JP7291250B2 - ヒトタウを標的とする化合物および方法 - Google Patents
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Description
本開示の抗hTau-pT217抗体、またはhTau-pT217に特異的に結合する抗体を、ハイブリドーマ方法を用いて生成する(例えば、Kohler et al.,Nature,256:495(1975)によって最初に記載されたように)。簡単に言えば、例示として、ウサギを、配列番号1によって表される、リン酸化スレオニンおよびそのようなスレオニンのN末端およびC末端の4つ以上のアミノ酸を含むペプチドで免疫化する(免疫化において使用され得ペプチドの例示は、配列番号26によって提供される)。hTau-pT217に結合する抗体を産生することができるリンパ球を単離し、ハイブリドーマ細胞を形成するのに好適な融合剤を使用して骨髄腫細胞株と融合させる(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,pp.59-103(Academic Press,1986))。ハイブリドーマを好適な培養培地(好ましくは、融合していない骨髄腫細胞の生存を阻害する1つ以上の物質を含有する)に播種し、増殖させる。次に、ハイブリドーマによって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性を、hTau-pT217および残基217(配列番号1への参照に基づく番号)におけるスレオニンでリン酸化されていない組換えタウの両方を使用するインビトロ結合アッセイ(例えば、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ(RIA)、または酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA))によって決定する。hTau-pT217に特異的に結合する抗体(例えば、配列番号1に基づく番号付けで、残基217でリン酸化されていないヒトタウに結合しない)を同定する。好ましいハイブリドーマを、限界希釈手順によりサブクローニングし、動物の腹水腫瘍としてのインビボを含む標準的な方法により増殖させることができる(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,pp.59-103(Academic Press,1986))。ハイブリドーマ(およびまたはサブクローン)によって分泌されたモノクローナル抗体を、例えば、アフィニティクロマトグラフィー(例えば、プロテインAもしくはプロテインG-Sepharose)またはイオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析などの従来の手順に従って精製する。
ヒトタウのCNS発現アイソフォームに特異的に結合する本開示の抗体を、ハイブリドーマ方法を用いて生成し得る(例えば、Kohler et al.,Nature、256:495(1975)によって最初に記載されたように)。簡単に言えば、例示として、非ヒト哺乳動物(例えば、マウスまたはウサギ)を、配列番号1によって表される番号付けで、残基124におけるグルタミンと残基125におけるアラニンとを含むヒトタウタンパク質(例えば、配列番号1によって与えられるhTau)、またはそのペプチドで免疫化し得る。ヒトタウのCNS発現アイソフォームに特異的に結合する抗体を産生することができるリンパ球を単離し、ハイブリドーマ細胞を形成するのに好適な融合剤を使用して骨髄腫細胞株と融合させ得る(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,pp.59-103(Academic Press,1986))。ハイブリドーマを好適な培養培地(好ましくは、融合していない骨髄腫細胞の生存を阻害する1つ以上の物質を含有する)に播種し、増殖させ得る。次に、ハイブリドーマによって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性を、ヒトタウのCNS発現アイソフォーム(例えば、配列番号1の配列を有するペプチドおよび/またはおよびヒトタウの末梢発現アイソフォーム(例えば、配列番号1によって表される残基125におけるアラニンに隣接する残基124におけるグルタミンを含まない、配列番号27によって与えられる配列を有するペプチド)の両方に対するインビトロ結合アッセイ(例えば、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ(RIA)、または酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA))によって決定する。ヒトタウのCNS発現アイソフォームに特異的に結合する抗体(例えば、末梢発現ヒトタウに結合しない)を同定することができる。好ましいハイブリドーマを、限界希釈手順によりサブクローニングし、動物の腹水腫瘍としてのインビボを含む標準的な方法により増殖させることができる(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,pp.59-103(Academic Press,1986))。ハイブリドーマ(およびまたはサブクローン)によって分泌されたモノクローナル抗体を、例えば、アフィニティクロマトグラフィー(例えば、プロテインAもしくはプロテインG-Sepharose)またはイオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析などの従来の手順に従って精製することができる。
ForteBioから入手可能なOctet Red96(登録商標)機器を用いて測定されるバイオレイヤー干渉法(BLI)アッセイ(25℃のHBS-EP+ランニングバッファー(GE Healthcare、10mM Hepes pH7.4+150mM NaCl+3mM EDTA+0.05%界面活性剤P20)を使用)を使用して、hTau-pT217に特異的に結合する本発明の抗体の、配列番号1のアミノ酸配列を有する組換えhTau-pT217タンパク質への結合を測定する。
