JP7287782B2 - マイクロ流体デバイスにおけるtリンパ球の選択及びクローニング - Google Patents
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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- C12N2501/599—Cell markers; Cell surface determinants with CD designations not provided for elsewhere
Description
本出願は、米国法典第35編第119条の下、2016年3月17日出願の米国特許出願第62/309,454号、2016年4月22日出願の米国特許出願第62/326,667号、2016年10月24日出願の米国特許出願第62/412,212号及び2017年3月13日出願の米国特許出願第62/470,744号(それらのそれぞれの開示全体が参照により本明細書に援用される)の利益を主張する。
本分野は、概して、マイクロ流体環境内でTリンパ球を選択し且つ増殖させるための方法、システム及びデバイスに関する。
免疫療法は、患者の免疫系を用いて疾患への対処を支援する急成長中の分野である。患者自身の免疫系の刺激による癌細胞の攻撃及び外部源からの免疫系成分の投与をはじめとする様々な免疫療法ストラテジーが、癌に対処するために評価されてきた。例えば、生体内で癌細胞を攻撃するように設計されたモノクローナル抗体は、単独で又は遺伝子工学操作構築物として投与されてきた。加えて、種々のT細胞療法が研究されてきた。自己T細胞療法は、対象からT細胞を得ることと、エクスビボでT細胞を増殖させることと、増殖されたT細胞を対象に再導入することとを含む。キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T)療法は、対象の癌を標的とするキメラ抗体含有融合タンパク質をその表面上に発現させて、T細胞によって癌細胞を死滅させるようにT細胞を遺伝子工学操作することを含む。いずれのタイプのT細胞療法も利点を提供する。しかし、これらの療法は、依然として更なる改良を必要とする。
マイクロ流体デバイス(又は「チップ」)においてTリンパ球を増殖させる方法が開示される。マイクロ流体デバイスは、マイクロ流体チャネルと、チャネルに流体接続された隔離囲いとを含み得、隔離囲いは、Tリンパ球の培養及び増殖を支援するように構成される。特定の実施形態では、マイクロ流体デバイスは、ナノ流体デバイスであり得る。隔離囲いは、例えば、約0.5×106から約5.0×106立方ミクロン又は約0.5×106から約2.0×106立方ミクロンの体積を有し得る。さらに、マイクロ流体デバイスは、2つ以上のマイクロ流体チャネルと、各マイクロ流体チャネルに流体接続された複数の隔離囲いとを有し得、複数のそれぞれの隔離囲いは、Tリンパ球の培養及び増殖を支援するように構成される。隔離囲いの表面の1つ以上は調整され得る。
本明細書には、本開示の例示的な実施形態及び適用が記載されている。しかし、本開示は、これらの例示的な実施形態及び適用、例示的な実施形態及び適用を行う方式、又はそれについて本明細書に記載される方式に限定されない。さらに、図は、簡略図又は部分図を示し得、図中の要素の寸法は、誇張されるか又は他に比例していないことがあり得る。加えて、「上」、「付着される」、「接続される」、「結合される」という用語又は類似語が本明細書で使用される場合、一方の要素が直接他方の要素上にあるか、それに付着されるか、それに接続されるか、若しくはそれに結合されるか、又は一方の要素と他方の要素との間に1つ以上の介在要素があるかにかかわらず、一方の要素(例えば、材料、層、基板等)は、他方の要素「上」にあるか、それに「付着される」か、それに「接続される」か、又はそれに「結合される」。また、文脈上特に規定されない限り、方向(例えば、上、下、頂、底、側、上向き、下向き、下方、上方、上側、下側、水平、垂直、「x」、「y」、「z」等)は、提供された場合、相対的なものであり、単なる例として説明及び考察が容易になるように提供され、限定を目的としたものではない。加えて、要素のリスト(例えば、要素a、b、c)が参照される場合、かかる参照は、列挙された要素のいずれか1つのみ、列挙された要素の全てに満たない任意の組合せ、及び/又は列挙された要素の全ての組合せを含むことが意図される。本明細書でのセクション分割は、概説を容易にすることのみを目的とし、考察される要素のいずれの組合せにも限定されない。
