JP7291025B2 - 薬剤の活性剤をｉｎ－ｓｉｔｕ放出させるための滞留装置及びシステム - Google Patents

薬剤の活性剤をｉｎ－ｓｉｔｕ放出させるための滞留装置及びシステム Download PDF

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Description

本発明は、活性剤をin-situ放出させるのに使用される胃内滞留装置及びシステムに関
する。
（先行技術）
ここに開示される主題の背景として関連すると考えられる引例を以下に述べる。
EP1124534は、口から投与される薬剤が幽門を通過するのを遅らせるための装置であっ
て、胃液に接すると拡がる部材と、液体は透過するが気体は透過させないポリマーコート
とを備える装置に関する。
US3901232は、計量装置のプログラムされたレートで薬剤を制御された状態で連続的に
投与する薬剤投与装置であって、つぶれたバルーンに取り付けられた薬剤投与装置を格納
する、生分解性の容器を備える装置に関する。
US4055178は、上下面に孔を有する微小孔コンパートメントに封入された薬剤蓄積部か
ら構成されるシステムに関する。蓄積部の外周壁は完全に密閉されているため、胃の壁に
溶解されていない薬剤が接触するのを防ぐ。
ここに記載した引例は、ここに開示される主題の特許性に何らかの関連があるという意
味で引用したものではない。
欧州特許出願公開第１１２４５３４号明細書 米国特許第３９０１２３号明細書 米国特許第４０５５１７８号明細書
（背景）
薬剤の経口投与は、投与が簡便であること、患者が順守しやすいこと、また剤形におい
て柔軟性があることから、薬剤投与手段として最も好まれている手段である。短時間作用
型（immediate-release(IR)）から持続放出型（slow-release(SR)）まで、経口投薬はこ
こ数十年進歩してきている。
薬物吸収は、不十分なことがよくあり、個人差が極めて大きい。その理由としては、本
来生理的なものであり、通常、薬剤の胃腸（gastro-intestine(GI)）通過、特に胃の滞留
時間（gastric residence time(GRT)）による影響があり、これは、通過時間全体にばら
つきが出る要因として最も大きい要因の一つと考えられる。
近年、より長く予測可能な時間薬剤を胃に滞留させるための新規な投与形態に対して関
心が高まり、これに対応すべく、胃の滞留投与装置を向上させる様々な試みがなされてき
ている。かかる装置には、例えば、胃液中に薬剤投与装置を浮遊させるものがある。
胃は解剖学的に３つの領域に分割される。基底部、本体部、そして胃洞（幽門）である
。基底部と本体部を形成する部分は主に、消化されないものの貯留部として作用する。一
方、胃洞は、混合運動のための主要な部分であり、推進動作によって胃の中のものを排出
するポンプとして作用する。よって、胃内滞留装置は、胃の中のぜん動波による力に耐え
、胃の排出メカニズムに抗しなければならない。これらの特徴は、胃内滞留装置の大きさ
、形、素材の構成により実現される。
胃内滞留システムは、数時間胃の領域内に留まるように設計される。よって、薬剤の胃
中の滞留時間を大きく延ばすことになる。胃内の滞留時間を長くすることは、生体利用効
率を向上させることにより薬剤の薬物動態を修正し、薬剤の無駄を減らすため、副作用を
減らし、吸収剤のｐＨ環境において溶けにくい薬剤の溶解性を向上させる。これは、胃や
近位小腸における吸収性が限定的である薬剤にとっては最もメリットが高い。
胃腸管において放出されるとすぐに吸収される薬剤にとっては、生体利用効率の向上が
期待される。このような薬剤は、理想的には胃から持続放出によって投与することができ
る。よって、より長い時間胃に滞留させるシステム（胃内滞留型薬剤投与システム (gast
ro retentive drug delivery system（GRDDS）)は、薬剤吸収が胃腸管（ほとんどの場合
小腸の上部であって多くの経口薬剤にとって好ましい吸収部位）で生じる時間を延ばすこ
とになる。
特定のタイプの薬剤や必須栄養素は、GRDDSを利用することによりメリットを得ること
ができる。特に、胃の中で部分的に作用するもの、主に胃に吸収されるもの、アルカリｐ
Ｈにおける溶解性が低いもの、吸収が限定的であるもの、胃腸管からの吸収が速いもの、
小腸の粘膜を刺激するもの、１日に二回以上投与されるものは、メリットが高い。
過去２０年間、有効成分が所定の制御されたレートで所定の時間にわたって放出される
薬剤貯留部として作用する数多くの経口投与システムが開発されてきた。これらのシステ
ムは、持続放出型（slow-release(SR)）薬剤と呼ばれる。しかし、薬剤の放出特性が優れ
ていても、胃中の薬剤の滞留時間が十分でないため対象ポイントにおいて有効成分を完全
に吸収させることができない可能性がある。
本発明において記載される胃の装置は、胃腸管の上部における薬剤吸収を可能にし、胃
腸管の下部を通る薬剤の量を最小化する。よって、同装置は、GRDDSとして機能し、治効
を向上させ、耐性を増大させ、副作用を削減し、利便性の高い投与を実現する。
（一般的記載の説明）
「胃内滞留要素」と称する場合、同用語は、本発明のシステムに胃内滞留特性を付与す
る要素、つまり、本発明のシステムを、健全な人間の患者において典型的な胃内排出時間
を越える時間滞留させる要素を含む（本発明のシステムの胃内滞留時間は、胃から消化さ
れたものを排出する典型的な胃内排出時間より長い）。
「生分解性層」、「生分解性膜」、或いは「生分解性多層」と称する場合、生物学的環
境（すなわち、投与される個体の胃管等、生物学的システム、生物学的システムの条件を
シミュレートした類似の体外環境にさらされたとき、かかる膜／層は分解される、或いは
膜／層の性質が劣化することを意味する。
「外側膜」と称する場合、同用語は、コンパートメントの外側表面を形成する生体適合
膜層を意味する。外側膜は、分解されていない膜又は層及び生分解性膜又は層のうち少な
くとも一つ、或いはその組み合わせから形成される。一部の実施形態では、かかる外側膜
又は層は、異なる性質（例えば、異なる剛性）や浸透性を有する異なる種類のフィルムや
膜の一部から形成されていてもよい。
「コンパートメント」と称する場合、同用語は、上記外側膜（一部の実施形態において
は生分解性層又は膜）により包囲される空間を形成する分割された領域や区域を含む。か
かるコンパートメントの形状や形態は、本発明の目的やシステムに適したものであればよ
い。更に、本発明のシステムは一以上のコンパートメントを含み、実施形態によっては、
互いに連結されたり、別々に形成されたりしてもよい。他の実施形態においては、本発明
のシステムは一以上のコンパートメントを含み、互いに連結されていてもよい。また、上
記胃内滞留要素の各コンパートメントのそれぞれ又は一以上は、上記剤形要素に連結され
ている。
「崩壊形状」又は「最初の崩壊形状」と称する場合、同用語は、上記胃内滞留要素のコ
ンパートメントの形状に関するものであって、一以上のコンパートメント又は膜を拡張す
ることができる一以上の混合物が胃液を吸収する前の、初期形状又は初期体積を有するコ
ンパートメントの形状のことをいう。この最初の崩壊形状では、上記胃内滞留要素は、そ
のまま或いは実施形態によっては折られたり丸められたりして嚥下可能なカプセルに入れ
ることが可能な大きさを有する。これは、上記剤形要素と一緒であってもそうでなくても
よい。
「拡張形状」と称する場合、同用語は、上記胃内滞留要素の一以上のコンパートメント
又は膜の形状及び／又は体積をいい、この場合一以上の化合物が胃液を吸収した上記一以
上のコンパートメント又は膜の体積を拡張及び／又は増大させる（及び／又は形状を変化
させる）。この拡張した状態においては、上記胃内滞留要素の形状及び／又は体積は、増
大するため、胃内滞留性質（つまり、健康な患者における典型的な胃内排出時間に比して
長い時間、投与された患者の胃内に胃内滞留要素と剤形要素双方からなる本発明のシステ
ムを維持させる性質）が付与される。
「一以上のコンパートメントを拡張できる化合物」と称する場合、同用語は、接触する
液体をその種類を問わず吸収して、（例えばコンパートメントの体積を増大させることに
より）コンパートメントを最初の体積よりも大きい立方体まで拡張できる化合物を含むこ
とを意味する。一部の実施形態では、上記化合物はゲル形成化合物（例えばポリマー）で
ある。一部の実施形態では、同ゲル形成化合物は、チャージされても（つまりチャージさ
れたゲル形成化合物であっても）中性であってもよい。他の実施形態において、化合物は
気体生成化合物である。
「剤形要素」と称する場合、同用語は、一以上の活性剤を備える要素を含む。一部の実
施形態では、この一以上の活性剤は調剤された活性剤である。他の実施形態では、この一
以上の活性剤は市販の活性剤（つまり購入可能な活性剤）である。一部の実施形態では、
この一以上の活性剤は放出制御形状である。他の実施形態では、この一以上の活性剤は難
溶性の活性剤である。他の実施形態では、この一以上の活性剤は放出制御形状であり且つ
難溶性である。他の実施形態では、上記剤形要素は、腸分解性フィルム（単層又は複数層
）に被包され、同フィルムにより上記一以上の活性剤の放出持続させる（放出を遅延させ
る、放出の時間を長くする等）。他の実施形態では、上記剤形要素は、活性剤の性質（例
