JP7317004B2 - 粒子、及びその製造方法 - Google Patents
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Description
前記シェル構造の厚さが3nm以上15nm以下である粒子。
R1乃至R3のうち、いずれか1つはシリカ構造であり、いずれか1つはHであり、残りの1つは、H、又はシリカ構造であり、
Aは、SH、NH2、COOH、グリシジル基のいずれかである。
別の本発明に係る粒子は、ポリマーを含むコア構造と、シリカを含むシェル構造と、を含み構成される粒子であって、前記シェル構造は、3官能シランから形成したシリカ構造を有し、前記シリカ構造は、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、及びグリシジル基で構成する群から選択される少なくとも1種と、シラノール基とを有し、前記シェル構造の厚さが3nm以上15nm以下である。
本実施形態に係る粒子は、ポリマーを含むコア構造と、シリカを含むシェル構造と、を含み構成される。シェル構造は、下記式(1)で示される部分構造を有する。
本実施形態に係る分散液は粒子と、粒子を分散させる分散媒とを有する。また適宜、酸化防止剤、等が含まれていても良い。本実施形態において、分散液に含まれる粒子の平均直径が、100nm以上300nm以下であることが好ましく、150nm以上250nm以下であることがさらに好ましい。本実施形態において、分散液に含まれる粒子の粒度分布の変動係数が5%以下であることが好ましく、3%以下であることがさらに好ましい。
本実施形態に係る粒子の一例について図を用いて詳細に説明する。
コア粒子1を形成する材料はポリスチレンを主成分とする樹脂より構成されている。コア粒子1はポリスチレンモノマーを主成分として乳化重合することで得ることができる。コア粒子1の強度を向上させるために、コア粒子の合成時にジビニルベンゼンなどを加えて架橋しても良い。また、コア粒子1の直径を厳密に制御するために添加剤などを加えても良い。上記添加剤はドデシル硫酸ナトリウムやパラスチレンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
図1におけるシェル2はコア粒子1の外周を均一に被覆した層状の構造体である。シェル構造4は、シェル2と表面層3とを含み構成される。シェル2はコア粒子1に密着している。シェル構造4の厚さは3nm以上15nm以下であり、5nm以上10nm以下が好ましい。シェル構造4の厚さは薄すぎると、シリカ層としての物性が十分に機能しないことがある。一方、シェル構造4の厚さが厚すぎると、粒子の比重が重くなり、水中で安定な分散状態を得ることが難しくなり沈降速度が速くなる。本実施形態に係る粒子はシェル構造4の厚さが3nm以上15nm以下であるため、沈降速度が、4.0×10-3μm/秒以下とすることができる(水中、温度25度)。
シェル2はビニル基を有する3官能のシランを加水分解することで形成した構造体を用いることができる。ビニル基を有することでコア粒子1との親和性が高く、被覆する厚さが均一なシェル2を得ることができる。また加水分解したシランによって形成するシリカの一部にシラノール基が存在することで、粒子材料の表面に親水性を付与することができる。
図1における表面層3は、シェル2の外殻として存在する。シェル2と表面層3を合わせた層の厚さは3nm以上15nm以下である。好適には5nm以上10nm以下の厚さで用いられる。表面層3は、主に、3官能のシランを加水分解することで形成できる。主に、3官能のシランを用いた上で、4官能のシランを用いることが出来る。表面層3は、ビニル基やシラノール基を含むシリカ成分に加えて、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、又はグリシジル基を含むシリカ成分で構成されている。上記シリカ成分は例えば、トリメチトキシビニルシラン、トリエトキシビニルシラン、テトラメチルオルソシリケート、テトラエチルオルソシリケート、メルカプトプロピルトリメトキシシラン、メルカプトプロピルトリエトキシシラン、アミノプロピルトリメトキシシラン、アミノプロピルトリエトキシシランなどを原料に加水分解を行うことで得ることができる。表面層3に存在するチオール基、アミノ基、カルボキシル基、又はグリシジル基粒子材料に抗体を結合するための足場として利用する。表面層3に存在するチオール基等の量は多すぎるとリガンドが多く結合しすぎて、粒子材料の親水性が損なわれるおそれがある。具体的には本実施形態における粒子材料の表面に存在するチオール基等の単位面積あたりの密度が0.01個/nm2以下である事が好ましい。