Tリンパ球は、本明細書に記載のマイクロ流体デバイス及びナノ流体デバイスにおいて培養、選択及び増殖され得る。この節での考察に加えて、培養、選択及び増殖の方法は、発明の概要(以上)、実施例(以下)及び本明細書に添付された特許請求の範囲に記載されている。例示的なワークフローは、図8A~Cに例示される。本開示のマイクロ流体デバイス内でT細胞をはじめとする生体細胞を増殖させる方法は、2016年4月22日出願の米国特許出願公開第15/135,707号(その全内容が参照により本明細書に援用される)にも記載されている。
図1Aは、Tリンパ球の選択、活性化、拡大、及び/又はクローニングに使用することができるマイクロ流体デバイス100及びシステム150の例を示す。カバー110を一部切り欠き、マイクロ流体デバイス100内の部分図を提供するマイクロ流体デバイス100の斜視図を示す。マイクロ流体デバイス100は、一般に、流路106を含むマイクロ流体回路120を含み、流路106を通って流体培地180が流れることができ、任意選択的に1つ又は複数の微小物体(図示せず)をマイクロ流体回路120内及び/又はマイクロ流体回路120を通して搬送する。1つのマイクロ流体回路120が図1Aに示されているが、適するマイクロ流体デバイスは、複数(例えば、2又は3個)のそのようなマイクロ流体回路を含むことができる。それに関係なく、マイクロ流体デバイス100はナノ流体デバイスであるように構成され得る。図1Aに示されるように、マイクロ流体回路120は、複数のマイクロ流体隔離囲い124、126、128、及び130を含み得、ここで、各隔離囲いは、流路106に流体接続する1つ又は複数の開口部を有し得る。図1Aのデバイスの幾つかの実施形態では、隔離囲いは、流路106と流通する1つのみの開口部を有し得る。さらに以下で考察するように、マイクロ流体隔離囲いは、培地180が流路106を通って流れているときであっても、マイクロ流体デバイス100等のマイクロ流体デバイスに微小物体を保持するように最適化された様々な特徴及び構造を含む。しかし、上記を参照する前に、マイクロ流体デバイス100及びシステム150の概説を提供する。
上述したように、システムの制御及び監視機器は、マイクロ流体デバイスのマイクロ流体回路において微小物体又は液滴等の物体を選択し移動させる原動モジュールを含むことができる。マイクロ流体デバイスは、移動される物体のタイプ及び他の考慮事項に応じて様々な原動構成を有することができる。例えば、誘電泳動(DEP)構成を利用して、マイクロ流体回路において微小物体を選択し移動させることができる。したがって、マイクロ流体デバイス100の支持構造体104及び/又はカバー110は、マイクロ流体回路120内の流体培地180内の微小物体に対してDEP力を選択的に誘導し、それにより個々の微小物体又は微小物体群の選択、捕捉、及び/又は移動を行うDEP構成を含むことができる。代替的に、マイクロ流体デバイス100の支持構造体104及び/又はカバー110は、マイクロ流体回路120内の流体培地180内の液滴に対して電子ウェッティング(EW)力を選択的に誘導し、それにより個々の液滴又は液滴群の選択、捕捉、及び/又は移動を行う電子ウェッティング(EW)構成を含むことができる。
一般的な隔離囲い224、226、及び228の非限定的な例は、図2A~図2Cに示されるマイクロ流体デバイス230内に示されている。各隔離囲い224、226、及び228は、分離領域240と、分離領域240をチャネル122に流体接続する接続領域236とを画定する分離構造体232を含むことができる。接続領域236は、マイクロ流体チャネル122への基端開口部234及び分離領域240への先端開口部238を含むことができる。接続領域236は、マイクロ流体チャネル122から隔離囲い224、226、228内に流れる流体培地(図示せず)のフローの最大侵入深さが分離領域240内に及ばないように構成され得る。したがって、接続領域236に起因して、隔離囲い224、226、228の分離領域240内に配置された微小物体(図示せず)又は他の材料(図示せず)は、チャネル122内の培地180のフローから分離され、マイクロ流体チャネル122内の培地180のフローにより実質的に影響されないことができる。
まる。