hTau-pT217に特異的に結合する本発明の例示的な抗体(mAb AおよびmAb B)の特異性を、合成ペプチドを使用し、ForteBioから入手可能なOctet Red96(登録商標)機器を用いて測定する、BLIアッセイ(25℃のHBS-EP+ランニングバッファー(GE Healthcare、10mM Hepes pH7.4+150mM NaCl+3mM EDTA+0.05%界面活性剤P20)を使用)を使用して決定する。残基7におけるリン酸化スレオニン有りまたは無しの、配列番号26のN末端ビオチン標識ペプチドを、ストレプトアビジンバイオセンサー(ForteBio)に固定化する。ペプチドを、ランニングバッファー中に5μg/mLに希釈したmAb AおよびmAb BのIgGとともに300秒間インキュベートし、続いて300秒間の解離を行う。結合データを、Data Analysis v9.0評価ソフトウェアを使用して決定する。解離の終了時の各ペプチドについての結合シグナル(nm)を表2に示す。
血漿におけるhTau-pT217を測定するためのイムノアッセイを、AD患者における疾患関連差異を測定するように設計する。例示として、本開示のイムノアッセイを、Meso Scale Discovery(MSD)プラットフォームを使用してストレプトアビジンスモールスポットプレート上で実施する。mAb AまたはmAb Bのいずれかを、捕捉抗体として使用し、ビオチン化する。mAb C(ヒトタウのCNS発現アイソフォームに特異的に結合する本開示の抗体)などのSULFO-TAG第2の抗体を、検出抗体として利用する。抗体を、製造元のプロトコルに従って、Sulfo-NHS-Biotin(Thermo Scientific、カタログ番号、21329)またはMSD GOLD SULFO-TAG NHS-Ester(MSD、カタログ番号、R91AO-1)とコンジュゲートさせる。アッセイを、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3との反応を使用してインビトロでリン酸化され、質量分析によって特徴付けられた組換えタウ(4R2N、NCBIタウv2)タンパク質を使用して較正する。サンプルを湿潤氷上で解凍し、短時間ボルテックスし、血漿をサンプルバッファー(mAb Aについては(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)、0.5%Tween20、5mM EDTA、5mM EGTA)、mAb Bについては50mM HEPES、300mM NaCl、5mM EDTA、5mM EGTA、1%Triton X-100、1%MSD Blocker A、2%PEG))中で1:4希釈し、Heterophilic Blocking Reagent 1を200ug/mLの濃度に添加する(Scantibodies Inc、カタログ番号、3KC533)。キャリブレーター希釈液を、サンプルバッファーを50/50でKnock-Out Serum Replacement(Gibco、10828-010)と混合することによって作製する。
hTau-pT217およびhTau-pT181のレベルを、AD臨床試験に登録された対象の血液において評価する。本明細書に記載のhTau-pT217イムノアッセイを使用して、2つの研究(研究1、N=42、研究2、N-185)からのAD対象の血漿におけるhTau-pT217を評価する。また、当該技術分野において以前に記載されたhTau-pT181イムノアッセイを使用して、同じ患者におけるhTau-pT181を測定する。すべての患者は、flortaucipir神経学的イメージングによって測定されるタウポジトロン断層撮影(PET)を有する。サンプルを、2つの独自の臨床試験の間に取得し(ベースラインを含む)、将来のバイオマーカー研究のために-80℃で貯蔵する。flortaucipir SUVRを、白質における参照シグナルに対して、目的の新皮質領域において決定する。flortaucipir SUVRおよび血漿のpTau(それぞれ、pT181およびpT217)の相関を、スピアマンの順位相関を用いて評価する。受信者動作特性(ROC)曲線分析には、年齢および性別を共変量として組み込んだロジスティック回帰モデルならびに、SUVR≧1.1のflortaucipir陽性カットオフを使用する。将来の認知機能低下を予測するベースラインpTauを、四分位数によってpTauを評価する混合効果モデルを使用して評価する。
記載されるイムノアッセイを使用したCSFにおけるhTau-pT217のレベルを、hTau-pT181イムノアッセイの評価に対して評価および比較する。簡単に言えば、Swedish BioFINDER研究からの、障害なしの高齢者(CU、n=65)、ADに起因する軽度認知障害を有する患者(MCI-AD、n=29)、AD認知症(n=43)および他の神経変性障害(n=57)のCSFサンプルを、hTau-pT217およびhTau-p181イムノアッセイを用いて評価する。184人の参加者が、18F-Flortaucipirポジトロン断層撮影(PET)を受けた。18F-Flortaucipirの取り込みを、タウブラークステージI~II、III~IVおよびV~VIを含むADにおけるタウ病理に関連付けられる先験的に定義された領域および下側テンプ(inferior temp)において定量化する。
タウPET SUVrは、文献においてタウ病理と関連することが示されている。本明細書に開示されるhTau-pT217イムノアッセイは、軽度のADを有する患者からの血漿、血清およびCSFにおけるhTau-pT217を測定する研究において、タウPET SUVrと相関する。簡単に言えば、190人の対象は、ベースラインでの血漿におけるhTau-pT217イムノアッセイの実施を受ける。この190人の対象のうち、185人の患者は、タウPET SUVrアッセイの実施を受ける。データを、スピアマン検定を使用して分析し、有意な相関は、スピアマンρ=0.49および未補正p値<0.001で観察される。さらに、187人の対象は、ベースラインでの血清におけるhTau-pT217の決定を受ける。この187人の対象のうち、182人は、タウPET SUVrアッセイの実施を受ける。データを、スピアマン検定を使用して分析し、有意な相関は、スピアマンρ=0.41、未補正p値<0.001で観察される。さらに、86人の対象は、ベースラインでのCSFにおけるhTau-pT217の決定を受ける。この86人の対象のうち、29人は、タウPET SUVrアッセイの実施を受ける。データを、スピアマン検定を使用して分析し、有意な相関は、スピアマンρ=0.70、未補正p値<0.001で観察される。結果は、タウの病理を特定するための、CSF、血漿または血清において測定されるpTau217レベルの使用を支持する。