本実施形態における粒子材料に存在するシラノール基の数、すなわちシェル2及び表面層3に存在する水酸基の数は多い方がより粒子材料の表面が親水性になるため好適に用いることができる。具体的には粒子材料のシェル2あるいは表面層3の単位体積当たりにおけるシラノール基の数が10個/nm3以上である事が好ましい。
本実施形態に係る、コア-シェル構造を有する粒子の製造方法は、以下の各工程を有する。
工程1で得た溶液に、ビニル基を有する3官能のシランを添加して加水分解する。それにより、コア粒子の表面にシリカを含むシェル構造を形成し、コア-シェル構造を有する粒子を得る工程(工程2)。
[2]表面にスルホン酸を有したポリスチレン粒子をpH11以上のアルカリ性の水に分散させる工程。
[3]ビニル基を有する3官能のシランを添加し、メルカプト基を有する3官能シランあるいは4官能のシランを同時、あるいは上記ビニル基を有する3官能シランの後から添加する工程。
本実施形態では、本実施形態に係る粒子と、反応性官能基に結合したリガンドとを有するアフィニティー粒子を提供できる。反応性官能基は、上記式(1)のAであり、具体的には、SH(チオール記)、NH2(アミノ基)、COOH(カルボキシル基)、グリシジル基のいずれかである。なお、アフィニティー粒子は、CH=CH2(ビニル基)を有していてもよい。
本実施形態における体外診断用の検査試薬、すなわち体外診断による検体中の標的物質の検出に用いるための検査試薬は、本実施形態に係るアフィニティー粒子と、アフィニティー粒子を分散させる分散媒を有する。本実施形態における試薬中に含有される本実施形態に係るアフィニティー粒子の量は、0.001質量%から20質量%が好ましく、0.01質量%から10質量%がより好ましい。本実施形態に係る試薬は、本発明の目的を達成可能な範囲において、本実施形態に係るアフィニティー粒子の他に、溶剤やブロッキング剤などの第三物質を含んでも良い。溶剤やブロッキング剤などの第三物質は2種類以上を組み合わせて含んでも良い。本実施形態において用いる溶剤の例としては、リン酸緩衝液、グリシン緩衝液、グッド緩衝液、トリス緩衝液、アンモニア緩衝液などの各種緩衝液が例示されるが、本実施形態における試薬に含まれる溶剤はこれらに限定されない。
本実施形態における体外診断による検体中の標的物質の検出に用いるための検査キットは、上記試薬と、上記試薬を内包する筐体とを有する。本実施形態に係るキットとしては、ラテックス凝集測定用増感剤を含有させても良い。ラテックス凝集測定用増感剤として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアルギン酸等が挙げられるが、本発明はこれらに限定されない。また、本実施形態に係るキットは、陽性コントロール、陰性コントロール、血清希釈液等を備えていても良い。陽性コントロール、陰性コントロールの媒体として、測定しうる標的物質が含まれていない血清、生理食塩水の他、溶剤を用いても良い。本実施形態に係るキットは、通常の体外診断による検体中の標的物質の検出に用いるためのキットと同様にして、本実施形態に係る標的物質の検出方法に使用できる。また、従来公知の方法によって標的物質の濃度も測定することができ、特に、ラテックス凝集法による検体中の標的物質の検出に用いることが好適である。