理論による限定を意図せずに、マイクロ流体デバイス(例えば、DEP構成及び/又はEW構成マイクロ流体デバイス)内での生物学的微小物体(例えば、生体細胞)の維持は、マイクロ流体デバイスの少なくとも1つ又は複数の内面が、マイクロ流体デバイスと内部に維持される生物学的微小物体との間の主な界面を提供する有機分子及び/又は親水性分子の層を提示するように調整又は被覆される場合に促進し得る(すなわち、生物学的微小物体は、マイクロ流体デバイス内で生存率の増大、より大きい増殖、及び/又はより大きい可搬性を示す)。幾つかの実施形態では、マイクロ流体デバイスの内面の1つ又は複数(例えば、DEP構成マイクロ流体デバイスの電極活性化基板の内面、マイクロ流体のカバー、及び/又は回路材料の表面)は、有機分子及び/又は親水性分子の所望の層を生成するように、被覆溶液及び/又は被覆剤により処理又は修飾し得る。
限定ではなく、血清又は血清因子、ウシ血清アルブミン(BSA)、ポリマー、洗剤、酵素、及びそれらの任意の組合わせを含む任意の従来の被覆剤/被覆溶液を使用することができる。
少なくとも1つの内面は、ポリマーを含む被覆材料を含み得る。ポリマーは、少なくとも1つの表面に共有結合又は非共有結合し得る(又は非特異的に付着し得る)。ポリマーは、ブロックポリマー(及びコポリマー)、星型ポリマー(星型コポリマー)、並びにグラフト又は櫛形ポリマー(グラフトコポリマー)に見られる等の多種多様な構造モチーフを有し得、これらは全て本明細書に開示される方法に適し得る。
幾つかの実施形態では、少なくとも1つの内面は、マイクロ流体デバイス内の生物学的微小物体の維持/増殖に適した有機分子及び/又は親水性分子の層を提供して、そのような細胞に調整面を提供する共有結合分子を含む。
調整された表面の組成以外で、疎水性材料の物理的厚さ等の他の要因がDEP力に影響し得る。調整された表面が基板に形成される様式(例えば、蒸着、液相堆積、スピンコーティング、フラッディング、及び静電コーティング)等の様々な要因が調整された表面の物理的厚さを変更し得る。幾つかの実施形態では、調整面は、約1nm~約10nm、約1nm~約7nm、約1nm~約5nm、又はそれらの間の任意の個々の値の厚さを有する。他の実施形態では、共有結合部分により形成される調整面は、約10nm~約50nmの厚さを有し得る。様々な実施形態では、本明細書において記載されるように準備される調整面は、10nm未満の厚さを有する。幾つかの実施形態では、調整面の共有結合部分は、マイクロ流体デバイスの表面(例えば、DEP構成基板表面)に共有結合した場合、単層を形成し得、10nm未満(例えば、5nm未満又は約1.5nm~3.0nm)の厚さを有し得る。これらの値は、例えば、典型的には約30nmの範囲の厚さを有し得るスピンコーティングで用意された表面の厚さとは対照的である。幾つかの実施形態では、調整面は、DEP構成マイクロ流体デバイス内での動作に適宜機能的であるために、完全に形成された単層を必要としない。
共有結合被覆材料は、後述するように、マイクロ流体デバイスにおける生物学的微小物体の維持/増殖に適した有機分子及び/又は親水性分子の層を提供するように構成される部分を既に含む分子の反応により形成し得る。代替的には、共有結合被覆材料は、生物学的微小物体の維持/増殖に適した有機分子及び/又は親水性分子の層を提供するように構成される部分を、それ自体が表面に共有結合した表面修飾リガンドに結合することにより、2部シーケンスで形成し得る。
幾つかの実施形態では、マイクロ流体デバイスの表面(例えば、隔離囲い及び/又は流路の少なくとも1つの表面を含む)に共有結合した被覆材料は、式1又は式2の構造を有する。被覆材料は、表面に1ステップで導入される場合、式1の構造を有し、一方、被覆材料は、複数ステッププロセッサで導入される場合、式2の構造を有する。
細胞集団の成長及び/又は増殖を促進するために、システムの追加の構成要素により、機能的な細胞の維持を促す環境状況を提供し得る。例えば、そのような追加の構成要素は、栄養素、細胞成長シグナリング種、pH調整、ガス交換、温度制御、及び細胞からの老廃物の除去を提供することができる。これらのタイプの追加の構成要素は、例えば、米国
特許出願公開第2016/0312165号に記載されている。
実施例1:OptoSelect(商標)チップによるヒトT細胞の増殖
T細胞増殖は、Berkeley Lights, Inc.によって製造され、且つ同様にBerkeley Lights, Inc.によって製造された光学機器によって制御されたナノ流体デバイスOptoSelectチップ内で達成された。この装置は、温度コントローラに結合されたチップ用の取付けステージと、ポンプ及び流体培地調整コンポーネントと、カメラとチップ内のフォトトランジスターをアクティブにするのに好適な構造化光源とを含む光学縦列とを含んだ。OptoSelect(商標)チップは、フォトトランジスター誘起OET力を提供するOptoElectroPositioning(OEP(商標))技術を用いて構成された基板を含んだ。チップはまた、複数のNanoPen(商標)チャンバ(又は隔離囲い)がそれぞれ流体接続された複数のマイクロ流体チャネルを含んだ。各隔離囲いの容積は、約1×106立方ミクロンであった。