えばその放出特性等）を全く変えない一以上の層のフィルムにより被包される。他の実施
形態では、上記剤形要素は、既製又は在庫のタブレット、カプセル等の剤形であって、そ
の性質やパラメータに変更を来すものでなく、或いは胃内滞留要素への連結を可能にする
ため又は嚥下可能なカプセルに本システムを包むために極めてわずかな変更を施す。
活性剤の「放出制御形状」と称する場合、同用語は、刺激又は時間に応じて同活性剤を
投与するように活性剤を形成することをいう。放出制御とは、放出の長時間化を意図する
持続放出、徐放、（例えば胃腸管において異なる対象領域に対する）パルス放出、遅延放
出等を含む。活性剤の放出制御の形態は、作用を長引かせるだけでなく、投与後の活性剤
濃度の有害なピークを避け、治効を最大限にするため、活性剤のレベルを治療濃度域内に
維持することを意図する。
剤形要素は更に、一以上の薬剤／栄養活性剤であって、胃内で胃酸に接触すると放出さ
れる活性剤を含んでいてもよい。
「難溶性の活性剤」と称する場合、同用語は、典型的な体温の範囲（約３５℃から４０
℃の間）において、１つの溶質に対し溶媒が３０より大きい溶解度を有する全ての活性剤
を含む。
本発明は、
崩壊形状を有する一以上の種類の外側生分解性膜を含む一以上の拡張性コンパートメン
トを有する胃内滞留要素であって、前記一以上のコンパートメントはコンパートメントの
形状を拡張形状に拡張可能な一以上の化合物を含む、胃内滞留要素と、
一以上の活性剤を有する剤形要素と、
を備えるシステムであって、
前記胃内滞留要素と前記剤形要素は互いに連結している、
システムを提供する。
本発明の別の観点においては、
生分解性膜を含む一以上の層と、液体が接触すると前記膜の形状を拡張形状に拡張させ
る一以上の化合物を含む一以上の拡張性層とを有する一以上の拡張性多層生分解性膜を含
む胃内滞留要素と、
一以上の活性剤を有する剤形要素と、
を備えるシステムであって、
前記胃内滞留要素と前記剤形要素は互いに連結している、
システムが提供される。
本発明の別の観点においては、
最初の崩壊形状を有する外側生分解性膜を有する一以上の拡張性コンパートメントを含
む胃内滞留要素であって、前記一以上のコンパートメントは、コンパートメントの形状を
拡張形状に拡張可能な一以上の化合物を含む、胃内滞留要素と、
一以上の活性剤を有する剤形要素であって、前記活性剤は持続放出形態であるか難溶性
であるかのいずれかである、剤形要素と、
を備えるシステムであって、
前記胃内滞留要素と前記剤形要素は外側が互いに連結している、
システムが提供される。
本発明の別の観点においては、
最初の崩壊形状を有する一以上の種類の外側膜（同外側膜は非生分解性、つまり外側が
非生分解性である）を有する一以上の拡張性コンパートメントを含む胃内滞留要素であっ
て、前記一以上のコンパートメントは、コンパートメントの形状を拡張形状に拡張可能な
一以上の化合物を含む、胃内滞留要素と、
一以上の活性剤を有する剤形要素と、
を備えるシステムであって、
前記胃内滞留要素と前記剤形要素は互いに連結している、
システムが提供される。
本発明の別の観点においては、
最初の崩壊形状を有する外側膜の組み合わせを少なくとも有する一以上の拡張性コンパ
ートメントを含む胃内滞留要素であって、前記一以上のコンパートメントは、コンパート
メントの形状を拡張会場に拡張可能な一以上の化合物を含み、連結のための手段を含む、
胃内滞留要素と、
一以上の活性剤を有する剤形要素と、
を備えるシステムであって、
前記胃内滞留要素と前記剤形要素は互いに連結している、
システムが提供される。
一部の実施形態では、胃内滞留要素は、本発明のシステムに対し、６０分を超える胃内
排出時間を与える。
一部の実施形態では、上記外側生分解性膜の分解又は劣化は、膜の完全性、膜の引っ張
り強度、及び／又は膜の弾力性等、膜の一以上の性質を低減することにより示される。
一部の実施形態では、上記外側生分解性膜は７０ミクロン未満の厚みを有する。別の実
施形態では、上記外側生分解性膜は約３～６０ミクロンの厚みを有する。更に別の実施形
態では、上記外側生分解性膜は、約３，４，５，６，７，８，９，１０，１５，２０，２
５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０ミクロンの厚みを有する。更に別の実施
形態では、上記外側生分解性膜は、約１０～３０ミクロンの厚みを有する。更に別の実施
形態では、上記外側生分解性膜は、約１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７
，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０ミ
クロンの厚みを有する。
一部の実施形態では、上記外側非生分解性膜は７０ミクロン未満の厚みを有する。別の
実施形態では、上記外側非生分解性膜は約３～６０ミクロンの厚みを有する。更に別の実
施形態では、上記外側非生分解性膜は、約３，４，５，６，７，８，９，１０，１５，２
０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０ミクロンの厚みを有する。更に別
の実施形態では、上記外側非生分解性膜は、約１０～３０ミクロンの厚みを有する。更に
別の実施形態では、上記外側非生分解性膜は、約１０，１１，１２，１３，１４，１５，
１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２
９，３０ミクロンの厚みを有する。
他の実施形態では、上記外側生分解性膜は多層膜である（つまり二以上の層から形成さ
れる）。一部の実施形態では、同多層膜は少なくとも二つの異なる層を有する。他の実施
形態では、同多層膜は、少なくとも三つの異なる層を有する。
更に他の実施形態においては、前記外側生分解性膜は腸で分解可能である（つまり、膜
の性質は、腸等、生物学的システム又は体外環境において同様のシステムに晒されると、
劣化し、引っ張り強度及び／又は弾力性の一以上の性質が低減される）。
他の実施形態において、上記外側生分解性膜は、公知の方法によって形成される。例え
ば、吹錬、一体成型、押出、コーティング、積層、及びこれらの任意の組み合わせ等によ
って形成される。
更に別の実施形態において、上記外側生分解性膜は、その二つの層を、公知の方法、例
えば糊付け、溶着、縫合、シーリング、プレス等によって連結する。これにより、一以上
のゲル形成化合物及び／又は気体生成化合物を包囲する、閉じられ分割された立体空間（
「ポケット」）、つまりコンパートメントとして上記及び下記で定義されるものを形成す
る。
一部の実施形態においては、本発明の装置のコンパートメントの上記外側生分解性膜は
、嚥下可能なカプセル内に被包物を包むように折り畳み可能である（つまり、外側生分解
性膜又は膜で形成されたコンパートメントを折り畳んでも、脆弱で破損することがない）
。
よって、上記及び下記に定義するように、本発明の装置のカプセル、つまり嚥下可能な
大きさのカプセルは、上記一以上のコンパートメントを折り畳んだ形状又は拡張しない形
状で包む。一部の実施形態において、同カプセルは分解されやすい外側コーティング、例
えば砂糖、寒天、食用のポリマーコーティング等に替えてもよい。
本発明によれば、経口投与装置の一実施形態として、胃内分解性の嚥下可能なカプセル
に被包された剤形要素に外側で連結された胃内滞留要素を含む。二つの要素間の外側の連
結は、表面同士を連続的にくっ付けてもよいし、吸収可能な医療用縫合糸等のコネクタを
介して間接的に連結してもよい。
胃内滞留要素は一つの拡張性コンパートメント、又は連結又は連結されていない複数の
拡張性コンパートメントを含む。コンパートメントは、一以上の種類の外側生分解性膜を
有し、同膜は一以上の嚥下可能な化合物を包み、同化合物はコンパートメントの形状を（
例えばコンパートメントの体積を増大させることにより）拡張可能である。或いはコンパ
ートメントは、一以上の層の生分解性膜と、コンパートメントの体積及び／又は形状を増
大及び／又は拡張できる一以上の拡張性層の化合物とを含む拡張性多層膜を有する。かか
る膨張は、コンパートメントが液体物質、つまり胃液に接したときに生じる。
一部の実施形態において、かかる拡張は、外側の嚥下可能なカプセルが分解してから約
３０分で実行される。他の実施形態では、かかる拡張は、外側の嚥下可能なカプセルが分
解してから約２０，１５，１０，５，３，２，１分で実行される。
一部の実施形態においては、剤形要素は、製造者からの一以上の市販の活性剤（つまり
購入可能な活性剤）を含み、持続放出型（slow-release(SR)）、短時間作用型（immediat
e-release(IR)）、或いはこれらの任意の組み合わせであってもよい。
一部の実施形態において、剤形要素は、既製又は在庫のタブレット、カプセル等の薬剤
の剤形であって、その性質やパラメータに変更を来すものでない（ただし、胃内滞留要素
への連結を可能にするため又は嚥下可能なカプセルに本システムを包むために極めてわず
かに変形させることは除く）。
一部の実施形態において、上記剤形要素における活性剤の短時間作用型の少なくとも一
部は持続放出型の性質を付与してもよい。この付与は、上記剤形要素を外側生分解性膜と
ともに包むラッピング層を用いることにより行う。なお、外側生分解性膜は上記胃内滞留
要素の外側膜と同じであっても異なってもよい。