本実施形態における体外診断による検体中の標的物質の検出方法は、本実施形態に係るアフィニティー粒子と、標的物質を含む可能性のある検体とを混合する工程を有する。また、本実施形態に係るアフィニティー粒子と検体との混合は、pH3.0からpH11.0の範囲で行われることが好ましい。また、混合温度は20℃から50℃の範囲であり、混合時間は1分から20分の範囲である。また、本検出方法は、溶剤を使用することが好ましい。また、本実施形態に係る検出方法における本実施形態に係るアフィニティー粒子の濃度は、反応系中、好ましくは0.001質量%から5質量%、より好ましくは0.01質量%から1質量%である。本実施形態に係る検出方法は、本実施形態に係るアフィニティー粒子と検体との混合の結果として生じる凝集反応を光学的に検出すること、すなわちラテックス凝集法により検体中の標的物質を検出することが好ましい。具体的には、検査試薬に、検体を混合して混合液を得る工程と、混合液に、光を照射する工程と、混合液に照射された光の、透過光又は散乱光の少なくともいずれかを検出する工程を有する。混合液において生じる上記凝集反応を光学的に検出することで、検体中の標的物質が検出され、更に標的物質の濃度も測定することができる。上記凝集反応を光学的に検出する方法としては、散乱光強度、透過光強度、吸光度等を検出可能な光学機器を用いて、これらの値の変化量を測定すれば良い。
本実施例では、乳化重合法によってコア粒子1を作製した。具体的には、丸底四ツ口のセパラブルフラスコに純水、スチレン(モノマー)、パラスチレンスルホン酸ナトリウムを加え、メカニカルスターラーを用いて窒素バブリングをしながら30分間撹拌した。次に、オイルバスにて試料を撹拌した状態のまま70度まで加熱した後、触媒の過硫酸カリウムを加え窒素雰囲気で8時間、スチレンの重合反応を行った。重合反応を行った試料を冷却した後、遠心分離にて沈殿物を回収し、純水を用いて生成物の洗浄を行った。洗浄して得られた試料は純水に分散しコア粒子1の懸濁液を得た。コア粒子1について、電子顕微鏡で粒子の直径と粒度分布を測定した結果、直径210nm、粒度分布の変動係数が3%であった。
遠心分離によって回収したスラリー上のコア粒子1の分散液を純水で希釈した。希釈した液に28wt%のアンモニア水を加えることで、pH11.7のコア粒子1の分散液を調製した。調製した分散液を常温にて30分間撹拌後、3官能ないし4官能のシランを投入した。10時間撹拌した後、反応液を遠心分離し(18000rpm、30分間)、純水に再分散して生成物を得た。生成物は水分計(エーアンドディー社製:MX-50)にて秤量した後、純水にて希釈して0.1wt%に調整した。
(2)で得た粒子の分散液を揮発、及び乾固させて固形分を走査型電子顕微鏡(日立ハイテクノロジー社製:S-5500)で観察した。具体的には、生成した粒子を、少なくとも150個以上観察して平均、標準偏差、粒度分布の変動係数を求めた。同様に求めていたコア粒子1の直径を、得た粒子全体の直径から差し引き、シェル2及び表面層3の厚さの合計値(コア構造の厚さ)を求めた。
(2)で得た粒子の0.1wt%の懸濁液に、1規定の塩酸水溶液を滴下してpHを2に調整した。pHを調整して得られた溶液中の粒子の分散状態の変化を観察した。すなわち、シリカのゼータ電位の変化に従い、中性から酸性に変化する際に、シラノール基の等電点付近で粒子が凝集するか否かを確認した。判断結果は表1にA又はBで示した。表中のAはシラノール基の等電点付近で粒子が凝集したことを、Bはシラノール基等電点付近で粒子が凝集しなかったことを意味する。シラノール基等電点付近で粒子が凝集する場合、粒子の表面層3の物性はシラノール基の影響が支配的である事を示す。シラノール基の影響が支配的であると、粒子に十分な親水性が付与され、非特異吸着を抑制する能力が高いと言える。
(2)で得た粒子におけるシラノール基の密度の評価は特開2001-208683号公報に記載の方法で行った。クロロホルム溶媒にトリメチルシラノールを溶解した液を標準試料として赤外線吸収スペクトル(日本分光社製:FT/IR-6600)で定量して検量線を作製した。赤外線吸収スペクトルにおいて、シラノール基の吸収波長は波数4278cm-1~4700cm-1を選択して、吸収面積を計算して求めた。標準試料や、シラノール基の密度の評価対象とするサンプルは、光路長1cmの石英ガラスに封入して、透過スペクトルにて測定した。測定サンプルは、濃度0.1wt%の粒子分散液を4mLに乾固した後、クロロホルムに分散させて得た。シラノール基の密度はシェル2、及び表面層3の単位体積当たりのシラノール基の個数として算出した。