T細胞増殖は、実施例1に記載されるように、同様にBerkeley Lights, Inc.によって製造された光学機器によって制御されたOptoSelectチップ(Berkeley Lights, Inc.)内で達成された。
2日間に250μg/ml LPS(R&D Systems)を培養培地に添加してDC活性化を促進した。
T細胞増殖は、実施例1に記載されるように、同様にBerkeley Lights, Inc.によって製造された光学機器によって制御されたOptoSelectチップ(Berkeley Lights, Inc.)内で達成された。
2日間に250μg/ml LPS(R&D Systems)を培養培地に添加してDC活性化を
促進した。LPSの添加と同時に、DCはまた、10μM破傷風毒素(TT)抗原(Sigma-Aldrich Co.)及び10μMエプスタインバーウイルス(EBV)抗原(EastCoast Bio, Inc.)でパルスされた。
材料。CD3+細胞は、AllCells Inc.製であった。抗CD3/抗CD28抗体は、磁気ビーズ(Dynabeads(登録商標)、Thermofisher Scientific、カタログ番号11453D)に結合させた。培養培地は、10%FBS、2%ヒトAB血清及び50U/ml IL2(R&D Systems)が追加されたRPMI-1640(GIBCO(登録商標)、ThermoFisher Scientific、カタログ番号11875-127)であった。
1.0.01マイクロリットル/秒で2時間かん流させ、2マイクロリットル/秒で64秒間かん流させ、繰り返す。
2.0.02マイクロリットル/秒で100秒間かん流させ、フローを500秒間停止し、2マイクロリットル/秒で64秒間かん流させ、繰り返す。
T細胞増殖は、実質的に実施例1に記載されるように、同様にBerkeley Lights, Inc.によって製造された光学機器によって制御されたOptoSelectチップ(Berkeley Lights, Inc.)内で達成された。実施例4と同様に、OptoSelectチップは、調整された表面を特徴とした。この実施例では、調整された表面は、ビオチン化抗CD3アゴニスト抗体に結合されたストレプトアビジン結合ポリエチレングリコール(PEG、約1kD)含有ポリマーを含んだ。
ベースを形成する第1のシリコン電極活性化基板と、カバーを形成する第2のITO基板と、2つの基板を分離する壁を形成する光パターン化シリコーンマイクロ流体回路材料とを含むOptoSelect(商標)チップ(Berkeley Lights, Inc.)の内面は、米国特許出願公開第20160312165号に記載されるように、アジド部分を含むように共有結合で改質した。基本的に、100Wの電力と、240mTorrの圧力と、440sccmの酸素流量とを用いて、OptoSelectチップを酸素プラズマクリーナ(Nordson Asymtek)で1分間処理した。真空反応器の底部の箔ボート中において、真空反応器の底部の個別箔ボート中の水反応剤源としての硫酸マグネシウム七水和物(0.5g、Acrosカタログ番号10034-99-8)の存在下において、プラズマ処理チップを3-アジドウンデシル)トリメトキシシラン(アジ化ナトリウムとの反応によって11-ブロモウンデシルトリメトキシシラン(Gelestカタログ番号SIB1908.0)から合成、300マイクロリットル)で真空反応器内において処理した。次いで、真空ポンプを用いてチャンバを750mTorrまでポンプ吸引し、シールした。110℃に加熱されたオーブン内に真空反応器を24~48時間配置した。これにより、改質表面が、構造:
以下の番号付き項目は、本明細書に記載の実施形態の詳細をさらに提供するが、これらに限定されるものではない。
1個以上のTリンパ球をマイクロ流体デバイスの隔離囲いに導入することと、
1個以上のTリンパ球と活性化剤とを接触させることと、
隔離囲いに導入された1個以上のTリンパ球が増殖を行うことを可能にするのに十分な時間の期間にわたり、マイクロ流体デバイスの流路を通して培養培地をかん流させることと
を含む方法。
。
対象から得られた組織サンプルからTリンパ球を分離することと、
分離されたTリンパ球を、項目1~89のいずれか1つに記載の方法に従ってマイクロ流体デバイスにおいて増殖させることと、
増殖されたTリンパ球をマイクロ流体デバイスから搬出することと、
増殖されたTリンパ球を対象に再導入することと
を含む方法。