一部の実施形態において、上記剤形要素は、上記活性剤の複数の放出性質を有していて
もよい。例えば、剤形要素の活性剤は、少なくともその一部が患者の胃内で放出されるよ
う二重の形成フェーズで形成され、活性剤の他部は剤形要素が幽門を通過して十二指腸ま
で行くと放出されるように形成される。
一部の実施形態において、上記剤形要素は、一以上の活性剤を含み、同活性剤の性質（
例えば、溶解性、放出性、薬物動態、薬力学的性質等）は剤形要素に影響されない（例え
ば同要素が膜を含む実施形態の場合）。胃内滞留要素に接触しても、剤形要素は、胃内の
滞留時間を除き、活性剤の挙動（例えば放出性や活性剤の性質）という観点から損なわれ
ない。
胃内における活性剤の滞留時間は、胃内滞留要素で移送されることにより長くできる。
同装置が飲み込まれ胃に達すると、外側のカプセルが分解し、コンパートメントが拡張し
立体構造となる。この構造は、幽門の通過や胃内容排出を妨げない大きさであり、剤形要
素が胃内に滞留する時間を長く維持する。外側の包み膜の引っ張り強度に加え、この構造
の完全性により、コンパートメントが約１時間から３０日に及ぶ胃液の動的作用により生
じる強い力に耐えることができる。そして、同コンパートメントの構造は、その剛性を失
い（例えば、外側膜の分解や、コンパートメントの体積を増大させる化合物の漏出やゲル
の収縮等によって失う）、コンパートメントの体積は小さくなる。
一部の実施形態において、装置は胃内に、約２，３，４，６，８，１２，１６，２０，
２４時間、又は１日、又は投与後の一晩滞留する。別の実施形態では、装置は、投与後約
１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１４，２１，２８日胃内に滞留する。
一部の実施形態において、上記胃内滞留要素は、最初の体積を有する一以上の種類の外
側膜を含む一以上の拡張性コンパートメントを備える。同コンパートメントは、胃液等の
液体物質に晒されるとコンパートメントの体積を拡張体積まで増大させることができる一
以上の化合物を含む。
他の実施形態において、上記胃内滞留要素は、一以上の拡張性の多層膜を備え、同多層
膜は膜を備える層と一以上の拡張性層とを含み、同拡張性層は液体と接すると膜の体積を
拡張体積まで拡張可能な一以上の化合物を有する。
胃に到達したとき、上記胃内滞留要素のコンパートメント又は膜は、胃液により上記一
以上の化合物が濡れると最初の体積から拡張体積まで拡張される。上記一以上の化合物は
、上記外側生分解性膜又は拡張性多層膜の構成及び／又は性質により胃液によって濡らす
ことができる。体積が増大すると、上記胃内滞留要素は胃内に同システムを滞留させるこ
とができる程度の体積にとなる。
一部の実施形態において、胃内滞留要素が拡張体積まで拡張するとき、胃液上又は胃液
中を浮揚する、或いは支えられる。
一部の実施形態において、胃内滞留要素が拡張体積まで拡張すると、本発明のシステム
を投与された患者の胃内における胃液の重力よりも高い重力を有する。この実施形態によ
って、上記胃内滞留要素は、胃の下部に至る及び／或いは胃の下部に移動しやすくなる（
胃の下部、つまり幽門近くまで沈む）。この実施形態は、上記胃内滞留要素が患者の胃液
の重力よりも高い重力を有する化合物を備えるとき達成される。かかる化合物は、例えば
、胃液に接触することにより胃液の重力よりも高い重力を有する場合もある。
他の実施形態において、上記胃内滞留要素は拡張体積まで拡張されると、胃の内壁に付
着する。かかる実施形態では、胃の内壁に対する付着は、例えばポリエチレン・オキシド
等、胃の内壁に付着することができる材料からなる部分を少なくとも有する一種類以上の
外側膜を用いることにより実現される。
更に別の実施形態においては、上記胃内滞留要素が拡張状態まで拡張されると、その要
素の体積及び／又は形状により、本発明のシステムは、胃内滞留要素の体積及び／又は形
状が維持される限り、括約筋（下部又は上部を問わず）を通過することがない。
一部の実施形態においては、胃内滞留要素は、約０．１～２０００ｍｇの範囲の重量を
有する剤形要素に連結されて、胃液により浮揚又は支持されている。他の実施形態におい
て、同重量は約２００～１５００ｍｇである。
一部の実施形態において、胃内滞留要素は、約２，３，４，６，８，１２，１６，２０
，２４時間、又は１日、又は投与後の一晩その拡張形状を維持する。別の実施形態では、
胃内滞留要素は、投与後約１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１４，２１，２
８日その拡張形状を維持する。
一部の実施形態においては、胃内滞留要素は拡張体積まで拡張されると、胃液上又は中
を浮遊或いは支持される。拡張した要素の機械的性質により、同要素は所定時間その形状
を維持することができる。
本発明の滞留要素の浮揚性は、漬けられた液体により加えられる上方への力であって、
漬けられた物体（ここでは胃内滞留要素）の重さに反する力によって付与される。液柱で
は、のしかかる液体の重さの結果として深さに応じて圧力が大きくなる。よって、液柱、
即ち液体に浸された物体は、液柱の上部よりも底部において大きな圧力がかかる。この圧
力の差により、全体的に物体に対して上方への力が加わることになる。この力の大きさは
液柱の上部と底部間の圧力差に比例し、液柱を占める液体つまり変位した液体の重さと同
等である。このため、浸漬された液体よりも密度が大きい物体は沈みやすい。物体が液体
よりも密度が小さく適切な形状（船形状等）であれば、同力により物体を浮遊させ続ける
ことができる。
一部の他の実施形態では、上記剤形要素は、剤形要素から上記活性剤の一部又は全部が
なくなるまで、本発明のシステムが胃の括約筋（例えば幽門等の上又は下の括約筋）を通
過できない寸法を有する。
幽門の径は約１～４ｃｍまで人によって異なり、平均で約２ｃｍである。一部の実施形
態では、胃内滞留剤形を胃内滞留が可能とする径まで拡張する。
一部の実施形態では、上記一以上のコンパートメントは１ｃｍ3以上の全体充填体積を
有する。更に他の実施形態では、上記コンパートメントは、約１，２，３，４，５，６，
７，８，９，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，６
５，７０，７５，８０，８５，９０，９５，１００ｃｍ3の充填体積を有する。他の実施
形態においては、上記コンパートメントは約３～１００ｃｍ3の充填体積を有する。他の
実施形態においては、上記コンパートメントは約３～７０ｃｍ3の充填体積を有する。他
の実施形態においては、上記コンパートメントは約３～１０ｃｍ3の充填体積を有する。
他の実施形態においては、上記単一のコンパートメントは、外側の長さが最大約１５～
９５ｍｍ、外側の幅が最大約５～３５ｍｍの寸法を有する。更に別の実施形態では、上記
コンパートメントは、外側の長さが最大約１５，１６，１７，１８，１９，２０，２５，
３５，４５，５５，６５，７５，８５，９５ｍｍで、外側の幅が最大約５，６，７，８，
９，１０，１５，２０，２５，３０，３５ｍｍの寸法を有する。他の実施形態において、
上記コンパートメントは、外側の長さが最大約５０～７５ｍｍで、外側の幅が最大約１２
～２５ｍｍの寸法を有する。更に別の実施形態では、上記コンパートメントは、外側の長
さが最大約５０，５５，６０，６５，７０，７５ｍｍで、外側の幅が最大約１２，１３，
１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５ｍｍの寸法
を有する。
他の一部の実施形態において、本発明の上記装置は、胃液内又は同様の胃内液体中にお
いて拡張された状態で約１～６５ｇ（グラム）の大きさを有する（１時間３７℃の場合）
。他の実施形態においては、本発明の上記装置は、拡張された状態で約１，２，３，４，
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２５，３０，３５，
４０，４５，５０，５５，６０，６５ｇ（グラム）の大きさを有する。他の実施形態にお
いて、本発明の上記装置は、拡張された状態で約８～３５ｇ（グラム）の大きさを有する
。他の実施形態においては、本発明の上記装置は、拡張された状態で約５，６，７，８，
９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，２０，２５，３０，３５ｇ（グラム）の大き
さを有する。
一部の他の実施形態において、上記胃内滞留要素の膨張は遅延される。つまり胃内滞留
要素（コンパートメントであるか膜であるかを問わない）の膨張は胃内において遅延され
、必要のある患者の胃内に到達してから所定時間経過すると膨張が生じる。反応の遅延は
、いくつかのメカニズムにより制御可能であり、基本的には胃液が胃内滞留要素に接した
ときに以下を利用して作用する。（ｉ）異なる多孔性をもつ要素の生分解性膜を形成する
異なる組成物を用いる、（ｉｉ）上記膜に一以上の開口を形成する、（ｉｉｉ）上記一以
上のコンパートメント又は膜の体積を拡張体積に拡張させることが可能な化合物の組み合
わせを使用する。
一部の実施形態では、上記胃内滞留要素は、複数のコンパートメントの拡張を連続して
行うことにより拡張した滞留構造を維持する。他の実施形態においては、本発明の装置に
かかるコンパートメント全体の質量（付加）は、約１～６５ｇである。
一部の実施形態において、上記活性剤は以下の胃内滞留薬剤からなる群から選択しても