軽度のAD対象の血漿、血清およびCSFにおけるhTau-pT217の平均値を、上記のイムノアッセイに従って計算する。各マトリックスにおける結果を表4に示す。
本明細書に開示されるhTau-pT217イムノアッセイは、アミロイド状態と関連する。簡単に言えば、ADおよびアミロイド状態(PET神経学的イメージングに基づく)既知の4つの異なる患者群からの血漿サンプルを、hTau-pT217関連について評価する:(i)未罹患高齢者アミロイド陽性(CU-A+)、(ii)未罹患高齢者アミロイド陰性(CU-A-)、(iii)高齢者アミロイド陽性AD(AD-A+)、および(iv)臨床的未罹患若齢者(CUY-A-)。各群からのサンプルを、本明細書に記載されるhTau-pT217イムノアッセイを用いて分析する。結果を表6に示す。
1.配列番号1の残基217におけるスレオニンでリン酸化されたヒトタウ(「hTau-pT217」)に特異的に結合する抗体。
LCDR1は、配列番号13のアミノ酸配列を有し、LCDR2は、配列番号14のアミノ酸配列を有し、LCDR3は、配列番号15のアミノ酸配列を有し、HCDR1は、配列番号10のアミノ酸配列を有し、HCDR2は、配列番号11のアミノ酸配列を有し、HCDR3は、配列番号12のアミノ酸配列を有する、抗体。
LCDR1は、配列番号13のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、LCDR2は、配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、LCDR3は、配列番号15のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR1は、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR2は、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR3は、配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する、抗体。
a.配列番号5のアミノ酸配列を有するLCVR、および配列番号3のアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに
b.配列番号8のアミノ酸配列を有するLCVR、および配列番号6のアミノ酸配列を有するHCVR、から選択される軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む、実施形態2または3の抗体。
a.配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有するLCVR、および配列番号3のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに
b.配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有するLCVR、および配列番号6のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有するHCVR、から選択される軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む、実施形態2または3の抗体。
LCDR1は、配列番号23のアミノ酸配列を有し、LCDR2は、配列番号24のアミノ酸配列を有し、LCDR3は、配列番号25のアミノ酸配列を有し、HCDR1は、配列番号20のアミノ酸配列を有し、HCDR2は、配列番号21のアミノ酸配列を有し、HCDR3は、配列番号22のアミノ酸配列を有する、抗体。
LCDR1は、配列番号23のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、LCDR2は、配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、LCDR3は、配列番号25のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR1は、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR2は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR3は、配列番号22のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する、抗体。
患者サンプルを、実施形態1~8のいずれか1つの抗体と接触させるステップと、接触させるステップによって提供されるシグナルを検出するステップと、を含む、方法。
患者サンプルを、実施形態1~8のいずれか1つの抗体と接触させるステップと、接触させるステップによって提供されるシグナルを検出するステップと、を含む、方法。
LCDR1は、配列番号23のアミノ酸配列を有し、LCDR2は、配列番号24のアミノ酸配列を有し、LCDR3は、配列番号25のアミノ酸配列を有し、HCDR1は、配列番号20のアミノ酸配列を有し、HCDR2は、配列番号21のアミノ酸配列を有し、HCDR3は、配列番号22のアミノ酸配列を有する、実施形態32および41~44のいずれかの方法。
LCDR1は、配列番号23のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、LCDR2は、配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、LCDR3は、配列番号25のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR1は、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR2は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR3は、配列番号22のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態33および41~44のいずれかの方法。