AmpliteTM Fluorimetric Total Thiol Quantitation Assay Kit(AAT Bioquest,Inc.社製)を用いて、生成した粒子の表面におけるチオール基の密度の定量を行った。BioTek社製プレートリーダーと96well黒マイクロプレート(測定量100mL)を用いて、蛍光(励起波長490nm、発光波長520nm)を測定した。サンプルの分散液中の粒子の濃度は1mg/mLで固定し測定を行った。得られたチオール基の濃度より、単位表面積あたりに存在するチオール基の個数を算出した。
懸濁液中における粒子の沈降速度はルミサイザー(ルフト社製:ルミサイザー612)を用いて評価した。サンプル液の濃度は0.1wt%に調整した。温度25℃、回転数4000rpm、測定インターバル40秒で100点測定した。得られた沈降速度を相対遠心力で割って、自然沈降速度(μm/秒)を算出した。
上記(1)及び(2)の手法で作製したコア粒子1のスラリー(42.5wt%)0.26mLを純水26.3mLに添加した。得られた溶液にさらに、アンモニア水を1.32mL加えてpHを調整して懸濁液を調製した。調製した懸濁液を30分間撹拌した後、撹拌して得られた溶液にビニルトリメトキシシラン0.099mL、メルカプトプロピルトリメトキシシラン0.001mLを添加して更に10時間撹拌した。撹拌後、懸濁液を遠心分離、純水に再分散してpH7程度の分散液を得た。得た分散液の濃度を0.1wt%に調整して生成物を得た。
純水78.9mLに作製したコア粒子1のスラリー(42.5wt%)を0.78mL添加し、アンモニア水を3.96mL加えてpHを調整して懸濁液を作製した。作製した懸濁液を30分間撹拌した後、ビニルトリメトキシシラン0.52mL、メルカプトプロピルトリメトキシシラン0.0053mLを添加して更に10時間撹拌した。撹拌後、懸濁液を遠心分離、純水に再分散してpH7程度の分散液を得た。得た分散液の濃度を0.1wt%に調整して生成物を得た。
純水26.3mLに作製したコア粒子1のスラリー(42.5wt%)を0.26mL添加し、アンモニア水を1.32mL加えてpHを調整して懸濁液を作製した。作製した懸濁液を30分間撹拌した後、ビニルトリメトキシシラン0.1mL、テトラエチルオルソシリケート0.1mLを添加して更に10時間撹拌した。撹拌後、懸濁液を遠心分離、純水に再分散してpH7程度の分散液を得た。得た分散液の濃度を0.1wt%に調整して生成物を得た。
コア粒子1のスラリー(42.5wt%)の濃度を調整して0.1wt%の懸濁液とした。
純水26.3mLに作製したコア粒子1のスラリー(42.5wt%)を0.26mL添加し、アンモニア水を1.32mL加えてpHを調整して懸濁液を作製した。作製した懸濁液を30分間撹拌した後、テトラエチルオルソシリケート0.3mLを添加して更に10時間撹拌した。撹拌後、懸濁液を遠心分離、純水に再分散してpH7程度の分散液を得た。得た分散液の濃度を0.1wt%に調整して生成物を得た。
純水26.3mLに作製したコア粒子1のスラリー(42.5wt%)を0.26mL添加し、アンモニア水を1.32mL加えてpHを調整して懸濁液を作製した。作製した懸濁液を30分間撹拌した後、アミノプロピルトリメトキシシラン0.3mLを添加して更に10時間撹拌した。撹拌後、懸濁液を遠心分離、純水に再分散して分散液を得た。得た分散液の濃度を0.1wt%に調整して生成物を得た。
純水26.3mLに作製したコア粒子1のスラリー(42.5wt%)を0.26mL添加し、アンモニア水を1.32mL加えてpHを調整して懸濁液を作製した。作製した懸濁液を30分間撹拌した後、メルカプトプロピルトリメトキシシラン0.2mLを添加して更に10時間撹拌した。撹拌後、懸濁液を遠心分離、純水に再分散して分散液を得た。得た分散液の濃度を0.1wt%に調整して生成物を得た。
純水78.9mLに作製したコア粒子1のスラリー(42.5wt%)を0.78mL添加し、アンモニア水を3.96mL加えてpHを調整して懸濁液を作製した。作製した懸濁液を30分間撹拌した後、ビニルトリメトキシシラン0.594mL、メルカプトプロピルトリメトキシシラン0.006mLを添加して更に10時間撹拌した。撹拌後、懸濁液を遠心分離、純水に再分散してpH7程度の分散液を得た。得た分散液の濃度を0.1wt%に調整して生成物を得た。
チオール基で修飾された直径209nmのシリカ粒子分散液0.1wt%(古河電工アドバンストエンジニアリング製)をそのまま用いた。