よい（ただし、これらには限定されない）：クラリスロマイシン、シメチジン、シプロフ
ロキサシン、オキシカルバゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、トリメタジジン、ファ
ロペネム、アシクロビル、カルビドパ 、レボドパ、メチルドーパ、アルファ・メチルド
ーパ、ベラパミル、プロプラノロール、カルベジロール、アテノロール、アルブテロール
、ピルブテロール、ニフェジピン、ニモジピン、アシクロビル、バラシクロビル、 ニカ
ルジピン、アムロジピン、プラゾシン、グアナベンズ、アロプリノール、メトプロロール
、オクスプレノロール、バクロフェン、クロザピン、スマトリプタン、ベナゼプリル、エ
ナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、メトホルミン、シタグリプチン
、グリピジド、デュロキセチン、モエキシプリル、ノルフロキサシン、インドラプリル、
ジルチアゼム、メチルフェニデート、olindapril、retinapril、スピラプリル、シラザプ
リル、ペリンドプリル、ゲムフィブロジル、フェニトイン、ラミプリル、ゾフェノプリル
、フォシノプリル、ニトロフラントイン、バラシクロビル、アジスロマイシン、イノシン
、AZT、ジダノシン、プラノベクス、tribavirin、ビダラビン、シンバスタチン、プラバ
スタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、セレギリン、ミダゾラム、炭酸リチウム、
アロプリノール、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、bifentidine、
ニフェンチジン、塩酸トラマドール、ベンラファキシン、ロキサチジン、オメプラゾール
、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、炭酸マグネシウム、塩基性
炭酸アルミニウム、炭酸カルシウム或いはクエン酸ナトリウムのような制酸剤、次サリチ
ル酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウムとスクラル
ファート、カルベノキソロン、ミソプロストール、ピレンゼピン、テレンゼピン、ビスマ
ス塩類、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、アモキシシリン
、セファレキシン、ザレプロン、メチルナルトレキソン、フロセミド、トピラマート、テ
トラサイクリン、ジダノシン、５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、マイトマイシン
、セムスチン、シスプラチン、エトポシド、メトトレキサート、ヒドロクロロチアジド、
オルリスタット、薬学上服用可能な塩類等の抗腫瘍薬、エステル又はプロドラッグ。
一部の実施形態において、上記活性剤は以下の栄養剤からなる群から選択してもよい（
ただし、これらには限定されない）：アスコルビン酸、葉酸、ビタミンＥ等のビタミン類
、リボフラビン、ナイアシン、必須栄養素、プロバイオティクス剤、胃の有益微生物、及
びこれらの任意の組み合わせ等。
一部の実施形態においては、持続放出型の一以上の薬学上の活性剤は次のものからなる
群から選択してもよい：メトプロロールコハク酸塩ER(Toprol XL)、シプロフロキサシン(
シプロXR－タブレッ持続放出(XR)：500及び１000mg）、カルバマゼピン(Tegretol（登録
商標）-XR持続放出型タブレット100mg、200mg及び400mg)、メトホルミン(Glucophage-タ
ブレット（持続放出型）: 500、750及び1000mg）、アシクロビル(難溶性)(ゾヴィラック
ス・タブレット: 400及び800mg)、カルビドパ／レボドーパ(Sinemet及びSinemet CR:10/1
00mg、25/100mg、50/200 mg）、カルビドパ／レボドーパ／エンタカポン(Stalevo 37.5/1
50/200 mg、50/200/200mg)、及びこれらの任意の組み合わせ。
溶解性は、特定の温度において、所定量の溶媒と溶液で分解し得る溶質の最大量として
定義される。一部の実施形態においては、上記難溶性剤は、典型的な体温範囲で媒質の一
に対し溶媒が３０～１００の間の溶解性（つまり、やや溶けにくい）を有するすべての活
性薬剤を含む。他の実施形態においては、上記難溶性剤は、典型的な体温範囲で媒質の一
に対し溶媒が１００～１０００の間の溶解性（つまり、わずかに溶ける）を有するすべて
の活性薬剤を含む。更に別の実施形態においては、上記難溶性剤は、典型的な体温範囲で
媒質の一に対し溶媒が１０００～１００００の間の溶解性（つまり、極めて溶けにくい）
を有するすべての活性薬剤を含む。更に別の実施形態においては、典型的な体温範囲で媒
質の一に対し溶媒が１００００を超える溶解性（つまり、溶けない）を有するすべての活
性薬剤を含む。
一部の実施形態において、上記剤形要素は更に、必須栄養素、プロバイオテック剤、胃
の有益微生物、及び検査用薬のうち一以上を含む。
本発明の一部の実施形態において、上記胃内滞留要素と剤形要素は互いに外側が連結さ
れている。「外側が連結」とは、一以上の取付点によって要素間に形成された連結を含む
ことを意味する。しかし、かかる連結は要素自体の外側にあって、連続していない（つま
り、非連続で断続的であって、要素間に連続的な表面は形成されていない）。
本発明の他の実施形態において、上記胃内滞留要素と剤形要素は、外側の層（各要素の
膜及び層と同様であっても異なっていてもよい）によって互いに連結されている。「連結
」とは、連続する層を形成する一以上の層によって要素間に形成された連結を含むことを
意味する。ただし、各要素は互いに分離している。剤形要素は約２００～２０００ｍｇの
重さの活性剤を含む。
一部の実施形態において、上記外側連結は上記要素間の外面を直接連結する一以上の連
結点である。他の実施形態において、上記外側連結は、上記要素の外面間を連結する一以
上の連結要素である。一部の実施形態において、同連結要素は生分解性膜（上記生分解性
膜と同じでも異なっていてもよい）、又は溶解性の医療用縫合糸である（例えば、ETHICO
N 製造のVicryl Rapide（登録商標）やCOVIDIEN製造のDexon（登録商標）等）。
一部の実施形態において、上記剤形要素は一以上の活性剤を備え、同活性剤は一以上の
種類の外側膜を有するコンパートメントに包まれる（一部の実施形態では、上記胃内滞留
要素の膜と同じ又は異なる分解性膜を用いてもよい）。
一部の実施形態において、上記剤形要素を包むコンパートメントは、上記活性剤のバイ
オアベイラビリティを変更する。一部の実施形態においては、上記剤形要素を包むコンパ
ートメントは上記活性剤のバイオアベイラビリティを変更しない。
一部の実施形態においては、上記剤形要素を包むコンパートメントは、上記活性剤のバ
イオアベイラビリティを変更できる化合物を含む。一部の実施形態においては、上記剤形
要素を包むコンパートメントは更に、体積を増大させる一以上の化合物を含む。
一部の実施形態においては、上記剤形要素は、一以上の外側連結（例えば、生体適合性
化合物からなる糸等）によって上記胃内滞留要素に連結される。一部の実施形態において
は、同連結糸は、胃内滞留要素を胃内に滞留させながら上記剤形要素が幽門を通って十二
指腸上部に移動できる程度の長さを有する。
他の実施形態においては、上記剤形要素は胃内滞留要素に連結され、更に一以上の活性
剤と一以上の拡張性コンパートメントを有する。同拡張性コンパートメントは最初の体積
を有する外側分解性膜を有する。同コンパートメントはその体積を増大させることができ
る一以上の化合物を有する。
更に他の実施形態においては、上記胃内滞留要素の二以上のコンパートメントは、単一
構造、又は反復された（同じ）又は反復されない（異なる）複数の構造を形成する。構造
の種類は次のものから選択できる（ただし、これらに限定されない）：リング状、ロッド
状、オクテット、三角形状、四角形状、五角形状、六角形状、その他多角形状。同要素は
その形状及び構成を所定時間持続させるのに適した機械的特性をもってつくられている。
一部の実施形態においては、上記コンパートメントは一以上の種類の生分解性膜により
形成されている。他の実施形態においては、上記コンパートメントは二以上の種類の生分
解性膜により形成されている。上記コンパートメントが二以上の種類の生分解性膜により
形成されている場合、膜は同質の表面であっても異質の表面であってもよい。
更に別の実施形態において、上記胃内滞留要素は一以上の活性剤を有する。よって、同
実施形態においては、本発明の上記システムの胃内滞留要素に一以上の別の活性剤を含め
てもよい。
別の実施形態においては、上記剤形要素は胃内滞留要素に連結され、一以上の活性剤を
備え、一以上の拡張性コンパートメントは最初の体積を有する外側生分解性膜を有し、同
コンパートメントはコンパートメントの体積を増大させる一以上の化合物を含む。
一部の実施形態においては、ゲルマトリックスを架橋してもよい。同用語は、いかなる
ソース、化合物がバイオポリマーを形成するナチュラルソースや、合成ソース、あるいが
半合成ソースや、それらの組み合わせによる化合物を含む。
理論に拘泥されることなく、ゲル形成化合物の分子量とゲルマトリックス内の架橋度合