LCVRが、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有し、HCVRが、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態46~47のいずれかの方法。
配列番号1(hTau-pT217)
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
配列番号2(例示的なウサギ抗hTau-pT217抗体のHC)
QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLSPSWYGVHWVRQAPGKGLEWIGVLRAGSHTYYAGWAKGRFAISKTSTTVALKITSPTTEDTAIYFCGSVGRGIWGPGTLVTVSLGQPKAPSVFPLAPCCGDTPSSTVTLGCLVKGYLPEPVTVTWNSGTLTNGVRTFPSVRQSSGLYSLSSVVSVTSSSQPVTCNVAHPATNTKVDKTVAPSTCSKPTCPPPELLGGPSVFIFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQDDPEVQFTWYINNEQVRTARPPLREQQFNSTIRVVSTLPIAHQDWLRGKEFKCKVHNKALPAPIEKTISKARGQPLEPKVYTMGPPREELSSRSVSLTCMINGFYPSDISVEWEKNGKAEDNYKTTPAVLDSDGSYFLYSKLSVPTSEWQRGDVFTCSVMHEALHNHYTQKSISRSPGK
配列番号3(例示的なウサギ抗hTau-pT217抗体のHCVR)
QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLSPSWYGVHWVRQAPGKGLEWIGVLRAGSHTYYAGWAKGRFAISKTSTTVALKITSPTTEDTAIYFCGSVGRGIWGPGTLVTVSL
配列番号4(例示的なウサギ抗hTau-pT217抗体のLC)
AQVLTQTASPVSATVGGTVTINCQASLAVYNNNYLAWYQQKPGQPPKRLIYLASSLSSGVSSHFKGSGSGTQFTLTISDVQADDAATYFCQGSYDCTIADCVAFGGGTEVVVKGDPVAPTVLIFPPAADQVATGTVTIVCVANKYFPDVTVTWEVDGTTQTTGIENSKTPQNSADNTYNLSSTLTLTSTQYNSHKEYTCKVTQGTTSVVQSFNRGDC
配列番号5(例示的なウサギ抗hTau-pT217抗体のLCVR)
AQVLTQTASPVSATVGGTVTINCQASLAVYNNNYLAWYQQKPGQPPKRLIYLASSLSSGVSSHFKGSGSGTQFTLTISDVQADDAATYFCQGSYDCTIADCVAFGGGTEVVVK
配列番号6(例示的なキメラ抗hTau-pT217抗体のHCVR)
QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLSPSWYGVHWVRQAPGKGLEWIGVLRAGSHTYYAGWAKGRFAISKTSTTVALKITSPTTEDTAIYFCGSVGRGIWGPGTLVTVSL
配列番号7(例示的なキメラ抗hTau-pT217抗体のHC)
QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLSPSWYGVHWVRQAPGKGLEWIGVLRAGSHTYYAGWAKGRFAISKTSTTVALKITSPTTEDTAIYFCGSVGRGIWGPGTLVTVSLAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
配列番号8(例示的なキメラ抗hTau-pT217抗体のLCVR)
AQVLTQTASPVSATVGGTVTINCQASLAVYNNNYLAWYQQKPGQPPKRLIYLASSLSSGVSSHFKGSGSGTQFTLTISDVQADDAATYFCQGSYDCTIADCVAFGGGTEVVVK
配列番号9(例示的なキメラ抗hTau-pT217抗体のLC)
AQVLTQTASPVSATVGGTVTINCQASLAVYNNNYLAWYQQKPGQPPKRLIYLASSLSSGVSSHFKGSGSGTQFTLTISDVQADDAATYFCQGSYDCTIADCVAFGGGTEVVVKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
配列番号10(例示的なHCDR1)
GLSPSWYGVH
配列番号11(例示的なHCDR2)
VLRAGSHTYYAGWAKG
配列番号12(例示的なHCDR3)
VGRGI
配列番号13(例示的なLCDR1)
QASLAVYNNNYLA
配列番号14(例示的なLCDR2)
LASSLSS
配列番号15(例示的なLCDR3)
LASSLSS
配列番号16(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のHC)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSPYYWSWIRQPPDKGLEWIGEINWSGDTNYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLNLSSVTAADTAVYYCARSFDRWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