上記の本明細書は、当業者による実施形態の実施を可能にするのに十分であると考えられる。以上の説明及び実施例は、特定の実施形態を詳述し、企図される最良の形態を記述する。しかし、以上の内容が本文でいかに詳細に見えても、実施形態は、多くの方法で実施され得るため、添付の特許請求の範囲及びその任意の均等物に従って解釈されるべきであることが分かるであろう。
Claims (32)
- 流路と、前記流路に流体接続された隔離囲いとを有するマイクロ流体デバイスにおいてTリンパ球を増殖させる方法であって、
前記流路がマイクロ流体チャネルを備え、
前記隔離囲いが、分離領域と、前記分離領域を前記チャネルに流体接続する接続領域と、を備え、
前記隔離囲いの前記分離領域が、前記マイクロ流体デバイスの非掃引領域であり、
当該方法が、
1から5個のTリンパ球を前記マイクロ流体デバイスの前記隔離囲いに導入することと、
前記1から5個のTリンパ球と活性化剤とを接触させることと、
前記隔離囲いに導入された前記1から5個のTリンパ球が増殖してクローン集団になることを可能にするのに十分な時間の期間にわたり、前記マイクロ流体デバイスの前記流路を通して培養培地をかん流させることと、
を含む方法。 - 前記隔離囲いが、5×105から5×106立方ミクロンの体積を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記隔離囲いの少なくとも1つの内面が、コーティング材料を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記コーティング材料が、前記隔離囲いの前記少なくとも1つの内面に共有結合で結合され、前記コーティング材料が、アルキレンエーテル部分、糖部分、アミノ酸部分又はそれらの組合せを含むポリマーを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記コーティング材料が、それぞれ結合基とアルキル部分とを含む分子を含み、前記結合基は、前記隔離囲いの前記少なくとも1つの内面に共有結合で結合される、請求項3に記載の方法。
- 前記コーティング材料が、結合基とカチオン部分及び/又はアニオン部分とを有する分子を含み、前記結合基が、前記隔離囲いの少なくとも1つの内面に共有結合で結合される、請求項3に記載の方法。
- 前記活性化剤が、前記コーティング材料に共有結合で結合されるか又は安定に結合される、請求項3から6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1から5個のTリンパ球は、対象から採取された末梢血サンプル又は対象の固形腫瘍サンプルから分離されたTリンパ球の集団に由来する、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記集団が、CD3+CD8+Tリンパ球が富化される、請求項8に記載の方法。
- 前記集団が、CCR7+Tリンパ球又はCD62L+Tリンパ球が富化される、請求項8又は9に記載の方法。
- CD45RO+Tリンパ球、CD69+Tリンパ球、PD-1+Tリンパ球及びPD-L1+Tリンパ球の1つ、2つ、3つ又は4つを枯渇させることを含む、請求項8から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1から5個のTリンパ球を前記隔離囲いに導入することが、
前記1から5個のTリンパ球を含有する流体を前記マイクロ流体デバイスの前記マイクロ流体チャネルに流入させることと、
前記マイクロ流体チャネルに位置する前記1から5個のTリンパ球を選択することと、
前記1から5個の選択されたTリンパ球を前記隔離囲い内に移動させることと、
を含む、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。 - 前記1から5個の選択されるTリンパ球が、少なくとも部分的には、それらの細胞表面がマーカーCD3+、CD4+、CD8+又はそれらの任意の組合せを含むために選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記1から5個の選択されるTリンパ球が、少なくとも部分的には、それらの細胞表面がマーカーCD45RA+、CCR7+、CD62L+又はそれらの任意の組合せを含むために選択される、請求項12又は13に記載の方法。
- 前記1から5個のTリンパ球を選択することが、前記1から5個のTリンパ球を含むTリンパ球の集団を、CD3、CD4、CD8、CD45RA、CCR7又はCD62Lに特異的に結合する抗体で標識することを含み、