いは、ゲルのコンシステンシー（硬さや剛性等）を表す主要な要因であり、その流動特性
（粘性等）に寄与する。ゲル形成化合物の例は、限定されないが、ヒドロゲル、オルガノ
ゲル、キセロゲル、及びこれらの組み合わせ等である。
一部の実施形態においては、上記一以上のゲル形成化合物は次のものから選択可能であ
る：（ｉ）ゼラチン、アルジネー、キトサン、デキストラン、コラーゲン、ヒアルロン酸
、ポリグルタミン酸およびエラスチン等のバイオポリマー源、（ｉｉ）ポリカルボフィル
カルシウム、アクリルアミド、スチレン無水マレイン酸、ポリエチレンオキシド、ポリア
クリル酸、ポリエチレングリコール、カルボキシ・メチル・セルロース、ポリ・ビニール
・ピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム 、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース
、及びこれらの組み合わせ等の、半合成又は合成ポリマー源。更に別の実施形態において
は、上記一以上のゲル形成化合物は、上記（ｉ）群から選択した一以上の化合物と上記（
ｉｉ）群から選択した一以上の化合物との組み合わせである。
一部の実施形態においては、本発明の構成の一以上のゲル形成化合物は更に架橋されて
もよい。
一部の実施形態においては、上記一以上のゲル形成化合物は、（３７℃で１時間の胃内
ｐＨという条件下で）約１０～１００倍の膨張比（ｗ／ｗ）を有する。
「膨張比」という用語は、上記ゲル形成化合物が液体を吸収する前の状態（つまり乾燥
又は半乾燥の状態）と液体の最大量を吸収した後の状態との間の膨張度合いを表す。膨張
比は重さベースで定義され、以下の式により計算される：［濡れた状態の重さ―（乾燥し
た状態の重さ×ｋ）］／［（乾燥した状態の重さ×ｋ）］。定数ｋは、上記条件下で装置
が膨張した後に残る形成材料を表す。
ゲル形成化合物は以下の利点を有する：（１）膨張が速いため、胃に対する特定の服薬
システムにとって利便性が向上する。（２）材料の分子的実体は変更しないため、複合毒
性に関する変更のおそれはない。ゲル形成化合物は更に、液体（ここでは水又は胃液）吸
収後コンパートメントに対し剛性を付与するため、被包フィルムが破裂したり、破れたり
、及び／又は穴が開いたりして充填物が漏れるのをある程度防ぐことができる。更に、架
橋されたゲル形成化合物は、架橋されていないゲル形成化合物よりも剛性が高い。
一部の実施形態においては、上記組成物は、一以上のチャージされたゲル形成化合物と
、一以上の反対にチャージされた化合物とを含み、液体を吸収すると高分子電解質複合体
（Poly Electrolyte Complex；ＰＥＣ）を構成する。一部の実施形態においては、同一以
上のチャージされたゲル形成化合物は、次のものから選択される：ポリ酢酸ビニル・ジエ
チル・アミノの酢酸(AEA)、ポリ・リジン、キトサンポリメタクリレート(Eudragit E)、
ポリアルギニン。他の実施形態においては、上記反対にチャージされた化合物は、次のも
のから選択される：ゼラチン、ヒアルロン酸、ナトリウム・ポリアクリル酸ソーダ、ヘパ
リン、ポリアクリル酸(Carbomer)、アルギン、ペクチン、カルボキシ・メチル・セルロー
ス。一部の実施形態においては、上記一以上のチャージされたゲル形成化合物及び／又は
上記一以上の反対にチャージされた化合物は、上記ＰＥＣの範囲内において、ゲル形成化
合物であり、上記装置の目的に使用されることができる。
他の実施形態においては、反対にチャージされた上記一以上の化合物は過剰に付与され
る（つまり、上記チャージされたゲル形成化合物の分析上の量を超える量を付与される）
。このように反対にチャージされた一以上の化合物を過剰に付与することにより、電荷斥
力の効果に加えて浸透性の膨張力が大きくなり、相乗的に大きな液体吸収力となる。
一部の実施形態においては、上記一以上のチャージされたゲル形成化合物と一以上の反
対にチャージされた化合物との比は、約９９：１～５０：５０までの範囲である。他の実
施形態においては、同比は、約９９：１、９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２
０、７５：２５、７０：３０、６５：３５、６０：４０、５５：４５、又は５０：５０で
ある。
一部の別の実施形態においては、上記一以上のチャージされたゲル形成化合物は、膨張
を可能にする一以上の高吸水性高分子（Super Absorbent Polymer: ＳＡＰ）である。
「高吸水性高分子」とは、複数の架橋されたポリマーを含み、そのすべては水（又は水
を含む液体）等の液体を大量に吸収する基本的能力を有する。これらは、浸透性プロセス
により水を吸収する（水の分子が障壁を越えて一方から他方に移動する）。水が障壁（こ
こでは外側生分解性膜）を通過しポリマーに接すると、ポリマーが膨張する。ＳＡＰの例
としては限定されないが以下のものがある：ポリ・エチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリ・
グルタミン酸(ＰＧＡ)、ポリアクリルアミド、アルギン酸、デキストラン、ポリアクリル
酸、エチレン・マレイン、カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)、プルラン、でんぷん、
及びこれらの任意の組み合わせ。
更に別の実施形態においては、上記化合物は、一以上の前記チャージされたゲル形成化
合物を含み、同化合物はＰＥＣ内でリンカーとして作用し、同ＰＥＣは、浸出できない一
以上のコンパートメント内に剛性のあるゲルを形成する（つまり、ゲルは上記外側生分解
性膜を破っても上記コンパートメントの外には浸出しない）。
一部の実施形態においては、上記組成物は、上記一以上のコンパートメントのゲル形成
化合物を備え、液体を吸収してゲルを形成した後徐々に分解され分離する。ゲルの分解は
任意のプロセス、例えば機械的分解（胃／腸パルス等）、化学的分解（酸性／ベーシック
ｐＨ等）、或いは生物学的分解（酵素活性等）により実現できる。
一部の実施形態においては、上記一以上のコンパートメント内にゲルが形成されると、
コンパートメントは０．１５～１．５０ａｔｍの最大内部圧力を維持して測定される剛性
に達する。他の実施形態においては、コンパートメントは０．５０～１．００ａｔｍの圧
力下の剛性に達する。更に他の実施形態においては、コンパートメントは０．２０～０．
５０ａｔｍの圧力下の剛性に達する。
一部の実施形態において、上記一以上のコンパートメントにおける上記一以上のゲル形
成化合物からのゲルの形成は、ｐＨ≦６で生じる。他の実施形態において、上記一以上の
コンパートメントにおける上記一以上のゲル形成化合物からのゲルの形成は、約２，３，
４，５、又は６ｐＨで生じる。
他の実施形態において、上記一以上のコンパートメントにおける上記一以上のゲル形成
化合物からのゲルの形成は、約５～３５ｍＳの周囲（つまり液体がコンパートメントを包
囲している）伝導率で生じる。他の実施形態においては、ゲルの形成は、約５，１０，１
５，２０，２５，３０，３５ｍＳの伝導率で生じる。
一部の実施形態において、上記一以上のゲル形成化合物は、粉状である。他の実施形態
において、上記一以上のゲル形成化合物は、液状である。
一部の実施形態において、上記一以上のゲル形成化合物は、膜状である（一部の実施形
態においては「ゲル膜」と呼ぶ）。これらの実施形態においては、同ゲル膜は、膜形成化
合物（上述したゲル形成化合物を除く）を備え、例えば以下のものである：親水性の膜形
成要素、疎水性の膜形成要素、非分解性の膜形成要素、分解性の膜形成要素、可塑剤、結
合剤、超吸水性高分子、共重合体、osmognates等。上記ゲル膜は公知の方法によって形成
されていてもよく、その例としては限定されないが以下のようなものがある：吹錬、一体
成型、押出、コーティング、積層、及びこれらの任意の組み合わせ。
一部の実施形態において、上記ゲル膜は二以上の層を備える。別の実施形態において、
同ゲル膜の一以上の層は一以上のゲル形成化合物からなる。他の実施形態において、上記
ゲル膜は二以上の層から形成され、各層は別個の一以上のゲル形成化合物を備え、それら
は同じであっても異なっていてもよい。他の実施形態において、本発明の装置は、二以上
のゲル膜（同じ又は異なるもの）を備える。
一部の実施形態において、上記ゲル膜は１５００ミクロン未満の厚みを有する。他の実
施形態において、上記ゲル膜は約５０～３００ミクロンの厚みを有する。更に別の実施形
態において、上記ゲル膜は、約５０，６０，７０，８０，９０，１００，１１０，１２０
，１３０，１４０，１５０，１６０，１７０，１８０，１９０，２００，２１０，２２０
，２３０，２４０，２５０，３００，４００，５００，６００，７００，８００，９００
，１０００，１１００，１２００，１３００，１４００，又は１５００ミクロンの厚みを
有する。更に別の実施形態において、上記ゲル膜は、約１６０～２５０ミクロンの厚みを
有する。更に別の実施形態において、上記ゲル膜は、約１６０，１７０，１８０，１９０
，２００，２１０，２２０，２３０，２４０、又は２５０ミクロンの厚みを有する。
一部の実施形態において、上記コンパートメントは更に一以上の気体生成化合物を備え
る。他の実施形態において、一以上の気体生成化合物及びゲル形成化合物は、単一の膜（
又は単一層の膜）に形成される（一部の実施形態において、上記膜は単一層膜である。ま