配列番号17(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のHCVR)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSPYYWSWIRQPPDKGLEWIGEINWSGDTNYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLNLSSVTAADTAVYYCARSFDRWGQGTLVTVSS
配列番号18(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のLC)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSNYFAWYQQKPGQAPRLLIYGVSRRAFGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGASLITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号19(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のLCVR)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVRSNYFAWYQQKPGQAPRLLIYGVSRRAFGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGASLITFGQGTRLEIK
配列番号20(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のHCDR1)
AVYGGSFSPYYWS
配列番号21(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のHCDR2)
EINWSGDTN
配列番号22(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のHCDR3)
ARSFDR
配列番号23(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のLCDR1)
RASQSVRSNYFA
配列番号24(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のLCDR2)
YGVSRRAF
配列番号25(例示的なCNSのみで発現されるヒトタウ結合抗体のLCDR3)
QQYGASLIT
配列番号26(例示的な免疫化のためのペプチド)
RTPSLPTPPTR
ここで、残基7におけるTはリン酸化されている
配列番号27(例示的な免疫化のためのペプチド)
AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQT PTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPE GTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQEPESGKVVQEGFLREPGPP GLSHQLMSGMPGAPLLPEGPREATRQP SGTGPEDTEGGRHAPELLKHQ LLGDLHQEGPPLKGAGGKE RPGSKEEVDEDRDVDESSPQ DSPPSKASPA
QDGRPPQTAAREATSIPGFPAEGAIPLPVDFLSKVSTEIPASEPDGPSVG RAKGQDAPLEFTFHVEITPNVQKEQAHSEEHLGRAAFPGAPGEGPEARGP SLGEDTKEAD LPEPSEKQPAAAPRGKPVSRVPQLKARMVS KSKDGTGSDD KKAKTSTRSSAKTLKNRPCLSPKHPTPGSSDPLIQPSSPAVCPEPPSSPKYVSSVT SRTG SSGAKEMKLKGADGKTKIAT PRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPP APKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTP SLPTPPTREP
KKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGG KVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKC GSLGNIHHKPG GGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGG NKKIETHKLTFR ENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDT
SPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
Claims (18)
- 患者から採取されたサンプルにおける配列番号1の残基217におけるスレオニンでリン酸化されたヒトタウ(「hTau-pT217」)を検出する方法であって、前記方法が、
前記サンプルを、hTau-pT217に特異的に結合する第1の抗体と接触させるステップと、
前記サンプルを第2の抗体と接触させるステップであって、前記第2の抗体は、前記第1の抗体と重複しないhTau-pT217のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記第1の抗体のhTau-pT217との結合を検出するステップと、を含むことを特徴とし、
前記第2の抗体は、ヒトタウのCNS発現アイソフォームに特異的に結合し、前記第2の抗体は、配列番号1の残基124におけるグルタミンと残基125におけるアラニンとを含むヒトタウのエピトープ領域に結合する、方法。 - 前記方法が、前記サンプルにおけるhTau-pT217を定量化するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 患者を(i)神経変性疾患を有する、(ii)神経変性疾患を有するリスクがある、(iii)神経変性疾患のための治療の必要性がある、または(iv)神経学的イメージングの必要性がある、のうちの1つまたはそれ以上として診断することを補助するための方法であって、前記方法が、
患者から採取されたサンプルを、hTau-pT217に特異的に結合する第1の抗体と接触させるステップと、