前記1から5個の選択されるTリンパ球が、少なくとも部分的には、それらが前記抗体を伴うことに基づいて選択される、
請求項12から14のいずれか1項に記載の方法。 - 前記1から5個の選択されるTリンパ球が、少なくとも部分的には、それらの細胞表面がCD45RO+でないために選択される、請求項12から15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1から5個の選択されるTリンパ球が、少なくとも部分的には、それらの細胞表面がCD69+でなく、PD-1+でなく、且つ/又はPD-L1+でないために選択される、請求項12から16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1から5個の選択されるTリンパ球が、少なくとも部分的には、それらが蛍光標識を伴う抗原で標識されるために選択される、請求項12から17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原が、MHCタンパク質で複合体化されるペプチドを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記1から5個のTリンパ球が、前記隔離囲いに導入される前に活性化剤に接触される、請求項1から19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1から5個のTリンパ球を前記隔離囲いに導入することが、前記活性化剤を前記隔離囲いに導入することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記1から5個のTリンパ球が、前記隔離囲いに導入された後に前記活性化剤に接触される、請求項1から19のいずれか1項に記載の方法。
- (i)前記活性化剤が、抗CD3及び/又は抗CD28アゴニスト抗体を含み、
(ii)前記活性化剤が、固体担体にコンジュゲートされる抗CD3アゴニスト抗体を含み、
(iii)前記活性化剤が、固体担体にコンジュゲートされる抗CD28アゴニスト抗体を含み、及び/又は
(iv)前記活性化剤が、可溶性抗CD28アゴニスト抗体を含む、
請求項1から22のいずれか1項に記載の方法。 - 前記培養培地が、前記マイクロ流体デバイスの前記流路を通して少なくとも24時間の期間にわたってかん流される、請求項1から23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記培養培地が、ヒト血清とIL2とを含み、及び/又は前記培養培地は、IL7、IL15、IL21若しくはそれらの任意の組合せを含む、請求項1から20のいずれか1項に記載の方法。
- 1又は2個のTリンパ球が、前記マイクロ流体デバイスの前記隔離囲いに導入される、請求項1から25のいずれか1項に記載の方法。
- 当該方法が、前記増殖されたTリンパ球を前記マイクロ流体デバイスから搬出することを含む、請求項1から26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが、複数の隔離囲いを含み、1から5個のTリンパ球が、前記複数のそれぞれの隔離囲いに導入され、且つそれぞれの隔離囲いに導入される前及び/又は後に前記活性化剤に接触される、請求項1から27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1から5個のTリンパ球を前記隔離囲いに導入することが、前記マイクロ流体チャネルに位置する1から5個のTリンパ球を選択するために誘電泳動(DEP)を用い、前記1から5個のTリンパ球を前記隔離囲い内に移動させることを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記接続領域が、前記マイクロ流体チャネルへの基端開口部であって20ミクロンから100ミクロンの範囲の幅Wconを有する基端開口部と、前記分離領域への先端開口部と、を有し、
前記基端開口部から前記先端開口部までの前記接続領域の長さLconが、前記接続領域の前記基端開口部の幅Wconの少なくとも1.0倍である、
請求項1に記載の方法。 - 前記マイクロ流体チャネルが、前記接続領域の前記基端開口部において、20ミクロンから100ミクロンの高さHchを有する、請求項30に記載の方法。
- 前記マイクロ流体チャネルが、前記接続領域の前記基端開口部において、100ミクロンから250ミクロンの幅Wchを有する、請求項30に記載の方法。
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