た他の実施形態では複数層膜、つまり二以上の層である）。
一部の実施形態において、上記コンパートメントは更に一以上の気体生成化合物を備え
る。他の実施形態において、一以上の気体生成化合物及びゲル形成化合物は、単一の膜（
又は単一層の膜）に形成される（一部の実施形態において、上記膜は単一層膜である。ま
た他の実施形態では複数層膜、つまり二以上の層である）。
「気体生成化合物」とは、接触することにより気体を生成し、いかなる種類の液体も吸
収可能である化合物を含む。一部の実施形態において、生成された気体はコンパートメン
トを膨張させて立体構造を形成する。
気体生成化合物の例としては、限定されないが以下のものがある：炭酸ナトリウム、重
炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、フマル酸、グルタミン酸、酸性ピロりん酸ナトリウム
、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、及びそれらの任意の
組み合わせ。
一部の実施形態において、上記外側生分解性膜は、結合剤、可塑剤、ポア孔形成要素、
乳化剤、膜形成要素、及びこれらの任意の組み合わせのうち少なくとも一つを備える。
一部の実施形態において、上記ゲル膜は、結合剤、可塑剤、ゲル形成要素、溶媒、osmo
gnate、及びこれらの任意の組み合わせから選択された一以上の添加剤を備える。
適した親水性の膜形成添加剤の例としては、限定されないが、以下のものがある：ポリ
ビニルピロリドン(Plasdone、Kollidon)、ポリビニルアルコール、コリコートＩＲ、ヒド
ロキシプロピルセルロース(Klucel)、メチルセルロース、及びこれらの任意の組み合わせ
。
適した可塑剤の例としては、限定されないが、以下のものがある：グリセリン、クエン
酸トリエチル(TEC)、Triacetine(トリ)、クエン酸トリブチル(TBC)、アセチルクエン酸ト
リブチル(ATBC)、クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール(PEG 400-6000)
、オレイン酸、ヒマシ油、フタル酸ジエチル(DEP)、プロピレングリコール、セバシン酸
ジブチル(DBS)、アセチル化された脂肪酸グリセリド(Myvacet)、モノステアリン酸グリセ
リン(GMS)、及びそれらの任意の組み合わせ。
適した乳化剤の例としては、限定されないが、以下のものがある：ポリソルベート、ト
リトンX-100、Span、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン（GMS）、及びそれらの任
意の組み合わせ。
適したosmognateの例としては、限定されないが、以下のものがある：しょ糖、ブドウ
糖、乳糖、果糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの任意の組み合わせ。
上記外側生分解性膜を形成するのに適した化合物の例としては、限定されないが、以下
のものがある：Hypromellose Phthalate、酢酸フタル酸セルロース、Hypromellose Aceta
te Succinate、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリメチルメタクリレート、Poly-E
thyl-Acrylate、Poly-Vinyl-Acrylate-Phathalate、酢酸ビニル、シェラック、カルボキ
シメチルエチルセルロース(CMEC)、及びこれらの任意の組み合わせ。
適した溶媒の例としては、限定されないが、以下のものがある：エタノール、メタノー
ル、イソプロピルアルコール、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、及びこれらの任意
の組み合わせ。
一部の実施形態において、上記ゲル形成膜は一以上の拡張性の多層生分解性膜の一部で
あり、一以上の外側生分解性膜の層と、一以上の化合物からなる拡張性層とを備える。同
化合物は液体に接触すると膜の体積を拡張体積に増大させて一以上の拡張性コンパートメ
ントを形成する。
一部の他の実施形態において、上記多層膜のうち一以上の層は腸で分解可能である（つ
まり、（生物的環境や同様の体外環境、つまり腸において）膜が中性ｐＨに晒されると、
その引っ張り強度及び／又は弾力性のうち一以上が低減することによりその一以上の性質
が劣化する）。
更に他の実施形態において、本発明の上記システムは胃内で分解可能であり嚥下可能な
カプセルに被包される。一部の実施形態において、分解可能であり嚥下可能なカプセルの
大きさは、細長の約０００又は０００未満のカプセルである（つまり、外径が約９．９７
ｍｍ以下、高さ又は固定長が約３０ｍｍ以下、実体積が約１．６８ｍｌ以下である）。下
記の表１は、限定されないが、本発明に適したカプセルの大きさである。
一部の実施形態において、上記コンパートメント及び／又は剤形は互いに連結する手段
を有する。
一部の実施形態において、上記コンパートメント及び／又は剤形は互いを連結する手段
を有する。
表１－非限定のカプセルの大きさ
Figure 0007291025000001
 胃内で分解可能なカプセルの例としては、限定されないが、以下のものがある：Capsug
el, Qualicap, ACG, Embo, Orpac, Chemcaps, Eei capsules and Golden capsules。
上記カプセルは、その体積空間内に本発明の装置の一以上のコンパートメントを包んで
、閉じられたカプセルでコンパートメントを完全に包囲する。一以上のコンパートメント
をカプセル内に包み込むのは公知の方法によって行ってもよい。例えば、折り畳み、ロー
リング、クリーシング、コラプシング、スクイージング、プレシング、絞り、切断等によ
って行ってもよい。一以上のコンパートメントを上記カプセルで包むと、同コンパートメ
ントは閉じられ又は圧縮された形状となる。
他の実施形態において、上記一以上のコンパートメントの体積を増大させる一以上の化
合物は、上記生分解性膜の層の一つを形成する。一部の実施形態において、上記一以上の
コンパートメント又は膜の体積を増大させる一以上の化合物はヒドロゲルである。更に別
の一部の実施形態において、ヒドロゲルを備える上記膜は、サポート膜（例えばMYLAR-A(
登録商標)）上に予め成型された二つの層から構成される。サポート膜により第１層（PVO
H、Klucel、Kollicoat-IRR（登録商標）、Methocel、又はPovidone）の成型は接着材料な
しで可能となる一方で、サポート膜は実際には装置生成の過程で取り外されるため最終装
置の製造・保存時に第２の成型層に弾性と保護を付与する。ただし、第２の成型層のLuqu
asorb(FP800):Lactose:PEG:Kollidon、又はCarbopol:Chitosan:PEG:Klucel、又はPoly-Ac
rylic-Acid:Chitosan:PEG:Klucel、又はSephadexG-100:Lactose:TEC:Klucelは、膨張可能
なゲルマトリックス、可塑剤及び結合剤を構成するポリマーの（ポリマー溶液というより
）粒子懸濁液を含み、粒子を懸濁液にする。
一部の実施形態では、上記拡張膜は４００ミクロン未満の厚みを有する。
他の実施形態においては、上記拡張膜は約１５０～３５０ミクロンの厚みを有する。一
部の他の実施形態では、上記拡張膜は約１５０～１９０ミクロンの厚みを有する。
他の実施形態においては、上記外側生分解性膜は４００ミクロン未満の厚みを有する。
更に他の実施形態においては、上記外側生分解性膜は約３～６０ミクロンの厚みを有す
る。他の実施形態では、上記外側生分解性膜は約１０～２５ミクロンの厚みを有する。
他の実施形態においては、上記膜は多層膜、つまり二以上の層の生分解性材料を備える
。一部の実施形態においては、上記二以上の層は同じ又は異なる生分解性材料を備える。
一部の実施形態において、上記膜は二以上の異なる層を有する。他の実施形態において
、上記膜は三以上の異なる層を有する。
一部の他の実施形態において、上記多層膜の一以上の層は、腸で分解可能である（つま
り、（生物的環境や同様の体外環境、つまり腸において）膜が中性ｐＨに晒されると、そ
の引っ張り強度及び／又は弾力性のうち一以上が低減することによりその一以上の性質が
劣化する）。
更に別の実施形態においては、上記膜は一以上の機械的又は化学的に形成された開口を
備える。
更に別の実施形態においては、上記一以上のコンパートメントの体積を増大させる一以
上の化合物は、ゲル形成化合物、気体生成化合物、発泡化合物、膨張させる化合物、液体
吸収可能な化合物、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
他の実施形態においては、上記ゲル形成化合物は、ゼラチン、アルジネート、キトサン
、アミロース、コラーゲン、ポリアクリル酸ナトリウム、加工デンプン、Carbopol、ポリ
エチレンオキサイド、Methocel、Metholose、エラスチン、ヒアルロン酸、セファデック
ス、ポリ-L-リジン、ポリ-D、L-アルギニン、Poly (σ-guanidine-α-aminobutyric acid
)、ポリメタクリレート、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
