記載のレポート。
- 対象が、小児の心臓移植レシピエントである、請求項96に記載のレポート。
- 特異的な無細胞DNAが、ドナー特異的な無細胞DNAである、請求項75〜97のいずれか一項に記載のレポート。
- 全無細胞DNAが、リアルタイムPCRなどのPCRを使用して測定される、請求項75〜98のいずれか一項に記載のレポート。
- 特異的な無細胞DNAが、次世代シークエンシング方法またはミスマッチ増幅方法を使用して測定される、請求項75〜99のいずれか一項に記載のレポート。
- 対象におけるリスクを決定すること、および/または対象におけるリスクのレベルの指摘を提供することをさらに含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜74に記載のいずれか1つの方法の値を含むレポートであって、
本明細書において提供されるレポートにおける値を提供するやり方のいずれか1つにより、値がレポートにおいて提供される、前記レポート。
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