前記サンプルを第2の抗体と接触させるステップであって、前記第2の抗体は、前記第1の抗体と重複しないhTau-pT217のエピトープ領域に結合する、ステップと、
前記サンプル中のhTau-pT217と前記第1の抗体との間の結合を検出するステップと、を含むことを特徴とし、
前記第2の抗体は、ヒトタウのCNS発現アイソフォームに特異的に結合し、前記第2の抗体は、配列番号1の残基124におけるグルタミンと残基125におけるアラニンとを含むヒトタウのエピトープ領域に結合する、方法。 - 前記方法が、前記サンプルにおいて検出されるhTau-pT217のレベルが参照レベルを上回る場合に、前記患者を(i)神経変性疾患を有する、(ii)神経変性疾患を有するリスクがある、(iii)神経変性疾患のための治療の必要性がある、または(iv)神経学的イメージングの必要性がある、のうちの1つとして診断することを補助するステップをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者を神経変性疾患を有するとして診断することを補助するステップをさらに含み、前記神経変性疾患がタウオパチーである、請求項3に記載の方法。
- 前記タウオパチーが、アルツハイマー病(AD)、進行性核上性麻痺(PSP)および前頭側頭型認知症(FTD)からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液、血漿、血清またはCSFのうちの1つから採取されたものである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の抗体または前記第2の抗体のうちの1つが、検出可能な標識を含み、前記検出するステップが、前記第1の抗体、前記第2の抗体およびhTau-pT217を含む複合体の形成に際して前記検出可能な標識によって提供されるシグナルを検出することを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- hTau-pT217に特異的に結合する前記第1の抗体が、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRが、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3の相補性決定領域(CDR)を含み、前記HCVRが、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3のCDRを含み、前記CDRのアミノ酸配列が、
(a)LCDR1は、配列番号13のアミノ酸配列を有し、LCDR2は、配列番号14のアミノ酸配列を有し、LCDR3は、配列番号15のアミノ酸配列を有し、HCDR1は、配列番号10のアミノ酸配列を有し、HCDR2は、配列番号11のアミノ酸配列を有し、HCDR3は、配列番号12のアミノ酸配列を有するか、あるいは
(b)LCDR1は、配列番号13のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有し、LCDR2は、配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有し、LCDR3は、配列番号15のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR1は、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR2は、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有し、HCDR3は、配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有することから選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の抗体の前記LCVRおよびHCVRが、
a.配列番号5のアミノ酸配列を有するLCVR、および配列番号3のアミノ酸配列を有するHCVR、
b.配列番号8のアミノ酸配列を有するLCVR、および配列番号6のアミノ酸配列を有するHCVR、
c.配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するLCVR、および配列番号3のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するHCVR、ならびに
d.配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するLCVR、および配列番号6のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を有するHCVR、から選択される、請求項9に記載の方法。 - 前記タウオパチーがアルツハイマー病(AD)である、請求項6に記載の方法。
- 前記サンプルがCSFである、請求項7に記載の方法。
- 前記サンプルが血漿である、請求項7に記載の方法。
- 前記第1の抗体および前記第2の抗体のうちの1つが、基材上に固定化されている、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材が、マイクロウェルプレートまたはビーズのうちの1つから選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記サンプルを前記第1の抗体と接触させる前記ステップと、前記サンプルを前記第2の抗体と接触させる前記ステップとが、同時に行われる、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出可能な標識が、化学発光または酵素標識である、請求項8に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者を神経学的イメージングの必要性があるとして診断することを補助するステップをさらに含むことを特徴とし、前記神経学的イメージングがAmyvid(登録商標)またはflortaucipirである、請求項3に記載の方法。
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