他の実施形態においては、上記気体生成化合物は、発泡化合物、或いは有機酸やアルカ
リ炭酸塩等の二以上の発泡化合物の組み合わせであってもよい。一部の実施形態において
は、上記アルカリ炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭
酸カリウム、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。更に別の実施形
態においては、上記有機酸は、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、グルタミン酸、酸性ピロりん酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選
択される。
更に別の実施形態においては、本発明の上記システムは、二以上のコンパートメントを
備え、各コンパートメントは外側生分解性膜を有し、それぞれの体積を増大させる一以上
の化合物をそれぞれ包み込む。
一部の実施形態においては、上記一以上のコンパートメントは１ｃｍ3以上の全体充填
体積を有する。一部の他の実施形態においては、上記一以上のコンパートメントは約１ｃ
ｍ3～５０ｃｍ3の全体充填体積、つまり１，２，３，４，５，１０，１５，２０，２５，
３０，３５，４０，４５，５０ｃｍ3の充填体積を有する。
別の実施形態においては、上記一以上のコンパートメントの外側生分解性膜は、胃に到
達すると、液体をコンパートメント内に浸透させることにより、部分的にその体積を増大
させる。
一部の実施形態においては、上記薬学上の活性剤は、次の群から選択される：クラリス
ロマイシン、シメチジン、シプロフロキサシン、オキシカルバゼピン、ガバペンチン、プ
レガバリン、トリメタジジン、ファロペネム、アシクロビル、カルビドパ、レボドパ、メ
チルドーパ、ベラパミル、プロプラノロール、カルベジロール、アテノロール、アルブテ
ロール、ピルブテロール、ニフェジピン、ニモジピン、ニカルジピン、アムロジピン、プ
ラゾシン、グアナベンズ、アロプリノール、メトプロロール、オクスプレノロール、バク
ロフェン、スマトリプタン、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル
、キナプリル、メトホルミン、モエキシプリル、インドラプリル、olindapril、retinapr
il、スピラプリル、シラザプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、フォ
シノプリル、ニトロフラントイン、バラシクロビル、アジスロマイシン、イノシン、ジダ
ノシン、プラノベクス、tribavirin、ビダラビン、シンバスタチン、プラバスタチン、ア
トルバスタチン、ロバスタチン、セレギリン、ミダゾラム、炭酸リチウム、シメチジン、
ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、bifentidine、ニフェンチジン、ロキサチジン
、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、炭酸マグネシウム、塩基性炭
酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及びスクラルファートのような
制酸剤、カルベノキソロン、ミソプロストール、ピレンゼピン、テレンゼピン、ビスマス
塩類、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、アモキシシリン、
セファレキシン、アスコルビン酸、葉酸、ビタミンＥ、ナイアシン、フロセミド、トピラ
マート、ヒドロクロロチアジド、オルリスタット、薬学上服用可能な塩類、エステル又は
プロドラッグ。
更に他の実施形態において、上記一以上の薬学上の活性剤は持続制御形態にある。一部
の他の実施形態においては、持続制御形態は胃内で持続制御される形態である。
他の実施形態において、上記薬学上の活性剤は２００ｍｇ以上の用量である。他の実施
形態においては、上記薬学上の活性剤は、５０ｍｇ～２０００ｍｇの用量である。一部の
実施形態においては、上記薬学上の活性剤は次のものからなる群より選択される：メトホ
ルミン(Glucophage, Glumetza）、シメチジン（Tagamet)、アシクロビル（ゾヴィラック
ス）、クラリスロマイシン（Biaxin）、カルビドパ／レボドーパ(Sinemet及びSinemet CR
）、カルビドパ／レボドーパ／エンタカポン(Stalevo)、及びそれらの任意の組み合わせ
。
別の観点において、本発明は活性剤を患者に対し投与する方法であって、本発明のシス
テムによって投与する方法に関する。
更に別の観点において、本発明に係るシステム及びその使用手順を備えるキットを提供
する。
本発明のキットの一部の実施形態は、患者の胃内に装置を送る手段を備える。
更に別の実施形態において、本発明のキットは更に、患者の胃内において前記システムに接すると同システムを構造的に分解させる分解製剤を備える。
一部の実施形態においては、上記分解製剤は、ナトリウムや重炭酸カリウム（例えばAlka-Seltzer、Brioschi等）のように直接酸性を中性化させる制酸薬を含む。
本発明の上記システムが患者の胃内に滞留する時間は、特定の膜の組み合わせを利用することにより滞留のニーズに応じた構成をとることが可能であり、様々な具体的要求に応じて多様に組み合わせが可能な方法や構造を提供することができる。
胃内の条件（温度、ｐＨ、塩分濃度等）は個々の患者の状態（健康状態、一日の消化回
数等）によって異なるため、本発明のシステムはかかる胃内の状態に合うように構成され
る。
一部の実施形態において、本発明のシステムは、（同システムを構成する膜、結合要素
等の要素という観点と、係る要素の立体構成という観点から）、胃のｐＨが日中より低く
胃のぜん動波が強い夜間にその効果が実現されるように構成される。
本発明の装置によって、既製の在庫のタブレットを、その性質を変えることなく胃内貯
留システムに連結して投与することが可能であるため、胃内における薬剤の滞留時間を長
くでき治効を向上させることができる。また、滞留要素のない通常の薬剤投与に比して副
作用が少ない。
一部の実施形態においては、上記胃内滞留要素は、例えばセンサ装置、診断装置、治療
装置、カメラ、ｐＨセンサ、圧力センサ、液体体積センサ、栄養検出器、電気パルス装置
、放射装置、化学療法装置、電気刺激装置、磁気刺激装置、及びこれらの任意の組み合わ
せ等の装置に連結される。
患者の胃内にあるシステムを示す。 患者の胃内にあるシステムを示す。 患者の胃内にあるシステムを示す。 患者の胃内にあるシステムを示す。 患者の胃内にあるシステムを示す。 胃内滞留要素（上面）のコンパートメントを示す。 図６のコンパートメントの断面を示す。 図６及び図７の一部分を示す。 胃内滞留要素のコンパートメントの断面を示す。 装置の一実施形態を示す。 装置の一実施形態を示す。 装置を示す。 装置を示す。 装置を示す。 装置を示す。 装置を示す。 装置を示す。 装置を示す。 装置を示す。 装置の胃内滞留要素を示す。 装置の胃内滞留要素を示す。 装置の胃内滞留要素を示す。 装置の胃内滞留要素を示す。 装置の胃内滞留要素を示す。 装置の胃内滞留要素を示す。 装置を示す。 装置の三つの実施形態を示す。 装置を折り畳んだ形態を示す。 装置を折り畳んだ形態を示す。 装置を示す。 装置の胃内滞留要素を折り畳む方法を示す。 装置を示す。 装置を示す。 装置を示す。 装置を示す。
以下は、本発明のシステムの具体的実施形態と本発明の目的のための使用に関する。
図１は、胃液（１０１）、食道（１０２）、幽門（１０３）、及び十二指腸（１０４）
を有する患者の胃（１００）を示す。胃は、上部（基底部１０５）、胃の本体部（１０６
）、及び胃の下部（胃洞部１０７）を有する。図１は、患者の胃内にあり、胃の上部の胃
液上に浮揚する本発明のシステム（２００）を示す。本発明のシステムは、同図に示すよ
うに、拡張した状態の胃内滞留要素（２０１）（例えば、本実施形態においては、同要素
のコンパートメントが気体生成化合物により拡張される）と、剤形要素（２０２）とを備
える。
図２は、患者の胃内にあり、胃液中を胃の下部まで沈んだ本発明の装置（３００）を含
む患者の胃を示す。本発明のシステムは、同図に示すように、拡張した状態の胃内滞留要
素（３０１）（例えば、本実施形態においては、同要素のコンパートメントがゲル形成化
合物により拡張され、胃液の重力よりも高い重力を有する）と、剤形要素（３０２）とを
備える。
図３は、本発明の装置（４００）を含む患者の胃を示す。同装置は、拡張した状態の三
つのコンパートメント（４０１，４０２，４０３）を含む胃内滞留要素と、閉じられた連
続的なフィルム（４０６）内にある最終形態である市販の薬剤（４０５）を備える剤形要
素（４０４）とを備える。
図４は、本発明の装置（４００）を含む患者の胃を示す。同装置は、拡張した状態の三
つのコンパートメント（４０１，４０２，４０３）を含む胃内滞留要素と、閉じられて連
続的なフィルム（４０６）内にある最終形態である市販の薬剤（４０５）を備える剤形要
素（４０４）とを有する。これらの要素は外側の連結リンク（縫合糸等からなる）で連結
されている。
図５は、本発明の装置（５００）を含む患者の胃を示す。同装置は、拡張した状態の三