実施例1の試料を用いて非特異吸着の抑制の能力の評価を行った。
実施例及び比較例の粒子材料の構造と物性を表1に示す。
2 シェル
3 表面層
4 シェル構造
5 粒子
Claims (18)
- ラテックス凝集法による検体中の抗原又は抗体の検出に用いられる体外診断用の検査試薬であって、
前記検査試薬は、アフィニティー粒子と、前記アフィニティー粒子を分散させる分散媒とを有し、
前記アフィニティー粒子は、粒子と、前記粒子に結合した抗体又は抗原とを有し、
前記粒子は、ポリマーを含むコア構造と、
シリカを含むシェル構造と、を含み、
前記シェル構造は、下記式(1)で示される構造を有し、
前記シェル構造の厚さが3nm以上15nm以下である検査試薬。
R1乃至R3のうち、いずれか1つはシリカ構造であり、いずれか1つはHであり、残りの1つは、H、又はシリカ構造であり、
Aは、SH、NH2、COOH、グリシジル基のいずれかである。 - ラテックス凝集法による検体中の抗原又は抗体の検出に用いられる体外診断用の検査試薬であって、
前記検査試薬は、アフィニティー粒子と、前記アフィニティー粒子を分散させる分散媒とを有し、
前記アフィニティー粒子は、粒子と、前記粒子に結合した抗体又は抗原とを有し、
前記粒子は、ポリマーを含むコア構造と、
シリカを含むシェル構造と、を含み、
前記シェル構造は、3官能シランから形成したシリカ構造を有し、
前記シリカ構造は、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、及びグリシジル基で構成する群から選択される少なくとも1種と、シラノール基とを有し、
前記シェル構造の厚さが3nm以上15nm以下である検査試薬。 - 前記3官能のシランが、ビニルトリメトキシシラン、(3-メルカプトプロピル)トリメトキシシラン、3-アミノプロピルトリメトキシシランで構成する群から選択される少なくとも1種である請求項2に記載の検査試薬。
- 前記シェル構造は、さらに4官能のシランから形成したシリカ構造を有する請求項2又は3に記載の検査試薬。
- 前記4官能のシランが、テトラエトキシシランである請求項4に記載の検査試薬。
- 前記シェル構造における前記シラノール基の密度が、
10個/nm3以上である請求項2乃至5のいずれか1項に記載の検査試薬。 - 前記シェル構造がチオール基を有し、前記シェル構造における前記チオール基の密度が0.01個/nm2以下である請求項1乃至6のいずれか1項に記載の検査試薬。
- 前記ポリマーがポリスチレンである請求項1乃至7のいずれか1項に記載の検査試薬。
- 前記シェル構造の厚さが5nm以上10nm以下である請求項1乃至8のいずれか1項に記載の検査試薬。
- 前記粒子の水中での沈降速度が3.9×10-3μm/秒以下である請求項1乃至9のいずれか1項に記載の検査試薬。
- 前記粒子の水中での沈降速度が1.1×10-3μm/秒以上である請求項1乃至10のいずれか1項に記載の検査試薬。
- 前記粒子と前記分散媒とを有する分散液に含まれる前記粒子の平均直径が、100nm以上300nm以下である請求項11に記載の検査試薬。
- 前記分散液に含まれる前記粒子の平均直径が、150nm以上250nm以下である請求項12に記載の検査試薬。
- 前記分散液に含まれる前記粒子の粒度分布の変動係数が5%以下である請求項12又は13に記載の検査試薬。
- 前記分散液に含まれる前記粒子の粒度分布の変動係数が3%以下である請求項12乃至14のいずれか1項に記載の検査試薬。
- 請求項1乃至15のいずれか1項に記載の検査試薬と、前記検査試薬を内包する筐体とを有することを特徴とする体外診断用の検査キット。
- 検体中の標的物質の検出方法であって、
請求項1乃至15のいずれか1項に記載の検査試薬に、検体を混合する工程を有することを特徴とする検出方法。 - ラテックス凝集法による検体中の標的物質の検出方法であって、
請求項1乃至15のいずれか1項に記載の検査試薬に、検体を混合して混合液を得る工程と、
前記混合液に、光を照射する工程と、
前記混合液に照射された光の、透過光又は散乱光の少なくともいずれかを検出する工程と、
を有することを特徴とする検出方法。
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