つのコンパートメント（５０１，５０２，５０３）を含む胃内滞留要素と、閉じられたネ
ット（５０６）内にある最終形態である市販の薬剤（５０５）を備える剤形要素（５０４
）とを備える。
図６は、胃内滞留要素（上面）のコンパートメント（６００）が最初の体積（拡張前の
乾燥状態）であるときの一例を示す。同図は、生分解性膜の外側上層（６０１）を示し、
コンパートメントは上記要素（６０２）の体積を増大させる化合物を包んでいる。周縁の
マークした領域（６０３）は、上記コンパートメントの上膜層及び下膜層（図示省略）を
連結させる領域を示す。
図７は図６のコンパートメントの断面を示す。ここでは、胃内貯留要素のコンパートメ
ント（６００）は最初の体積の状態（拡張前の乾燥状態）である。同図は、生分解性膜の
外側上層（６０１）と生分解性膜の外側下層（６０４）とを示し、コンパートメントは上
記要素の体積を増大させる化合物を包んでいる。周縁のマークした領域（６０３）は、上
記コンパートメントの上膜層及び下膜層（図示省略）を連結させる領域を示す。
図８は図６及び図７の一部分であり、外側膜層の上層（６０１）と下層（６０４）とゲ
ル膜層（６０２）とを示す。
図９は、本発明の胃内滞留要素のコンパートメントの断面を示す。ここでは、胃内滞留
要素のコンパートメント（６００）は最初の体積の状態（拡張前の乾燥状態）である。同
図は、異なる種類の、生分解性膜の外側上層（６０１）と生分解性膜の外側下層（６０４
）とを示し、コンパートメントは上記要素（６０２）の体積を増大させる化合物を包んで
いる。周縁のマークした領域（６０３）は、上記コンパートメントの上膜層及び下膜層（
図示省略）を連結させる領域である。
図１０は、本発明の装置の一実施形態を示す。ここでは、二つの連続する膜がその間に
おいて上記二つの要素（コンパートメントを拡張させる一以上の化合物と薬剤）を別々に
保持している。連結する膜は別個の部分により構成されている。
図１１は、本発明の装置の一実施形態を示す。ここでは、二つの連続する膜がその間に
おいて上記二つの要素（コンパートメントを拡張させる一以上の化合物と薬剤）を別々に
保持している。連結する膜は上記外側層の連続した部分により構成される。
図１２は、本発明の装置を示し、同装置は三つの胃内滞留コンパートメントに連結され
た剤形要素を有する。
図１３は、本発明の装置を示し、同装置は単一の胃内滞留コンパートメントにシームを
介して連結された剤形要素を有する。
図１４及び図１５は、本発明の装置を示す。同装置は、二つの胃内滞留コンパートメン
トにシームを介して連結された剤形要素を有する。図１４においては、剤形要素の片側が
連結され、図１５においては両側が連結されている。
図１６、図１７、図１８、及び図１９は、本発明の装置を示す。同装置は、四つの胃内
滞留コンパートメントにシームを介して連結された剤形要素を有する。
図２０は、本発明の装置の胃内滞留要素を示す。同要素は、湿って拡張した状態で互い
に連結された三つのコンパートメントを有する。
図２１は、本発明の装置の胃内滞留要素を示す。同要素は、湿って拡張した状態で互い
に連結された三つのコンパートメントを有する。コンパートメントはシームを介して剤形
要素に連結され、薬剤は膜層内に包まれている。
図２２及び図２３は、本発明の装置の胃内滞留要素を示す。同要素は、湿って拡張した
状態で互いに連結された三つのコンパートメントを有する。コンパートメントは外側の連
結リンク（糸や膜等）を介して剤形要素に連結され、薬剤は膜層内に包まれている。
図２４は、本発明の装置の胃内滞留要素を示す。同要素は、湿って拡張した状態で互い
に連結された三つのコンパートメントを有する。各コンパートメントはコンパートメント
を拡張させる異なる化合物を含み、シームを介して剤形要素に連結され、薬剤は膜層内に
包まれている。
図２５は、本発明の装置の胃内滞留要素を示す。同要素は、湿って拡張した状態で互い
に連結された三つのコンパートメントを有する。各コンパートメントはシームを介して剤
形要素に連結され、薬剤は膜層内に包まれている。
図２６は、本発明の装置を示す。同装置は、シームを介して剤形要素の両側に連結され
、湿って拡張した状態の二つのコンパートメントを有し、薬剤は膜層内に包まれている。
図２７は、本発明の装置の実施形態を示す。同装置は、シームを介して互いに連結され
た三つ又は四つの胃内滞留要素と、薬剤が膜層内に包まれた二つ又は三つの剤形要素とを
有する。
図２８は、本発明の装置を折り畳んだ形態を示す。同図は、膜状の胃内滞留要素を剤形
要素の周りに巻きつけたものを示す。
図２９は、本発明の装置を折り畳んだ形態を示す。同図は、膜状の胃内滞留要素を剤形
要素の周りに巻きつけ、嚥下可能なカプセルに包んだものを示す。
図３０は、本発明の装置を示す。同図は、乾燥した非拡張状態の四つのコンパートメン
トを有する胃内滞留要素と、同要素の外側膜層にシームを介して連結された剤形要素とを
示す。
図３１は、本発明の装置の胃内滞留要素を折り畳む方法を示す。同方法では、胃内滞留
要素を剤形要素の周りに巻き付ける。剤形要素は胃内滞留要素の外側膜層にシームを介し
て連結されている。
図３２は、本発明の装置を示す。同装置は、二つの胃内滞留要素とコンパートメントに
タブレットを含む剤形要素とを有する。コンパートメントは三角形状に連結されている。
図３３は、本発明の装置を示す。同装置は、一つの拡張可能なコンパートメントの胃内
滞留要素を有する。同コンパートメントは糸や縫合糸を介して剤形要素に連結される。剤
形要素は外側に連続膜を有するコンパートメント内にある。
図３４は、本発明の装置を示す。同装置は、一つの拡張可能なコンパートメントの胃内
滞留要素を有する。同コンパートメントは糸や縫合糸を介して剤形要素に連結される。剤
形要素はネット状の外側膜を有するコンパートメント内にある。
図３５は、本発明の装置を示す。同装置は、三つの拡張可能なコンパートメントの胃内
滞留要素を有する。同コンパートメントは三角形状となるように連結され、糸や縫合糸を
介して剤形要素に連結される。剤形要素はネット状の外側膜を有するコンパートメント内
にある。

Claims (15)

  1. 二以上の膨張可能なコンパートメントを含む胃内滞留要素であって、前記二以上の膨張可能なコンパートメントはそれぞれ、一以上の種類の腸で生分解可能な外側膜を含み、前記腸で生分解可能な外側膜は、一以上のゲル形成化合物を包囲し、前記一以上のゲル形成化合物は、前記二以上の膨張可能なコンパートメントの体積を最初の崩壊形状から膨張形状を呈する大きな体積まで増大させることが可能であり、これにより、前記一以上のゲル形成化合物が水または水を含む環境に接したとき、前記二以上の膨張可能なコンパートメントの体積は増大し、前記拡張形状にあるとき、リング状、ロッド状、又は多角形状を呈する胃内滞留要素と、
    一以上の活性剤を有する剤形要素と、
    を備え、
    前記胃内滞留要素と前記剤形要素は互いに連結している、
    折り畳まれた膨張可能な胃内滞留システム。
  2. 前記二以上のコンパートメントの形状を拡張させる前記一以上のゲル形成化合物は、前記腸で生分解可能な外側膜の層の一つを形成する、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記腸で生分解可能な外側膜は、４００ミクロン未満の厚みを有する、請求項１又は２に記載のシステム。
  4. 前記腸で生分解可能な外側膜は一以上の機械的又は化学的に形成された開口を備える、請求項１から３のいずれかに記載のシステム。
  5. 前記二以上のコンパートメントは、１ｃｍ3以上の全体充填体積を有する、請求項１から４のいずれかに記載のシステム。
  6. 前記一以上の活性剤は、８時間以上の胃内滞留時間を有する、請求項１から５のいずれかに記載のシステム。
  7. 前記腸で生分解可能な外側膜は、腸で生分解可能な膜を含む一以上の層と、一以上の膨張性層とを含む腸で生分解可能な多層膜であり、前記一以上のゲル形成化合物は、液体が接触すると膨張可能である、
    請求項１から６のいずれかに記載のシステム。
  8. 前記一以上の活性剤は、持続放出形態であるか、難溶性であるかのいずれかであり、前記胃内滞留要素と前記剤形要素は外側が互いに連結している、
    請求項１から７のいずれかに記載のシステム。
  9. 前記多角形状は、オクテット、三角形状、四角形状、五角形状、六角形状のいずれかである、
    請求項１から８のいずれかに記載のシステム。
  10. 前記ゲル形成化合物は、膜として設けられる、
    請求項１から９のいずれかに記載のシステム。
  11. 前記外側膜は、ゲル形成化合物を含まない、
    請求項１から１０のいずれかに記載のシステム。
  12. 前記二以上の膨張可能なコンパートメントはそれぞれ、外側の最大長さが約５０から約７５ｍｍ、外側の最大幅が約１２から約２５ｍｍである、
    請求項１から１１のいずれかに記載のシステム。
  13. 請求項１から１２のいずれかに記載のシステムと、その使用手順とを備えるキット。
  14. 更に患者の胃内に装置を送る手段を備える、請求項１３に記載のキット。
  15. 更に、患者の胃内において前記システムに接すると同システムを構造的に分解させる分解製剤を備える、請求項１３又は１４に記載のキット。
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